JP2020510027A5 - - Google Patents
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Description
オリフィス流量データによって、流量特性の改善が示されている(4〜9回目のコーミル通過時には、16mm及び18mmの間で多少の変動があった)。表15に示されているように、共処理操作により、ブリガチニブ/コロイド状二酸化ケイ素の約21%が喪失した。
表15−共処理における、事前混和物の実重量及び損失率(%)
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)またはその製薬学的に許容可能な塩を約10〜約40重量%と、
(ii)ラクトース一水和物を約20〜約50重量%と、
(iii)微結晶性セルロースを約15〜約50重量%と、
を含む医薬組成物。
(態様2)
さらに、疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約3重量%含む、態様1に記載の医薬組成物。
(態様3)
さらに、デンプングリコール酸ナトリウムA型を約0.5〜約5重量%含む、態様1または態様2に記載の医薬組成物。
(態様4)
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)またはその製薬学的に許容可能な塩を約10〜約40重量%と、
(ii)疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約3重量%と、
を含む医薬組成物。
(態様5)
さらに、ラクトース一水和物を約20〜約50重量%と、微結晶性セルロースを約15〜約50重量%含む、態様4に記載の医薬組成物。
(態様6)
さらに、デンプングリコール酸ナトリウムA型を約0.5〜約5重量%含む、態様4または態様5に記載の医薬組成物。
(態様7)
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)またはその製薬学的に許容可能な塩を約10〜約40重量%と、
(ii)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約0.5〜約5重量%と、
を含む医薬組成物。
(態様8)
さらに、ラクトース一水和物を約20〜約50重量%と、微結晶性セルロースを約15〜約50重量%含む、態様7に記載の医薬組成物。
(態様9)
さらに、疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約3重量%含む、態様7または態様8に記載の医薬組成物。
(態様10)
ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、前記医薬組成物の総重量に対して約12〜約35重量%、より好ましくは約15〜約30重量%、最も好ましくは約18〜約25重量%の量で含む、態様1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様11)
前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、態様1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様12)
ラクトース一水和物を、前記医薬組成物の総重量に対して約25〜約45重量%、より好ましくは約30〜約40重量%、最も好ましくは約32〜約38重量%の量で含む、態様1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様13)
微結晶性セルロースを、前記医薬組成物の総重量に対して約20〜約45重量%、より好ましくは約25〜約40重量%、より好ましくは約30〜約40重量%、最も好ましくは約32〜約38重量%の量で含む、態様1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様14)
疎水性コロイダルシリカを約0.4〜約2重量%、より好ましくは約0.6〜約1.5重量%、最も好ましくは約0.8〜約1.2重量%の量で含む、態様1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様15)
デンプングリコール酸ナトリウムA型を約1〜約5重量%、より好ましくは約1.5〜約4.5重量%、より好ましくは約2〜約4重量%の最適化された量で含む、態様1〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様16)
さらに、1つ以上の滑沢剤を含む、態様1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様17)
ステアリン酸マグネシウムを、任意に約0.2〜約3重量%、約0.5〜約2.5重量%、約0.8〜約2重量%または約1〜約1.8重量%の量で含む、態様16に記載の医薬組成物。
(態様18)
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約10〜約40重量%と、
(ii)ラクトース一水和物を約20〜約50重量%と、
(iii)微結晶性セルロースを約15〜約50重量%と、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約0.5〜約5重量%と、
(v)疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約2重量%と、
(vi)ステアリン酸マグネシウムを約0.2〜約3重量%と、
を含むかまたはこれらからなる、態様1〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様19)
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約12〜約35重量%と、
(ii)ラクトース一水和物を約25〜約45重量%と、
(iii)微結晶性セルロースを約20〜約45重量%と、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約1〜約5重量%と、
