TW202114658A - 達洛魯胺之醫藥組成物 - Google Patents

達洛魯胺之醫藥組成物 Download PDF

Info

Publication number
TW202114658A
TW202114658A TW109122431A TW109122431A TW202114658A TW 202114658 A TW202114658 A TW 202114658A TW 109122431 A TW109122431 A TW 109122431A TW 109122431 A TW109122431 A TW 109122431A TW 202114658 A TW202114658 A TW 202114658A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
composition
weight
dalolutamide
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW109122431A
Other languages
English (en)
Inventor
蘇珊娜 伊爾莫寧
朱哈 林圖寧
佩特里 林帝寧
馬可 薩拉斯提
Original Assignee
芬蘭商奧利安公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 芬蘭商奧利安公司 filed Critical 芬蘭商奧利安公司
Publication of TW202114658A publication Critical patent/TW202114658A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於一種用於經口投予（尤其是呈錠劑形式）之醫藥組成物，其包含作為活性成分之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽。達洛魯胺為一種有效的雄性素受體（AR）調節劑，其適用於治療癌症（尤其是諸如前列腺癌之AR依賴性癌症）及AR拮抗係所欲之其他疾病。

Description

達洛魯胺之醫藥組成物
本發明係關於一種用於經口投予（尤其是呈錠劑形式）之醫藥組成物，其包含作為活性成分之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
達洛魯胺或N-((S )-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺（I）及其化學合成已揭示於國際專利公開案WO 2011/051540及WO 2016/162604中。達洛魯胺為一種有效的雄性素受體（AR）調節劑，其適用於治療癌症（尤其是諸如前列腺癌之AR依賴性癌症）及AR拮抗係所欲之其他疾病。達洛魯胺由以下結構表示：
Figure 02_image001
由於吡唑環之氫原子可在1-位置與2-位置之間存在互變異構平衡，因此熟習此項技術者認識到如本文中所提及之以上結構及化學名稱「N-((S )-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺（I）」包括化合物（I）之互變異構體，即N-((S )-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙-2-基)-3-(1-羥乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺。
達洛魯胺之多晶型結晶形式I已在WO 2016/120530中揭示。具有在8-16 m2 /g範圍內之比表面積（SSA）之達洛魯胺的結晶粒子已揭示於WO 2018/162793中。
達洛魯胺水溶性差。經口投予可溶性差的活性成分通常存在問題。諸如錠劑之經口劑型應提供實質上所有活性成分之釋放且提供足夠的溶離特性。除了提供活性成分之適合釋放及溶離外，調配物亦應具有使得能夠以工業規模製造劑型之特性。
本發明提供一種用於經口投予（尤其是呈錠劑形式）之醫藥組成物，其包含作為活性成分之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽。該組成物提供產生有效且可再現之活體內血漿濃度之達洛魯胺之高效釋放及持續溶離特性。同時，該組成物提供製錠塊狀物之極佳可製錠性、對壓碎之良好耐性及低脆度，使得能夠以大工業規模製造錠劑。該組成物在操作及技術轉移期間對於製造製程中的變化是強固的，使得該組成物之特性不受影響。此外，該組成物實現就患者順應性而言係所欲之高載藥量。因此，根據本發明之組成物尤其適合作為用於治療罹患雄性素受體依賴性疾病（諸如前列腺癌）之患者的劑型。
因此，根據一個實施方式，本發明提供一種醫藥組成物，其包含（a）按該組成物之重量計至少35%，較佳至少40%之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽；（b）按該組成物之重量計5-60%之填充劑；（c）按該組成物之重量計0.5-10%之崩散劑；（d）按該組成物之重量計0.5-10%之黏合劑；以及（e）按該組成物之重量計0.2-5%之潤滑劑。
