PT97074B - Processo de producao de preparacoes estabilizadas de gonadotropina - Google Patents
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Description
Processo de produção de preparações estabilizadas de gonadotropina para que
AKZO N.V., pretende obter privilégio de invenção em Portugal» presente invento refere-se ao processo para produzir um liofilizado de gonadotropina estabilizado, caracterizado por compreender;
a mistura, em solução aquosa, de pelo menos uma gonadotropina com uma quantidade de sal de ãcido dicarboxílico suficiente para ajustar a força iónica da referida solução entre 0,050 e 0,350, a dissolução, na referida mistura, de um numa quantidade de cerca de três a cinquenta em peso, do sal de ãcido dicarboxílico, e açúcar não redutor vezes a quantidade.
a criodessecação da referida mistura, a uma temperatura superior a -35° centígrados, para formar o referido liofilizado de gonadotropina estabilizado.,
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Antecedentes do invento
Campo., Este invento refere-se na generalidade» a composições farmacêuticas» e especif icameri te, a preparações estabilizadas contendo gonadotropinas»
Estado da Arte; Encontram-se disponíveis comercialmente preparações de gonadotropina relativamente pura,. Por exemplo» composições contendo gonadotropinas humanas da. menopausa derivadas naturalmente (BMC) e gonadotropinas coriónicas humanas derivadas naturalmente (HCG) encontram-se disponíveis como preparações criodessecadas sob as designações comerciais de Humegon e Pregnyl respectivamente» na Grganon International» bv da Oss» NL» Gonadotropina de égua grávida estã também disponível numa forma criodessecada» na mesma companhia»
Antes da liofilização» adiciona-se» a estas preparações» um agente aumentador de volume» e»g» rnanitol» Elas não requerem a adição de um estabilizador para assegurar uma vida em prateleira adequada., Evidentemente» quaisquer contaminantes naturais que permaneçam após o processo de purificação actuam no sentido· de estabilizar as preparações na forma criodessecada»
O
No entanto, recentemente, com o advento de técnicas de produção e purificação mais eficazes» as preparações de certas gonadotropinas muito puras são insuficientemente estáveis» Degradam-se num espaço de tempo relativamente curto» perdendo activídade» Para impedir ou retardar esta degradação» foram feitas tentativas para criodessecar as preparações (liofílizar). No entanto a liofilização foi apenas parcialmente bem sucedida»
Existe a necessidade de uma. preparação farmacêutica contendo gonadotropina que seja estável durante um período de tempo suficientemente longo para o produto ser fabricado» transportado e armazenado antes de ser usado» Esta necessidade é espeeialmente grande para uma preparação estável contendo mais do que uma gona-
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0/3518-593 dotrapina
Sumário do Invento
Na generalidade, o invento inclui uma preparação de proteína líofilízada contendo gonadotroplna que tem um estabilizador de sal de ácido dicarboxílico» Por ácido dicarboxílico tal como aqui usado entende-se um ácido orgânico com duas ou mais porções de ácido carboxíllco (e„g» HOOC-R-COOH)» A gonadotroplna será misturada com, e será pelo menos parcialmente capaz de ser estabilizada pelo estabilizador particular em sistemas liofIlízados» A preparação conterá uma quantidade suficiente de sal de ácido dicarboxílico para estabilizar a gonadotroplna na sua forma criodessecada durante um tempo desejado a uma temperatura desejada»
Os sais de ácido dicarboxí lico, típicos, são sais de ácido cítrico, ácido tartárlco, ácido aspãrtíco, ou de misturas destes ácidos., A gonadotroplna ou derivados de gonadotroplna (gonadotropinas como aqui são referidas) serão, tipicamente, proteínas tais como a hormona estimuladora do folículo (FSH), hormona estimuladora da tlrólde (TSH), gonadotroplna coriónica humana (HCfâ), ou hormona luteinlzante (LH)„ A preparação pode também Incluir um dlssaoãrldo não redutor, tal como a sacarose ou trealose»
Invento também incluí um processo de estabilização de uma gonadotroplna essenclalmente pura, na forma líofilízada» este processo envolve a mistura da gonadotroplna, em solução, com uma quantidade suficiente de um sal de ácido dicarboxílico para estabilizar a proteína na forma líofilízada, e depois, a oríodesseoaçâo da solução resultante para formar um liofllízado estabilizado da gonadotroplna.,
Por ultimo, o Invento Inclui ainda a preparação injectãvel reconstituída feita a partir do liofllízado» A preparação Injectãvel consiste essenclalmente numa solução aquosa de água para Injecção, na gonadotroplna, num açúcar não redutor, num agente anti-adsorção, e no sal de ãoído dicarboxílico»
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'©ve Descrição das Figuras
A FIG,. 1 é um gráfico que representa a correlação entre a força iónica (x: 1000) e a quantidade de actividade de FSH recombinante recuperada após 1 mês a 60*0 usando vários estabilizadores.