(v)疎水性コロイダルシリカを約0.4〜約1.8重量%と、
(vi)ステアリン酸マグネシウムを約0.5〜約2.5重量%と、
を含むかまたはこれらからなる、態様18に記載の医薬組成物。
(態様20)
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約15〜約30重量%と、
(ii)ラクトース一水和物を約30〜約40重量%と、
(iii)微結晶性セルロースを約25〜約40重量%と、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約1.5〜約4.5重量%と、
(v)疎水性コロイダルシリカを約0.6〜約1.5重量%と、
(vi)ステアリン酸マグネシウムを約0.8〜約2重量%と、
を含むかまたはこれらからなる、態様19に記載の医薬組成物。
(態様21)
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約18〜約25重量%と、
(ii)ラクトース一水和物を約32〜約38重量%と、
(iii)微結晶性セルロースを約30〜約38重量%と、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約2〜約4重量%と、
(v)疎水性コロイダルシリカを約0.8〜約1.2重量%と、
(vi)ステアリン酸マグネシウムを約1〜約1.8重量%と、
を含むかまたはこれらからなる、態様20に記載の医薬組成物。
(態様22)
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)約20重量%と、
(ii)ラクトース一水和物約36〜約39重量%と、
(iii)微結晶性セルロース約36〜約39重量%と、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型約3重量%と、
(v)疎水性コロイダルシリカ約1重量%と、
(vi)ステアリン酸マグネシウム約1.25重量%と、
からなる、態様21に記載の医薬組成物。
(態様23)
前記ブリガチニブが、ブリガチニブ結晶多形A型を、ブリガチニブの総量に対して少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約98重量%または少なくとも約99重量%含む、態様1〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様24)
前記ブリガチニブの粒径D 50 が、約5〜約25μm、好ましくは約6〜約25μm、好ましくは約8〜約22μm、より好ましくは約10〜約20μmの範囲である、態様1〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様25)
前記ブリガチニブの粒径D 10 が、少なくとも約0.5μm、より好ましくは少なくとも約1μm、より好ましくは少なくとも約1.5μm、より好ましくは少なくとも約2μm、より好ましくは少なくとも約2.5μmであるが、約8μm以下である、態様1〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様26)
前記ブリガチニブの粒径D 90 が、約90μm以下、より好ましくは約60μm以下、より好ましくは約55μm以下、より好ましくは約50μm以下、より好ましくは約45μm以下である、態様1〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様27)
前記ブリガチニブの粒径D 50 が、5〜25μm、好ましくは6〜15μm、より好ましくは8〜10μmの範囲である、態様1〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様28)
前記ブリガチニブの粒径D 10 が、少なくとも1μm、より好ましくは少なくとも1.5μm、より好ましくは少なくとも1.8μm、例えば少なくとも2μmまたは少なくとも2.5μmである、態様1〜23及び27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様29)
前記ブリガチニブの粒径D 90 が、40μm以下、より好ましくは35μm以下、より好ましくは30μm以下、より好ましくは25μm以下である、態様1〜23、27及び28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様30)
約25℃及び約60%の相対湿度で、少なくとも6カ月の保存安定性を有する、態様1〜29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様31)
約40℃及び約75%の相対湿度で、少なくとも8週間の保存安定性及び/または約60℃及び周囲湿度で、少なくとも8週間の保存安定性を有する、態様1〜30のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様32)
固体経口剤形である、態様1〜31のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様33)
錠剤形態である、態様1〜32のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様34)
態様1〜33のいずれか1項で定義されているような医薬組成物を含むかまたはそれからなる錠剤核と、任意にコーティングとを含む医薬錠剤。
(態様35)
前記錠剤核が、態様18〜22のいずれか1項で定義されているような医薬組成物からなる、態様34に記載の医薬錠剤。
(態様36)
前記錠剤核が、態様22で定義されているような医薬組成物からなる、態様35に記載の医薬錠剤。
(態様37)
ポリマーコーティング及び糖コーティングから選択したコーティングを含む、態様34〜36のいずれか1項に記載の医薬錠剤。
(態様38)
前記コーティングが、前記錠剤核約100重量%に対して約0.5〜約10重量%、好ましくは約1〜約8重量%、好ましくは約2〜約5重量%の量で存在する、態様37に記載の医薬錠剤。
(態様39)
前記コーティングが、約20〜約100μmの厚さで存在する、態様37または態様38に記載の医薬錠剤。