本發明係關於一種用於經口投予（尤其是呈錠劑形式）之醫藥組成物，其包含作為活性成分之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽。術語「達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽」包括溶劑、互變異構體或共晶體形式之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽。達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽可呈非晶形或結晶，包括微晶狀態。較佳形式為如WO 2016/120530中所描述之達洛魯胺之結晶形式I。其特徵可在於包含在約8.5、10.4、16.6、16.9及24.3°2θ（Cu填充X射線管，在室溫下）之特徵峰的X射線粉末繞射圖。較佳地，該結晶形式I之特徵可在於包含在約6.4、8.5、9.6、9.7、10.4、12.8、13.6、14.9、15.9、16.6、16.9、18.7、19.2、21.8、24.3及25.5°2θ（Cu填充X射線管，在室溫下）之特徵峰的X射線粉末繞射圖。
根據本發明之一個實施方式，提供一種醫藥組成物，其包含（a）按該組成物之重量計至少35%，較佳至少40%之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽；（b）按該組成物之重量計5-60%之填充劑；（c）按該組成物之重量計0.5-10%之崩散劑；（d）按該組成物之重量計0.5-10%之黏合劑；以及（e）按該組成物之重量計0.2-5%之潤滑劑。
在以上實施方式之子類別中者為如下組成物：包含按該組成物之重量計40-85%，較佳45-80%，例如45-75%、45-70%、45-65%、45-60%或45-55%之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在以上實施方式中之任一者之子類別中者為如下組成物：包含按該組成物之重量計5-55%，較佳5-50%，例如5-45%或25-50%之填充劑。
如本文所用，「填充劑」係指一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其為醫藥組成物增添蓬鬆度。填充劑之實例包括乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、山梨糖醇、澱粉、糖（例如甘露糖醇或蔗糖）或其等之任何組合。
根據一個較佳實施方式，該填充劑包含磷酸氫鈣。如本文所用，術語「磷酸氫鈣」包括無水磷酸氫鈣及水合物，諸如二水合磷酸氫鈣。無水磷酸氫鈣為較佳的。
根據另一較佳實施方式，該填充劑包含與乳糖及/或微晶纖維素組合之磷酸氫鈣。根據一個尤佳實施方式，該填充劑包含磷酸氫鈣與乳糖之組合。根據一個實施方式，該填充劑由磷酸氫鈣與乳糖之組合組成。如本文所用，術語「乳糖」包括單水合乳糖及無水乳糖。單水合乳糖為較佳的。
在以上實施方式中之任一者之子類別中者為如下組成物：包含按該組成物之重量計5-20%，例如7-15%之磷酸氫鈣。在以上實施方式中之任一者之另一子類別中者為如下組成物：包含按該組成物之重量計5-20%，例如7-15%之磷酸氫鈣及按該組成物之重量計10-40%，例如15-40%、20-40%或25-35%之乳糖。
在以上實施方式中之任一者之子類別中者為如下組成物：包含按該組成物之重量計0.5-8%，較佳3-7%之崩散劑。
如本文所用，「崩散劑」係指一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其被添加至醫藥組成物中以引起其崩散以支持活性成分自該醫藥組成物之釋放。崩散劑之實例包括交聯羧甲纖維素（croscarmellose）鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、羥基乙酸澱粉鈉或其等之任何組合。
根據一個較佳實施方式，該崩散劑包含交聯羧甲纖維素鈉。
在以上實施方式中之任一者之子類別中者為如下組成物：包含按該組成物之重量計0.5-8%，較佳3-7%之黏合劑。
如本文所用，「黏合劑」係指一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其藉由將活性成分及賦形劑以混合物形式結合在一起而賦予增強的黏結性。黏合劑之實例包括聚乙烯吡咯啶酮（PVP）、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、及其等之組合。
根據一個較佳實施方式，該黏合劑包含聚乙烯吡咯啶酮（PVP）。
在以上實施方式中之任一者之子類別中者為如下組成物：包含按該組成物之重量計0.2-3%，較佳0.3-2%，例如0.5-2%之潤滑劑。
