ES2325020T3

ES2325020T3 - Composiciones farmaceuticas.

Info

Publication number: ES2325020T3
Application number: ES04732650T
Authority: ES
Inventors: Michael Leane; Alan Smith; Lisbeth Illum
Original assignee: Archimedes Development Ltd
Current assignee: Kyowa Kirin Services Ltd
Priority date: 2003-05-13
Filing date: 2004-05-13
Publication date: 2009-08-24
Anticipated expiration: 2024-05-13
Also published as: EP1622601B1; EP1622601A1; WO2004100941A1; US20100203119A1; DE602004019405D1; US20060115525A1; GB0310919D0; US8709996B2; ATE422356T1

Abstract

Una composición sólida para administración oral que comprende: (i) un compuesto de fármacos; (ii) quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano; y (iii) un ácido orgánico donde al menos parte del ácido está en forma de aglomerado.

Description

Composiciones farmacéuticas.

Esta invención se relaciona con composiciones farmacéuticas para administración oral que comprenden un compuesto de fármacos, quitosano o uno de sus derivados o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano y un ácido orgánico donde al menos parte del ácido está en forma de aglomerado.

La ruta oral es el medio preferido para la administración de fármacos a personas y animales debido a su conveniencia, simplicidad y aceptabilidad por parte de los pacientes. La mayoría de los fármacos creados son bien absorbidos por el intestino, normalmente por un proceso de absorción pasiva, aunque ciertos compuestos son tomados por medios más específicos como el transporte facilitado o activo. Las moléculas polares pequeñas a menudo muestran poca o inapreciable absorción cuando se dosifican oralmente. Los fármacos polipeptídicos, polisacáridos y proteínicos generalmente no pueden administrarse oralmente por razones de hidrofilia, peso molecular alto y susceptibilidad a la degradación por el entorno acídico y enzimático del tracto gastrointestinal. Como consecuencia, con pocas excepciones, se absorben cantidades insignificantes de compuestos peptídicos y proteínicos en la circulación sistémica cuando se administran oralmente. La biodisponibilidad oral absoluta de dichos compuestos (porcentaje absorbido comparado con la misma dosis suministrada como inyección intravenosa) es generalmente menos del 1%. Una notable excepción es la ciclosporina, que es un compuesto peptídico no polar con un coeficiente de partición (octanol/agua) superior a 1000.

Ha habido un gran interés en desarrollar nuevas estrategias de administración para evadir los obstáculos de la entrega de fármacos peptídicos y proteínicos por la ruta oral. Una posible estrategia es formular el fármaco de proteína/péptido con un compuesto que mejore la absorción del fármaco a través de la pared mucosa del intestino.

Uno de estos compuestos es el quitosano. El quitosano es un polímero bioadhesivo derivado de la acetilación de quitina y comprende unidades de glucosamina y N-acetil glucosamina.

El uso de quitosano para incrementar la absorción transmucosa de los compuestos de fármacos está descrito en WO90/09780. Luessen et al., (J. Control. Rel., 45, 15-23, 1997) afirman que la acumulación de quitosano, como solución acuosa a pH 5.6, incrementaba el transporte de compuestos peptídicos a través de monocapas de células Caco-2 y asa intestinal de rata aislada. Thanou et al., (Pharm. Res., 18, 823-828, 2001) investigaron la absorción intestinal del compuesto peptídico, octreótido, en cerdos. La administración de una solución acuosa que contiene hidrocloruro de quitosano a pH 5.5 o cloruro de trimetil quitosano a pH 7.4 produjo incrementos sustanciales en la biodisponibilidad en comparación con una solución de octreótido solo.

Shu, X.Z. et al, International Journal of Pharmaceutics, vol. 212, Nº 1, 05.01.2001, páginas 19-28, informan sobre películas de quitosano entrecruzadas con citrato sensibles al pH. En condiciones ácidas las películas se dilataron y los fármacos del modelo fueron rápidamente liberados. Sin embargo, en condiciones de neutrales a intestinales la liberación se retardó.

Los estudios mencionados anteriormente usaron quitosano en forma de solución acuosa. Esto tiene una serie de desventajas para la administración oral del péptido/proteína. En particular, el péptido/proteína entrará en contacto directo con el jugo gástrico, con consecuencias potencialmente serias. El contenido de ácido y enzima (pepsina) del jugo gástrico puede producir una degradación significativa y pérdida de la actividad del compuesto de péptido/proteína. Además, muchos compuestos de péptido/proteína no tienen buena estabilidad a largo plazo cuando se preparan como soluciones acuosas.

Existe la necesidad de proveer un medio para la administración oral de los compuestos de fármacos que a menudo no se administran con éxito por la vía oral.

Tales fármacos incluyen moléculas polares pequeñas, péptidos, proteínas y polisacáridos. En particular, existe la necesidad de proveer una composición que contenga estos compuestos de fármacos en forma de una tableta o cápsula que asegure una buena estabilidad, provea una absorción oral efectiva y permita la posibilidad de aplicar envolturas resistentes al ácido para proteger el compuesto de fármacos del entorno gástrico.

