MXPA06011580A - Integracion de almacenamiento de muestras y administracion de muestras para las ciencias de la vida. - Google Patents

Integracion de almacenamiento de muestras y administracion de muestras para las ciencias de la vida.

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MXPA06011580A
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Judy Muller-Cohn
Corina Herrnstadt
Rolf Muller
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Biomatrica Inc
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Abstract

Se describen composiciones y metodos para almacenamiento, rastreo, recuperacion y analisis automatizado de muestras biologicas, que incluyen almacenamiento en seco a temperaturas ambiente de acidos nucleicos, proteinas (incluyendo enzimas), y celulas utilizando una matriz de almacenamiento en seco que permite la recuperacion de materiales biologicamente activos; los dispositivos de almacenamiento de muestras biologicas con etiquetas RFID caracterizan las matrices que se pueden disolver o disociar que son descritas para utilizarse como soportes de muestras biologicas, cuyas matrices pueden secarse y substancialmente hidratarse nuevamente para la recuperacion de la muestra; tambien estan descritos sistemas y metodos implementados por computadora para la administracion de datos de muestras.

Description

INTEGRACIÓN DE ALMACENAMIENTO DE MUESTRAS Y ADMINISTRACIÓN DE MUESTRAS PARA LAS CIENCIAS DE LA VIDA REFERENCIA CRUZADA CON LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de Patente provisional de E.U.A. No. 60/560,829, presentada el 8 de abril del 2004, la cual está incorporada en su totalidad a la presente descripción como referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención se refiere de manera general a procedimientos mediante los cuales, los materiales biológicos y muestras son recibidos y colocados en sistemas de inventarios. La presente invención también se refiere al uso, organización, almacenamiento, rastreo, recuperación y análisis de dichos materiales y muestras biológicas y a la automatización de estos procedimientos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La investigación en el campo de las ciencias de la vida se basa en el análisis de materiales y muestras biológicas, tales como ADN, ARN, sangre, orina, torundas bucales, bacterias, virus, productos PCR, ADN clonado, proteínas, células y tejidos, y de minerales o químicos. Dichas muestras, normalmente son recolectadas u obtenidas de fuentes adecuadas y son colocadas en almacenamiento e inventario para procesamiento y análisis posterior. Los contenedores de almacenamiento para dichas muestras incluyen botellas, tubos, frascos, bolsas, cajas, bandejas, placas de depósitos múltiples, los cuales normalmente son sellados por cubiertas roscadas individuales o cubiertas de ajuste a presión, cierres a presión o de sello, tapas, bandas o cintas adhesivas o bandas de cubiertas múltiples. El formato de contenedor estándar para el medio para un rendimiento total del almacenamiento, procesamiento y automatización de muestras de procedimientos biológicos, son una placa o conjunto de elementos de 96, 384 ó 1536 depósitos. Los contenedores y las muestras contenidos en los mismos, son almacenados a diversas temperaturas, por ejemplo, a temperatura ambiente o a una temperatura de 4°C ó a temperaturas debajo de 0°C, normalmente aproximadamente a una temperatura de -20°C ó a una temperatura de -70°C a 80°C. Las muestras que son colocadas y almacenadas en los dispositivos, con mayor frecuencia están contenidas en un medio líquido o una solución reguladora, y requieren almacenaje a dichas temperaturas debajo de cero (por ejemplo, -20°C ó de -70 a -80°C). En algunos casos, las muestras primero se secan y posteriormente son almacenadas a temperatura ambiente o a una temperatura de 4°C, a una temperatura de -20°C ó a una temperatura de -70 a -80°C Por ejemplo, actualmente, los ácidos nucleicos son almacenados en una forma líquida a temperaturas bajas. Para almacenaje de corto plazo, los ácidos nucleicos pueden ser almacenados a una temperatura de 4°C. Para almacenamiento a largo plazo, la temperatura generalmente se hace descender a una temperatura de -20°C hasta -70°C para evitar la degradación del material genético, particularmente en el caso de ADN y ARN genómico. Los ácidos nucleicos también son almacenados a temperatura ambiente sobre matrices sólidas, tales como membranas de celulosa. Ambos sistemas de almacenamiento están asociados con desventaja. El almacenamiento bajo temperaturas bajas, requiere equipo costoso, tales como cuartos fríos, congeladores, sistemas de respaldo de generación eléctrica; dicho equipo puede ser poco confiable en casos de cortes de energía inesperados o pueden ser difíciles de utilizar en áreas sin una fuente disponible de electricidad o que tienen sistemas eléctricos poco confiables. El almacenamiento de ácidos nucleicos sobre fibras de celulosa también tiene como resultado una pérdida sustancial de material durante el procedimiento de rehidratación, debido a que el ácido nucleico permanece atrapado, y por consiguiente, asociado con las fibras de celulosa en lugar de poderse recuperar en forma cuantitativa. El almacenamiento en seco de ácido nucleico sobre celulosa también requiere la separación de la celulosa del material biológico, debido a que las fibras de celulosa, de otra manera contaminan las muestras biológicas. La separación de ácidos nucleicos de los filtros de celulosa requiere manejo adicional, incluyendo los pasos de colocar en tubos de ensayo, transferencia de las muestras en tubos o contenedores nuevos, y centrifugación, todos los cuales pueden tener como resultado la recuperación reducida de producción y oportunidad incrementada para la introducción de contaminantes no deseados o exposición a condiciones que promueven la degradación de muestras, y los cuales también son costoso y requieren mucho trabajo. Actualmente, las proteínas son manejadas principalmente en etapas líquidas, en ambientes enfriados o congelados, que normalmente abarcan un intervalo de -20°C para almacenamiento en nitrógeno líquido. En algunas excepciones, las proteínas pueden ser secadas por congelación, o secadas a temperatura ambiente en la presencia de trehalosa y aplicadas directamente a una superficie no tratada. (García de Castro et al., 2000, Appl, Environ, Micribiol, 66: página 4142; Manzanera et al., 2002 Appl. Environ, Microbiol. 68: página 4328). Las proteínas, con frecuencia se degradan y/o pierden actividad aún cuando son almacenadas enfriadas (4°C), congeladas (-20°C ó -80°C). El estrés del descongelado congelado en las proteínas, reduce la bioactividad (por ejemplo, actividad enzimática, enlace específico a un ligando cognado, etc.) especialmente si el descongelado congelado de alícuotas de una muestra de proteína es requerido. La pérdida consecuente de actividad de la proteína que puede ser necesaria para los ensayos biológicos, requiere normalmente el nuevo ajuste de la concentración de proteína con el objeto de obtener resultados de ensayo comparativos, o el rechazo costoso de los reactivos de proteína comprometidos a favor de procurar lotes nuevos. La práctica común de tener usos múltiples de reactivos de enzima almacenados en un laboratorio, especialmente por diferentes usuarios en diferentes momentos y que emplean procedimientos de manejo no estandarizados, reduce adicionalmente la confiabilidad de los datos experimentales generados con dichos reactivos. Como resultado, la vida media de las proteínas se reduce y los reactivos costosos deben ser reemplazados con frecuencia, sumando costosos financieros enormes al usuario. Para el proveedor de proteínas, se requieren altos costos para mantener la cadena de suministro congelada en forma no interrumpida empezando con los cuartos de trabajo fríos iniciales, para la transportación, almacenaje congelado de la muestra y transporte congelado de la proteína desde la producción hasta el sitio de uso. Por ejemplo, las demoras durante la transportación pueden tener como resultado una desactivación de las proteínas, ias cuales tendrán entonces que ser reemplazadas con un mayor costo para el proveedor; la recepción del producto inactivo también puede tener como resultado la insatisfacción de los clientes. El secado de las proteínas y los ácidos nucleicos, ya ha sido adoptado universalmente por la investigación científica, biomédica, biotecnológica y otras comunidades de negocios industriales debido a la carencia de procedimientos estándar y confiables establecidos, las dificultades con la recuperación de propiedades cuantitativas y funcionales, compatibilidades y tolerancias de regulador y solvente variables, y otras dificultades que surgen de las demandas en el manejo de ácidos nucleicos y proteínas. Los mismos problemas se aplican al manejo, almacenamiento y uso de otros materiales biológicos, tales como virus, hongos, bacterias, células y organismos microcelulares. Los contenedores de almacenamiento de muestras actuales, representan una multitud de plataformas sin