如本文所用，「潤滑劑」係指一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其被添加至醫藥組成物中以在固體表面之間引入時減少摩擦、熱、及磨損。潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、二氧化矽、硬脂酸鈣、巴西棕櫚蠟（canauba wax）、硬脂醯反丁烯二酸鈉、及其等之組合。
根據一個較佳實施方式，該潤滑劑包含硬脂酸鎂。
根據另一實施方式，該組成物包含（a）按該組成物之重量計至少35%，較佳至少40%，例如45-80%之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽；（b）按該組成物之重量計5-20%之磷酸氫鈣；（c）按該組成物之重量計0.5-10%之崩散劑；（d）按該組成物之重量計0.5-10%之黏合劑；以及（e）按該組成物之重量計0.2-5%之潤滑劑。
根據另一實施方式，該組成物包含（a）按該組成物之重量計至少35%，較佳至少40%，例如45-80%之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽；（b）按該組成物之重量計5-20%之磷酸氫鈣；（c）按該組成物之重量計10-40%之乳糖；（d）按該組成物之重量計0.5-10%之崩散劑；（e）按該組成物之重量計0.5-10%之黏合劑；以及（f）按該組成物之重量計0.2-5%之潤滑劑。
根據另一實施方式，該組成物包含（a）按該組成物之重量計45-80%之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽；（b）按該組成物之重量計5-20%之磷酸氫鈣；（c）按該組成物之重量計10-40%之乳糖；（d）按該組成物之重量計0.5-10%之交聯羧甲纖維素鈉；（e）按該組成物之重量計0.5-10%之聚乙烯吡咯啶酮；以及（f）按該組成物之重量計0.2-5%之硬脂酸鎂。
在以上實施方式之子類別中者為如下組成物：包含按該組成物之重量計45-75%、45-70%、45-65%、45-60%或45-55%之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之醫藥組成物可例如呈顆粒、丸粒（pellet）、膠囊或錠劑形式。此類組成物可例如藉由濕式造粒、乾式造粒或乾式壓縮來製備。在一較佳實施方式中，本發明之醫藥組成物呈經包衣或未經包衣之錠劑形式。根據一個較佳實施方式，該錠劑係藉由濕式造粒製備。
根據一個實施方式，該錠劑包含顆粒內部分及顆粒外部分。根據另一實施方式，該顆粒內部分包含達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽、該填充劑、該黏合劑及該崩散劑之一部分，且該顆粒外部分包含該潤滑劑及該崩散劑之其餘部分。
根據本發明之一個實施方式，用於製造本發明之醫藥組成物的方法之特徵在於以下步驟：（a）混合達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽、填充劑、黏合劑及崩散劑之第一部分；（b）使用水作為造粒液體粒化混合物；（c）乾燥濕潤顆粒；（d）將潤滑劑及崩散劑之其餘部分與顆粒混合；（e）將所得塊狀物壓縮成錠劑；及視情況，用一種或多種醫藥學上可接受之包膜衣劑來包衣該錠劑。
為了製造該醫藥組成物，達洛魯胺（較佳呈其非鹽形式與呈結晶形式I）經適當研磨至體積中值直徑（Dv50）通常不超過200 μm，較佳不超過150 μm，更佳不超過100 μm，例如在10-100 μm範圍內，更典型地在15-95 μm之間，例如在20-90 μm之間的粒徑。粒徑分佈可藉由雷射光繞射來分析，例如使用裝備有Tornado Dry Powder系統之Beckman Coulter LS13320雷射繞射粒徑分析儀，使用空氣作為分散介質，其中量測壓力為24「H2 O±2」H2 O，樣品量為10 ml，用於遮蔽之系統控制之目標為5%及應用Fraunhofer光學模型。
活性成分之研磨可使用適合之饋送及碾磨設備，例如單螺旋或雙螺旋/螺旋鑽送料機、鎚碎機、銷棒式粉碎機（pin mill）、噴射磨機或篩磨機，使用適合的轉子速度，諸如3000-10000 rpm來進行。研磨可在適合溫度下，例如在室溫或低於室溫下進行。
本發明之組成物可例如藉由首先在適合的造粒機容器（例如濕式高剪切造粒機）中混合達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽、填充劑、黏合劑及崩散劑之第一部分（例如全部之20-80 w-%）來適當地製造。隨後在造粒機中使用純化水作為造粒液體來適當地粒化混合物。濕潤顆粒可接著被過篩（例如使用篩磨機單元（旋轉葉輪）），且隨後乾燥（例如在流化床乾燥器中）。
可接著藉由例如篩磨機之過篩裝置來過篩乾燥顆粒。此後，可將崩散劑之其餘部分添加至顆粒中，隨後在例如擴散混合器中摻合混合物。接著將潤滑劑添加至先前步驟之塊狀物中，隨後摻合。錠劑塊狀物接著被壓成錠劑核（例如在動力輔助之旋轉式製錠機中）。
