ES2325020T3 - Composiciones farmaceuticas. - Google Patents
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Abstract
Una composición sólida para administración oral que comprende: (i) un compuesto de fármacos; (ii) quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano; y (iii) un ácido orgánico donde al menos parte del ácido está en forma de aglomerado.
Description
Composiciones farmacéuticas.
Esta invención se relaciona con composiciones
farmacéuticas para administración oral que comprenden un compuesto
de fármacos, quitosano o uno de sus derivados o una sal de quitosano
o una sal de un derivado de quitosano y un ácido orgánico donde al
menos parte del ácido está en forma de aglomerado.
La ruta oral es el medio preferido para la
administración de fármacos a personas y animales debido a su
conveniencia, simplicidad y aceptabilidad por parte de los
pacientes. La mayoría de los fármacos creados son bien absorbidos
por el intestino, normalmente por un proceso de absorción pasiva,
aunque ciertos compuestos son tomados por medios más específicos
como el transporte facilitado o activo. Las moléculas polares
pequeñas a menudo muestran poca o inapreciable absorción cuando se
dosifican oralmente. Los fármacos polipeptídicos, polisacáridos y
proteínicos generalmente no pueden administrarse oralmente por
razones de hidrofilia, peso molecular alto y susceptibilidad a la
degradación por el entorno acídico y enzimático del tracto
gastrointestinal. Como consecuencia, con pocas excepciones, se
absorben cantidades insignificantes de compuestos peptídicos y
proteínicos en la circulación sistémica cuando se administran
oralmente. La biodisponibilidad oral absoluta de dichos compuestos
(porcentaje absorbido comparado con la misma dosis suministrada como
inyección intravenosa) es generalmente menos del 1%. Una notable
excepción es la ciclosporina, que es un compuesto peptídico no polar
con un coeficiente de partición (octanol/agua) superior a 1000.
Ha habido un gran interés en desarrollar nuevas
estrategias de administración para evadir los obstáculos de la
entrega de fármacos peptídicos y proteínicos por la ruta oral. Una
posible estrategia es formular el fármaco de proteína/péptido con
un compuesto que mejore la absorción del fármaco a través de la
pared mucosa del intestino.
Uno de estos compuestos es el quitosano. El
quitosano es un polímero bioadhesivo derivado de la acetilación de
quitina y comprende unidades de glucosamina y
N-acetil glucosamina.
El uso de quitosano para incrementar la
absorción transmucosa de los compuestos de fármacos está descrito
en WO90/09780. Luessen et al., (J. Control. Rel., 45,
15-23, 1997) afirman que la acumulación de
quitosano, como solución acuosa a pH 5.6, incrementaba el
transporte de compuestos peptídicos a través de monocapas de
células Caco-2 y asa intestinal de rata aislada.
Thanou et al., (Pharm. Res., 18, 823-828,
2001) investigaron la absorción intestinal del compuesto peptídico,
octreótido, en cerdos. La administración de una solución acuosa que
contiene hidrocloruro de quitosano a pH 5.5 o cloruro de trimetil
quitosano a pH 7.4 produjo incrementos sustanciales en la
biodisponibilidad en comparación con una solución de octreótido
solo.
Shu, X.Z. et al, International Journal of
Pharmaceutics, vol. 212, Nº 1, 05.01.2001, páginas
19-28, informan sobre películas de quitosano
entrecruzadas con citrato sensibles al pH. En condiciones ácidas las
películas se dilataron y los fármacos del modelo fueron rápidamente
liberados. Sin embargo, en condiciones de neutrales a intestinales
la liberación se retardó.
Los estudios mencionados anteriormente usaron
quitosano en forma de solución acuosa. Esto tiene una serie de
desventajas para la administración oral del péptido/proteína. En
particular, el péptido/proteína entrará en contacto directo con el
jugo gástrico, con consecuencias potencialmente serias. El contenido
de ácido y enzima (pepsina) del jugo gástrico puede producir una
degradación significativa y pérdida de la actividad del compuesto
de péptido/proteína. Además, muchos compuestos de péptido/proteína
no tienen buena estabilidad a largo plazo cuando se preparan como
soluciones acuosas.
Existe la necesidad de proveer un medio para la
administración oral de los compuestos de fármacos que a menudo no
se administran con éxito por la vía oral.
Tales fármacos incluyen moléculas polares
pequeñas, péptidos, proteínas y polisacáridos. En particular, existe
la necesidad de proveer una composición que contenga estos
compuestos de fármacos en forma de una tableta o cápsula que
asegure una buena estabilidad, provea una absorción oral efectiva y
permita la posibilidad de aplicar envolturas resistentes al ácido
para proteger el compuesto de fármacos del entorno gástrico.
La presente invención provee una composición
acoplable para administración oral que se dirige a esta
necesidad.
Para aumentar la absorción de un compuesto de
fármacos se asume que se requieren altas concentraciones locales
del compuesto de fármacos y un compuesto que mejore la
absorción.