método unificado para la preparación de muestras, almacenamiento de muestras, inventario de muestras, rastreo de muestras, recuperación de muestras y análisis de muestras. Es claro que ninguno de los procesamientos y formatos de almacenamiento de muestras actuales resuelven los problemas que surgen de los contendores de almacenamiento individuales, cierre inadecuado y los auxiliares de contención, contaminación de muestras, organización inadecuada, sistemas de etiquetado diversos, requerimientos de almacenamiento y gran espacio y limitaciones de temperatura. La etapa genómica y el descifrado actual de ios genomas, proteomas, transcriptomas, etc., humanos y muchos otros han conducido a la industrialización de la investigación de las ciencias de la vida. Millones de muestra biológicas, incluyendo genes y/o productos genéticos de una multitud de organismos están siendo analizados con el objeto de hacer avanzar el conocimiento científico y el desarrollo de productos comerciales. El desarrollo de tecnologías de rendimiento total alto ha tenido como resultado una acumulación de información y muestras vastas, de tal manera que existe una necesidad de integrar el almacenamiento de muestras, organización de datos y análisis de datos. La generación de muestras biológicas en gran cantidad y los datos en consecuencia, poseen un reto de organización significativo para laboratorios pequeños y grandes. Las opciones de administración de datos disponibles anteriormente para las muestras de las ciencias de la vida, tales como LIMS (Sistemas de administración de información de laboratorio), no tienen la capacidad de integrar la información que pertenece a una muestra o muestras particulares con un dispositivo de almacenamiento de muestras, y normalmente almacena datos de muestras en un servidor central que no está conectado ni física ni electrónicamente al dispositivo de almacenamiento de muestras. Adicionalmente, dichos sistemas disponibles anteriormente, requieren configuraciones de anaqueles de almacenamiento inconvenientes, normalmente involucrando almacenamiento en frío molesto y/o costoso, software complejo que requiere soporte profesional de tecnologías de información dedicado de tiempo completo, independientemente de si el sistema de software empresarial a gran escala será adquirido y configurado para las necesidades de un usuario en particular, o si en su lugar, un programa personalizado será desarrollado en forma independiente. Claramente, existe una necesidad en la industria para almacenamiento, recuperación, análisis y dispositivos y sistemas de coincidencia de información de muestras de las ciencias de la vida universal. La presente descripción orienta dichas necesidades proporcionando una pluralidad de aplicaciones de almacenamiento y datos de muestras de ciencias de la vida, y ofrece otras ventajas relacionadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un aspecto de la presente invención proveer un sistema para procesador datos con respecto al almacenamiento, organización, rastreo, recuperación y análisis de muestras biológicas, en donde el sistema incluye un dispositivo de muestras biológicas; un sistema implementado por computadora para recibir, almacenar, procesar y comunicar datos con respecto al dispositivo de muestras; y una interfase de radio frecuencia entre el dispositivo de muestras y el sistema implementado por computadora para proveer un enlace de comunicaciones entre el sistema implementado por computadora y el dispositivo de muestras. De acuerdo con diversas modalidades de la presente ¡nvención, se provee lo siguiente: un dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas para una o una pluralidad de muestras biológicas, que comprende: (a) una tapa; (b) una placa de muestra que comprende una o una pluralidad de depósitos de muestras que tienen la capacidad de contener una muestra biológica, en donde uno o más de dichos depósitos comprende un material de matriz; y (c) por lo menos un dispositivo repetidor de satélite de radio frecuencia. Un dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas relacionado, en donde el material de matriz se disuelve o disocia en un solvente, o el cual comprende un medio de cierre para cerrar la tapa sobre la placa de muestras, opcionalmente en donde los medios de cierre comprenden adicionalmente un cierre magnético. Un dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas relacionado, el cual comprende una unión de cierre hermético, o que comprende una junta de cierre hermética alrededor de cada depósito, o que comprende un cierre magnético y una junta de cierre hermética alrededor de cada depósito. En determinadas modalidades, se provee un dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas relacionado, en donde el material de matriz tiene la capacidad de almacenamiento en seco de la muestra sin refrigeración. En otras modalidades, la presente invención provee un dispositivo de almacenamiento biológico para una o una pluralidad de muestras biológicas, que comprende: (a) una tapa; (b) una placa de muestras que comprende uno o una pluralidad de depósitos de muestras que tienen la capacidad de contener una muestra biológica, en donde uno o más de dichos depósitos comprende un material de matriz que se disuelve o disocia en un solvente; y (c) por lo menos un dispositivo repetidor de satélite de radio frecuencia. En determinadas modalidades además del dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas descrito anteriormente, por lo menos un depósito comprende por lo menos un indicador que se puede detectar, el cual en determinadas modalidades comprende adicionalmente un indicador colorimétrico, y el cual en otras modalidades determinadas es un indicador fluorescente, un indicador luminiscente, un indicador fosforescente, un indicador radiométrico, un tinte, una enzima, un sustrato de una enzima, una molécula de transferencia de energía, o una etiqueta de afinidad. En otras modalidades adicionales determinadas, el indicador que se puede detectar tiene la capacidad de indicar en forma que se puede detectar la presencia de por lo menos uno de una amina, un alcohol, un aldehido, agua, un tiol, un sulfuro, avidina, biotina, una inmunoglobulina, un oligosacárido, un ácido nucleico, un polipéptido, una enzima, una proteína citoesqueletal, una especie de oxígeno reactivo, un ion metálico, pH, Na+, K+, Cl", un cianuro, un fosfato y seienio. En otras modalidades adicionales determinadas, el indicador que se puede detectar es seleccionado del grupo que consiste de rojo fenólico, bromuro de etidio, una polimerasa de ADN, una endonucleasa de restricción, un cloruro de cobalto, un tinte de Reichardt y un sustrato de proteasa fluorogénico. De acuerdo con otras modalidades relacionadas determinadas, el dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas comprende por lo menos un depósito que comprende por lo menos un inhibidor que es un inhibidor biológico o un inhibidor bioquímico, el cual puede ser validamicina A, TL-3, ortovanadato de sodio, fluoruro de sodio, N-a-tosil-Phe-clorometilcetona, N-a-tosil-Lys-clorometilcetona, aprotinina, fluoruro de fenilmetilsulfonilo, fosfato de diisopropilfluoro, un inhibidor de cinasa, un inhibidor de fosfotasa, un inhibidor de caspasa, un inhibidor de granzima, un inhibidor de adhesión celular, un inhibidor de división celular, un inhibidor de ciclo celular, un inhibidor de señalización de lípido y un inhibidor de proteasa, un agente de reducción, un agente de alquilacíón, o un agente antibacterial. En determinadas modalidades, el material de matriz tiene la capacidad de almacenamiento en seco de la muestra sin refrigeración, en determinadas modalidades, el material de matriz comprende alcohol polivinílico, y en otras modalidades determinadas, el material de matriz comprende por lo menos un material seleccionado de polietilénglicol, agarosa, poli-N-vinilacetamida, polivinilpirrolidona, poli(4-vinilpiridina), óxido de polifenileno, acrilamida reticulada, polimetacrilato, nanotube de carbono, poliláctido, copolímero de láctido/glucólido, copolímero de hidroximetacrilato, fectinato de calcio, succinato de acetaío de hidroxipropilmetilcelulosa, proteoglucan sulfato de heparina, ácido hialurónico, ácido glucurónico, dominio de enlace de heparina de Terminal N de trombospondin-1 , fibronectina, un conjugado modificador polimérico soluble en péptido/agua, colágeno, hidroxiectoina, poliestireno o trehalosa. En otra modalidad, la presente invención provee un equipo que comprende: (I) un dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas para una o una pluralidad de muestras biológicas, que comprende (a) una tapa; (b) una placa de muestras que comprende uno o una pluralidad de depósitos de muestras que tienen la capacidad de contener una muestra biológica, en donde uno o más de dichos depósitos comprende un material de matriz; y (c) por lo menos un dispositivo repetidor de satélite de radio frecuencia; y (II) uno o más reactivos auxiliares. En determinadas modalidades adicionales, el material de matriz se disuelve o disocia en un solvente.