(態様40)
前記コーティングポリマーが、セルロースエーテルのようなセルロース誘導体、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリルポリマー、メタクリルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選択されている、態様37〜39のいずれか1項に記載の医薬錠剤。
(態様41)
患者が前記錠剤を摂取後、前記薬剤物質ブリガチニブが即放されるように、前記錠剤コーティングが選択されている、態様37〜40のいずれか1項に記載の医薬錠剤。
(態様42)
ブリガチニブを約5〜約500mg、好ましくはブリガチニブを約10〜約250mg、より好ましくはブリガチニブを約20〜約200mg含む、態様34〜41のいずれか1項に記載の医薬錠剤。
(態様43)
ブリガチニブを約30mg、約90mgまたは約180mg含む、態様42に記載の医薬錠剤。
(態様44)
ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
(i)本発明の第1、第2または第3の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの1つ以上と混和する工程と、
(ii)前記混和した医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程と、
を含む前記方法。
(態様45)
前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、態様44に記載の方法。
(態様46)
湿式造粒工程、乾式造粒工程及び湿式粉砕工程のうちの少なくとも1つを含まない、態様44または態様45に記載の方法。
(態様47)
工程(i)が、
(ia)ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が約400〜約800μmの範囲であるスクリーニングミルに、前記混和したブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混合物を通す工程
を含む、態様44〜46のいずれか1項に記載の方法。
(態様48)
(i)がさらに、
(ib)工程(ia)から得た前記混合物を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの1つ以上と混和する工程
を含む、態様47に記載の方法。
(態様49)
工程(ia)におけるブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの前記混合物を前記スクリーニングミルに2〜50回、好ましくは5〜20回、例えば10回通す、態様47または態様48に記載の方法。
(態様50)
前記ブリガチニブの粒径D 50 が、5〜25μm、好ましくは6〜15μm、より好ましくは8〜10μmの範囲である、態様44〜49のいずれか1項に記載の方法。
(態様51)
前記ブリガチニブの粒径D 10 が、少なくとも1μm、より好ましくは少なくとも1.5μm、より好ましくは少なくとも1.8μm、例えば少なくとも2μmまたは少なくとも2.5μmである、態様44〜50のいずれか1項に記載の方法。
(態様52)
前記ブリガチニブの粒径D 90 が、40μm以下、より好ましくは35μm以下、より好ましくは30μm以下、より好ましくは25μm以下である、態様44〜51のいずれか1項に記載の方法。
(態様53)
1−プロパノール及び酢酸エチルの混合物中のブリガチニブの溶液を70〜90℃で形成し、ブリガチニブの種結晶を加え、前記混合物を10〜20℃/時の速度で0±5℃まで、最長で30時間冷却してから、ブリガチニブ結晶を結晶化母液から分離することによって、前記ブリガチニブを調製する、態様50〜52のいずれか1項に記載の方法。
(態様54)
工程(ii)で、回転式錠剤プレス機を用いて、前記医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する、態様44〜53のいずれか1項に記載の方法。
(態様55)
硬度が約10〜約20kg重の範囲の錠剤が得られるように、工程(ii)における前記圧縮パラメーターを選択する、態様44〜54のいずれか1項に記載の方法。
(態様56)
(iii)前記錠剤核にポリマーコーティングを施す工程
をさらに含む、態様44〜55のいずれか1項に記載の方法。
(態様57)
前記錠剤が、態様34〜43のいずれか1項に定義されているようなものである、態様44〜56のいずれか1項に記載の方法。
(態様58)
ALKの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法。
(態様59)
ALKの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法で用いるための、上で定義したような医薬組成物。
(態様60)
態様58に記載の方法、または態様59に従って使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、態様34〜43のいずれか1項に記載の錠剤の形態である前記方法または前記医薬組成物。
(態様61)
態様58もしくは60に記載の方法、または態様59もしくは60に従って使用するための医薬組成物であって、ALKの阻害に応答する前記疾患または障害が、非小細胞肺癌のような、ALK+によって駆動されるがん、特に、ALK陽性非小細胞肺癌である前記方法または前記医薬組成物。
(態様62)
態様58、60及び61のいずれか1項に記載の方法、または態様59〜61のいずれか1項に従って使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物を1日当たり、約180mgのブリガチニブの単回用量として投与するか、または1日当たり、約90mgのブリガチニブの単回用量として7日間の後、1日当たり、約180mgのブリガチニブの単回用量として投与する前記方法または前記医薬組成物。
表15−共処理における、事前混和物の実重量及び損失率(%)
(態様1)
