JP5937917B2

JP5937917B2 - Ｌ−アスコルビン酸製剤

Info

Publication number: JP5937917B2
Application number: JP2012175307A
Authority: JP
Inventors: 伸夫魚津; 櫻田　剛史; 剛史櫻田; 美里矢崎
Original assignee: Fancl Corp
Current assignee: Fancl Corp
Priority date: 2012-08-07
Filing date: 2012-08-07
Publication date: 2016-06-22
Anticipated expiration: 2032-08-07
Also published as: JP2014034529A

Description

本発明は、Ｌ−アスコルビン酸含有製剤に関する。

Ｌ−アスコルビン酸もしくはその塩（以下Ｌ−アスコルビン酸）は、生体内の酵素の働きを活発にし、また副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン、コリン等の働きを賦活する。さらには、血管壁を緻密にして強化し、血小板の生成を促し、またトロンビン作用を賦活し、出血防止や止血にあずかる等の生体ホメオスタシスを維持し、メラニンの生成を抑制して色素の沈着を防ぐなどさまざまな効果を有している。

一方、Ｌ−アスコルビン酸がさまざまな原因により生体内に不足すると、例えば、壊血病、小児におけるメルレルバロー病、アジソン病のようなホルモン失調、栄養低下、脱力などの疾病が起こる。また、血管壁の脆弱化、骨、歯牙の発育の遅延、更には免疫、抗体産生能力や感染に対する抵抗力、傷創の治癒能力の低下を引き起こす。

具体的な症状としては、口内炎、歯齦炎、腎炎、腎出血、胃出血、腸出血等の炎症及び出血時、肺結核、肺炎、風邪、脳炎、リウマチ、癌等の疾患時、更にはアレルギー中毒、軽微感染症等の疾患時等、多方面にまたがる。

しかし、ヒトにあってはＬ−アスコルビン酸を生体内で合成することができないため、これらの疾患を予防するためには日常的にＬ−アスコルビン酸を食物や製剤として摂取しなければならない。
一方、Ｌ−アスコルビン酸は、体内に高濃度に長くとどまることがなく、一定濃度以上を投与しても吸収されずに体外へ排泄される。特に、注射による投与は、速効性を期待する場合以外は、経口投与より更に体内残留時間が短く、投与方法が煩雑である等のため、Ｌ−アスコルビン酸の投与は経口投与が一般的とされている。しかし、経口投与の場合も投与量がある一定の濃度に達すると、それ以上の吸収は望めなくなり、その生物学的利用価値は低下する。

近年Ｌ−アスコルビン酸の吸収にかかわる腸管内のトランスポーターが発見され、この結果に基づいてＬ−アスコルビン酸トランスポーターの産生を促進する物質とＬ−アスコルビン酸を同時投与して吸収性を改善する提案がなされている（特許文献１：国際公開第２００７／０９４３１２号、特許文献２：特表２００８−５３３０７８号公報参照）。
また植物油またはショ糖脂肪酸エステルとトウモロコシタンパク質の組み合わせでＬ−アスコルビン酸の持続性を改善する提案（特許文献３：特開平６−２７１４６５公報）がある。
これらの提案や製剤学的な処方でＬ−アスコルビン酸の吸収性を改善する試みは必ずしも有効ではない。

国際公開第２００７／０９４３１２号特表２００８−５３３０７８号公報特開平０６−２７１４６５号公報

吸収性の高い経口用Ｌ−アスコルビン酸製剤を提供することを課題とする。

本発明は以下の構成である。
（１）Ｌ−アスコルビン酸とＬ−アスコルビン酸結晶又はＬ−アスコルビン酸顆粒を粉末油脂でコーティングしたアスコルビン酸コーティング物、及びＬ−アスコルビン酸パルミテートを含有する製剤であって、Ｌ−アスコルビン酸と、前記アスコルビン酸コーティング物ならびにＬ−アスコルビン酸パルミテート中に含まれるアスコルビン量の重量比率が１：２〜３：２である経口用製剤。
（２）Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート及びＬ−アスコルビン酸結晶又はＬ−アスコルビン酸顆粒を粉末油脂でコーティングしたアスコルビン酸コーティング物を含有する製剤であって、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート及びアスコルビン酸コーティング物の重量比がＬ−アスコルビン酸に換算したとき１：１：１の比率で含有している製剤。
（３）Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート及びＬ−アスコルビン酸結晶又はＬ−アスコルビン酸顆粒を粉末油脂でコーティングしたアスコルビン酸コーティング物を含有する製剤であって、製剤中のＬ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート及びＬ−アスコルビン酸結晶又はＬ−アスコルビン酸顆粒を粉末油脂でコーティングしたアスコルビン酸コーティング物の重量比がＬ−アスコルビン酸に換算したとき３：１：１の比率で含有している製剤。