Volviendo a otra modalidad de la presente invención, se provee un método para almacenar una o una pluralidad de muestras biológicas, que comprende poner en contacto una o una pluralidad de muestras biológicas con un dispositivo de almacenamiento biológico, comprendiendo dicho dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas (i) una tapa; (ii) una placa de muestras que comprende uno o una pluralidad de depósitos de muestras que tienen la capacidad de contener una muestra biológica, en donde uno o más de dichos depósitos comprende un material de matriz, y (iii) por lo menos un dispositivo repetidor de satélite de radio frecuencia, y de esta manera almacenar dichas muestras biológicas, el método en determinadas modalidades adicionales comprende mantener la muestra biológica sin refrigeración subsiguiente al paso de contacto. Otra modalidad de la presente invención provee un método para almacenar uno o una pluralidad de muestras biológicas, que comprende (a) poner en contacto una o una pluralidad de muestras biológicas con un dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas, dicho dispositivo de almacenamiento biológicas comprende (i) una tapa, (ii) una placa de muestras que comprende uno o una pluralidad de depósitos de muestras que tienen la capacidad de contener una muestra biológica, en donde uno o más de dichos depósitos comprende un material de matriz que se disuelve o se disocia en un solvente, y (iii) por lo menos un dispositivo repetidor de satélite de radio frecuencia; y (b) secar uno o más de los depósitos de muestras, y de esta manera almacenar dichas muestras biológicas; el método, en determinadas modalidades, comprende mantener el dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas sin refrigeración subsiguiente a los pasos de poner en contacto y secado, en donde en determinadas modalidades adicionales la actividad biológica de la muestra subsiguiente hasta el paso de mantenimiento es substancialmente la misma que la actividad biológica de la muestra antes del paso de contacto, y en donde en todavía otras modalidades adicionales determinadas la degradación de la muestra biológica se disminuye en relación con la degradación de una muestra biológica de control que es mantenida sin refrigeración en la ausencia del material de matriz. En determinadas modalidades relacionadas, el paso de hacer contacto comprende disolver o disociar en forma simultánea el material de matriz en un solvente, mientras que en determinadas otras modalidades relacionadas, el paso de hacer contacto es precedido de disolver o disociar el material de matriz en un solvente, mientras que en otras modalidades determinadas relacionadas, el paso de hacer contacto es seguido por la disolución o disociación del material de matriz en un solvente. En otra modalidad, la presente ¡nvención provee un método para preparar un dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas para una o una pluralidad de muestras biológicas, que comprende: (a) administrar un material de matriz que se disuelve o disocia en un solvente en uno o una pluralidad de depósitos de muestras de un dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas, en donde dicho dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas comprende (i) una tapa, (ii) una placa de muestras que comprende uno o una pluralidad de depósitos de muestras que tienen la capacidad de contener una muestra biológica, y (iii) por lo menos un dispositivo repetidor de satélite de radio frecuencia; y (b) secar uno o más de los depósitos de muestra, y de esta manera, preparar el dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas. En determinadas modalidades adicionales, el paso de administración comprende administrar una solución líquida o una suspensión líquida que contiene el material de matriz y el solvente, mientras que en otras modalidades adicionales determinadas, por lo menos un depósito comprende por lo menos un indicador que se puede detectar, mientras que en otras modalidades adicionales determinadas, por lo menos un depósito comprende por lo menos un inhibidor que es un inhibidor biológico o un inhibidor bioquímico. En otra modalidad, se provee un método para recuperar una muestra biológica almacenada, que comprende (a) poner en contacto, en forma simultánea o secuencial y en cualquier orden en un dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas, una o una pluralidad de muestras biológicas con un material de matriz, dicho dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas comprende (i) una tapa, (ii) una placa de muestras que comprende uno o una pluralidad de depósitos de muestras que tienen la capacidad de contener la muestra biológica, en donde uno o más de dichos depósitos comprende el material de matriz y en donde el material de matriz se disuelve o disocia en un primer solvente, y (iii) por lo menos un dispositivo repetidor de satélite de radio frecuencia; (b) secar uno o más de los depósitos de muestras; (c) mantener el dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas sin refrigeración subsiguiente a los pasos de contacto y secado; y (d) suspender nuevamente y disolver nuevamente la muestra biológica en un segundo solvente, y a partir de esto recuperar la muestra biológica almacenada, en donde en una modalidad determinada adicional la actividad biológica de la muestra subsiguiente al paso de mantenimiento es substancialmente la misma que la actividad biológica de la muestra antes del paso de contacto, mientras que en una modalidad adicional diferente, el segundo solvente es seleccionado de (i) un solvente que es el mismo que el primer solvente y (ii) un solvente que es diferente del primer solvente. En una modalidad determinada relacionada, por lo menos uno del primer solvente y el segundo solvente es un regulador de actividad. En otra modalidad, la presente invención provee un sistema para el procesamiento de datos que corresponden al almacenamiento, organización, rastreo, recuperación y análisis de muestras biológicas, comprendiendo el sistema: un dispositivo de muestras biológicas; un sistema implementado por computadora para recibir y transmitir datos correspondientes al dispositivo de muestra; y una interfase de radio frecuencia entre el dispositivo de muestras y el sistema implementado por computadora para proveer un enlace de comunicaciones entre el sistema implementado por computadora y el dispositivo de muestras. En una modalidad adicional, el sistema ¡mplementado por computadora comprende una estructura de datos para mantener los datos correspondientes al almacenamiento, organización, rastreo, recuperación y análisis de muestras biológicas asociadas con el dispositivo de muestras. En una modalidad relacionada, la interfase de radio frecuencia comprende un interrogador de radio frecuencia acoplado al sistema implementado por computadora y por lo menos un dispositivo repetidor de satélite asociado con el dispositivo de muestras para la comunicación de radio frecuencia con el interrogador. En otra modalidad se provee un método para el procesamiento de datos que corresponden al almacenamiento, organización, rastreo, recuperación y análisis de muestras biológicas, comprendiendo el método: proveer un dispositivo de muestras para almacenar una o más muestras biológicas; proveer un sistema implementado por computadora para recibir, almacenar y transmitir datos correspondientes al dispositivo de muestras o la muestra biológica o ambos; proveer una interfase de comunicaciones de radio frecuencia entre el dispositivo de muestras y el sistema implementado por computadora. En una modalidad adicional, el método comprende generar señales de control a partir del sistema implementado por computadora para provocar que la ¡nterfase de radio frecuencia recupere los datos del dispositivo de muestras, y en una modalidad adicional diferente, el método comprende generar señales de control mediante el sistema implementado por computadora para transmitir los datos al dispositivo de muestras por medio de la interfase de radio frecuencia. De acuerdo con otra modalidad, la presente ¡nvención provee un sistema para procesar datos que corresponden al almacenamiento, organización, rastreo, recuperación y análisis de muestras biológicas, el sistema comprende un dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas, dicho dispositivo de almacenamiento comprende una tapa; una placa de muestras que comprende uno o una pluralidad de depósitos de muestras que tiene la capacidad de contener una muestra biológica; y por lo menos un dispositivo repetidor de satélite de radio frecuencia; un sistema ¡mplementado por computadora para recibir y transmitir datos con respecto al dispositivo de almacenamiento de muestras; y una interfase de radio frecuencia entre el dispositivo de muestras y el sistema implementado por computadora para proveer un enlace de comunicaciones entre el sistema implementado por computadora y el dispositivo de muestras. En determinadas modalidades adicionales, el sistema implementado por computadora comprende una arquitectura de 3 niveles que tiene un buscador de red mundial, un programa de servidor de red mundial y un servidor de base de datos, y una aplicación del lado del cliente que controla la operación de la interfase de radio frecuencia, y todavía en determinadas modalidades adicionales, el sistema comprende una interfase USB entre el buscador de red y un lector RFID. En otra modalidad relacionada, el sistema ¡mplementado por computadora comprende una arquitectura de 2 niveles que tienen un programa macro de Excel en un lado del cliente y un servidor de base de datos. En otra modalidad relacionada, el sistema ¡mplementado por computadora comprende una arquitectura de 2 niveles que tiene una aplicación de cliente independiente en comunicación con la aplicación del cliente. En determinadas modalidades adicionales la aplicación del cliente es una aplicación compilada.