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)またはその製薬学的に許容可能な塩を約10〜約40重量%と、
(ii)ラクトース一水和物を約20〜約50重量%と、
(iii)微結晶性セルロースを約15〜約50重量%と、
を含む医薬組成物。
(態様2)
さらに、疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約3重量%含む、態様1に記載の医薬組成物。
(態様3)
さらに、デンプングリコール酸ナトリウムA型を約0.5〜約5重量%含む、態様1または態様2に記載の医薬組成物。
(態様4)
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)またはその製薬学的に許容可能な塩を約10〜約40重量%と、
(ii)疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約3重量%と、
を含む医薬組成物。
(態様5)
さらに、ラクトース一水和物を約20〜約50重量%と、微結晶性セルロースを約15〜約50重量%含む、態様4に記載の医薬組成物。
(態様6)
さらに、デンプングリコール酸ナトリウムA型を約0.5〜約5重量%含む、態様4または態様5に記載の医薬組成物。
(態様7)
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)またはその製薬学的に許容可能な塩を約10〜約40重量%と、
(ii)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約0.5〜約5重量%と、
を含む医薬組成物。
(態様8)
さらに、ラクトース一水和物を約20〜約50重量%と、微結晶性セルロースを約15〜約50重量%含む、態様7に記載の医薬組成物。
(態様9)
さらに、疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約3重量%含む、態様7または態様8に記載の医薬組成物。
(態様10)
ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、前記医薬組成物の総重量に対して約12〜約35重量%、より好ましくは約15〜約30重量%、最も好ましくは約18〜約25重量%の量で含む、態様1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様11)
前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、態様1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様12)
ラクトース一水和物を、前記医薬組成物の総重量に対して約25〜約45重量%、より好ましくは約30〜約40重量%、最も好ましくは約32〜約38重量%の量で含む、態様1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様13)
微結晶性セルロースを、前記医薬組成物の総重量に対して約20〜約45重量%、より好ましくは約25〜約40重量%、より好ましくは約30〜約40重量%、最も好ましくは約32〜約38重量%の量で含む、態様1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様14)
疎水性コロイダルシリカを約0.4〜約2重量%、より好ましくは約0.6〜約1.5重量%、最も好ましくは約0.8〜約1.2重量%の量で含む、態様1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様15)
デンプングリコール酸ナトリウムA型を約1〜約5重量%、より好ましくは約1.5〜約4.5重量%、より好ましくは約2〜約4重量%の最適化された量で含む、態様1〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様16)
さらに、1つ以上の滑沢剤を含む、態様1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様17)
ステアリン酸マグネシウムを、任意に約0.2〜約3重量%、約0.5〜約2.5重量%、約0.8〜約2重量%または約1〜約1.8重量%の量で含む、態様16に記載の医薬組成物。
(態様18)
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約10〜約40重量%と、
(ii)ラクトース一水和物を約20〜約50重量%と、
(iii)微結晶性セルロースを約15〜約50重量%と、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約0.5〜約5重量%と、
(v)疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約2重量%と、
(vi)ステアリン酸マグネシウムを約0.2〜約3重量%と、
を含むかまたはこれらからなる、態様1〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様19)
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約12〜約35重量%と、
(ii)ラクトース一水和物を約25〜約45重量%と、
(iii)微結晶性セルロースを約20〜約45重量%と、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約1〜約5重量%と、
(v)疎水性コロイダルシリカを約0.4〜約1.8重量%と、
(vi)ステアリン酸マグネシウムを約0.5〜約2.5重量%と、
を含むかまたはこれらからなる、態様18に記載の医薬組成物。
(態様20)
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約15〜約30重量%と、
(ii)ラクトース一水和物を約30〜約40重量%と、
(iii)微結晶性セルロースを約25〜約40重量%と、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約1.5〜約4.5重量%と、