El quitosano es una base débil (pKa 6.5) y es
necesario un entorno ácido para convertir sus unidades de
glucosamina en la forma no helicoidal y cargada positivamente
soluble en agua. En unos valores neutrales y básicos de pH, el
quitosano pierde su carga y se precipita desde la solución,
perdiendo así sus potenciales propiedades bioadhesivas y de mejora
de la absorción. En valores más altos de pH donde el quitosano es
insoluble, se ha registrado una rápida desintegración de las
fórmulas de la tableta (Inoyatov et al, Pharm, Ind., 60,
472-475, 1998). En pH más bajo, donde el quitosano
es soluble, las tabletas formaron una matriz de gel que inhibió la
disolución de quitosano.
El pH del intestino delgado humano oscila desde
5 en el yeyuno a más de 7.5 en partes del colon. Por ello hay áreas
del intestino en que el quitosano es soluble y áreas en que es
insoluble.
Si el pH es alto, el quitosano no hidratará e
ionizará y la forma sólida de la dosis rápidamente se desintegrará.
Sin embargo, el quitosano permanecerá indisoluble y por tanto será
incapaz de mejorar la absorción intestinal del fármaco.
Si el pH es bajo, el quitosano hidratará e
ionizará fácilmente. Las partículas adyacentes de quitosano se
adherirán unas con otras con el resultado de que la superficie de
las formas de dosis formará una capa gelificada hidratada que
inhibe la penetración del agua en el núcleo de la forma de dosis.
Como resultado, el quitosano se disolverá sólo lentamente desde la
superficie de la forma de dosis.
Por tanto, existe la necesidad de producir una
composición farmacéutica sólida para administración oral de la cual
el quitosano disuelto y el fármaco disuelto se liberan rápidamente y
de forma simultánea sobre el rango de pH encontrado en el intestino
de manera que el quitosano puede actuar para mejorar la absorción
intestinal del compuesto de fármacos. Hemos encontrado
sorprendentemente que esto puede lograrse incorporando un ácido
orgánico en la preparación farmacéutica sólida.
Por "rápidamente" nos referimos a que la
velocidad de disolución del fármaco y el quitosano utilizando un
ensayo in vitro como se describe en los Ejemplos, es tal que
el tiempo que tarda en disolverse entre el 20% y el 75% del
contenido del fármaco o de quitosano en una tableta o cápsula es
preferiblemente menos de 240 minutos, más preferiblemente menos que
210 minutos y lo idóneo menos de 180 minutos. Por
"simultáneamente" nos referimos a que la diferencia de tiempo
entre la disolución de 75% de contenido del fármaco y 75% del
contenido de quitosano de una tableta o cápsula es más
preferiblemente menos de 180 minutos, más preferiblemente menos de
150 minutos y lo más idóneo menos de 120 minutos.
Hemos encontrado que combinar un compuesto de
fármacos con quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano
o una sal de un derivado de quitosano y un ácido orgánico en una
composición sólida puede favorecer la absorción del fármaco en
ciertos entornos dentro del tracto intestinal de animales como por
ejemplo los humanos.
La presente invención aporta una composición
sólida para administración oral que comprende:
- (i)
- un compuesto de fármacos;
- (ii)
- quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano; y
- (iii)
- un ácido orgánico en el que al menos parte del ácido está en forma de aglomerado.
El quitosano es un biopolímero bioadhesivo
catiónico que comprende glucosamina y N-acetil
glucosamina. Con el término "quitosano" incluimos todos los
derivados de quitina, o
poly-N-acetil-D-glucosamina,
incluyendo todas las poliglucosaminas y oligómeros de materiales de
glucosamina de diferentes pesos moleculares, en los que la mayor
proporción de los grupos N-acetil ha sido extraída
por hidrólisis (desacetilación). De acuerdo con la presente
invención, el grado de desacetilación, que representa la proporción
de grupos N-acetil que han sido extraídos por
desacetilación, debe estar preferentemente en el rango del
40-97%, más preferentemente en el rango del
60-96% y lo más idóneo es en el rango del
70-95%.
El quitosano, derivado o sal de quitosano
empleado en la presente invención debe tener preferiblemente un
peso molecular en el rango de 10.000 a 1.000.000 Da, más
preferiblemente en el rango de 15.000 a 750.000 Da y lo idóneo es de
20.000 a 500.000 Da.
Las sales de quitosano y derivados de quitosano
son apropiados para usarse en la presente invención. Las sales con
varios ácidos orgánicos e inorgánicos son compatibles. Tales sales
compatibles incluyen, sin limitarse a ellas, las sales de nitrato,
fosfato, glutamato, lactato, citrato, hidrocloruro y acetato. Las
sales preferidas son las de ácido clorhídrico y las de ácido
glutámico.
Los derivados de quitosano son también
apropiados para usarse en esta invención. Derivados apropiados de
quitosano incluyen, sin limitarse a ellos, ésteres, éteres para
otros derivados formados por la unión de grupos acilo y/o alquilo
con los grupos hidroxilo, pero no los grupos amino de quitosano. Los
ejemplos incluyen, éteres de O-alquilo de quitosano
y ésteres de O-acilo de quitosano. Los quitosanos
modificados, como los conjugados con polietilenglicol pueden usarse
en la presente invención. Conjugados de quitosano y polietilenglicol
están descritos en WO99/01498.