A FIG» 2 © um gráfico que representa o efeito da razão citrato/proteína (peso/peso) na recuperação da actividade da HCG»
Descrição das Concretizações Preferidas
A. Gonadotropinas
As gonadotropinas preferidas são as derivadas de FSH, TSH, HCG, LH © suas misturas, com ou sem outros componentes proteicos. A hormona estimuladora do folículo, a hormona estimuladora da tiróide, a gonadotropina coriónica humana e a hormona luteiriízarite são todas proteínas quimicamente relacionadas que consistem em subunidades α e β. As subunidades α destas proteínas são idênticas ou aproximadamente idênticas»
A hormona estimuladora do folículo é uma glícoproteína hormonal da pituitária anterior, necessária para a função reprodutiva normal. A hormona estimuladora do folículo tem sido usada para estimular o desenvolvimento dos folículos do ovário para a fertização in.....yit.ro, e tem sido usada também clínicamente para estimular a maturação folicular em mulheres anovulares com o sindroma anovular crónico ou de deficiência da fase luteal» A hormona estimuladora do folículo pode ser pelo menos parcialmente isolada a partir de fontes naturais, tal como a urina humana» As hormonas estimuladoras do folículo recombínantes e/ou LH podem ser preparadas como descrito em Keene et al Expressíon of Biologically Active Human Follitropin in Chinês© Hamster Ovary Cell, The
Jou rna 1.......of..J3ío 1 o.g.ica 1........Chemístry., VοI „ 264, pp» 4769-4775 (25 de
Março de 1989), cujo conteúdo é aqui incorporado para referencia,. Tal como é aqui usado, uma gonadotropina, por exemplo a hormona estimuladora do folícula (FSH), inclui os análogos do composto e seus recombinante© nas formas natural, desglicosada, não glicosa72 308
0/3518-593 da, glicosada modificada © outras
A gonadotropina rnais preferida de AON recombinante (rFSH), sozinha HCS„ A FSH purificada a partir de apenas parcialmente purificada- As sentido de as estabilizar um pouco., é FSH produzida por técnicas ou num liofilizado com L.H ou fontes naturais é geralmente impurezas parecem actuar no No entanto, com a rFSH as impurezas não estão presentes,, logo a FSH é mais susceptivel a uma rápida degradação e perdas na criodesseeaçáo» As doses de FSH variam entre 60 e 1500,, especialmente entre 75 e 225 UI por ampola de liofilizado,.