(v)疎水性コロイダルシリカを約0.6〜約1.5重量%と、
(vi)ステアリン酸マグネシウムを約0.8〜約2重量%と、
を含むかまたはこれらからなる、態様19に記載の医薬組成物。
(態様21)
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約18〜約25重量%と、
(ii)ラクトース一水和物を約32〜約38重量%と、
(iii)微結晶性セルロースを約30〜約38重量%と、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約2〜約4重量%と、
(v)疎水性コロイダルシリカを約0.8〜約1.2重量%と、
(vi)ステアリン酸マグネシウムを約1〜約1.8重量%と、
を含むかまたはこれらからなる、態様20に記載の医薬組成物。
(態様22)
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)約20重量%と、
(ii)ラクトース一水和物約36〜約39重量%と、
(iii)微結晶性セルロース約36〜約39重量%と、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型約3重量%と、
(v)疎水性コロイダルシリカ約1重量%と、
(vi)ステアリン酸マグネシウム約1.25重量%と、
からなる、態様21に記載の医薬組成物。
(態様23)
前記ブリガチニブが、ブリガチニブ結晶多形A型を、ブリガチニブの総量に対して少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約98重量%または少なくとも約99重量%含む、態様1〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様24)
前記ブリガチニブの粒径D 50 が、約5〜約25μm、好ましくは約6〜約25μm、好ましくは約8〜約22μm、より好ましくは約10〜約20μmの範囲である、態様1〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様25)
前記ブリガチニブの粒径D 10 が、少なくとも約0.5μm、より好ましくは少なくとも約1μm、より好ましくは少なくとも約1.5μm、より好ましくは少なくとも約2μm、より好ましくは少なくとも約2.5μmであるが、約8μm以下である、態様1〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様26)
前記ブリガチニブの粒径D 90 が、約90μm以下、より好ましくは約60μm以下、より好ましくは約55μm以下、より好ましくは約50μm以下、より好ましくは約45μm以下である、態様1〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様27)
前記ブリガチニブの粒径D 50 が、5〜25μm、好ましくは6〜15μm、より好ましくは8〜10μmの範囲である、態様1〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様28)
前記ブリガチニブの粒径D 10 が、少なくとも1μm、より好ましくは少なくとも1.5μm、より好ましくは少なくとも1.8μm、例えば少なくとも2μmまたは少なくとも2.5μmである、態様1〜23及び27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様29)
前記ブリガチニブの粒径D 90 が、40μm以下、より好ましくは35μm以下、より好ましくは30μm以下、より好ましくは25μm以下である、態様1〜23、27及び28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様30)
約25℃及び約60%の相対湿度で、少なくとも6カ月の保存安定性を有する、態様1〜29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様31)
約40℃及び約75%の相対湿度で、少なくとも8週間の保存安定性及び/または約60℃及び周囲湿度で、少なくとも8週間の保存安定性を有する、態様1〜30のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様32)
固体経口剤形である、態様1〜31のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様33)
錠剤形態である、態様1〜32のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様34)
態様1〜33のいずれか1項で定義されているような医薬組成物を含むかまたはそれからなる錠剤核と、任意にコーティングとを含む医薬錠剤。
(態様35)
前記錠剤核が、態様18〜22のいずれか1項で定義されているような医薬組成物からなる、態様34に記載の医薬錠剤。
(態様36)
前記錠剤核が、態様22で定義されているような医薬組成物からなる、態様35に記載の医薬錠剤。
(態様37)
ポリマーコーティング及び糖コーティングから選択したコーティングを含む、態様34〜36のいずれか1項に記載の医薬錠剤。
(態様38)
前記コーティングが、前記錠剤核約100重量%に対して約0.5〜約10重量%、好ましくは約1〜約8重量%、好ましくは約2〜約5重量%の量で存在する、態様37に記載の医薬錠剤。
(態様39)
前記コーティングが、約20〜約100μmの厚さで存在する、態様37または態様38に記載の医薬錠剤。
(態様40)
前記コーティングポリマーが、セルロースエーテルのようなセルロース誘導体、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリルポリマー、メタクリルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選択されている、態様37〜39のいずれか1項に記載の医薬錠剤。
(態様41)
患者が前記錠剤を摂取後、前記薬剤物質ブリガチニブが即放されるように、前記錠剤コーティングが選択されている、態様37〜40のいずれか1項に記載の医薬錠剤。
(態様42)