La presente invención provee una composición acoplable para administración oral que se dirige a esta necesidad.

Para aumentar la absorción de un compuesto de fármacos se asume que se requieren altas concentraciones locales del compuesto de fármacos y un compuesto que mejore la absorción.

El quitosano es una base débil (pKa 6.5) y es necesario un entorno ácido para convertir sus unidades de glucosamina en la forma no helicoidal y cargada positivamente soluble en agua. En unos valores neutrales y básicos de pH, el quitosano pierde su carga y se precipita desde la solución, perdiendo así sus potenciales propiedades bioadhesivas y de mejora de la absorción. En valores más altos de pH donde el quitosano es insoluble, se ha registrado una rápida desintegración de las fórmulas de la tableta (Inoyatov et al, Pharm, Ind., 60, 472-475, 1998). En pH más bajo, donde el quitosano es soluble, las tabletas formaron una matriz de gel que inhibió la disolución de quitosano.

El pH del intestino delgado humano oscila desde 5 en el yeyuno a más de 7.5 en partes del colon. Por ello hay áreas del intestino en que el quitosano es soluble y áreas en que es insoluble.

Si el pH es alto, el quitosano no hidratará e ionizará y la forma sólida de la dosis rápidamente se desintegrará. Sin embargo, el quitosano permanecerá indisoluble y por tanto será incapaz de mejorar la absorción intestinal del fármaco.

Si el pH es bajo, el quitosano hidratará e ionizará fácilmente. Las partículas adyacentes de quitosano se adherirán unas con otras con el resultado de que la superficie de las formas de dosis formará una capa gelificada hidratada que inhibe la penetración del agua en el núcleo de la forma de dosis. Como resultado, el quitosano se disolverá sólo lentamente desde la superficie de la forma de dosis.

Por tanto, existe la necesidad de producir una composición farmacéutica sólida para administración oral de la cual el quitosano disuelto y el fármaco disuelto se liberan rápidamente y de forma simultánea sobre el rango de pH encontrado en el intestino de manera que el quitosano puede actuar para mejorar la absorción intestinal del compuesto de fármacos. Hemos encontrado sorprendentemente que esto puede lograrse incorporando un ácido orgánico en la preparación farmacéutica sólida.

Por "rápidamente" nos referimos a que la velocidad de disolución del fármaco y el quitosano utilizando un ensayo in vitro como se describe en los Ejemplos, es tal que el tiempo que tarda en disolverse entre el 20% y el 75% del contenido del fármaco o de quitosano en una tableta o cápsula es preferiblemente menos de 240 minutos, más preferiblemente menos que 210 minutos y lo idóneo menos de 180 minutos. Por "simultáneamente" nos referimos a que la diferencia de tiempo entre la disolución de 75% de contenido del fármaco y 75% del contenido de quitosano de una tableta o cápsula es más preferiblemente menos de 180 minutos, más preferiblemente menos de 150 minutos y lo más idóneo menos de 120 minutos.

Hemos encontrado que combinar un compuesto de fármacos con quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano y un ácido orgánico en una composición sólida puede favorecer la absorción del fármaco en ciertos entornos dentro del tracto intestinal de animales como por ejemplo los humanos.

La presente invención aporta una composición sólida para administración oral que comprende:

(i): un compuesto de fármacos;

(ii): quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano; y

(iii): un ácido orgánico en el que al menos parte del ácido está en forma de aglomerado.

El quitosano es un biopolímero bioadhesivo catiónico que comprende glucosamina y N-acetil glucosamina. Con el término "quitosano" incluimos todos los derivados de quitina, o poly-N-acetil-D-glucosamina, incluyendo todas las poliglucosaminas y oligómeros de materiales de glucosamina de diferentes pesos moleculares, en los que la mayor proporción de los grupos N-acetil ha sido extraída por hidrólisis (desacetilación). De acuerdo con la presente invención, el grado de desacetilación, que representa la proporción de grupos N-acetil que han sido extraídos por desacetilación, debe estar preferentemente en el rango del 40-97%, más preferentemente en el rango del 60-96% y lo más idóneo es en el rango del 70-95%.

El quitosano, derivado o sal de quitosano empleado en la presente invención debe tener preferiblemente un peso molecular en el rango de 10.000 a 1.000.000 Da, más preferiblemente en el rango de 15.000 a 750.000 Da y lo idóneo es de 20.000 a 500.000 Da.

Las sales de quitosano y derivados de quitosano son apropiados para usarse en la presente invención. Las sales con varios ácidos orgánicos e inorgánicos son compatibles. Tales sales compatibles incluyen, sin limitarse a ellas, las sales de nitrato, fosfato, glutamato, lactato, citrato, hidrocloruro y acetato. Las sales preferidas son las de ácido clorhídrico y las de ácido glutámico.