Qualquer gonadotropina usada está, preferencialmente, presente nas preparações liofilizadas, numa quantidade suficiente para formar uma concentração terapeuticamente útil de proteína após diluição,, geralmente para administração parentêrica (e.g„ subcutânea ou intravenosa), com uma quantidade especificada de uma solução aquosa (e»g„ água destilada para injecção ou solução salina normal estéril) para, formar um volume de preparação contemplado para uso- Tal como aqui é usado, uma solução aquosa é uma solução contendo água como solvente primário, mas nao necessariamente como o único solvente» Por exemplo, um recipiente com FSH pode conter 1 a 1000 microgramas (pg) de FSH (e»g» 75 unidades internacionais é considerada como sendo uma quantidade terapêutica)» Oe preferência, estará presente no recipiente a maior quantidade possível, razoável, de proteína, uma vez que quanto maior é a quantidade de proteína presente geralmente mais estável é a preparação- As doses úteis de gonadotropinas são conhecidas dos clínicos, e a quantidade incluída numa dose depende geralmente do estado da doença e do paciente particular a ser tratado»
Por exemplo, têm sido administradas quantidades tão altas como 10 000 unidades internacionais e tão baixas como 15 unidades internacionais de HCQ» Têm sido usadas irijecções com 20 a 225 unidades internacionais de LH„
Numa concretização preferida, uma combinação de FSH e LH ou FSH e HCQ é liofílizada juntamente para formar uma preparação com
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quantidades terapêuticas de ambas as gonadotropirias srélecc Tonadas»
13» Estabilizadores
Tal como é aqui usado» estabilizar é um termo relativo» Estabilizar com um agente ou composto estabilizador significa a capacidade para impedir ou retardar o decréscimo da actividade da proteína com o agente estabilizador„ Por exemplo» uma preparação será considerada estabilizada se, com a adição de um composto de estabilização (estabilizador)» levar mais tempo (e„g„ 2 semanas em vez de 1 semana) a degradar-se a uma determinada temperatura» perdendo assim alguma da sua actividade In.....vivo, ou in.....vit.ro em comparação com a preparação sem o estabilizador»
A actividade da proteína pode ser determinada por métodos conhecidos relacionados com a proteína particular» Uma medida de actividade pode ser feita medindo a quantidade de oligómeros (inactivos) formados ao longo do tempo» A formação de oligómeros numa amostra pode ser determinada por HPSEC»
Outros métodos para determinação da actividade residual de» por exemplo» NF8H Incluem o ensaio da imurioactivídade da enzima (EIA) como descrito na Patente U»S»» Republicaçâo NS» 32 696 de Schuurs et al; um conjunto disponível sob a designação comercial FSHEIA da bioMérieux de Marcy l/Etoile 69260 Charbonnières-les-Bains» França para FSH; e bioensaio in.....yit.ro de FSH e LH como descrito em Mannaerts et al» Applications of in........vitro. Bioass ay s for Gonadotropíns Ne u ro e n doc ri η o .1 o qy. o f........ R ep.r o d u ctí. o n.» p p»
49-58 (Elsevier Science Publishers bv» Amesterdáo» NL 1987)»
Os estabilizadores preferidos para usar com as preparações são os saís de ácidos dicarboxílicos tais como do ácido cítrico» ácido tartárico» ácido aspártico» e suas misturas» Os sais preferidos sao os sais de sódio» potássio» lítio e amónio de tais ácidos dicarboxílicos» especialmente os saís de sódio e potássio» Outro sal d® ácido dicarboxílico é o glutamato de sódio» A presença cie um estabilizador de sal de ácido dicarboxílico actua no sentido de estabilizar as misturas enzímáticas» especialmente
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0/3518—593 a temperaturas mais longos.,
Quando são usados como estabilizadores, os sais de aspartato e glutamato originam uma melhor recuperação da actividade do que os sais de citrato, isocltrato ou tart&rato»
Quando o sal de citrato é o estabilizador seleccionado, é preferida uma razão citrato/gonadotropina na gama de 200 a 400 (mg/mg), obtendo-se uma melhor estabilização e recuperação na presença de algum açúcar» Uma proteína especialmente preferida para usar com citrato de sódio é a NFSH, devido à capacidade do composto ser estabilizado com o estabilizador»
Preferem-se concentrações de estabilizadores de sal de ácido dlcarboxílico suficientes para formarem uma solução com uma força íoriíca maior do que 0,050, ern composições de FSH contendo entre 0,1 e 1000 pg de FSH» Especialmente preferidas são aquelas soluções com uma força iónica entre 0,250 e 0,350 que estabilizarão geralmente, por exemplo, rFSH armazenada um mês a 60wC para se obter uma recuperação de 75% de rFSH» 0 cálculo da força iónica é bem conhecido dos peritos na arte, por exemplo, ver
Chase, et al, Bemington .....Pharmaceutical..........Sciences, pp» 223-224,
228 e 233 (lóâ- edição 1980, Mack Publ» Co» de Easton, PA,
Geralmente, concentrações em solução de 2,5 a 17,5 miligramas por mililitro (mg/ml) de citrato de sódio são suficientes para estabilizar rFSH liofilízada nas quantidades aqui referidas»
Tal como representado na FIG» 2, o citrato estará presente numa composição oom, por exemplo, HCG numa quantidade 10 000 vezes inferior, em peso, à da HCG para atingir urna maior estabilidade „
C„ Açúcares não redutores
As composições a serem secas contêm, de preferência, um açuoar não redutor, tal como a sacarose ou trealose» A incorpora72 308
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ção de um tal açúcar., e.g. sacarose, actua no sentido de aumentar a temperatura d© colapso (ou contracçao) à qual a liofilização da solução acontece. Este aumento na temperatura simplifica todo o processo de criodessecaçáo. Um açúcar não redutor especialmente preferido para esta utilização é a sacarose no seu estado amorfo.