En otra modalidad, la presente invención provee un dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas para una o una pluralidad de muestras biológicas, que comprende (a) una tapa (b) una placa de muestras que comprende uno o una pluralidad de depósitos de muestras que tienen la capacidad de contener una muestra biológica; y (c) por lo menos un dispositivo repetidor de satélite de radio frecuencia. En una modalidad adicional, el dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas comprende medios de cierre para cerrar la tapa sobre la placa de muestras, y en determinadas modalidades adicionales, el medio de cierre comprende un cierre magnético. En otra modalidad, el dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas comprende una junta de cierre hermética, y en otra modalidad, el dispositivo de almacenamiento comprende una junta de cierre hermética alrededor de cada depósito. En otra modalidad, el dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas comprende un cierre magnético y una junta de cierre hermética alrededor de cada depósito. Estos y otros aspectos de la presente invención serán evidentes a partir de las referencias a la siguiente descripción detallada y los dibujos anexos. Todas las referencias descritas en la presente descripción están incorporadas en la presente como referencia en su totalidad como si cada una fuera incorporada de manera individual.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 , es un diagrama esquemático de una placa de muestras para almacenamiento en seco de materiales biológicos. La Figura 2, es un diagrama esquemático de la unidad de presión de aire y sus módulos de interbioqueo. La Figura 3, es un diagrama esquemático de los canales de aire de la unidad de presión de aire. La Figura 4, es un diagrama esquemático de la unidad de presión de aire y su válvula de regulación de aire. La Figura 5, es un diagrama esquemático de un dispositivo PCR portátil para proveer reactivos para una placa de muestras. La Figura 6, es un diagrama esquemático de una manga de transportación. La Figura 7, es un diagrama esquemático del estante apilado. La Figura 8, es un diagrama esquemático de la placa de depósitos de tira de almacenamiento de muestras. La Figura 9, es un diagrama esquemático de un sistema de comunicación de radio frecuencia conocido. La Figura 10, es un diagrama esquemático de un sistema formado de acuerdo con una modalidad de la presente invención.
La Figura 11 , es un diagrama de bloque de una arquitectura de sistema implementada por computadora formada de acuerdo con otro aspecto de la presente invención. La Figura 12, muestra una arquitectura de sistema ¡mplementado por computadora de acuerdo con determinadas modalidades de la presente invención. La Figura 13, muestra una arquitectura de sistema implementado por computadora de acuerdo con determinadas modalidades de la presente invención. La Figura 14, muestra un gel con productos PCR de polimerasa de Deep Vent™. La polimerasa de Deep Vent™ fue almacenada a temperatura ambiente (D) y se hidrató ya sea a los 60 minutos (D 60') o a los 5 minutos (D 5') en la presencia de un regulador de reacción, plantilla, dNTPSs y cebadores. Una polimerasa Deep Vent™ almacenada congelada (F) se utilizó como un control. La flecha indica el producto PCR del tamaño esperado. La Figura 15A muestra la longitud de lectura (número de bases) para los productos de reacción PCT amplificada utilizando la enzima Big Dye™ almacenada congelada, y almacenada seca en una matriz que se puede disolver a temperatura ambiente; y La Figura 15B muestra los resultados del ciclo de formación de secuencias.
La Figura 16, muestra la cinética de proteasa de VIH después de almacenamiento en seco en una matriz que se puede disolver. La Figura 17, muestra la actividad de proteasa VIF después de almacenamiento en seco en una matriz que se puede disolver. La Figura 18, muestra la actividad de proteasa VIH después de almacenamiento en seco. La Figura 19, muestra el índice de transformación de E. coli después de almacenamiento en seco en una matriz que se puede disolver.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un sistema y método de componentes múltiples para el aislamiento, purificación, preservación, almacenamiento, recuperación, coincidencia de datos, monitoreo y/o análisis de muestras biológicas y materiales biológicos, minerales y químicos como se describe en la presente invención. La presente invención puede ser utilizada para almacenamiento de muestras en seco y para almacenamiento a temperatura ambiente, y también puede tener uso para almacenamiento de diversos materiales biológicos y muestras, tales como, pero no limitadas a ADN, ARN, sangre, orina, otros fluidos biológicos (por ejemplo, suero, fluidos serosos, plasma, linfa, fluido cerebroespinal, saliva, secreción mucosa del tejido y órganos secretores, secreción vaginal, fluidos ascites, fluidos del pleural, circuncardial, peritoneal, abdominal y otras cavidades del cuerpo, medio de cultivo de célula y órgano que incluye medio acondicionado de célula u órgano, fluidos de lavado y similares etc.). Torundas bucales, bacterias, virus, productos PCR, ADN clonado, proteínas, células y tejidos, u otras muestras biológicas. Las muestras biológicas pueden por consiguiente incluir una muestra de sangre, espécimen de biopsia, explante de tejido, cultivo de órgano, fluido biológico o cualquier otra preparación celular o de tejido, o fracción o derivado de los mismos o aislado de los mismos, desde una materia o una fuente biológica. La materia o fuente biológica puede ser un humano o no humano animal, un cultivo celular primario o cultivo adaptado que incluye línea celular, pero no limitado a las líneas celulares diseñadas genéticamente que pueden contener secuencias de ácido nucleico integradas en forma cromosomática o recombinante episomal, las líneas celulares inmortalizadas o que se pueden inmortalizar, líneas celulares híbridas de célula somática, líneas celulares que se pueden diferenciar o claramente diferenciadas, líneas celulares transformadas y similares. En determinadas modalidades, la presente invención de esta manera se refiere al almacenamiento a largo plazo material biológico, bioquímico y químico, bajo condiciones de secado, y en una manera disponible para usarlo inmediatamente después de la hidratación (por ejemplo, bajo rehidratación). Como se describe en la presente invención, se proveen modalidades las cuales incluyen: a) la matriz de almacenamiento disolubles (o que se puede disociar) específica, b) la preparación y optimización de la matriz de almacenamiento con químicos que aumentan la durabilidad de las condiciones de almacenamiento a largo plazo, c) la preparación de diferentes materiales biológicos diferentes previos al procedimiento de secado que permiten la actividad inmediata y la facilidad de uso de los materiales después de la hidratación, y d) el procedimiento de simplificar el complejo del procedimiento bioquímico a través del uso de materiales activos biológicamente almacenados en seco. Estas y las modalidades relacionadas, de esta manera proporcionan sorprendentes ventajas asociadas con el almacenamiento en seco no refrigerado de los materiales biológicos, que incluyen la estabilización mejorada y preservación de la actividad biológica en muestras biológicas, la degradación reducida de muestras biológicas durante el almacenaje a temperatura ambiente en forma seca (y en particular a través del uso de la matriz protectora), y la simplificación del procedimiento para preparar muestras biológicas para uso posterior mediante la reducción o eliminación de la necesidad de re-calibración y formación de alícuotas lenta de dichas muestras. La invención permite la purificación y determinación de tamaño en fracciones ADN, ARN, células, componentes celulares y otros materiales biológicos, minerales, químicos o composiciones derivadas de una muestra biológica u otra muestra relacionada con las ciencias de la vida. Por consiguiente, la presente invención permite fácilmente, por ejemplo, el uso de uno o una pluralidad de materiales biológicos y/o muestras biológicas en el desempeño de los procedimientos de biología molecular, que incluyen aunque no se limitan a PCR, formación de secuencias biopolímero (por ejemplo, polinucleótido, polipéptido u otros biopolímeros) extensión de cebador oligonucleótido, determinación de constitución genética (por ejemplo, determinación de constitución genética de ADN) y el mapeo de restricción unificada en uno, integrada y la plataforma fácil de utilizar. La invención también permite fácilmente, por ejemplo y en determinadas modalidades, el uso de una o una pluralidad de muestras biológicas y/o materiales biológicos para el desempeño de la cristalografía de la proteína. En otras modalidades se provee una plataforma para de uso, detección o prueba (que incluye aplicaciones diagnósticas) de un anticuerpo o molécula pequeña (ya sea de ocurrencia natural o artificial) u otra molécula biológica, por ejemplo, una proteína, polipéptido, péptido, aminoácido o derivado de los mismos; un lípido, ácido graso o similar, o derivado del mismo; un carbohidrato, sacárido o similar o derivado del mismo, un ácido nucleico, nucleótido, nucleósido, purina, pirimidina o molécula relacionada, o derivada de la misma, o similar; u otra molécula biológica que está constituida de una muestra biológica.
Dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas El dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas ("dispositivo de almacenamiento") de la presente invención está comprendido de un placa de muestras y una tapa. Las dimensiones del dispositivo de almacenamiento pueden ser desde aproximadamente 2 mm hasta aproximadamente 25 mm de alto, y desde aproximadamente 80 mm hasta aproximadamente 200 mm de largo, y desde aproximadamente 60 mm, hasta aproximadamente 150 mm de ancho. Preferentemente, el dispositivo de almacenamiento tiene una altura desde aproximadamente 3 mm hasta aproximadamente 15 mm, una longitud desde aproximadamente 100 mm hasta aproximadamente 140 mm, y un ancho desde aproximadamente 60 mm hasta aproximadamente 100 mm. El dispositivo de almacenamiento puede estar elaborado de polipropileno colorido y puede mantener tantos como 96, 384, 1536 ó más depósitos para el depósito de muestras. Cada dispositivo de almacenamiento tiene su propia tapa sellado estrecho. El dispositivo de almacenamiento puede ser fabricado mediante moldeo por inyección y puede estar elaborado de una pieza o de piezas múltiples. En las modalidades preferidas y como se describe en la presenta descripción el dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas está configurado para utilizarlo en un sistema para procesar datos de muestras que comprende un interfase de radio de frecuencia entre el dispositivo de almacenamiento y un sistema implementado computadora para recibir, almacenar y/o transmitir datos. Los datos pueden pertenecer al dispositivo de almacenamiento y/o a una o más muestras biológicas contenidas en el mismo. De acuerdo con determinadas modalidades relacionadas, por consiguiente el dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas comprende por lo menos un dispositivo transmisor de satélite de radio frecuencia como se describe en la presente invención, el cual puede ser un componente integral del dispositivo de almacenamiento y/o puede estar fijo a una superficie exterior o interior del dispositivo de almacenamiento. Adicionalmente o de manera alternativa, el dispositivo de almacenamiento puede estar etiquetado por un código de barras, y/o puede contener opcionalmente uno o más campos para codificar las plumas marcadoras que no se pueden borrar, y/o puede opcionalmente incluir un protocolo de manejo impreso. El material plástico de la placa de muestras puede ser desde aproximadamente 1/10 de un mm hasta aproximadamente 2 mm de espesor, transmite calor al instante, y es resistente al calor hasta aproximadamente una temperatura de 100°C. La placa de muestras contiene áreas o depósitos de mantenimiento con una huella que preferentemente es de forma redonda aunque, también puede ser cuadrada, rectangular, alargado o de cualquier otra forma. La porción del fondo de los depósitos puede ser plana, cónica, cilindrica o redonda o de cualquier otra forma. Los bordes de los depósitos pueden ser de forma cilindrica, cónica o de otra forma. El número de depósitos puede ser tan bajo como 1 depósito por placa de muestras nada más y nada menos que varios miles. Más preferentemente existen desde aproximadamente 96 hasta aproximadamente 384 depósitos localizados en la placa de muestras. El depósito de muestras puede también estar dividido en grupos de 1 , 4 y 8 depósitos que pueden estar ajustados dentro de la placa de muestra estándar descrito en la presente invención. Los depósitos están dispuestos en filas en la placa. Para las placas con 96 depósitos una fila contiene 8 depósitos. Un aspecto único es que la placa de muestras puede ser una bandeja que acepte un número de portaobjetos de muestras individuales que tenga una pluralidad de depósitos variados. Cada diapositiva se ajusta dentro de la bandeja y permite el almacenamiento de un número variado de depósitos en una placa simple. La superficie inferior de los depósitos es delgada, preferentemente con un espesor desde aproximadamente 1/10 de un mm hasta aproximadamente 2 mm. Está contemplado que la presente invención será de mayor valor en el análisis de alto rendimiento; es decir, en una prueba automatizada o analizada de un gran número de muestras biológicas. Tiene un valor particular, por ejemplo, en bibliotecas de productos sintéticos o naturales para compuestos activos. Los aparatos y métodos de la presente ¡nvención son por lo tanto dóciles para automatizar, probar muestras biológicas de rendimiento total alto en forma económica, o analizar el fármaco y tienen la aplicación inmediata en un intervalo amplio de programas de desarrollo de fármacos farmacéuticos. En una modalidad preferida de la presente invención, los depósitos están organizados en un formato de análisis de rendimiento total alto, tal como un formato de placa de 96 depósitos, u otro conjunto de elementos bidimensional regular, tal como un formato de placa de 384 ó 1536 depósitos. Por consiguiente, para el análisis de rendimiento total alto el formato es preferentemente dócil a la automatización. Es preferido, por ejemplo, que un aparato automatizado para utilizarse de acuerdo con el análisis de rendimiento total alto de las modalidades de la presente ¡nvención esté bajo control de una computadora u otro controlador programable. El controlador puede monitorear de manera continua los resultados en cada paso del procedimiento, y puede alterar de manera automática los paradigmas de prueba en las respuestas para esos resultados. Normalmente, y en determinadas modalidades preferidas tales como el análisis de rendimiento total alto de fármaco, los agentes candidatos son proporcionados como compuestos, composiciones o moléculas de colección o "bibliotecas". Dichas moléculas normalmente incluyen los compuestos conocidos en la materia como "moléculas pequeñas" y que tienen pesos moleculares menores que 105 daltons, preferentemente menores que 104 daltons y aún más preferentemente menores que 103 daltons. Los agentes candidatos además pueden ser proporcionados como elementos de una biblioteca combinatoria, la cual, preferentemente incluye agentes sintéticos preparados de acuerdo con una pluralidad de reacciones químicas previamente determinadas ejecutadas en una pluralidad de contenedores de reacción, los cuales pueden ser proporcionados como depósitos en un dispositivo de almacenamiento de acuerdo con la presente descripción. Por ejemplo, varios compuestos de partida pueden ser preparados empleando una o más síntesis de fase sólida, registrando en forma aleatoria metodologías de mezcla y técnicas de división de reacción registradas que permiten que un componente que un constituyente determinado para experimentar en forma que se puede rastrear una pluralidad de permutaciones y/o combinaciones de condiciones de reacción. Los productos resultantes comprenden una biblioteca que puede ser analizada seguida por la selección iterativa y los procedimientos de síntesis, tales como una biblioteca de combinación sintética de péptidos (véase, por ejemplo, el documento PCT/US91/08694 y PCT/US 91/04666) u otras composiciones que pueden incluir moléculas pequeñas como se proporcionan en la presente (véase, por ejemplo, el documento PCT/US94/08542, EP 0774464, E.U.A. 5,798,035, E.U.A. 5,789,172, E.U.A. 5,751 ,629). Aquellos expertos en la materia apreciarán que una variedad de clasificaciones de dichas bibliotecas se puede preparar de acuerdo con los procedimientos establecidos que utilizan dispositivos de almacenamiento como los descritos en la presente, y/o probado utilizando los dispositivos y métodos de prueba de acuerdo con la presente descripción. Por ejemplo, los miembros de una biblioteca de compuestos de prueba pueden ser administrados a una pluralidad de muestras biológicas en cada una de las pluralidades de depósitos en un dispositivo de almacenamiento de muestras para utilizar como un conjunto de elementos de análisis de rendimiento total alto como el que se proporciona en la presente. Los depósitos pueden acomodar una muestra biológica o un material biológico en la forma de material ya sea líquido o sólido o ambos. El material de matriz sólida, tal como, aunque no limitado en material similar a esponja .sílice, polvo de sílice, papel de filtro sílice, polvo absorbente, o papel de filtro u otros materiales de matriz como se describen en la presente invención que pueden ser agregados a los depósitos y permitirá la introducción de materiales biológicos, de acuerdo a la teoría no limitada, por absorción, adsorción, enlace específico o no específico u otro mecanismo de unión, que incluye aquellos que involucran la formación de enlaces químicos covalentes y/o no covalentes y o interacciones asociativas intermoleculares tales como interacciones hidrófilas y/o hidrófobas, formación de enlaces de hidrógeno, interacciones electrostáticas y las similares. El material de matriz puede estar integrado en el procedimiento de producción de la unidad de placa de muestras, o unidos a través de las interacciones adhesivas o acuñadas dentro del depósito, o introducidas más tarde dentro de los depósitos antes de, o simultáneo con, o subsecuentemente a la introducción de una o