Los derivados de quitosano son también apropiados para usarse en esta invención. Derivados apropiados de quitosano incluyen, sin limitarse a ellos, ésteres, éteres para otros derivados formados por la unión de grupos acilo y/o alquilo con los grupos hidroxilo, pero no los grupos amino de quitosano. Los ejemplos incluyen, éteres de O-alquilo de quitosano y ésteres de O-acilo de quitosano. Los quitosanos modificados, como los conjugados con polietilenglicol pueden usarse en la presente invención. Conjugados de quitosano y polietilenglicol están descritos en WO99/01498.

Los quitosanos apropiados para usarse en la presente invención pueden ser obtenidos de varias fuentes, incluyendo Primex, Haugesund, Noruega, FMC Biopolymer, Drammen, Noruega; Seigagaku America Inc., MD, USA; Meron (India) Pvt. Ltd., India; Vanson Ltd. VA, USA; y AMS Biotechnology Ltd., Reino Unido. Derivados apropiados incluyen los revelados en Roberts, Chitin Chemistry, MacMillan Press Ltd., Londres (1992).

Los compuestos de quitosano particularmente preferentes que pueden ser mencionados incluyen "ChitoClear®" disponible de Primex, Haugesund, Noruega.

Las sales de quitosano y las sales de derivados de quitosano tienden a hidratar más fácilmente que la base de quitosano cuando están en contacto con un medio acuoso. Así, el quitosano en forma de su base libre (en lo sucesivo referido como "base de quitosano") puede preferiblemente usarse en la presente invención para asegurar que una capa de gel no se forma demasiado rápido ya que esto podría potencialmente retardar la disolución de la composición sólida que contiene el fármaco.

Cualquier ácido orgánico apropiado puede usarse en la presente invención. Los ácidos orgánicos apropiados incluyen, sin limitarse a ellos, los que comprenden entre 2 y 10 átomos de carbono, preferiblemente 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Ácidos apropiados incluyen el ácido láctico, glutámico, succínico, tartárico, cítrico, fumárico y propiónico. El ácido orgánico idóneo es el ácido succínico.

El ácido orgánico está presente en las composiciones de la invención al menos parcialmente en forma de aglomerado. Preferiblemente al menos el 80%, más preferentemente al menos el 85% e idóneamente al menos el 90% del ácido está presente en forma de aglomerado.

Con el término "aglomerado" nos referimos a una asociación de partículas, por ejemplo partículas de ácido. Como se usa aquí, el término "aglomerado" incluye partículas individuales tales como partículas individuales de ácido elaboradas con un cierto tamaño, por ejemplo por una técnica estándar en el campo como la precipitación, la atomización o la cristalización.

Las composiciones de la invención pueden contener una o más partículas de aglomerado. Típicamente una forma de dosis simple contiene varias partículas de aglomerado.

El uso de un aglomerado del ácido orgánico reduce la proporción área:peso de la superficie del ácido, reduciendo con ello la proporción de la disolución. Un experto apreciará que ajustando el grado de aglomeración es posible ajustar la proporción de disolución de ácido. Típicamente, el nivel de aglomeración de ácido debe ser tal que las partículas de quitosano en la forma de dosis sean capaces de separarse y dispersarse antes de llegar a hidratarse, permitiendo con ello una rápida desintegración de la forma de la dosis.

El aglomerado del ácido orgánico puede estar en forma de gránulo, bolita, tableta o partícula de ácido elaborada en un tamaño específico. Los gránulos, bolitas o tabletas pueden producirse por cualquier técnica apropiada conocida por los expertos. Las técnicas apropiadas incluyen la granulación húmeda, la granulación seca (precompresión), la extrusión/esferonización, la granulación en cama fluida, el secado por aspersión, la congelación por aspersión, el recubrimiento en una semilla inerte como la semilla de azúcar, la compresión y el moldeado.

Como puede apreciar la persona entendida, para ayudar en la fabricación del proceso y para producir aglomerados con las propiedades farmacéuticas deseadas, como dureza, friabilidad, desintegración y disolución, puede ser necesario incluir otros ingredientes en los aglomerados de ácido. Se puede utilizar cualquier ingrediente apropiado adicional. Estos incluyen, sin limitarse a ellos, diluyentes como fosfato cálcico, lactosa, dextrosa, manitol y celulosa microcristalina, agentes ligantes como la povidona (polivinilpirrolidona), metilcelulosa, polietilenglicol, gelatina y acacia, desintegrantes como el almidón, croscarmelosa y crospovidona, deslizantes como sílice coloidal, surfactantes como lauril sulfato de sodio y polisorbatos, y lubricantes como el estearato de magnesio y el aceite vegetal hidrogenado.

Opcionalmente, el aglomerado de ácido, puede también recubrirse para modificar sus propiedades de disolución, por ejemplo para producir una pequeña demora en la disolución que permitirá al componente de quitosano de la forma de dosis que se disperse antes de ponerse en contacto con el ácido disuelto. Los recubrimientos que pueden conseguir este efecto incluyen los solubles en agua, los que son insolubles pero permeables al agua y los que son solubles en el pH encontrado en el intestino delgado. Los recubrimientos que son tanto permeables al agua como insolubles en el pH que se encuentran en el intestino delgado no son apropiados.