Los quitosanos apropiados para usarse en la
presente invención pueden ser obtenidos de varias fuentes,
incluyendo Primex, Haugesund, Noruega, FMC Biopolymer, Drammen,
Noruega; Seigagaku America Inc., MD, USA; Meron (India) Pvt. Ltd.,
India; Vanson Ltd. VA, USA; y AMS Biotechnology Ltd., Reino Unido.
Derivados apropiados incluyen los revelados en Roberts, Chitin
Chemistry, MacMillan Press Ltd., Londres (1992).
Los compuestos de quitosano particularmente
preferentes que pueden ser mencionados incluyen "ChitoClear®"
disponible de Primex, Haugesund, Noruega.
Las sales de quitosano y las sales de derivados
de quitosano tienden a hidratar más fácilmente que la base de
quitosano cuando están en contacto con un medio acuoso. Así, el
quitosano en forma de su base libre (en lo sucesivo referido como
"base de quitosano") puede preferiblemente usarse en la
presente invención para asegurar que una capa de gel no se forma
demasiado rápido ya que esto podría potencialmente retardar la
disolución de la composición sólida que contiene el fármaco.
Cualquier ácido orgánico apropiado puede usarse
en la presente invención. Los ácidos orgánicos apropiados incluyen,
sin limitarse a ellos, los que comprenden entre 2 y 10 átomos de
carbono, preferiblemente 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Ácidos
apropiados incluyen el ácido láctico, glutámico, succínico,
tartárico, cítrico, fumárico y propiónico. El ácido orgánico idóneo
es el ácido succínico.
El ácido orgánico está presente en las
composiciones de la invención al menos parcialmente en forma de
aglomerado. Preferiblemente al menos el 80%, más preferentemente al
menos el 85% e idóneamente al menos el 90% del ácido está presente
en forma de aglomerado.
Con el término "aglomerado" nos referimos a
una asociación de partículas, por ejemplo partículas de ácido. Como
se usa aquí, el término "aglomerado" incluye partículas
individuales tales como partículas individuales de ácido elaboradas
con un cierto tamaño, por ejemplo por una técnica estándar en el
campo como la precipitación, la atomización o la
cristalización.
Las composiciones de la invención pueden
contener una o más partículas de aglomerado. Típicamente una forma
de dosis simple contiene varias partículas de aglomerado.
El uso de un aglomerado del ácido orgánico
reduce la proporción área:peso de la superficie del ácido,
reduciendo con ello la proporción de la disolución. Un experto
apreciará que ajustando el grado de aglomeración es posible ajustar
la proporción de disolución de ácido. Típicamente, el nivel de
aglomeración de ácido debe ser tal que las partículas de quitosano
en la forma de dosis sean capaces de separarse y dispersarse antes
de llegar a hidratarse, permitiendo con ello una rápida
desintegración de la forma de la dosis.
El aglomerado del ácido orgánico puede estar en
forma de gránulo, bolita, tableta o partícula de ácido elaborada en
un tamaño específico. Los gránulos, bolitas o tabletas pueden
producirse por cualquier técnica apropiada conocida por los
expertos. Las técnicas apropiadas incluyen la granulación húmeda, la
granulación seca (precompresión), la extrusión/esferonización, la
granulación en cama fluida, el secado por aspersión, la congelación
por aspersión, el recubrimiento en una semilla inerte como la
semilla de azúcar, la compresión y el moldeado.
Como puede apreciar la persona entendida, para
ayudar en la fabricación del proceso y para producir aglomerados
con las propiedades farmacéuticas deseadas, como dureza,
friabilidad, desintegración y disolución, puede ser necesario
incluir otros ingredientes en los aglomerados de ácido. Se puede
utilizar cualquier ingrediente apropiado adicional. Estos incluyen,
sin limitarse a ellos, diluyentes como fosfato cálcico, lactosa,
dextrosa, manitol y celulosa microcristalina, agentes ligantes como
la povidona (polivinilpirrolidona), metilcelulosa,
polietilenglicol, gelatina y acacia, desintegrantes como el almidón,
croscarmelosa y crospovidona, deslizantes como sílice coloidal,
surfactantes como lauril sulfato de sodio y polisorbatos, y
lubricantes como el estearato de magnesio y el aceite vegetal
hidrogenado.
Opcionalmente, el aglomerado de ácido, puede
también recubrirse para modificar sus propiedades de disolución,
por ejemplo para producir una pequeña demora en la disolución que
permitirá al componente de quitosano de la forma de dosis que se
disperse antes de ponerse en contacto con el ácido disuelto. Los
recubrimientos que pueden conseguir este efecto incluyen los
solubles en agua, los que son insolubles pero permeables al agua y
los que son solubles en el pH encontrado en el intestino delgado.
Los recubrimientos que son tanto permeables al agua como insolubles
en el pH que se encuentran en el intestino delgado no son
apropiados.