A quantidade de açúcar não redutor presente na solução a ser líofilizada será,, geralmente, dependente da quantidade de estabilizador de sal de ácido dícarboxílico presente. Por exemplo, a razão em peso do açúcar não redutor para sal de ácido dicarboxilico varia geralmente entre 50:1 e 10:3 sendo uma concentração preferida cerca de 3,3:1 no caso da sacarose/citrato de sódio. É especialmente preferida uma solução contendo 50 mg/ml de sacarose e 14,7 mg/ml de citrato de sódio que também origina um liofíliza™ do óptimo em termos de características físicas.
Nas concretizações presentes rnais preferidas, a quantidade de sacarose será suficiente para aumentar a temperatura de colapso de -38°C para cerca de -25^0 como determinado por calorimetria diferencial de varrimento. 0 bolo liofilizado resultante permanece amorfo e estável durante períodos de tempo relatívamente mais longos.
0. Agentes antí-adsorção
Os agentes antí-adsorção são preferencialmente adicionados à composição líofilizada para impedir a adsorção de proteína às paredes do recipiente onde as composições estão contidas, impedindo assim um possível decréscimo na concentração. Certos agentes anti-adsorção (e.g„ polisorbatos) actuam, também, como crioprotectores protegendo a proteína durante o processo de liofílizaçâo.
Os agentes anti-adsorção preferidos são os surfactantes nao-iónicos, tais como o Polisorbato 20, NF (Tween 20 disponível na Atlas Chemical Company), Polisorbato 80, NF (Tween 80 disponível na Atlas Chemical Company), Bríj 35 (disponível na ICI Pharmaceu™ ticais da fârã-Bretanha), e Pluronie F123 (disponível na BASF de Ludwigshafen, Alemanha). 0 polisorbato 20, NF é especialmente preferido»
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Por polísorbato entenda-se» de preferências, que está de acordo corri a especificação da USP/NF bl içada como The.......National.......For mu 1 a ry » p„ 1763 e um polisorbato XXII» que é pu1967» Oficial a partir de 1 de Janeiro de 1990 (22ã. edição,, U.S. Pharmacopeial Conventíon,, Inc. 1989),.
Um agente ou agentes anti-adsorção estarão presentes em quantidades tais que a adsorção da proteína nas paredes do recipiente,, ou nas paredes dos vasos durante o processo» decresça. Ilustratívamente» são preferidas quantidades de Polísorbato 20 suficientes para formar uma concentração entre 0„l e 0»2 mg/ml na solução final para utilização. Concentrações superiores a esta tendem a conduzir à. formação de olígómeros» diminuindo assim a actividade.
E. Composições farmacêuticas
A preparação liofilizada estável do presente invento pode ser preparada por mistura da proteína seleccionada em solução aquosa» com uma quantidade suficiente de um estabilizador de sal de ãcido dicarboxílico para estabilizar a proteína e com uma quantidade suficiente de um açúcar não redutor para aumentar a temperatura de colapso de -38°C para mais de -25°C. São preferidas temperaturas maiores do que -35°C. Opcionalmente» pode-se também adicionar o agente anti-adsorçao seleccionada. A solução é» então» filtrada» colocada em recipientes (e.g. ampolas de vidro de 1 ml) © depois criodessecada para formar um liofilizado estabilizado. As técnicas de criodessecação são bem conhecidas daqueles peritos na arte. Para mais informações» pode ser feita referência a vários textos, incluindo Goldblith et al, Freeze
O.C.ZÍ.h.9......and......Adyançed......Food......Technology» (Academic Press» Inc.» London» GB 1975). Os teores preferidos em água residual dos bolos liofilizados, estão entre 1 e 5%. Devem ser usadas técnicas assépticas durante todo o processo. Estão disponíveis criodessecadores em produtores» tais como Leybold ou Edwards. Usando um tal processo» ou suas modifícações» podem ser preparadas várias composições diferentes.