Los materiales apropiados de recubrimiento incluyen polímeros como povidona, polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, alcohol polivinil, sacarosa, etilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico como los Eudragits L y S (marcas registradas de Rohm Pharma, Darmstadt, Alemania), copolímeros de metacrilato de amonio como los Eudragits RL y RS, ftalato acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetacelulosa y laca. Los polimeros preferibles son aquellos que sean solubles en el entorno del intestino delgado, en particular la povidona, polietilenglicol, hidroxipropilmetacelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, alcohol de polivinilo, sacarosa, copolímeros de ácido metacrílico, ftalato acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.

El material de recubrimiento puede opcionalmente incluir uno o más aditivos, por ejemplo un plastificador como la triacetina o el éster de ftalato o polietilenglicol, un agente antiadherente como el talco o el estearato de magnesio o el sílice coloidal, un agente antiespumante y un colorante. Otros aditivos apropiados serán aparentes para la persona especialista en la técnica.

El aglomerado de ácido puede ser revestido utilizando las técnicas estándares en el campo. Las técnicas apropiadas incluyen la pulverización de una solución acuosa u orgánica, por ejemplo utilizando un recubridor de cama fluidificada, recubridor de bandeja o recubridor de tambor. El grosor de la capa de recubrimiento dependerá de las propiedades del material de recubrimiento elegido, pero típicamente estará en el rango de 1-100 \mum.

El tamaño del aglomerado de ácido debe ser suficientemente grande como para que la velocidad de disolución del ácido sea reducida en comparación con la del ácido no-aglomerado, pero al mismo tiempo suficientemente pequeño para permitir la preparación de un compuesto de fármacos aceptable. Por ejemplo, si el aglomerado de ácido es demasiado grande, pueden surgir problemas para producir una mezcla uniforme con los otros componentes de la forma de dosis, especialmente si estos otros componentes tienen un tamaño de partícula mucho más pequeño. El tamaño de partícula medio preferido del aglomerado de ácido, medido por el análisis granulométrico, es de 0,1 a
5 mm, más preferiblemente de 0,15 a 3 mm y lo más idóneo es de 0,2 a 2 mm, por ejemplo unos 0,5 mm. El análisis granulométrico está descrito en "Particle size análisis in pharmaceutics and other industries. Theory and Practice", capítulo 3, C. Washington, Ellis Horwood, Chichester, 1992.

La cantidad de ácido se elige para conseguir una disolución rápida del quitosano presente en la composición. La proporción de peso de ácido:quitosano (calculada en base a la cantidad de quitosano o derivado o sal de quitosano o sal de un derivado de quitosano) en la composición de la invención está preferiblemente en el rango de 10:1 a 1:1, más preferentemente en el rango de 8:1 a 1:1 y el rango más idóneo es de 6:1 a 1:1.

El compuesto de fármacos usado en la presente invención puede ser cualquier compuesto de fármacos para el cual se requiera una mayor absorción cuando se administre por la vía oral. Tales compuestos de fármacos incluyen pequeñas moléculas polares (como las que tienen un peso molecular de 1 KDa o menos), péptidos, proteínas y polisacáridos.

Por el término "molécula polar" queremos decir moléculas que tienen un coeficiente de partición entre el agua y el octanol a pH 7.4 de menos de 10.

Ejemplos de compuestos de fármacos de moléculas polares pequeñas incluyen los bifosfonatos como el clodronato, alendronato, etidronato, pamidronato y residronato, fármacos antivirales análogos nucleósidos como el aciclovir, y oligonucleótidos. Ejemplos de péptidos terapéuticos incluyen octreótido, insulina, glucagón, calcitoninas como la calcitonina de salmón, la hormona paratiroidea y derivados como PTH 1-34, ADH (vasopresina) y análogos como el desmopresina, y agonistas de GnRH como leuprolida y goserelina. Ejemplos de proteínas terapéuticas incluyen la hormona del crecimiento, interferonas, eritropoyetina, interleucina, GM-CSF y G-CSF. Ejemplos de polisacáridos terapéuticos incluyen la heparina y las heparinas de peso molecular bajo como la enoxaparina, dalteparina, reviparina y tinzaparina.

Las composiciones de la invención pueden contener más de un compuesto de fármacos. En esta situación no es necesario que cada fármaco sea un compuesto para el que requiera mayor absorción cuando se administra por la vía oral.

Como podrá apreciar la persona entendida en el campo, la cantidad de compuesto de fármacos incorporada en las composiciones de la invención dependerá de una serie de factores como el régimen de dosis propuesto y el fuerza del fármaco. La cantidad de compuesto de fármacos incorporado en las composiciones de la invención estará por lo general en el rango de 0,001 mg a 1000 mg.

Las composiciones de la invención pueden producirse de varias maneras diferentes. Los siguientes son ejemplos de pasos que pueden usarse en la producción de las composiciones de la invención.

(i): El compuesto de fármacos puede mezclarse con quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano y el ácido orgánico, que puede, por ejemplo, estar en forma de aglomerado de ácido.