Los materiales apropiados de recubrimiento
incluyen polímeros como povidona, polietilenglicol,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, alcohol polivinil, sacarosa,
etilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico como los Eudragits L
y S (marcas registradas de Rohm Pharma, Darmstadt, Alemania),
copolímeros de metacrilato de amonio como los Eudragits RL y RS,
ftalato acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, ftalato
de hidroxipropilmetacelulosa y laca. Los polimeros preferibles son
aquellos que sean solubles en el entorno del intestino delgado, en
particular la povidona, polietilenglicol, hidroxipropilmetacelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, alcohol
de polivinilo, sacarosa, copolímeros de ácido metacrílico, ftalato
acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa y ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa.
El material de recubrimiento puede opcionalmente
incluir uno o más aditivos, por ejemplo un plastificador como la
triacetina o el éster de ftalato o polietilenglicol, un agente
antiadherente como el talco o el estearato de magnesio o el sílice
coloidal, un agente antiespumante y un colorante. Otros aditivos
apropiados serán aparentes para la persona especialista en la
técnica.
El aglomerado de ácido puede ser revestido
utilizando las técnicas estándares en el campo. Las técnicas
apropiadas incluyen la pulverización de una solución acuosa u
orgánica, por ejemplo utilizando un recubridor de cama
fluidificada, recubridor de bandeja o recubridor de tambor. El
grosor de la capa de recubrimiento dependerá de las propiedades del
material de recubrimiento elegido, pero típicamente estará en el
rango de 1-100 \mum.
El tamaño del aglomerado de ácido debe ser
suficientemente grande como para que la velocidad de disolución del
ácido sea reducida en comparación con la del ácido
no-aglomerado, pero al mismo tiempo suficientemente
pequeño para permitir la preparación de un compuesto de fármacos
aceptable. Por ejemplo, si el aglomerado de ácido es demasiado
grande, pueden surgir problemas para producir una mezcla uniforme
con los otros componentes de la forma de dosis, especialmente si
estos otros componentes tienen un tamaño de partícula mucho más
pequeño. El tamaño de partícula medio preferido del aglomerado de
ácido, medido por el análisis granulométrico, es de 0,1 a
5 mm, más preferiblemente de 0,15 a 3 mm y lo más idóneo es de 0,2 a 2 mm, por ejemplo unos 0,5 mm. El análisis granulométrico está descrito en "Particle size análisis in pharmaceutics and other industries. Theory and Practice", capítulo 3, C. Washington, Ellis Horwood, Chichester, 1992.
5 mm, más preferiblemente de 0,15 a 3 mm y lo más idóneo es de 0,2 a 2 mm, por ejemplo unos 0,5 mm. El análisis granulométrico está descrito en "Particle size análisis in pharmaceutics and other industries. Theory and Practice", capítulo 3, C. Washington, Ellis Horwood, Chichester, 1992.
La cantidad de ácido se elige para conseguir una
disolución rápida del quitosano presente en la composición. La
proporción de peso de ácido:quitosano (calculada en base a la
cantidad de quitosano o derivado o sal de quitosano o sal de un
derivado de quitosano) en la composición de la invención está
preferiblemente en el rango de 10:1 a 1:1, más preferentemente en
el rango de 8:1 a 1:1 y el rango más idóneo es de 6:1 a 1:1.
El compuesto de fármacos usado en la presente
invención puede ser cualquier compuesto de fármacos para el cual
se requiera una mayor absorción cuando se administre por la vía
oral. Tales compuestos de fármacos incluyen pequeñas moléculas
polares (como las que tienen un peso molecular de 1 KDa o menos),
péptidos, proteínas y polisacáridos.
Por el término "molécula polar" queremos
decir moléculas que tienen un coeficiente de partición entre el agua
y el octanol a pH 7.4 de menos de 10.
Ejemplos de compuestos de fármacos de moléculas
polares pequeñas incluyen los bifosfonatos como el clodronato,
alendronato, etidronato, pamidronato y residronato, fármacos
antivirales análogos nucleósidos como el aciclovir, y
oligonucleótidos. Ejemplos de péptidos terapéuticos incluyen
octreótido, insulina, glucagón, calcitoninas como la calcitonina de
salmón, la hormona paratiroidea y derivados como PTH
1-34, ADH (vasopresina) y análogos como el
desmopresina, y agonistas de GnRH como leuprolida y goserelina.
Ejemplos de proteínas terapéuticas incluyen la hormona del
crecimiento, interferonas, eritropoyetina, interleucina,
GM-CSF y G-CSF. Ejemplos de
polisacáridos terapéuticos incluyen la heparina y las heparinas de
peso molecular bajo como la enoxaparina, dalteparina, reviparina y
tinzaparina.
Las composiciones de la invención pueden
contener más de un compuesto de fármacos. En esta situación no es
necesario que cada fármaco sea un compuesto para el que requiera
mayor absorción cuando se administra por la vía oral.
Como podrá apreciar la persona entendida en el
campo, la cantidad de compuesto de fármacos incorporada en las
composiciones de la invención dependerá de una serie de factores
como el régimen de dosis propuesto y el fuerza del fármaco. La
cantidad de compuesto de fármacos incorporado en las composiciones
de la invención estará por lo general en el rango de 0,001 mg a
1000 mg.