若所欲，可以具備有水溶性膜衣的形式提供錠劑以便於錠劑吞咽、以防止與藥物物質直接接觸及以改良美觀性。適合的包膜衣劑可選自塑化劑、成膜劑及著色劑之群。視情況，可使用抗黏劑或遮光劑。將塑化劑（諸如聚乙二醇（PEG））、成膜劑（諸如羥丙基甲基纖維素（HPMC））及著色劑（諸如氧化鐵及二氧化鈦）與包膜衣液體（較佳水）組合以產生均質包衣懸浮液，其在諸如空心孔眼滾筒包衣機之適合包衣裝置中被帶到（較佳噴灑到）錠劑上。
根據本發明之一個實施方式，本發明之醫藥組成物為立即釋放劑型，較佳為錠劑。較佳者為如下組成物：在室溫下使用槳葉速度為75 rpm之槳葉裝置（USP裝置2）在含1.0%月桂基硫酸鈉之0.01 M鹽酸中60分鐘之後提供至少80%之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽之溶離。
達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽係以以下量適當地投予患者（例如以治療前列腺癌）：介於每天約100 mg至約3000 mg，較佳約300 mg至約2500 mg，更佳約500 mg至約2000 mg，例如約800 mg至約1500 mg之範圍內，諸如約1200 mg。患者為需要治療（例如）前列腺癌之哺乳動物，尤其是人類。藥劑可每日投予一次或分成一日數次，例如每日投予兩次。本發明之組成物（諸如錠劑）可包含達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽，其量介於約50 mg至約1000 mg，較佳約100 mg至約800 mg，更佳約150 mg至約600 mg，例如約200 mg至約400 mg之範圍內，諸如為300 mg。此類組成物可一日投予一次或數次，例如每天一次、兩次或數次之一個錠劑或數個錠劑，諸如每天兩次兩個300 mg錠劑。
藉由以下實施例進一步說明本發明。
實施例1.達洛魯胺之立即釋放錠劑
組成 量（mg）
藥物物質   
經研磨之達洛魯胺 300.0
錠劑核   
磷酸氫鈣（無水） 60.2
交聯羧甲纖維素鈉 30.0
單水合乳糖 180.4
硬脂酸鎂 5.4
聚乙烯吡咯啶酮 24.0
純化水a) -
重量（未經包衣之錠劑） 600.0
膜衣b) 18
純化水a) -
重量（經包衣之錠劑） 618
a）在製造過程期間使用水且定量移除水 b）含有HPMC、單水合乳糖、PEG及二氧化鈦
實施例2.達洛魯胺之立即釋放錠劑
組成 量（mg）
藥物物質   
經研磨之達洛魯胺 480.4
錠劑核   
磷酸氫鈣（無水） 60.2
交聯羧甲纖維素鈉 30.0
硬脂酸鎂 5.4
聚乙烯吡咯啶酮 24.0
純化水a) -
重量（未經包衣之錠劑） 600.0
膜衣b) 18
純化水a) -
重量（經包衣之錠劑） 618
a）在製造過程期間使用水且定量移除水 b）含有HPMC、單水合乳糖、PEG及二氧化鈦
實施例3.達洛魯胺之立即釋放錠劑
組成 量（mg）
藥物物質   
經研磨之達洛魯胺 240.0
錠劑核   
磷酸氫鈣（無水） 75.2
交聯羧甲纖維素鈉 30.0
單水合乳糖 225.4
硬脂酸鎂 5.4
聚乙烯吡咯啶酮 24.0
純化水a) -
重量（未經包衣之錠劑） 600.0
膜衣b) 18
純化水a) -
重量（經包衣之錠劑） 618
a）在製造過程期間使用水且定量移除水 b）含有HPMC、單水合乳糖、PEG及二氧化鈦
實施例4.達洛魯胺之立即釋放錠劑
組成 量（mg）
藥物物質   
經研磨之達洛魯胺 300.0
錠劑核   
磷酸氫鈣（無水） 59.5
交聯羧甲纖維素鈉 48.0
單水合乳糖 178.1
硬脂酸鎂 2.4
聚乙烯吡咯啶酮 12.0
純化水a) -
重量（未經包衣之錠劑） 600.0
膜衣 b) 18
純化水a) -
重量（經包衣之錠劑） 618
a）在製造過程期間使用水且定量移除水 b）含有HPMC、單水合乳糖、PEG及二氧化鈦
實施例5.達洛魯胺之立即釋放錠劑
組成 量（mg）
藥物物質   
經研磨之達洛魯胺 300.0
錠劑核   
磷酸氫鈣（無水） 61.8
交聯羧甲纖維素鈉 6.0
單水合乳糖 184.2
硬脂酸鎂 12.0
聚乙烯吡咯啶酮 36.0
純化水a) -
重量（未經包衣之錠劑） 600.0
膜衣b) 18
純化水a) -
重量（經包衣之錠劑） 618
a）在製造過程期間使用水且定量移除水 b）含有HPMC、單水合乳糖、PEG及二氧化鈦
實施例1至5之錠劑組成物藉由在高剪切造粒機中混合藥物物質、單水合乳糖、聚乙烯吡咯啶酮、無水磷酸氫鈣及交聯羧甲纖維素鈉之一部分來製備。藉由將水噴灑至混合物中來粒化混合物。顆粒在流體床乾燥機中乾燥。將交聯羧甲纖維素鈉之其餘部分與顆粒混合。接著添加硬脂酸鎂，隨後混合。用製錠機將所獲得之混合物壓成錠劑。將水與包衣賦形劑之混合物合併以製備包衣懸浮液。最後，藉由在熱鍋包衣機中將包衣懸浮液噴灑於錠劑核上來包衣錠劑直至達到錠劑之理論增重。
實施例6.可製錠性特性之比較性研究 根據實施例1製造用於製錠之第一塊狀物（「A-達洛魯胺」組成物）。重複上述過程但使用乙醯胺酚作為模型藥物代替達洛魯胺（「乙醯胺酚」組成物）。根據實施例1但以微晶纖維素替代單水合乳糖製造第三塊狀物（「B-達洛魯胺」組成物）。所製造之實際組成物呈現於下文表1中。 表1.針對比較研究製造之組成物