más muestras biológicas dentro de uno o más depósitos. El borde del depósito puede ser recto o puede contener bordes sobresalientes. Los bordes sobresalientes pueden en determinadas modalidades retener el material de matriz dentro de los depósitos con o sin interacciones adhesivas. El líquido de almacenamiento puede ser logrado a través de la forma cónica inversa de los depósitos con una abertura pequeña sobre la superficie de la placa del fondo. Una forma cónica inversa retendrá el líquido dentro de los depósitos de un modo a prueba de derramamiento. La tapa puede ser, ya sea plana o tener protuberancias que se ajustan dentro de los depósitos de la placa de muestras del fondo. La tapa y la placa de muestras cerca de cualquiera a través de un ajuste ceñido de la placa de muestras y la tapa, o proporcionar una junta de cierre hermética o una protección de material que se puede comprimir. La junta puede ser ya sea colocada alrededor del perímetro de la placa de muestras y la tapa o alrededor de cada depósito único. La junta puede estar unida a la placa de muestras o a la tapa. Preferentemente, la junta está localizada en un borde, o pegada a la tapa utilizando un material adhesivo. Un ajuste hermético puede ser logrado insertando la protuberancia desde la tapa como un sello de precisión dentro de los depósitos de placa de muestra. La placa de muestras puede ser conectada a la tapa a través de un sistema de bisagra, ubicado sobre uno de los lados de la unidad de almacenamiento, aunque también puede estar ubicado en los dos lados opuestos. La bisagra conecta las dos unidades y permite la abertura y cierre de la unidad de almacenamiento. El dispositivo puede ser producido de material plástico, mientras que el tipo de plástico puede ser determinado dependiendo de su aplicación. La bisagra o bisagras permiten la remoción de la tapa de la placa de muestras. El cierre de la tapa y la placa de muestras para el almacenamiento a largo plazo del material biológico, pueden en determinadas modalidades preferidas ser lograr a través de adhesión magnética, aunque otros medios para cerrar la tapa dentro del placa pueden también ser empleados de acuerdo a otras modalidades contempladas de la presente descripción, que ¡ncluye, como ejemplos no limitados, broches de presión, sellos, adhesivos, ganchos y aros, cierre de roscas, solenoides, cierres frustrocónicos, bayonetas, cierre de pellizco, broches, y los similares , u otros medios de cierre. La placa de muestras y tapa de la unidad de almacenamiento, de esta manera, en la modalidad preferida, contiene magnetos que pueden estar en forma de chapa magnética o en la forma de de magnetos pequeños ubicados dentro de la placa de muestras y la tapa del dispositivo de almacenamiento. La atracción magnética entre la placa de muestras y la tapa es lo suficientemente fuerte para permitir el sello hermético de la placa de almacenamiento, aunque no tan fuerte como para evitar la abertura fácil, o enroscar o deformar la placa de muestras cuando la tapa es abierta. El cierre magnético puede ser utilizado para unir otros dispositivos a la unidad de almacenamiento que permiten el procesamiento de material biológico antes de la deposición dentro de la unidad de almacenamiento. La atracción magnética de la unidad de almacenamiento puede ser utilizada para unir el dispositivo de almacenamiento a dispositivos adicionales debajo de la unidad. El magnetismo es el mecanismo de conexión de la unidad básica a otros dispositivos o unidades. El dispositivo de almacenamiento preferentemente comprende por lo menos una identificación y etiqueta de datos de almacenamiento, tal como un dispositivo repetidor de satélite de radio frecuencia de "etiqueta RF", para utilizarla como parte de una interfase de comunicación de radio frecuencia entre el dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas y los sistemas implementados por computadora descritos en la presente. Determinadas modalidades contemplan la inclusión de una pluralidad de etiquetas RF dentro o sobre el dispositivo de almacenamiento. El dispositivo de almacenamiento puede también, de acuerdo con determinadas modalidades, comprender partes de reconocimiento visual. Los diferentes depósitos pueden, por ejemplo, estar numerados y marcados a través del grabado al aguafuerte los números y letras sobre placa de muestras o a través de la aplicación de un procedimiento de impresión. De manera opcional, por lo menos un lado de la placa de muestras puede tener un código de barras adjunto o grabado sobre su superficie. La tapa del dispositivo de almacenamiento puede tener un área para notas y comentarios escritos de cualquier tipo. Adicionalmente, la superficie superior de la tapa puede también tener un código de barras, que duplica el código de barras de la placa de muestras. El código de barras doble permite la identificación única del material biológico y la asociación de la placa de muestras y la tapa. Las etiquetas RF múltiples y/o códigos de barras múltiples pueden proporcionar un mecanismo de seguridad en caso de que uno de estos dispositivos de almacenamiento de identificación/datos, lleguen a ser separados, dañados o no legible de otra manera.
Dispositivo de almacenamiento en seco El dispositivo de almacenamiento en seco es una aplicación del dispositivo de almacenamiento como se describe en la presente invención, el cual contiene material de matriz tratado para utilizarse como un material de matriz de almacenamiento en seco, tal como, pero sin limitarse a material similar a esponja, sílice, sílice en polvo, papel de filtro de sílice, polvo absorbente, algodón, lana, lino, poliéster o papel filtro, y también incluir un material de matriz que se disuelve o disocia como se describe en la presente, para almacenamiento a largo plazo de muestras biológicas o un material biológico, tal como aunque no limitado en sangre, bacterias, células, virus, compuestos químicos (ya sea de ocurrencia natural o producidos artificialmente) ADN de plásmido, fragmentos de ADN, oligonucleótidos, péptidos, substratos fluorogénicos, ADN genómico, productos PCR, ADN clonado, proteínas, ARN, minerales o químicos. Estas y las modalidades relacionadas, derivan de la observación sorpresiva que las muestras biológicas o materiales biológicos estables, de almacenamiento en seco a largo plazo que pueden estar efectuadas sin refrigeración cuando dichas muestras o materiales están cargados dentro de un material de matriz adecuado tales como aquellos descritos en la presente, que incluyen un material de matriz disoluble (o que se puede disociar). Por consiguiente, la presente invención proporciona dispositivos para almacenamiento en seco a largo plazo, estable, de muestras biológicas a temperaturas ambiente interiores común, (por ejemplo, normalmente a una temperatura de 20 a 27°C, aunque que varía como una función de la geografía, estación del año y planta física desde aproximadamente 15 hasta 19°C hasta aproximadamente de 28 a 32°C) para utilizar en los métodos de procesamiento de datos de muestra y los sistemas descritos en la presente. En las modalidades preferidas que emplean el dispositivo de almacenamiento en seco, los resultados de carga de muestra en almacenamiento en seco, por ejemplo, por medio del cual, una muestra líquida es absorbida, adsorbida en o de otra manera atrapada por el material de la matriz de tal manera que la carga posterior que no libera líquidos se puede discernir fácilmente dentro o sobre, o y fácilmente desprendida de el material de la matriz, el cual puede, en otras modalidades determinadas, ser un material de la matriz que se puede disolver o un material de la matriz que se puede disociar que puede ser secado antes, durante, o después que se pone en contacto con la muestra para proporcionar el almacenamiento en seco. En relación con las modalidades preferidas que de esta manera involucran el uso de dispositivos de almacenamiento de muestras como los que se describen en la presente invención, que comprenden un material de matriz, el cual tiene la capacidad de almacenamiento en seco de una muestra biológica o un material biológico sin refrigeración, por ejemplo, a temperatura ambiente. En determinadas modalidades relacionadas un paso de secado puede ser realizado para realizar la carga de la muestra sobre el material de matriz para almacenamiento en seco, por ejemplo, en secado en aire, secado a temperatura elevada o mediante la volatilización de solvente a través de la exposición de la muestra de material de matriz cargado para reducir la presión atmosférica (por ejemplo, liofilización u otro método de secado al vacío) o para flujo de corriente de un gas compatible tal como nitrógeno. Las muestras son preferentemente almacenadas en seco bajo condiciones que estabilizan la muestra, es decir, pequeña o no que se puede detectar (por ejemplo, con significado estadístico) la degradación o químico indeseable o modificación física de la muestra ocurre, de acuerdo con un criterio que variará como un factor de la naturaleza de la muestra que es almacenada y que en cualquier caso, será familiar para los expertos en la materia.