Las composiciones de la invención pueden
producirse de varias maneras diferentes. Los siguientes son ejemplos
de pasos que pueden usarse en la producción de las composiciones de
la invención.
- (i)
- El compuesto de fármacos puede mezclarse con quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano y el ácido orgánico, que puede, por ejemplo, estar en forma de aglomerado de ácido.
- (ii)
- El compuesto de fármacos puede incorporarse en aglomerados con el ácido orgánico, que se mezclan luego con quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de derivado de quitosano.
- (iii)
- El compuesto de fármacos se puede formar en aglomerados, que son mezclados luego con el ácido orgánico, que puede estar en forma de aglomerados, y quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano.
- (iv)
- El compuesto de fármacos se puede formar en aglomerados con quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano, o una sal de un derivado de quitosano, que se mezclan luego con el ácido orgánico, que puede estar en forma de aglomerados.
Las mezclas producidas utilizando los pasos
descritos anteriormente pueden estar sujetas a procedimientos de
formación de comprimidos estándar o pueden ponerse en cápsulas.
Las composiciones de la invención son sólidas.
Pueden presentarse en forma de tableta comprimida, tabletas
moldeadas y cápsulas de cubierta dura o blanda. Las cápsulas pueden
estar hechas de cualquier material como gelatina,
hidroxipropilmetilcelulosa o almidón. Las cápsulas pueden contener
una o más tabletas, polvos, gánulos o bolitas.
Las composiciones de la invención pueden también
contener otros ingredientes farmacéuticos aceptables como, sin
limitarse a ellos, diluyentes como el fosfato de calcio, la lactosa,
la dextrosa, el manitol y la celulosa microcristalina, acumuladores
como la povidona (polivinilpirrolidona), metilcelulosa,
polietilenglicol, gelatina y acacia, desintegrantes como el
almidón, la croscarmelosa y la crospovidona, deslizantes como el
sílice coloidal, surfactantes como el sulfato lauril de sodio y los
polisorbatos, y lubricantes como el estearato de magnesio y el
aceite vegetal hidrogenado, colorantes y saborizantes u otros
agentes generalmente usados en preparaciones farmacéuticas sólidas
y bien conocidos por los entendidos en el arte.
El peso de las composiciones de la invención
cuando tiene forma de tabletas o cápsula es típicamente de 50 a
2000 mg. La cantidad combinada de quitosano y ácido en la tableta o
cápsula típicamente estará en el rango de 10 a 80% del peso de la
composición (calculado en base a la cantidad de quitosano o derivado
o sal de quitosano o sal de un derivado de quitosano). El resto de
la composición comprenderá el compuesto de fármacos y otros
ingredientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones de la invención se pueden usar
para la administración oral de los compuestos de fármacos pensados
para que ejerzan una acción sistemática o una acción local en la
lugar en el que se libera el fármaco.
En un aspecto preferente de la invención, las
composiciones de la invención pueden revestirse con un material que
proteja la composición de los contenidos gástricos, y así prevenga
al fármaco y al quitosano o su derivado o una sal de quitosano o
una sal o un derivado de quitosano de ser liberado hasta que la
forma de dosis alcance el lugar objetivo para la absorción del
fármaco, por ejemplo los intestinos. La entrega en el lugar
específico, por ejemplo dentro de los intestinos, se consigue
convenientemente por la aplicación de un revestimiento sensible al
pH que es insoluble en el pH gástrico pero soluble en el pH del
sitio objetivo. Tales revestimientos son también conocidos como
revestimientos entéricos. Ejemplos de revestimientos de pH
apropiados incluyen los copolímeros de ácido metacrílico y
copolímeros de metilmetacrilato como los de Eudragit (marca
registrada de Rohm Pharma, Darmstad, Alemania) series L y S,
ftalato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa,
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y laca. Otros revestimientos
apropiados son los descritos en WO98/15265, por ejemplo.
El grosor de la capa de revestimiento dependerá
de las propiedades del material de revestimiento elegido, pero
típicamente estará en el rango de 10-200 \mum.
La capa de polímero de revestimiento entérico
puede opcionalmente incluir uno o más aditivos, por ejemplo un
plastificador como triacetina o éster de ftalato o polietilenglicol,
un agente antiadherente como el talco o el estearato de magnesio o
sílice coloidal, un agente antiespumante y un colorante. Otros
aditivos apropiados estarán fácilmente aparentes para la persona de
una destreza ordinaria en el oficio.
El revestimiento entérico se puede aplicar
usando técnicas estándar como el revestimiento por pulverización de
una preparación orgánica con base solvente o con base agua dentro de
la forma de dosis sólida en un equipo de bandeja, tambor o cama
fluidificada de revestimiento.
La presente invención también proporciona el uso
quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de
un derivado de quitosano y un ácido orgánico para realzar la
absorción de un compuesto de fármacos que es una molécula polar con
un peso molecular de 1 KDa o menos, un péptido, una proteína o un
polisacárido, tras la administración oral del fármaco.