本発明により経口投与したとき吸収性の高いＬ−アスコルビン酸製剤が提供される。

本発明の構成のＬ−アスコルビン酸溶液を経口投与した動物の血中Ｌ−アスコルビン酸濃度の経時変化を示す。図１の吸収曲線から求めた各試験品のＡＵＣの計算結果を示す。

以下本発明の実施形態を更に詳細に説明する。
本発明者らは、ビタミンＣの経口投与における吸収性について研究をおこなったところ、水溶性ビタミンＣと非水溶性ビタミンＣを同時に投与するとビタミンＣの吸収が高まることを見出し、吸収のよいアスコルビン酸製剤に係る特許出願（特願２０１１−１７０９１７号）を行った。本発明は、この先願発明をさらに推し進めることにより明らかとなった知見をもとになされたものである。
本発明の製剤は、Ｌ−アスコルビン酸とＬ−アスコルビン酸を水不溶性物質でコーティングしたアスコルビン酸コーティング物、及び／又はＬ−アスコルビン酸脂肪酸エステルを含有する製剤であって、Ｌ−アスコルビン酸と前記アスコルビン酸コーティング物Ｌ−アスコルビン酸脂肪酸エステル中に含まれるアスコルビン量の重量比率が１：２〜３：２である経口用製剤である。この比率とすることで、経口投与した製剤が腸管内で効率よく吸収されて血中に移行し、吸収効率を高める。アスコルビン酸脂肪酸エステルとしてはＬ−アスコルビン酸パルミテートが好ましく、アスコルビン酸コーティング物としては、Ｌ−アスコルビン酸を粉末食用油脂コーティングしたものが好ましく、さらにこの両者を併用すると、より好ましい。

アスコルビン酸コーティング物とはＬ−アスコルビン酸を芯物質とし、膜剤である食用油脂で被覆したものである。Ｌ−アスコルビン酸を被覆するためには、Ｌ−アスコルビン酸結晶又はＬ−アスコルビン酸顆粒を芯物質として、粒子表面を親水性素材で予め被覆した粉末油脂を調製したのち、これを用いて、高速撹拌混合機により芯材を被覆することで調製する。あるいは、Ｌ−アスコルビン酸を芯物質とし、ツエインやグルテンなどの難水溶性蛋白質で造粒し、さらに膜剤である食用油脂で被覆したものである。このような被覆技術は特開２００１−１７０９３号公報や、特開２００４−１２３６３６号公報に開示された技術を採用することで調製できる。またこのようにして調製されたアスコルビン酸コーティング物は、日油株式会社から市販されている。これを使用してもよい。アスコルビン酸コーティング物中のＬ−アスコルビン酸含有率は自由に調製可能であるが、好ましくは５０〜９５質量％、特に好ましくは６０〜８０質量％に調整したものが吸収効率を向上させる上で好ましい。

また、Ｌ−アスコルビン酸パルミテートはパルミチン酸とＬ−アスコルビン酸のエステルであり、経口で摂取すると、消化管内で加水分解されてＬ−アスコルビン酸となって吸収される。経口投与では一般的には使用されることがなく、化粧品など経皮的な投与目的に使用されることが多い物質である。あるいは食品や油脂の抗酸化剤として使用される。

本発明のＬ−アスコルビン酸の製剤を調製する場合には「Ｌ−アスコルビン酸」と「アスコルビン酸コーティング物及びまたはＬ−アスコルビン酸脂肪酸エステル」中に含まれるアスコルビン量の重量比率が１：２〜３：２であるように調整する。
例えば、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート、及びアスコルビン酸コーティング物をＬ−アスコルビン酸換算で１：１：１の重量になるよう秤量し、高速撹拌混合機で混合後、所望の製剤の剤型に応じて造粒、あるいは打錠して製剤化する。必要に応じて各種の賦形剤や滑沢剤などの製剤用添加物を配合することができる。
あるいはまた、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート、及びアスコルビン酸コーティング物をＬ−アスコルビン酸換算で３：１：１の重量になるよう秤量し、混合後、所望の製剤の剤型に応じて造粒、あるいは打錠して製剤化する。必要に応じて各種の賦形剤や滑沢剤などの製剤用添加物を配合することができる。