Uma composição especialmente preferida contém rFSH misturada
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10com um estabilizador que é um sal de o ácido dicarboxílico é seleccíonado te em ãcido cítrico,, ãcido tartãrico um ácido dicarboxílico» onde de entre o grupo que consis, ãcido aspártico e misturas destes ácidos
Outra preparação líofilizada preferida contém,, em mistura, um estabilizador de sal de ãcido dicarboxilico, uma gonadotropina capaz de ser estabilizada pela quantidade de estabilizador presente na preparação e trealose. Esta preparação inclui ainda,, bifosfato de sódio misturado com o estabilizador, proteína e açúcar não redutor,. Sais especialmente preferidos para tais preparações são o aspartato de sódio, o citrato de sódio e o tartarato de sódio,,
Outra preparação líofilizada estável, preferida, contém, em mistura, um estabilizador, tal como um sal de ácido aspártico ou tartãrico, uma gonadotropina capaz de ser estabilizada pela quantidade de estabilizador presente na preparação e um açúcar não redutor., A preparação pode ainda, incluir bifosfato de· dissódio misturado com o estabilizador, proteína e açúcar não redutor. Os açúcares não redutores especialmente preferidos são a trealose e a sacarose» Um estabilizador especialmente preferido para estas preparações é o aspartato de sódio,.
Outro líofílizado estabilizado altamente preferido consiste essencialmente de uma proteína; uma quantidade suficiente de um estabilizador de sal de ãcido dicarboxílíco para estabilizar a proteína na forma criodessecada; um açúcar não redutor dissacarídíco; um agente anti-adsorção para impedir a adsorção da referida proteína no recipiente que contém o líofílizado; e menos do que cinco por cento de água residual» Neste liofilizado a proteína será a FSH; o estabilizador de sal de ãcido dicarboxí lico será seleccíonado de entre o grupo que consiste em sais de ãcido cítrico, de ácido tartãrico e de ácido aspártico; o açúcar não redutor dissacarídíco será sacarose ou a trealose e o agente anti-adsorção será seleccíonado de entre o grupo que consiste em Tween 20, Tween 80, Brij , ou ãcido plurónico. Este liofilizado é especialmente preferido uma vez que, entre outras coisas, se ve-
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0/3518—593 rificou que a adição de estabilizadores adicionais, tais como o manítol, a maltose ou ambos actua efectívamente no sentido da desestabilizaçao do liofilizado em termos de actividade„
Os métodos para fazer preparações parentéricas e misturas intravenosas, são descritos em Rem ί n..g.ton/s..... P ha rma.ceu t ica .1........§ ci en„ces pp» 1463-1497» No entanto, tem que se proceder com cuidado uma vez que apesar de as composições estabilizadas serem compatíveis com os líquidos de infusão, o líquido de infusão utilizado preferencialmente não deverá conter açúcares redutores» 0 pH preferido da solução resultante para utilização deverá estar entre 6 e 8, especialmente 7» invento é explicado adicionalmente pelos EXEMPLOS seguintes »
EXEMPLO I
A. B.st.ab.i.l.i.zaçáp.....da.....r.FSH.....uti 1.1 zando vários.....d.íssacá.ridps
Prepararam-se soluções aquosas contendo 150 unidades de rFSH» As soluções foram divididas em três grupos e cada grupo foi misturado com (1) 50 mg/ml de maltose/14,7 mg/ml de citrato de sódio? (2) 50 mg/ml de trealose/14,7 mg/ml de citrato de sódio e (3) 50 mg/ml de sacarose/14,7 mg/ml de citrato de sódio» As três soluções contem, também, 0,2 mg/ml de Polisorbato 20, NF» Os três grupos de soluções foram críodessecados, e o liofilizado resultante foi deixado repousar durante quatro semanas a 60^0. Os liofilizados foram, depois, testados em relação à. actividade (como determinado por EIA) e obtiveram-se os resultados seguintes::
Composto;:
Percentagem de actividade:
(1)
40% (2)
PO?·
O (3)
87%
Este EXEMPLO mostra que os dissacáridos não redutores dão mais estabilidade que os dissacáridos redutores»
B» Estabilização.....da.....rFSH.....com.....citrato.....de sódio
Fizeram-se duas amostras liofilizadas,. A primeira amostra contém 75 unidades de rFSH, 25 mg de sacarose amorfa, 7,35 mg de
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0/3518-593 citrato de sódio e 0,1 mg amostra contém 75 unidades Q„2 ma de Tween 20« 0 oH de de Polisorbato (Tween) 20» A segunda de rFSH, 25 mg de sacarose amorfa © ambas as amostras foi ajustado a. 7.. A primeira amostra foi armazenada durante 3 meses a SQ^C, reconstituída com água purificada © analisada por HPSEC» 0 perfil resultante mostrou uma pequena formação de oligómero. A segunda amostra, a que não continha citrato de sódio, foi armazenada durante 6 meses a 50 °C, reconstituída com água purificada, e analisada por HPSEC. 0 perfil resultante mostrou uma maior formação de oligómero»
perfil da primeira amostra não mostrou qualquer degradação dos produtos enquanto que o perfil da segunda amostra mostrou quase exclusivamente produtos oligoméricos.