La presente invención también aporta el uso de
quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de
un derivado de quitosano y un ácido orgánico en la fabricación de un
medicamento para la administración oral de un compuesto de fármacos
que es una molécula polar con un peso de 1 KDa o menos, un péptido,
una proteína o un polisacárido.
La presente invención además aporta un método
para la administración del compuesto de fármacos que es una
molécula polar con un peso molecular de 1 KDa o menos, un péptido,
una proteína o un polisacárido, que comprende la administración de
una composición de la invención al paciente por la vía oral.
Las composiciones de la invención pueden usarse
para tratar/prevenir enfermedades/afecciones en pacientes mamíferos
dependientes del(los) agente(s) terapéutico(s)
que se emplee(n). Para lo anterior, las listas no
exhaustivas de fármacos, enfermedades/afecciones que pueden ser
mencionadas, incluyendo aquellas contra las que se sabe que los
agentes terapéuticos en cuestión son efectivos, incluyen las listas
elaboradas específicamente para los fármacos en cuestión en
Martindale "The Extra Pharmacopoeia", 33ª Edición, Royal
Pharmaceutical Society (2002).
Las composiciones de la invención tienen la
ventaja de que, tras la administración oral, pueden aportar una
mayor absorción de fármacos que generalmente no son bien absorbidos
cuando son administrados por la ruta oral.
En las Figuras:
La Figura 1 muestra la disolución de quitosano
de formulaciones en cápsula a pH 7.2 con tiempo.
La Figura 2 muestra el desprendimiento del
salicilato de sodio de formulaciones en cápsula a pH 7.2 con
tiempo.
La Figura 3 muestra la disolución de quitosano
de formulaciones en cápsula a pH 5.6 con tiempo.
La Figura 4 muestra el desprendimiento del
salicilato de sodio de formulaciones en cápsula a pH 5.6 con
tiempo.
La Figura 5 muestra la disolución de quitosano y
el desprendimiento del salicilato de sodio de la formulación de la
tableta dentro de las cápsulas de pH 7.2 y pH 5.6 con tiempo.
La invención se ilustra con los siguientes
ejemplos no limitantes.
Se preparó una mezcla de polvo mezclando 20
gramos de quitosano (ChitoClear® Primex, Haugesund, Noruega) y 80
gramos de manitol (Pearlitol SD200, Roquette, Lestrem, Francia). El
quitosano tenía un grado de desacetilación de 93% y un peso
molecular medio aproximado de 200 000 Dm. La mezcla de polvo se
comprimió usando una prensa de tabletas Manesty F3 (de Manesty,
Liverpool, Reino Unido) equipada con herramienta circular de 9 mm de
diámetro para producir tabletas.
La disolución de las tabletas fue medida en una
solución tampón HEPES pH 7.4 a 37ºC usando el Método II de la
Farmacopea de Estados Unidos (USP26/NF21, United States Pharmacopeia
Convention, Rockville, MD, USA, 2002) con palas a 100 rpm. Se
utilizaron 250 ml de solución tampón en cada cubilete de
disolución.
Se extrajeron muestras del medio de disolución
en intervalos periódicos hasta 240 minutos, se filtraron
(0,45\mum) y se midió el contenido de quitosano usando un ensayo
de ninhidrina.
Para realizar el ensayo de quitosano, se preparó
primero una solución tampón de 10 ml de acetato de litio
disolviendo 4,08 gramos de acetato de litio en aproximadamente 6 ml
de agua, ajustando el pH a 5.2 con ácido glaciar acético y
aportando hasta 10 ml de agua. El reactivo de ninhidrina se hizo
añadiendo 10 ml de solución tampón de acetato de litio a 0,8 g de
ninhidrina y 0,12 g de hidrindantina en 30 ml de DMSO. Se añadieron
0,5 ml de este reactivo a 0,5 ml de la muestra de disolución de un
vial de centelleo vítrico. Se tapó el vial, se agitó brevemente y
se calentó en agua hirviendo durante 30 minutos. Después de
enfriarse, se añadieron 15 ml de una mezcla de etanol:agua al 50:50
a cada vial y el vórtex del contenido se mezcló durante 15 segundos.
La absorbancia de cada solución a 570 nm se midió y se calculó la
concentración de quitosano en la muestra con una curva de
calibración estándar.
En la prueba de disolución, las tabletas de
quitosano se desintegraron casi inmediatamente. Sin embargo, las
cantidades insignificantes de quitosano fueron ensayadas en el medio
de disolución (<5% del quitosano presente se había disuelto)
i.e. aunque el quitosano se desprendió rápidamente de las tabletas,
no se disolvió.