Determinadas modalidades proporcionan composiciones y métodos para almacenar material biológico (ADN genómico, ADN plásmido, fragmentos de ADN, ARN, oligonucleótidos, proteínas, péptidos, sustancias fluorogénicas, células, virus, compuestos químicos, etc.) en una matriz comprendida de un material que se disocia o disuelve en un solvente que permite la recuperación completa o la recuperación sustancial (por ejemplo, la recuperación de por lo menos el 50 por ciento, preferentemente por lo menos el 60 por ciento, más preferentemente por lo menos el 70 por ciento, más preferentemente por lo menos el 80 por ciento, y normalmente en modalidades más preferidas por lo menos el 85 por ciento, más preferidas por lo menos el 90 por ciento, más preferentemente por lo menos el 95 por ciento, aún más preferentemente mayor que el 97, 98 ó 99 por ciento) del material de muestra de seco después de hidratación, rehidratación u otro solvente de reconstitución de la muestra. Por ejemplo, una matriz disoluble puede tener la capacidad de ser solubilizada en un solvente adecuado que puede ser seleccionado con base en las propiedades del material de la matriz y/o de la muestra dependiendo de la metodología en particular que es empleada y en una manera que permita la recuperación de una o más propiedades estructurales o funcionales deseadas de la muestra (por ejemplo, la actividad biológica). De manera similar, como otro ejemplo, el material de matriz puede ser disociado en un solvente y puede, pero no necesita, llegar a estar completamente solubllizado, tal como una dispersión, suspensión, coloide, gel, savia, pasta, jarabe, o los similares que pueden ser obtenidos.
En determinadas de estas y modalidades relacionadas, el primer solvente el cual es utilizado para introducir el material de la matriz y/o la muestra biológica al dispositivo de almacenamiento de muestras biológica anterior de un paso de secado para almacenamiento de la muestra en seco que puede ser la misma que el segundo solvente que es utilizado en forma subsiguiente para hidratar, hidratar nuevamente, reconstituir o suspender nuevamente la muestra seca/combinación de matriz, y en otras modalidades el segundo solvente puede ser diferente del primero. El criterio para la selección de un solvente adecuados para disolver o disociar el material de matriz y/o la muestra biológica será conocido por aquellos expertos en la materia, por ejemplo, en las propiedades fisicoquímicas del material de matriz en particular y la muestra que fueron utilizados y en las propiedades estructurales y funcionales (por ejemplo, la bio-actividad) que son deseablemente retenidas durante el almacenamiento en seco y reconstitución subsiguiente, así como también otros factores (por ejemplo, la compatibilidad con otros materiales de dispositivos de almacenamiento, o equipo de manejo de líquidos, seguridad, etc.). Los solventes pueden ser seleccionados, por ejemplo, basados en el valor de escala de polaridad/capacidad de polarización de solvente (SPP) utilizando el sistema de Catalán et al. (por ejemplo, 1995 Liebigs Ann. 241 ; véase también el documento de Catalán, 2001 en: Handbook of Solvents, Wypych (Ed.) Andrew Publ., NY, y las referencias citadas en el mismo), de acuerdo con el cual, por ejemplo, el agua tiene un valor de 0.962 SPP, un tolueno de valor de 0.655 SPP, y un 2-propanol de valor de 0.848 SPP. Los métodos para determinar el valor SSP de un solvente basado en las mediciones ultravioleta del 2-N,N-dimetil-7- nitrofluoreno/sonda de 2-fluoro-7-nitrofluoreno/par homomorfo, que ha sido descrito (Catalán, et al., 1995). Los solventes con valores requeridos SPP (ya sea como solventes puros de componente único o como mezclas de solventes de dos, tres, cuatro o más solventes; para miscibilidad de solventes, por ejemplo, Godfrey 1972 Chem. Technol. 2:359) basado en las propiedades de solubilidad de un material de matriz particular que puede ser identificado fácilmente por aquellos expertos en la materia familiarizados con la materia en vista de la presente descripción. De acuerdo con la teoría no limitante, el material de matriz disoluble o disociable puede por consiguiente ser una estructura polimérica que, para formar una matriz, crea un espacio tridimensional, el cual permite que material biológico de la muestra biológica sea asociado con la matriz. El material de matriz disoluble o disociable puede ser utilizado para introducir agentes de estabilización, tales como sales e reguladores bajo condiciones de deshidratación (por ejemplo, secado o de manera substancial libre de solvente). La matriz también permite el ajuste de pH y otros parámetros para las condiciones óptimas de secado y almacenamiento, y puede comprender uno o una pluralidad de indicadores que se pueden detectar como se proporciono en la presente, tales como indicadores de pH basados en color, y/o indicadores de humedad. En determinadas modalidades preferidas, el material de la matriz comprende alcohol polivinílico (PVA), un material de matriz disoluble. De acuerdo con determinadas modalidades, el materia! de matriz disoluble o disociable puede ser cualquier material adecuado que tiene las características compatibles para almacenamiento de un tipo particular de una muestra biológica de manera que conserve de manera satisfactoria las propiedades estructurales y/o funcionales deseadas, dichas características incluyen la capacidad para secarse en una manera que forman una matriz en el interior de los intersticios de los cuales, son depositadas las moléculas biológicas de interés, y también de incluyen el solvente adecuado (por ejemplo, el regulador biológico) la compatibilidad además incluye una capacidad para ser subsecuentemente disuelto o suspendido nuevamente para el almacenamiento en seco en una manera en la cual, las moléculas de la matriz no interfieran con una o más actividades biológicas de interés en la muestra. Los ejemplos no limitantes adicionales de un material matriz que se disocia o disuelve en un solvente que incluyen polietilénglicol, agarosa, poli-N-vinilacetamida, polivinilpirrolidona poli(4-vinilpiridina), óxido de polifenileno, acrilamida reticulada reversible, polimetacrilato, nanotubos de carbono, (por ejemplo, Dyke, et al., 2003 JACS 125: página 1156, Mitchell, et al., 2002 Macromolecules 35: páginas 8825; Dagani, 2003 C&EN 81 : página 5), poliláctido, copolímero láctido/glucólido, copolímero de hidroximetacrilato, pectinato de calcio, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Langer, 1990 Science 249: página 1527; Langer, 1993 Accounts Chem. Res. 26: páginas 537 a 542), proteoglicano de sulfato de heparina, acido hialurónico, ácido glucurónico, (por ejemplo, Kirn-Safran et al., 2004 Birth Defects Res..C. Embrio Today 72: páginas 69 a 88), trombospondin-1 de dominio de enlace de heparina de terminal N (por ejemplo, Elzie et al., 2004 Int. J. Biochem. Cell Biol. 36: página 1090; Pavlov et al., 2004 Birth Defects Res. C. Embryo Today 72: páginas 12 a 24), fibronectina (por ejemplo, Wierzbicka-Patynowski et al., 2003 J Cell Sci. 116(Pt 16): páginas 3269 a 3276), un conjugado modificador polimérico de péptido/soluble en agua (por ejemplo, Yamamoto y otros, 2002 Curr Drug Targets 3(2): páginas 123 a 130, y fragmentos de colágeno o colágeno que incluyen péptidos de colágeno de membrana de base (por ejemplo, Ortega et al., 2002 J Cell Sci. 115(Pt 22): páginas 4201 a 4214). Otros indicadores que se pueden detectar incluyen composiciones que permiten la detección (por ejemplo, con importancia estadística relativa a un control adecuado, como será conocido por los expertos en la materia) o determinación similar de cualquier parámetro que se puede detectar que se relaciona directamente con una condición, procedimiento, trayectoria, inducción, activación, inhibición, regulación, estructura dinámica, estado, contaminación, degradación u otro cambio de acíividad o función o esíructura en una muestra biológica, que incluye pero no se limita a la alteración enzimática (incluyendo proíeolítico y/o nucleolítico), respiratorio, metabólico, catabólico, de enlace, catalítico, alostérico, de conformación, u otra actividad bioquímica o biofísica en la muestra biológica, y también que incluyen las interacciones eníre inlermediarios que pueden esíar formados como resulíado de dicha acíividad, que incluyen