EXEMPLOS Il-V
Outros estabilizadores de sal de ãcido dicarboxílico
Tal como ilustrado na FIO»
1, fizeram-se amostras contendo rFSH e vários estabilizadores, liofilizaram-se quanto à actividade após 1 mês de armazenagem a representa a correlação entre a força iónica (x 1 lízador particular e a percentagem de recuperação nado por EIA).
e testaram-se ό0°0. A FIO. 1 000) do estabi(como determíOs estabilizadores testados foram o citrato de sódio, separadamente (II) e com 3,0 a 9,1 mg de Ma^HPO^ por ampola (III) ; tartarato de sódio (IV); © aspartato de sódio (V). As concentrações foram determinadas em termos de força iónica como mostrado na FIO. 1»
EXEMPLO VI
Testou-se o efeito da razão em peso de citrato para a actividade da gonadotropina (HCO) „ Os resultados são mostrados na FIO» 2»
EXEMPLO VII
Fez-se uma composição liofilizada para FSH humana recombínante contendo 75 UI de rFSH, 14,7 mg de citrato de sódio, 50 mg
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d© sacarose e 0#2 mg de polisorbato 20. A preparação foi reconstituída com um ml de água. para, injecçao,,
EXEMPLO VIII
Fez-se uma composição liofílízada para FSH humana recombi™ narite contendo 75 UI de rFSH, 75 UI de LH, 15 mg de citrato de sódio,, 50 mg de sacarose e 0s2 mg de polisorbato 20.. A composição é estável» A preparação foi reconstituída com um ml de água para injecçâo»
Claims (6)
1 - Processo para produzir um liofilizado de gonadotropina estabilizados, caracterizado por compreender:
a mistura, em solução aquosa, de pelo· menos uma gonadotropína com uma quantidade de sal de ácido dicarboxilico suficiente para ajustar a força iónica da referida solução entre 0,050 e 0,350, a dissolução, na referida mistura, de um açúcar não redutor numa quantidade de cerca de três a cinquenta vezes a quantidade, em peso, do sal de ácido dicarboxilico, e a criodessecação da referida mistura, a uma temperatura superior a -35° centígrados, para formar o referido liofilizado de gonadotropína estabilizado»
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se adicionar também um surfactante não iónico»
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a referida gonadotropina ser seleccionada de entre o grupo formado por hormona luteinizante, gonadotropina coriónica humana, hormona estimuladora do folículo ou suas misturas»
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o sal de ácido dicarboxi lico ser um sal de ácido cítrico, tartárico ou aspártico»
5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o açúcar não redutor estar presente numa quantidade de três vezes a quantidade, em peso, do sal. de ácido dicarboxilico»
6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se adicionar uma segunda gonadotropina capaz de ser estabilizada pelo referido sal de ácido dicarboxi lico..
12. 308
0/3518-593
-157 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o liofilizado conter uma parte em peso de uma goriadotropina:; e 200 a 10 000 partes em peso de um estabilizador de sal de ácido dicarboxílico associado com a gonadotropina referida.»
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