Ejemplo
2
220 gramos de celulosa microcristalina (Avicel
PH101, FMC, Filadelfia, EE.UU.), 200 gramos de ácido succínico
(Sigma) y 20 gramos de salicilato de sodio (Fluka, Buchs, Suiza) se
añadieron al recipiente de una batidora Kenwood. La mezcla se batió
durante 3 minutos a 60 rpm. El agua se añadió gradualmente mientras
se mezclaba para granular la mezcla. Cuando el granulado se estimó
que había conseguido una consistencia apropiada para extrusión (230
ml de agua añadida), se dejó de añadir y se continuó mezclando
durante otros 10 minutos más. El material fue extruido usando
extrusor Caleva Model. 10 (Caleva, Sturminster Newton, Dorset, Reino
Unido) a 15 rpm. El diámetro de los agujeros en el extrusor fue de
1 mm. La mezcla extruida fue entonces esferonizada en lotes de
aproximadamente 45 gramos utilizando esferonizador Caleva Model. 120
(Caleva, Sturminster Newton, Dorset, Reino Unido) durante 10
minutos ajustado a 75 (2250 rpm). Las bolitas se secaron durante la
noche en un horno a 50ºC. El rendimiento final de bolitas secas fue
de 359 gramos.
Ejemplo
3
Se calentaron 150 ml de agua a aproximadamente
80ºC. Se vertieron 10 gramos de hidroxipropil metilcelulosa
(Methocel E5LV, Colorcon, Orpington, Reino Unido) en el agua
caliente. La dispersión se enfrió en un baño de hielo mientras se
removía hasta formar una solución clara. La solución se hizo con
hasta 200 ml de agua.
Las bolitas producidas en el Ejemplo 2 fueron
cribadas y se extrajo la fracción entre 0,71 y 1,00 mm (251
gramos). 200 gramos de estas bolitas se pusieron dentro de la cámara
de recubrimiento de un recubridor de cama fluidizada Aeromatic
STREA-1 (pulverización inferior) (Niro Aeromatic,
Bubendorf, Suiza). La solución Methocel se aplicó a las bolitas a
una temperatura de revestimiento de 60ºC y una proporción de
aplicación de 1,5 gramos por minuto. Se aplicaron 175 ml de la
solución de revestimiento dando un contenido teórico HPMC a las
bolitas finales de 4,4% w/w.
Ejemplo
4
Se pesaron 3,125 gramos de quitosano, 6,25
gramos de ácido succínico y 0,625 g de salicilato de sodio y se
transfirieron a una bolsa de polietileno. Los polvos se mezclaron
agitando la bolsa y sus contenidos. Una muestra de 320 mg de mezcla
se pesó en cada una de 3 cápsulas duras de gelatina de tamaño 0
(Capsugel, Basel, Suiza).
7,8125 gramos de quitosano, 7,8125 gramos de
manitol y 34,375 gramos de las bolitas de salicilato de sodio/ácido
succínico descritas en el Ejemplo 2 se pesaron y se transfirieron a
una bolsa de polietileno. Los ingredientes se mezclaron agitando la
bolsa y sus contenidos. Una muestra de 640 mg de la mezcla fue
pesada dentro de cada una de 3 cápsulas duras de gelatina de tamaño
0.
Se pesaron 7,583 gramos de quitosano, 7,583
gramos de manitol y 33,834 gramos de las bolitas de ácido
succínico/salicilato de sodio recubiertas descritas en el Ejemplo 3
y se transfirieron a una bolsa de polietileno. Los ingredientes se
mezclaron agitando la bolsa y sus contenidos. Una muestra de 659 mg
de la mezcla se pesó dentro de cada una de 3 cápsulas duras de
gelatina de tamaño 0.
La disolución de las formulaciones se evaluó tal
como se describe en el Ejemplo 1. Además del contenido de
quitosano, en las muestras del medio de disolución también se
analizó el contenido del salicilato de sodio midiendo la
absorbancia UV a 297 nm y remitiéndolo a la una curva de calibración
(salicilato de sodio en regulador HEPES pH 7.4 en un rango de
concentración de 0,1 a 1 mg/ml). Además, la prueba de disolución se
realizó también en una regulador de acetato pH 5.6.
Los datos de la disolución están dados en la
Figura 1 (quitosano, pH 7.2), en la Figura 2 (salicilato de sodio,
pH 7.2), en la Figura 3 (quitosano, pH 5.6) y en la Figura 4
(salicilato de sodio, pH 5.6).
Las Figuras 1 y 2 ilustran una disolución rápida
tanto del quitosano como del compuesto de fármacos modelo
(salicilato de sodio) de cápsulas en las que el ácido fue
incorporado como bolitas sin recubrir y recubiertas (Ejemplos 5 y 6
respectivamente). Por el contrario, la disolución tanto del
quitosano como del fármaco fue lenta cuando estaban formulados como
una cápsula con ácido en forma de polvo (Ejemplo 4).
Se observó un patrón de disolución similar en pH
5.6 (Figuras 3 y 4).