成分 A- 達洛魯胺 量（ mg ） 乙醯胺酚 B- 達洛魯胺
藥物物質 經研磨之達洛魯胺    300.0    -    300.0
乙醯胺酚 - 300.0 -
錠劑核 磷酸氫鈣（無水）    60.2    60.2    60.2
交聯羧甲纖維素鈉 30.0 30.0 30.0
單水合乳糖 180.4 180.4 -
微晶纖維素 - - 180.4
硬脂酸鎂 5.4 5.4 5.4
聚乙烯吡咯啶酮 24.0 24.0 24.0
純化水a) - - -
錠劑重量 600.0 600.0 600.0
a）在製造過程期間使用水且定量移除水
將錠劑在具有10 mm圓形工具之單一衝頭液壓機上壓縮至大約300 mg單位重量且壓縮至最少7個不同壓縮高度。快速壓縮使用目標10 ms停留時間之單端正弦波形，且緩慢壓縮使用目標100 ms停留時間之單端正弦波形。錠劑直徑、高度及對壓碎之抗性分別藉由測徑規及硬度測試儀來測定。
壓縮之平均力係以上部衝頭峰值力與下部衝頭峰值力之平均值之形式測定且藉由除以衝頭尖端面積而將其轉化成壓力。使用以下方程式測定拉伸強度： 拉伸強度=2P/（π•D•t） 其中 P=對壓碎之抗性 π=數學常數pi D=錠劑直徑 t=錠劑厚度
圖1顯示使用緩慢或快速壓縮速度之「A-達洛魯胺」及「乙醯胺酚」組成物之平均衝頭壓力對比拉伸強度之曲線。
圖1中呈現之可製錠性概貌清楚地證實實施例1之製錠塊狀物（「A-達洛魯胺」）格外適合於使用緩慢及快速壓縮速度之達洛魯胺製錠過程。與類似但具有作為活性成分之模型藥物（乙醯胺酚）的組成物之比較顯示與另一藥物物質一起使用之相同組成物未產生在適合於錠劑生產之壓縮力範圍內具有可接受拉伸強度之錠劑。
圖2比較「A-達洛魯胺」組成物之平均衝頭壓力對比拉伸強度之曲線與「B-達洛魯胺」組成物（其中乳糖由微晶纖維素所替代）之曲線。出人意料地，含有微晶纖維素之組成物並未顯示改善的可製錠性特性。替代地此組成物因拉伸強度不足而對錠劑生產造成風險，尤其是在快速壓縮之後。
無
[圖1]比較使用緩慢或快速壓縮速度的「A-達洛魯胺」組成物之平均衝頭壓力對比拉伸強度之曲線與「乙醯胺酚」組成物之曲線。 [圖2]比較使用緩慢或快速壓縮速度的「A-達洛魯胺」組成物之平均衝頭壓力對比拉伸強度之曲線與「B-達洛魯胺」組成物之曲線。

Claims (22)

  1. 一種醫藥組成物，其包含 （a）按該組成物之重量計至少35%，較佳至少40%之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽； （b）按該組成物之重量計5-60%之填充劑； （c）按該組成物之重量計0.5-10%之崩散劑； （d）按該組成物之重量計0.5-10%之黏合劑；及 （e）按該組成物之重量計0.2-5%之潤滑劑。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其包含按該組成物之重量計40-85%，較佳45-80%之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之醫藥組成物，其包含按該組成物之重量計5-55%，較佳5-50%之填充劑。
  4. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其中該填充劑包含磷酸氫鈣。
  5. 如請求項4之醫藥組成物，其中該組成物包含按該組成物之重量計5-20%之磷酸氫鈣。
  6. 如請求項4或5之醫藥組成物，其中該填充劑包含與乳糖及/或微晶纖維素組合之磷酸氫鈣。
  7. 如請求項4或5之醫藥組成物，其中該填充劑包含磷酸氫鈣與乳糖之組合。
  8. 如請求項7之醫藥組成物，其中該組成物包含按該組成物之重量計5-20%之磷酸氫鈣及按該組成物之重量計10-40%之乳糖。
  9. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其包含按該組成物之重量計0.5-8%，較佳3-7%之崩散劑。
  10. 如請求項9之醫藥組成物，其中該崩散劑為交聯羧甲纖維素（croscarmellose）鈉。
  11. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其包含按該組成物之重量計0.5-8%，較佳3-7%之黏合劑。
  12. 如請求項11之醫藥組成物，其中該黏合劑為聚乙烯吡咯啶酮。
  13. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其包含按該組成物之重量計0.2-3%，較佳0.3-2%之潤滑劑。
  14. 如請求項13之醫藥組成物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  15. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物呈錠劑形式。
  16. 如請求項15之醫藥組成物，其中該錠劑經濕式造粒。
  17. 如請求項16之醫藥組成物，其中該錠劑包含顆粒內部分及顆粒外部分。