(ii): El compuesto de fármacos puede incorporarse en aglomerados con el ácido orgánico, que se mezclan luego con quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de derivado de quitosano.

(iii): El compuesto de fármacos se puede formar en aglomerados, que son mezclados luego con el ácido orgánico, que puede estar en forma de aglomerados, y quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano.

(iv): El compuesto de fármacos se puede formar en aglomerados con quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano, o una sal de un derivado de quitosano, que se mezclan luego con el ácido orgánico, que puede estar en forma de aglomerados.

Las mezclas producidas utilizando los pasos descritos anteriormente pueden estar sujetas a procedimientos de formación de comprimidos estándar o pueden ponerse en cápsulas.

Las composiciones de la invención son sólidas. Pueden presentarse en forma de tableta comprimida, tabletas moldeadas y cápsulas de cubierta dura o blanda. Las cápsulas pueden estar hechas de cualquier material como gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa o almidón. Las cápsulas pueden contener una o más tabletas, polvos, gánulos o bolitas.

Las composiciones de la invención pueden también contener otros ingredientes farmacéuticos aceptables como, sin limitarse a ellos, diluyentes como el fosfato de calcio, la lactosa, la dextrosa, el manitol y la celulosa microcristalina, acumuladores como la povidona (polivinilpirrolidona), metilcelulosa, polietilenglicol, gelatina y acacia, desintegrantes como el almidón, la croscarmelosa y la crospovidona, deslizantes como el sílice coloidal, surfactantes como el sulfato lauril de sodio y los polisorbatos, y lubricantes como el estearato de magnesio y el aceite vegetal hidrogenado, colorantes y saborizantes u otros agentes generalmente usados en preparaciones farmacéuticas sólidas y bien conocidos por los entendidos en el arte.

El peso de las composiciones de la invención cuando tiene forma de tabletas o cápsula es típicamente de 50 a 2000 mg. La cantidad combinada de quitosano y ácido en la tableta o cápsula típicamente estará en el rango de 10 a 80% del peso de la composición (calculado en base a la cantidad de quitosano o derivado o sal de quitosano o sal de un derivado de quitosano). El resto de la composición comprenderá el compuesto de fármacos y otros ingredientes farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones de la invención se pueden usar para la administración oral de los compuestos de fármacos pensados para que ejerzan una acción sistemática o una acción local en la lugar en el que se libera el fármaco.

En un aspecto preferente de la invención, las composiciones de la invención pueden revestirse con un material que proteja la composición de los contenidos gástricos, y así prevenga al fármaco y al quitosano o su derivado o una sal de quitosano o una sal o un derivado de quitosano de ser liberado hasta que la forma de dosis alcance el lugar objetivo para la absorción del fármaco, por ejemplo los intestinos. La entrega en el lugar específico, por ejemplo dentro de los intestinos, se consigue convenientemente por la aplicación de un revestimiento sensible al pH que es insoluble en el pH gástrico pero soluble en el pH del sitio objetivo. Tales revestimientos son también conocidos como revestimientos entéricos. Ejemplos de revestimientos de pH apropiados incluyen los copolímeros de ácido metacrílico y copolímeros de metilmetacrilato como los de Eudragit (marca registrada de Rohm Pharma, Darmstad, Alemania) series L y S, ftalato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y laca. Otros revestimientos apropiados son los descritos en WO98/15265, por ejemplo.

El grosor de la capa de revestimiento dependerá de las propiedades del material de revestimiento elegido, pero típicamente estará en el rango de 10-200 \mum.

La capa de polímero de revestimiento entérico puede opcionalmente incluir uno o más aditivos, por ejemplo un plastificador como triacetina o éster de ftalato o polietilenglicol, un agente antiadherente como el talco o el estearato de magnesio o sílice coloidal, un agente antiespumante y un colorante. Otros aditivos apropiados estarán fácilmente aparentes para la persona de una destreza ordinaria en el oficio.

El revestimiento entérico se puede aplicar usando técnicas estándar como el revestimiento por pulverización de una preparación orgánica con base solvente o con base agua dentro de la forma de dosis sólida en un equipo de bandeja, tambor o cama fluidificada de revestimiento.

La presente invención también proporciona el uso quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano y un ácido orgánico para realzar la absorción de un compuesto de fármacos que es una molécula polar con un peso molecular de 1 KDa o menos, un péptido, una proteína o un polisacárido, tras la administración oral del fármaco.

La presente invención también aporta el uso de quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano y un ácido orgánico en la fabricación de un medicamento para la administración oral de un compuesto de fármacos que es una molécula polar con un peso de 1 KDa o menos, un péptido, una proteína o un polisacárido.

La presente invención además aporta un método para la administración del compuesto de fármacos que es una molécula polar con un peso molecular de 1 KDa o menos, un péptido, una proteína o un polisacárido, que comprende la administración de una composición de la invención al paciente por la vía oral.