ブリガチニブを約5〜約500mg、好ましくはブリガチニブを約10〜約250mg、より好ましくはブリガチニブを約20〜約200mg含む、態様34〜41のいずれか1項に記載の医薬錠剤。
(態様43)
ブリガチニブを約30mg、約90mgまたは約180mg含む、態様42に記載の医薬錠剤。
(態様44)
ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
(i)本発明の第1、第2または第3の態様のいずれかによる医薬組成物を得るために、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの1つ以上と混和する工程と、
(ii)前記混和した医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程と、
を含む前記方法。
(態様45)
前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、態様44に記載の方法。
(態様46)
湿式造粒工程、乾式造粒工程及び湿式粉砕工程のうちの少なくとも1つを含まない、態様44または態様45に記載の方法。
(態様47)
工程(i)が、
(ia)ブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカを混和し、スクリーン径が約400〜約800μmの範囲であるスクリーニングミルに、前記混和したブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの混合物を通す工程
を含む、態様44〜46のいずれか1項に記載の方法。
(態様48)
(i)がさらに、
(ib)工程(ia)から得た前記混合物を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの1つ以上と混和する工程
を含む、態様47に記載の方法。
(態様49)
工程(ia)におけるブリガチニブ及び疎水性コロイダルシリカの前記混合物を前記スクリーニングミルに2〜50回、好ましくは5〜20回、例えば10回通す、態様47または態様48に記載の方法。
(態様50)
前記ブリガチニブの粒径D 50 が、5〜25μm、好ましくは6〜15μm、より好ましくは8〜10μmの範囲である、態様44〜49のいずれか1項に記載の方法。
(態様51)
前記ブリガチニブの粒径D 10 が、少なくとも1μm、より好ましくは少なくとも1.5μm、より好ましくは少なくとも1.8μm、例えば少なくとも2μmまたは少なくとも2.5μmである、態様44〜50のいずれか1項に記載の方法。
(態様52)
前記ブリガチニブの粒径D 90 が、40μm以下、より好ましくは35μm以下、より好ましくは30μm以下、より好ましくは25μm以下である、態様44〜51のいずれか1項に記載の方法。
(態様53)
1−プロパノール及び酢酸エチルの混合物中のブリガチニブの溶液を70〜90℃で形成し、ブリガチニブの種結晶を加え、前記混合物を10〜20℃/時の速度で0±5℃まで、最長で30時間冷却してから、ブリガチニブ結晶を結晶化母液から分離することによって、前記ブリガチニブを調製する、態様50〜52のいずれか1項に記載の方法。
(態様54)
工程(ii)で、回転式錠剤プレス機を用いて、前記医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する、態様44〜53のいずれか1項に記載の方法。
(態様55)
硬度が約10〜約20kg重の範囲の錠剤が得られるように、工程(ii)における前記圧縮パラメーターを選択する、態様44〜54のいずれか1項に記載の方法。
(態様56)
(iii)前記錠剤核にポリマーコーティングを施す工程
をさらに含む、態様44〜55のいずれか1項に記載の方法。
(態様57)
前記錠剤が、態様34〜43のいずれか1項に定義されているようなものである、態様44〜56のいずれか1項に記載の方法。
(態様58)
ALKの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法。
(態様59)
ALKの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な患者に、上で定義したような医薬組成物を投与することを含む前記方法で用いるための、上で定義したような医薬組成物。
(態様60)
態様58に記載の方法、または態様59に従って使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、態様34〜43のいずれか1項に記載の錠剤の形態である前記方法または前記医薬組成物。
(態様61)
態様58もしくは60に記載の方法、または態様59もしくは60に従って使用するための医薬組成物であって、ALKの阻害に応答する前記疾患または障害が、非小細胞肺癌のような、ALK+によって駆動されるがん、特に、ALK陽性非小細胞肺癌である前記方法または前記医薬組成物。
(態様62)
態様58、60及び61のいずれか1項に記載の方法、または態様59〜61のいずれか1項に従って使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物を1日当たり、約180mgのブリガチニブの単回用量として投与するか、または1日当たり、約90mgのブリガチニブの単回用量として7日間の後、1日当たり、約180mgのブリガチニブの単回用量として投与する前記方法または前記医薬組成物。
Claims (24)
- 医薬組成物であって、
(i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)またはその製薬学的に許容可能な塩を約10〜約40重量%と、
(ii)疎水性コロイダルシリカを約0.2〜約3重量%と、
(iii)ラクトース一水和物を約20〜約50重量%と、
(iv)微結晶性セルロースを約15〜約50重量%と、
(v)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約0.5〜約5重量%と、