  18. 如請求項17之醫藥組成物，其中該顆粒內部分包含達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽、該填充劑、該黏合劑及該崩散劑之一部分，且該顆粒外部分包含該潤滑劑及該崩散劑之其餘部分。
  19. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其包含 （a）按該組成物之重量計至少35%，較佳至少40%之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽； （b）按該組成物之重量計5-20%之磷酸氫鈣； （c）按該組成物之重量計0.5-10%之崩散劑； （d）按該組成物之重量計0.5-10%之黏合劑；及 （e）按該組成物之重量計0.2-5%之潤滑劑。
  20. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其包含 （a）按該組成物之重量計至少35%，較佳至少40%之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽； （b）按該組成物之重量計5-20%之磷酸氫鈣； （c）按該組成物之重量計10-40%之乳糖 （d）按該組成物之重量計0.5-10%之崩散劑； （e）按該組成物之重量計0.5-10%之黏合劑；及 （f）按該組成物之重量計0.2-5%之潤滑劑。
  21. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其包含 （a）按該組成物之重量計45-80%之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽； （b）按該組成物之重量計5-20%之磷酸氫鈣； （c）按該組成物之重量計10-40%之乳糖 （d）按該組成物之重量計0.5-10%之交聯羧甲纖維素鈉； （e）按該組成物之重量計0.5-10%之聚乙烯吡咯啶酮；及 （f）按該組成物之重量計0.2-5%之硬脂酸鎂。
  22. 如前述請求項中任一項之醫藥組成物，其中在室溫下使用槳葉速度為75 rpm之槳葉裝置（USP裝置2）在含1.0%月桂基硫酸鈉之0.01 M鹽酸中60分鐘之後，該組成物提供至少80%之達洛魯胺或其醫藥學上可接受之鹽之溶離。
TW109122431A 2019-07-02 2020-07-02 達洛魯胺之醫藥組成物 TW202114658A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20195601 2019-07-02
FI20195601 2019-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202114658A true TW202114658A (zh) 2021-04-16

Family

ID=71728752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109122431A TW202114658A (zh) 2019-07-02 2020-07-02 達洛魯胺之醫藥組成物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220362216A1 (zh)
EP (1) EP3993779A1 (zh)
JP (1) JP2022539142A (zh)
KR (1) KR20220028097A (zh)
CN (1) CN114144168A (zh)
AU (1) AU2020300043A1 (zh)
CA (1) CA3145459A1 (zh)
TW (1) TW202114658A (zh)
WO (1) WO2021001603A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116173018A (zh) * 2021-11-26 2023-05-30 上海宣泰医药科技股份有限公司 一种达罗他胺药物组合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR078793A1 (es) 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
WO2014128107A1 (en) * 2013-02-19 2014-08-28 Hexal Ag Pharmaceutical composition comprising n-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)phenyl]-6-[5({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]quinazolin-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or solvated salt thereof