Las composiciones de la invención pueden usarse para tratar/prevenir enfermedades/afecciones en pacientes mamíferos dependientes del(los) agente(s) terapéutico(s) que se emplee(n). Para lo anterior, las listas no exhaustivas de fármacos, enfermedades/afecciones que pueden ser mencionadas, incluyendo aquellas contra las que se sabe que los agentes terapéuticos en cuestión son efectivos, incluyen las listas elaboradas específicamente para los fármacos en cuestión en Martindale "The Extra Pharmacopoeia", 33ª Edición, Royal Pharmaceutical Society (2002).

Las composiciones de la invención tienen la ventaja de que, tras la administración oral, pueden aportar una mayor absorción de fármacos que generalmente no son bien absorbidos cuando son administrados por la ruta oral.

En las Figuras:

La Figura 1 muestra la disolución de quitosano de formulaciones en cápsula a pH 7.2 con tiempo.

La Figura 2 muestra el desprendimiento del salicilato de sodio de formulaciones en cápsula a pH 7.2 con tiempo.

La Figura 3 muestra la disolución de quitosano de formulaciones en cápsula a pH 5.6 con tiempo.

La Figura 4 muestra el desprendimiento del salicilato de sodio de formulaciones en cápsula a pH 5.6 con tiempo.

La Figura 5 muestra la disolución de quitosano y el desprendimiento del salicilato de sodio de la formulación de la tableta dentro de las cápsulas de pH 7.2 y pH 5.6 con tiempo.

La invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación y prueba de disolución de tabletas de quitosano

Se preparó una mezcla de polvo mezclando 20 gramos de quitosano (ChitoClear® Primex, Haugesund, Noruega) y 80 gramos de manitol (Pearlitol SD200, Roquette, Lestrem, Francia). El quitosano tenía un grado de desacetilación de 93% y un peso molecular medio aproximado de 200 000 Dm. La mezcla de polvo se comprimió usando una prensa de tabletas Manesty F3 (de Manesty, Liverpool, Reino Unido) equipada con herramienta circular de 9 mm de diámetro para producir tabletas.

La disolución de las tabletas fue medida en una solución tampón HEPES pH 7.4 a 37ºC usando el Método II de la Farmacopea de Estados Unidos (USP26/NF21, United States Pharmacopeia Convention, Rockville, MD, USA, 2002) con palas a 100 rpm. Se utilizaron 250 ml de solución tampón en cada cubilete de disolución.

Se extrajeron muestras del medio de disolución en intervalos periódicos hasta 240 minutos, se filtraron (0,45\mum) y se midió el contenido de quitosano usando un ensayo de ninhidrina.

Para realizar el ensayo de quitosano, se preparó primero una solución tampón de 10 ml de acetato de litio disolviendo 4,08 gramos de acetato de litio en aproximadamente 6 ml de agua, ajustando el pH a 5.2 con ácido glaciar acético y aportando hasta 10 ml de agua. El reactivo de ninhidrina se hizo añadiendo 10 ml de solución tampón de acetato de litio a 0,8 g de ninhidrina y 0,12 g de hidrindantina en 30 ml de DMSO. Se añadieron 0,5 ml de este reactivo a 0,5 ml de la muestra de disolución de un vial de centelleo vítrico. Se tapó el vial, se agitó brevemente y se calentó en agua hirviendo durante 30 minutos. Después de enfriarse, se añadieron 15 ml de una mezcla de etanol:agua al 50:50 a cada vial y el vórtex del contenido se mezcló durante 15 segundos. La absorbancia de cada solución a 570 nm se midió y se calculó la concentración de quitosano en la muestra con una curva de calibración estándar.

En la prueba de disolución, las tabletas de quitosano se desintegraron casi inmediatamente. Sin embargo, las cantidades insignificantes de quitosano fueron ensayadas en el medio de disolución (<5% del quitosano presente se había disuelto) i.e. aunque el quitosano se desprendió rápidamente de las tabletas, no se disolvió.

Ejemplo 2

Preparación de bolitas de ácido succínico/salicilato sodio

220 gramos de celulosa microcristalina (Avicel PH101, FMC, Filadelfia, EE.UU.), 200 gramos de ácido succínico (Sigma) y 20 gramos de salicilato de sodio (Fluka, Buchs, Suiza) se añadieron al recipiente de una batidora Kenwood. La mezcla se batió durante 3 minutos a 60 rpm. El agua se añadió gradualmente mientras se mezclaba para granular la mezcla. Cuando el granulado se estimó que había conseguido una consistencia apropiada para extrusión (230 ml de agua añadida), se dejó de añadir y se continuó mezclando durante otros 10 minutos más. El material fue extruido usando extrusor Caleva Model. 10 (Caleva, Sturminster Newton, Dorset, Reino Unido) a 15 rpm. El diámetro de los agujeros en el extrusor fue de 1 mm. La mezcla extruida fue entonces esferonizada en lotes de aproximadamente 45 gramos utilizando esferonizador Caleva Model. 120 (Caleva, Sturminster Newton, Dorset, Reino Unido) durante 10 minutos ajustado a 75 (2250 rpm). Las bolitas se secaron durante la noche en un horno a 50ºC. El rendimiento final de bolitas secas fue de 359 gramos.