を含み、ここで重量%が該医薬組成物の総重量に対するものである、前記医薬組成物。 - ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、前記医薬組成物の総重量に対して約18〜約25重量%の量で含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ブリガチニブが、遊離塩基型である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- ラクトース一水和物を、前記医薬組成物の総重量に対して約32〜約38重量%の量で含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 微結晶性セルロースを、前記医薬組成物の総重量に対して約32〜約38重量%の量で含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 疎水性コロイダルシリカを約0.8〜約1.2重量%の量で含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- デンプングリコール酸ナトリウムA型を約2〜約4重量%の最適化された量で含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ステアリン酸マグネシウムを、約1〜約1.8重量%の量でさらに含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- (i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約18〜約25重量%と、
(ii)ラクトース一水和物を約32〜約38重量%と、
(iii)微結晶性セルロースを約30〜約38重量%と、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型を約2〜約4重量%と、
(v)疎水性コロイダルシリカを約0.8〜約1.2重量%と、
(vi)ステアリン酸マグネシウムを約1〜約1.8重量%と、
を含むかまたはこれらからなる、請求項1に記載の医薬組成物。 - (i)5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)約20重量%と、
(ii)ラクトース一水和物約36〜約39重量%と、
(iii)微結晶性セルロース約36〜約39重量%と、
(iv)デンプングリコール酸ナトリウムA型約3重量%と、
(v)疎水性コロイダルシリカ約1重量%と、
(vi)ステアリン酸マグネシウム約1.25重量%と、
からなる、請求項9に記載の医薬組成物。 - 前記ブリガチニブが、ブリガチニブ結晶多形A型を、ブリガチニブの総量に対して少なくとも約99重量%含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ブリガチニブの粒径D50が、約10〜約20μmの範囲であり、粒径D10が、少なくとも約2.5μmであるが、約8μm以下であり、かつ粒径D90が、約45μm以下である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 錠剤形態である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか1項で定義されている医薬組成物を含むかまたはそれからなる錠剤核と、コーティングとを含む医薬錠剤。
- 前記錠剤核が、請求項10で定義されている医薬組成物からなる、請求項14に記載の医薬錠剤。
- ブリガチニブを約30mg、約90mgまたは約180mg含む、請求項14又は15に記載の医薬錠剤。
- ブリガチニブを含む錠剤の調製方法であって、
(i)医薬組成物を得るために、ブリガチニブまたはその製薬学的に許容可能な塩を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、疎水性コロイダルシリカ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混和する工程と、
(ii)前記混和した医薬組成物を圧縮して、錠剤核を形成する工程と、
を含む前記方法。 - 前記錠剤が、請求項14〜16のいずれか1項に定義されているものである、請求項17に記載の方法。
- ALKの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、そのような治療の必要な患者に、前記医薬組成物を投与することを含む、前記方法における使用のための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、請求項14〜16のいずれか1項に記載の錠剤の形態である、請求項19に記載の使用のための医薬組成物。
- ALKの阻害に応答する前記疾患または障害が、ALK陽性非小細胞肺癌である、請求項19もしくは20に記載の使用のための医薬組成物。
- 錠剤核であって:
5−クロロ−N4−[2−(ジメチルホスホリル)フェニル]−N2−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピリミジン−2,4−ジアミン(ブリガチニブ)を約20%w/wと;
ラクトース一水和物を約37.37%w/wと;
微結晶性セルロースを約37.38%w/wと;
デンプングリコール酸ナトリウムA型を約3%w/wと;
疎水性コロイダルシリカを約1%w/wと;
ステアリン酸マグネシウムを約1.25%w/wと、
を含む前記錠剤核;並びに
錠剤コーティング、を含む、錠剤。 - ブリガチニブを約30mgと;
ラクトース一水和物を約56.06mgと;
微結晶性セルロースを約56.07mgと;
デンプングリコール酸ナトリウムA型を約4.5mgと;
疎水性コロイダルシリカを約1.5mgと;
ステアリン酸マグネシウムを約1.87mgと、
を含む、請求項22記載の錠剤。 - ブリガチニブを約90mgと;
ラクトース一水和物を約168.16mgと;
微結晶性セルロースを約168.17mgと;
デンプングリコール酸ナトリウムA型を約13.5mgと;
疎水性コロイダルシリカを約4.5mgと;
ステアリン酸マグネシウムを約5.62mgと、
を含む、請求項22記載の錠剤。
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