WO2016120530A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Orion Corporation A carboxamide derivative and its diastereomers in stable crystalline form
RU2719590C2 (ru) 2015-04-09 2020-04-21 Орион Корпорейшн Способ получения антагонистов андрогенного рецептора и их промежуточных соединений
EP3503898A1 (en) * 2016-08-29 2019-07-03 California Institute of Technology Compositions and methods for treatment of prostate cancer
WO2018162793A1 (en) 2017-03-07 2018-09-13 Orion Corporation Manufacture of a crystalline pharmaceutical product
EP3664783A1 (en) * 2017-08-09 2020-06-17 Nangenex Nanotechnology Incorporated Pharmaceutical composition comprising abiraterone acetate and darulotamide

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116173018A (zh) * 2021-11-26 2023-05-30 上海宣泰医药科技股份有限公司 一种达罗他胺药物组合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
KR20220028097A (ko) 2022-03-08
AU2020300043A1 (en) 2022-01-06
US20220362216A1 (en) 2022-11-17
JP2022539142A (ja) 2022-09-07
CN114144168A (zh) 2022-03-04
EP3993779A1 (en) 2022-05-11
WO2021001603A1 (en) 2021-01-07
CA3145459A1 (en) 2021-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5752227B2 (ja) 口腔内崩壊錠
US8877238B2 (en) Film-coated tablet or granules containing as active ingredient a pyridylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt of this compound
JP4757872B2 (ja) プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む放出が延長された錠剤調合物、その製造方法及びその使用
AU2019232937A1 (en) Ceritinib formulation
AU2009243734B2 (en) Granulate comprising escitalopram oxalate
TW202114658A (zh) 達洛魯胺之醫藥組成物
EP3996688B1 (en) Pharmaceutical preparation
CA3055109A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising 5-chloro-n4-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine
WO2017093890A1 (en) Clobazam tablet formulation and process for its preparation
WO2022210829A1 (ja) アビラテロン酢酸エステル含有錠剤
JP5139275B2 (ja) （ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンを含有する固体医薬組成物
AU2022342749A1 (en) Pharmaceutical composition of bempedoic acid
JP2021167306A (ja) 崩壊性粒子の製造方法
TW202224681A (zh) 用於治療或預防高血壓及高膽固醇血症之單一劑型的醫藥組成物
EA041427B1 (ru) Фармацевтические лекарственные формы
CA2954393A1 (en) Pharmaceutical dosage forms
JP2013119540A (ja) 固形医薬組成物およびその製造法