Ejemplo 3

Preparación de bolitas de ácido succínico/salicilato de sodio recubiertas

Se calentaron 150 ml de agua a aproximadamente 80ºC. Se vertieron 10 gramos de hidroxipropil metilcelulosa (Methocel E5LV, Colorcon, Orpington, Reino Unido) en el agua caliente. La dispersión se enfrió en un baño de hielo mientras se removía hasta formar una solución clara. La solución se hizo con hasta 200 ml de agua.

Las bolitas producidas en el Ejemplo 2 fueron cribadas y se extrajo la fracción entre 0,71 y 1,00 mm (251 gramos). 200 gramos de estas bolitas se pusieron dentro de la cámara de recubrimiento de un recubridor de cama fluidizada Aeromatic STREA-1 (pulverización inferior) (Niro Aeromatic, Bubendorf, Suiza). La solución Methocel se aplicó a las bolitas a una temperatura de revestimiento de 60ºC y una proporción de aplicación de 1,5 gramos por minuto. Se aplicaron 175 ml de la solución de revestimiento dando un contenido teórico HPMC a las bolitas finales de 4,4% w/w.

Ejemplo 4

Cápsulas que contienen quitosano, ácido succínico en polvo y salicilato de sodio en polvo

Se pesaron 3,125 gramos de quitosano, 6,25 gramos de ácido succínico y 0,625 g de salicilato de sodio y se transfirieron a una bolsa de polietileno. Los polvos se mezclaron agitando la bolsa y sus contenidos. Una muestra de 320 mg de mezcla se pesó en cada una de 3 cápsulas duras de gelatina de tamaño 0 (Capsugel, Basel, Suiza).

Ejemplo 5 Cápsulas que contienen quitosano y bolitas de ácido succínico/salicilato de sodio no recubiertas

7,8125 gramos de quitosano, 7,8125 gramos de manitol y 34,375 gramos de las bolitas de salicilato de sodio/ácido succínico descritas en el Ejemplo 2 se pesaron y se transfirieron a una bolsa de polietileno. Los ingredientes se mezclaron agitando la bolsa y sus contenidos. Una muestra de 640 mg de la mezcla fue pesada dentro de cada una de 3 cápsulas duras de gelatina de tamaño 0.

Ejemplo 6 Cápsulas que contienen quitosano y bolitas de ácido succínico/salicilato de sodio recubiertas

Se pesaron 7,583 gramos de quitosano, 7,583 gramos de manitol y 33,834 gramos de las bolitas de ácido succínico/salicilato de sodio recubiertas descritas en el Ejemplo 3 y se transfirieron a una bolsa de polietileno. Los ingredientes se mezclaron agitando la bolsa y sus contenidos. Una muestra de 659 mg de la mezcla se pesó dentro de cada una de 3 cápsulas duras de gelatina de tamaño 0.

Ejemplo 7 Disolución de formulaciones de quitosano/salicilato de sodio/ácido succínico

La disolución de las formulaciones se evaluó tal como se describe en el Ejemplo 1. Además del contenido de quitosano, en las muestras del medio de disolución también se analizó el contenido del salicilato de sodio midiendo la absorbancia UV a 297 nm y remitiéndolo a la una curva de calibración (salicilato de sodio en regulador HEPES pH 7.4 en un rango de concentración de 0,1 a 1 mg/ml). Además, la prueba de disolución se realizó también en una regulador de acetato pH 5.6.

Los datos de la disolución están dados en la Figura 1 (quitosano, pH 7.2), en la Figura 2 (salicilato de sodio, pH 7.2), en la Figura 3 (quitosano, pH 5.6) y en la Figura 4 (salicilato de sodio, pH 5.6).

Las Figuras 1 y 2 ilustran una disolución rápida tanto del quitosano como del compuesto de fármacos modelo (salicilato de sodio) de cápsulas en las que el ácido fue incorporado como bolitas sin recubrir y recubiertas (Ejemplos 5 y 6 respectivamente). Por el contrario, la disolución tanto del quitosano como del fármaco fue lenta cuando estaban formulados como una cápsula con ácido en forma de polvo (Ejemplo 4).

Se observó un patrón de disolución similar en pH 5.6 (Figuras 3 y 4).

Ejemplo 8 Tabletas que comprenden bolitas de ácido succínico/salicilato de sodio recubiertas, quitosano y manitol contenidos dentro de cápsulas

Se pesaron 2,388 gramos de quitosano, 10,932 gramos de las bolitas recubiertas producidas en el Ejemplo 3 y 6,68 g de manitol y se transfirieron a una bolsa de polietileno. Los ingredientes se mezclaron agitando la bolsa y sus contenidos. Una prensa de tabletas Manesty F3 se equipó con punzones cóncavos normales redondeados de 6 mm. Para lubricar los punzones se frotaron manualmente con estearato de magnesio (Merck Chemicals, Poole, Reino Unido). Las tabletas se comprimieron desde mezcla en polvo a un peso objetivo de 140 mg y una dureza objetivo de 4-8 kp. Se colocaron seis tabletas en una cápsula dura de gelatina de tamaño 0. La disolución se analizó como se ha descrito en el Ejemplo 1, con 250 ml de regulador pH 5.6 o pH 7.2 como medio de ensayo. Se analizaron tres cápsulas en cada vaso de disolución y se realizó un análisis por triplicado. Las concentraciones de quitosano se midieron usando el ensayo de ninhidrina descrito en el Ejemplo 1. Las concentraciones de salicilato de sodio fueron medidas por absorbancia de UV a 297 nm.