以下に、試験例、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。

＜試験例＞
Ｌ−アスコルビン酸（和光純薬製：ＡＡ）、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート（ＤＳＭニュートリションジャパン製：ＡＰ）、アスコルビン酸食用油脂コーティング物（日油株式会社製：コート）を選択した。なおアスコルビン酸コーティング物は、特開２００４−１２３６３６号公報に開示された方法に従ってＬ−アスコルビン酸結晶を食用油脂でコーティングし、Ｌ−アスコルビン酸含有率６０％の粒子を調製し、これを用いた。
各剤を０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に分散又は溶解した液剤を調製した。これを経口投与したラットの投与後１２時間までの血中濃度推移を測定し、バイオアベイラビリティを評価した。

実験動物・投与群
・実験動物ラット：ＳＤ系雄、７週齢（体重約１６０〜１８０ｇ）
・群設定各群ｎ＝６
（１）ＡＡ５００ｍｇ投与群
（２）ＡＡ：ＡＰ：コート１：１：１（Ｌ−アスコルビン酸換算５００ｍｇ）投与群
（ＡＡ１６７ｍｇ、ＡＰ３４０ｍｇ、コート２７８ｍｇ投与）
（３）ＡＡ：ＡＰ：コート３：１：１（Ｌ−アスコルビン酸換算５００ｍｇ）投与群、
（ＡＡ３００ｍｇ、ＡＰ２０４ｍｇ、コート１６７ｍｇ投与）
（４）非投与（Ｃｏｎｔｒｏｌ）群

実験操作
被験物質投与前に、ラットを保定板に貼り付け、頚静脈よりヘパリン処理済みの２３Ｇ針付シリンジで２５０μＬ採血した。その後、被験物質を単回強制経口投与し、投与０．５〜２４ｈｒ後に頸静脈から採血した。採取した血液はマイクロチューブに入れ遠心分離(３０００×ｇ、室温、５ｍｉｎ)し、ピペットを用いて血漿を分取した。分取後、速やかにドライアイスで凍結し、−８０℃で保存した。保存血漿のアスコルビン酸濃度は、解凍後ビタミンC定量キット(シマラボラトリー)を用いて測定した。

結果
血中Ｌ−アスコルビン酸の血中濃度変化の経時測定結果を図１に示す。また図１より求めたＡＵＣ（血中濃度−時間曲線下面積）の結果を図２に示す。
本発明の組成を投与した群は、各測定時間でＬ−アスコルビン酸単独投与群と比較して高く、またＡＵＣは約２倍の値を示した。したがって本発明の組成は、吸収性、持続性のいずれもＬ−アスコルビン酸単独投与より効率よく吸収利用されることが明らかとなった。

以下に試験結果に基づく製剤の製造実施例を示す。
実施例１（ＡＡ：ＡＰ：コート＝３：１：１品の製造）
Ｌ−アスコルビン酸２０００ｇ、Ｌ−アスコルビ酸パルミテート１３６０ｇ、アスコルビンコーティング物１１１３ｇ、粉末還元麦芽糖水飴３５１ｇ、結晶セルロース２４０．８ｇを流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液２７００ｇを噴霧することにより、流動層造粒する。
流動層造粒後、給気温度７０℃で、排気温度４８℃まで乾燥を行い、造粒末を得た。その後、整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末３３１８ｇ、Ｌ−システイン６４０ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ１８４．８ｇ、結晶セルロース３４５．２ｇ、低置換度ヒドロキシプルピルセルロース２４０ｇ、特殊ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ）２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム４８ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で直径８．８ｍｍの臼、曲率半径７．０ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量３００ｍｇ、厚み５．２ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。
上記の素錠３２４０ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＭＷ）１２０ｇを精製水１０８０ｇに溶解したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック）にて、給気温度７０℃、給気風量４ｍ^３／ｍｉｎ、注液速度１０ｇ／ｍｉｎのコーティング条件にて、素錠重量に対して２％量コーティングし、更にその上に、エリスリトール９１８．５ｇ、タルク４８５．３ｇ、酸化チタン３４．７ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−Ｆ２０）８６．６ｇ、アラビアゴム末２０７．９ｇを精製水２８２７ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック）にて、給気温度６０℃、給気風量４ｍ^３／ｍｉｎ、注液速度２０ｇ／ｍｉｎのコーティング条件にて、素錠重量に対して３８％量コーティングする。
更にその上に、エリスリトール５４０ｇ、マクロゴール６０００６０ｇを精製水９８０ｇに溶解したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック）にて、給気温度５５℃、給気風量４ｍ^３／ｍｉｎ、注液速度１７ｇ／ｍｉｎのコーティング条件にて、素錠重量に対して５％量コーティングし、薄層糖衣錠を得た。なお、薄層糖衣錠に、艶出し液（カルナウバロウ、白ロウを溶解させたエタノール−ｎ−ヘキサン溶液）を微量、コーティングし、艶出しを行った。