Se pesaron 2,388 gramos de quitosano, 10,932
gramos de las bolitas recubiertas producidas en el Ejemplo 3 y 6,68
g de manitol y se transfirieron a una bolsa de polietileno. Los
ingredientes se mezclaron agitando la bolsa y sus contenidos. Una
prensa de tabletas Manesty F3 se equipó con punzones cóncavos
normales redondeados de 6 mm. Para lubricar los punzones se
frotaron manualmente con estearato de magnesio (Merck Chemicals,
Poole, Reino Unido). Las tabletas se comprimieron desde mezcla en
polvo a un peso objetivo de 140 mg y una dureza objetivo de
4-8 kp. Se colocaron seis tabletas en una cápsula
dura de gelatina de tamaño 0. La disolución se analizó como se ha
descrito en el Ejemplo 1, con 250 ml de regulador pH 5.6 o pH 7.2
como medio de ensayo. Se analizaron tres cápsulas en cada vaso de
disolución y se realizó un análisis por triplicado. Las
concentraciones de quitosano se midieron usando el ensayo de
ninhidrina descrito en el Ejemplo 1. Las concentraciones de
salicilato de sodio fueron medidas por absorbancia de UV a 297
nm.
Como muestra la Figura 5, hubo una liberación
rápida y simultánea del fármaco y del quitosano tanto en pH 5.6 como
en pH 7.2.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet WO 9009780 A
\bullet WO 9901498 A
\bullet WO 9815265 A
\bulletLUESSEN et al. J. Control.
Rel., 1997, vol. 45, 15-23
\bulletTHANOU et al. Pharm.
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\bulletSHU, X.Z. et al.
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\bulletINOYATOV et al. Pharm.
Ind., 1998, vol. 60, 472-475
\bulletROBERTS, CHITIN. Chemistry.
MacMillan Press Ltd, 1992
\bulletMARTINDALE. The Extra
Pharmacopoeia. Royal Pharmaceutical Society, 2002
Claims (20)
1. Una composición sólida para administración
oral que comprende:
- (i)
- un compuesto de fármacos;
- (ii)
- quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano; y
- (iii)
- un ácido orgánico donde al menos parte del ácido está en forma de aglomerado.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el ácido es ácido láctico, glutámico,
succínico, tartárico, cítrico, fumárico o propiónico.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 2, donde el ácido es ácido succínico.
4. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el aglomerado de ácido está en forma de
gránulo, bolita, tableta o partícula de ácido elaborada con un
tamaño determinado.
5. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, donde el aglomerado de ácido
está revestido con un material que modifica sus propiedades de
disolución.
6. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, donde el quitosano está
presente en forma de base de quitosano.
7. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto
de fármacos es una molécula polar que tiene un peso molecular de 1
KDa o menos, un péptido, una proteína o un polisacárido.
8. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, donde el compuesto de fármacos es un bifosfonato,
un fármaco antiviral análogo nucleósido o un oligonucleótido.
9. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 8, donde el bifosfonato es clodronato, alendronato,
etidronato, pamidronato o residronato.
10. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 8, donde fármaco antiviral nucleósido análogo es
aciclovir.
11. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, donde el péptido es octreótido, insulina,
glucagón, una calcitonina, una hormona paratiroidea o un derivado
de ésta, ADH (vasopresina) o un análogo de ella o un agonista de
GnRH.
12. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, donde la proteína es una hormona del crecimiento,
una eritropoyetina, un interferón, una interleucina,
GM-CSF o G-CSF.
13. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, donde el polisacárido es heparina o una heparina
de bajo peso molecular.
14. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el ácido y el
quitosano están presentes en una proporción de peso de 6:1 hasta
1:1.
15. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes revestida con un
material que evita que el compuesto de fármacos y el quitosano o un
derivado de éste o una sal de quitosano o a una sal de un derivado
de quitosano sea liberado, después de su administración, hasta que
la composición alcance el lugar de destino de absorción del
fármaco.
16. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de tableta
comprimida, tableta moldeada, cápsula de envoltorio duro o cápsula
de envoltorio blando.
17. El uso de quitosano o un derivado de éste o
una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano y un
ácido orgánico, donde al menos una parte del ácido está en forma de
aglomerado, para favorecer la absorción de un compuesto de fármacos
que es una molécula polar que tiene un peso molecular de 1 KDa o
menos, un péptido, una proteína o un polisacárido, tras la
administración oral del fármaco.
18. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o cualquiera de las reivindicaciones de la 8 a la
16 cuando dependen de la reivindicación 7, para usarse con el fin
de mejorar la absorción del fármaco después de su administración
oral.
\newpage
19. El uso de quitosano o un derivado de éste o
una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano y un
ácido orgánico, donde al menos una parte del ácido está en forma de
aglomerado, en la fabricación de un medicamento para la
administración oral de un compuesto de fármacos que es una molécula
polar que tiene un peso molecular de 1 KDa o menos, un péptido, una
proteína o un polisacárido.
20. Un procedimiento para preparar una
composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de
la 1 a la 17, proceso que comprendiendo:
- (i)
- mezclar el compuesto de fármacos con quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano y un ácido; o
- (ii)
- incorporar el fármaco en aglomerados con el ácido y mezclar los aglomerados con quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano; o
- (iii)
- formar aglomerados del compuesto de fármacos y mezclar estos aglomerados con el ácido y el quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano; o
- (iv)
- formar aglomerados del compuesto de fármacos con quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano y mezclar estos aglomerados con el ácido.
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