Como muestra la Figura 5, hubo una liberación rápida y simultánea del fármaco y del quitosano tanto en pH 5.6 como en pH 7.2.

\vskip1.000000\baselineskip

Referencias citadas en la descripción Este listado de referencias citadas por el solicitante tiene como único fin la conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza cualquier responsabilidad en este sentido. Documentos de patentes citados en la descripción

\bullet WO 9009780 A

\bullet WO 9901498 A

\bullet WO 9815265 A

Literatura no relacionada con patentes citada en la descripción

\bulletLUESSEN et al. J. Control. Rel., 1997, vol. 45, 15-23

\bulletTHANOU et al. Pharm. Res., 2001, vol. 18, 823-828

\bulletSHU, X.Z. et al. International Journal of Pharmaceutics, 05 January 2001, vol. 212 (1), 19-28

\bulletINOYATOV et al. Pharm. Ind., 1998, vol. 60, 472-475

\bulletROBERTS, CHITIN. Chemistry. MacMillan Press Ltd, 1992

\bulletMARTINDALE. The Extra Pharmacopoeia. Royal Pharmaceutical Society, 2002

Claims

1. Una composición sólida para administración oral que comprende:

(i): un compuesto de fármacos;

(iii): un ácido orgánico donde al menos parte del ácido está en forma de aglomerado.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde el ácido es ácido láctico, glutámico, succínico, tartárico, cítrico, fumárico o propiónico.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, donde el ácido es ácido succínico.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde el aglomerado de ácido está en forma de gránulo, bolita, tableta o partícula de ácido elaborada con un tamaño determinado.

5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el aglomerado de ácido está revestido con un material que modifica sus propiedades de disolución.

6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el quitosano está presente en forma de base de quitosano.

7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de fármacos es una molécula polar que tiene un peso molecular de 1 KDa o menos, un péptido, una proteína o un polisacárido.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, donde el compuesto de fármacos es un bifosfonato, un fármaco antiviral análogo nucleósido o un oligonucleótido.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, donde el bifosfonato es clodronato, alendronato, etidronato, pamidronato o residronato.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, donde fármaco antiviral nucleósido análogo es aciclovir.

11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, donde el péptido es octreótido, insulina, glucagón, una calcitonina, una hormona paratiroidea o un derivado de ésta, ADH (vasopresina) o un análogo de ella o un agonista de GnRH.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, donde la proteína es una hormona del crecimiento, una eritropoyetina, un interferón, una interleucina, GM-CSF o G-CSF.

13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, donde el polisacárido es heparina o una heparina de bajo peso molecular.

14. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el ácido y el quitosano están presentes en una proporción de peso de 6:1 hasta 1:1.

15. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes revestida con un material que evita que el compuesto de fármacos y el quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o a una sal de un derivado de quitosano sea liberado, después de su administración, hasta que la composición alcance el lugar de destino de absorción del fármaco.

16. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de tableta comprimida, tableta moldeada, cápsula de envoltorio duro o cápsula de envoltorio blando.

17. El uso de quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano y un ácido orgánico, donde al menos una parte del ácido está en forma de aglomerado, para favorecer la absorción de un compuesto de fármacos que es una molécula polar que tiene un peso molecular de 1 KDa o menos, un péptido, una proteína o un polisacárido, tras la administración oral del fármaco.

18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o cualquiera de las reivindicaciones de la 8 a la 16 cuando dependen de la reivindicación 7, para usarse con el fin de mejorar la absorción del fármaco después de su administración oral.

\newpage

19. El uso de quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano y un ácido orgánico, donde al menos una parte del ácido está en forma de aglomerado, en la fabricación de un medicamento para la administración oral de un compuesto de fármacos que es una molécula polar que tiene un peso molecular de 1 KDa o menos, un péptido, una proteína o un polisacárido.

20. Un procedimiento para preparar una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17, proceso que comprendiendo:

(i): mezclar el compuesto de fármacos con quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano y un ácido; o

(ii): incorporar el fármaco en aglomerados con el ácido y mezclar los aglomerados con quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano; o

(iii): formar aglomerados del compuesto de fármacos y mezclar estos aglomerados con el ácido y el quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano; o

(iv): formar aglomerados del compuesto de fármacos con quitosano o un derivado de éste o una sal de quitosano o una sal de un derivado de quitosano y mezclar estos aglomerados con el ácido.