実施例２（ＡＡ：ＡＰ：コート＝１：１：１品の製造）
Ｌ−アスコルビン酸１６７０ｇ、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート３４００ｇ、アスコルビン酸コーティング物２７８０ｇ、カルボキシメチルセルロース１５１ｇ、結晶セルロース２５１．１ｇを流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液２７００ｇを噴霧することにより、流動層造粒する。
流動層造粒後、給気温度７０℃で、排気温度４８℃まで乾燥を行い、造粒末を得た。その後、整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末３５１２ｇ、Ｌ−システイン６４０ｇ、結晶セルロース３３６ｇ、低置換度ヒドロキシプルピルセルロース２４０ｇ、特殊ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ）２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム４８ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で直径８．８ｍｍの臼、曲率半径７．０ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量３００ｍｇ、厚み５．２ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。
上記の素錠３２４０ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＭＷ）１２０ｇを精製水１０８０ｇに溶解したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック）にて、給気温度７０℃、給気風量４ｍ^３／ｍｉｎ、注液速度１０ｇ／ｍｉｎのコーティング条件にて、素錠重量に対して２％量コーティングし、更にその上に、エリスリトール９１８．５ｇ、タルク４８５．３ｇ、酸化チタン３４．７ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−Ｆ２０）８６．６ｇ、アラビアゴム末２０７．９ｇを精製水２８２７ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック）にて、給気温度６０℃、給気風量４ｍ^３／ｍｉｎ、注液速度２０ｇ／ｍｉｎのコーティング条件にて、素錠重量に対して３８％量コーティングする。
更にその上に、エリスリトール５４０ｇ、マクロゴール６０００６０ｇを精製水９８０ｇに溶解したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック）にて、給気温度５５℃、給気風量４ｍ^３／ｍｉｎ、注液速度１７ｇ／ｍｉｎのコーティング条件にて、素錠重量に対して５％量コーティングし、薄層糖衣錠を得た。なお、薄層糖衣錠に、艶出し液（カルナウバロウ、白ロウを溶解させたエタノール−ｎ−ヘキサン溶液）を微量、コーティングし、艶出しを行った。

Claims

Ｌ−アスコルビン酸とＬ−アスコルビン酸結晶又はＬ−アスコルビン酸顆粒を粉末油脂でコーティングしたアスコルビン酸コーティング物、及びＬ−アスコルビン酸パルミテートを含有する製剤であって、Ｌ−アスコルビン酸と、前記アスコルビン酸コーティング物ならびにＬ−アスコルビン酸パルミテート中に含まれるアスコルビン量の重量比率が１：２〜３：２である経口用製剤。
Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート及びＬ−アスコルビン酸結晶又はＬ−アスコルビン酸顆粒を粉末油脂でコーティングしたアスコルビン酸コーティング物を含有する製剤であって、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート及びアスコルビン酸コーティング物の重量比がＬ−アスコルビン酸に換算したとき１：１：１の比率で含有している製剤。
Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート及びＬ−アスコルビン酸結晶又はＬ−アスコルビン酸顆粒を粉末油脂でコーティングしたアスコルビン酸コーティング物を含有する製剤であって、製剤中のＬ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート及びＬ−アスコルビン酸結晶又はＬ−アスコルビン酸顆粒を粉末油脂でコーティングしたアスコルビン酸コーティング物の重量比がＬ−アスコルビン酸に換算したとき３：１：１の比率で含有している製剤。