meíaboliíos, caíaboliíos, subsírafos, precursores, cofacfores y los similares. Una amplia variedad de indicadores que se pueden deíecíar son conocidos en la maíeria y pueden ser seleccionados para su inclusión en las composiciones y méíodos descriíos acfualmeníe dependiendo en el parámelro particular o parámeíros que pueden ser de inferes para muesíras biológicas particulares en particular para aplicaciones de almacenamiento de muesfras. Los ejemplos no limilaníes de los parámeíros que pueden ser detecfados medianíe dichos indicadores que se pueden deíecíar incluyen la delección de la presencia de una o más de una amina, un alcohol, un aldehido, agua, un tiol, un sulfuro, un niíruro, avidina, bioíina, una inmunoglobulina, un oligosacárido, un ácido nucleico, un polipépíido, una enzima, una profeína ciloesqueleíal, una especie de oxígeno reacíiva, un ion mefálico, pH, Na+, CI", un cianuro, un fosfato, selenio, una proteasa, una nucleasa, una cinasa, una fosfaíasa, una glicosidasa, y un conlaminanle bacterial y otros. Los ejemplos de un intervalo amplio de indicadores que se pueden detecíar (incluyendo indicadores colorimélricos) que pueden ser seleccionados para propósitos específicos son descritos en Haugland, 2002 Handbook of Fluorescení Probes and Research- Novena Edición., Molecular Probes, Eugene, OR; In Mohr, 1999, J. Maler., Chem., 9: páginas 2259 a 2264; en Suslick eí al., 2004 Teírahedron 60: páginas 11133 a 11138; y en la Paleníe de E.U.A No. 6,323,039. (Véase íambién, por ejemplo, Fluka Laboraíory Producís Caíalog, 2001 Fluka, Milwaukee, Wl; y Sigma Life Sciences Research Caíalog, 2000, Sigma, Sí. Louis, MO.) Un indicador que se puede deíecíar puede ser un indicador fluoresceníe, un indicador luminiscente, un indicador fosforescente, un indicador radioméfrico, un íiníe, una enzima, un subsíralo de una enzima, una molécula de íransferencia de energía, o una eíiqueía de afinidad. En determinadas modalidades preferidas, el indicador que se puede deíecfar puede ser uno o más de rojo fenólico, bromuro de eíidio, una polimerasa de ADN, una endonucleasa de resfricción (por ejemplo, una enzima de reslricción ulilizada como una nucleasa de resíricción, íal como una endonucleasa de resfricción de siíio o específica de secuencia), cloruro de cobalto (un indicador de humedad que cambia de color azul cuando el agua esíá preseníe al rosa cuando esíá seco), íinfe de Reichardl (Aldrich Chemical) y un suslralo de proleasa fluorogénico. Un indicador que se puede defecfar en determinadas modalidades puede comprender una polimerasa de pollnucleólido y/o un oligonucleóíido adecuado, cualquiera o ambos de los cuales pueden ser empleados como un indicador o, en determinadas oirás modalidades, como componeníes de oirás aplicaciones basadas en ácido nucleico de las composiciones y méíodos descritos en la presente. Las polimerasas (que incluyen polimerasas de ADN y polimerasas de ARN) útiles de acuerdo con determinadas modalidades de la presente ¡nvención incluyen, pero no esíán limiíadas a, polimerasa de ADN Thermus thermophilus (Thí), polimerasa de ADN Thermus aquaticus (Taq), polimerasa de ADN Thermologa neopolitana (Tne), polimerasa de ADN Thermotoga marítima (Tma), polimerasa de ADN Thermococcus litoralis (Tli o VENT™), polimerasa de ADN Pyrococcus furiosus (Pfu), polimerasa de ADN DEEPVENT™, polimerasa de ADN Pyrococcus woosii (Pwo), polimerasa de ADN Bacillus sterothermophilus (Bsí), polimerasa de ADN Bacillus caldophilus (Bca), polimerasa de ADN Sulfolobus acidocaldarius (Sac), polimerasa de ADN Thermoplasma acidophilum (Tac), polimerasa de ADN Thermus flavus (Tfl/Tub), polimerasa de ADN Thermus ruber (Tru), polimerasa de ADN Thermus brockianus (DYNAZYME.TM.), polimerasa de ADN Methanobacterium thermoautotrophicum (Míh), polimerasa de ADN mycobacterium (Míb, Mlep), y muíaníes, variantes y derivados de los mismos. Las polimerasas de ARN tales como T3, T5 y SP6 y muíanles, variantes y derivados de las mismas también pueden ser utilizadas de acuerdo con la presente ¡nvención. Las polimerasas utilizadas de acuerdo con la presente invención pueden ser cualquier enzima que puede sintetizar una molécula de ácido nucleico a partir de una plantilla de ácido nucleico, generalmente en la dirección 5' a 3'. Las polimerasas de ácido nucleico utilizadas en la presente invención pueden ser mesofílicas o termofílicas, y son preferentemente termofílicas. Las polimerasas de ADN mesofílicas preferidas incluyen polimerasa de ADN T7, polimerasa de ADN T5, polimerasa de ADN de fragmenío Klenow, polimerasa de ADN lll y los similares. Las polimerasas de ADN íermoestables preferidas que pueden ser utilizadas en los métodos de la invención incluyen a las polimerasas de ADN Taq, Tne, Tma, Pfu, Tfl, Tth, fragmentos Stoffel, VENT™ y DEEPVENT™, y mutantes, variantes y derivados de las mismas (Patente de E.U.A No. 5,436,149; Patente de E.U.A No. 4,889,818; Patente de E.U.A. No. 4,965,188; Patente de E.U.A No. 5,079,352; Patente de E.U.A No. 5,614,365; Patente de E.U.A No. 5,374,553; Patente de E.U.A No. 5,270,179; Pateníe de E.U.A No. 5,047,342; Paíeníe de E.U.A No. 5,512,462; Documento WO 92/06188; Documento WO 96/10640; Barnes, W. M., Gene 112: páginas 29 a 35 (1992); Lawyer eí al., PCR Meíh. Appl. 2: páginas 275 a 287 (1993); Flaman eí al., Nucí. Acids Res. 22(15): páginas 3259 a 3260 (1994)). Oíros indicadores que se pueden delecíar para uíilizarse en determinadas modalidades contempladas en la preseníe incluyen reacíivos de afinidad lales como anlicuerpos, lectinas, proteínas de receptor Fc de inmunoglobulina (por ejemplo, proteína A áureas Staphylococcus, proteína G u otros receptores Fc), avidina, biotina, otros ligandos, recepíores o coníra-recepíores o sus análogos o miméficos y los similares. Para dichas metodologías de afinidad, los reacíivos para mediciones inmunoméíricas, íales como anlicuerpos eliqueíados adecuados o lectinas, pueden ser preparados incluyendo, por ejemplo, aquellos etiquefados con radionúclidos, con fluorofores, con eíiquetas de afinidad, con biotina o secuencias miméticas de bioíina o aquellos preparados como conjugados de aníicuerpo-enzima (véase, por ejemplo, Weir, D.M., Handbook of Experimeníal Immunology, 1986, Blackwell Scieníific, Boston; Scouíen, W.H., Melhods in Enzimology 135: páginas 30 a 65, 1987; Harlow and Lañe, Aníibodies: A Laboraíory Manual, Cold Spring Harbor Laboraíory, 1988; Haugland, 2002 Handbook of Fluorescení Probes and Research Producís- Novena Edición., Molecular Probes, Eugene, OR; Scopes, R.K. Proíein Purificaíion: Principies and Pracfice, 1987, Springer-Verlag, NY; Hermanson, G.T., el tal., Immobilized Affinity Ligand Techniques, 1992, Academic Press, Inc., NY; Lou et al., 1998 J. Biotechnol. 65: página 225 y referencias citadas en la misma). La maíriz disoluble (o que se puede disociar) puede ser aplicada a contenedores de almacenamiento para muesfras biológicas, por ejemplo, por medio de coníacío o adminislración de un material de la maíriz que se disuelve o disocia en un solveníe a uno o una pluralidad de depósitos de muesfras de un disposifivo de almacenamiento como se describe en la presente. Por ejemplo, el material de la maíriz disoluble puede adherirse fácilmente a los íubos y placas elaborados de vidrio o plásíico tales como polipropileno, poliestireno u otros materiales. El material disoluble es secado, lo cual puede ser por medio de una ilustración no limitaíiva a ser lograda mediante el secado por aire a íemperafura ambieníe (generalmeníe deníro de un intervalo desde 20°C hasfa 30°C íal como a 22°C, 23°C, 24°C, 25°C) y/o a una íemperaíura elevada en forma adecuada, y/o bajo presión afmosférica reducida (por ejemplo, parcial o compleíameníe al vacío) y/o bajo una corrieníe de gas adecuada fal como una corriente de aire filtrado, CO2 o un gas inerte íal como niírógeno u oíro gas de secado adecuado, o medianíe oíros medios de secado. Después del paso de secado, el cual puede ser secado completo (por ejemplo, que han sido removidos en un valor de importancia esíadística, compleía o subsíancialmeníe todos los solventes que se pueden detecíar) o parcialmente secados, el maíerial de la maíriz disoluble/disociado está listo para aceptar la muestra biológica a ser almacenada. El material biológico provisto en o derivado de una muestra biológica también puede ser agregado a los depósitos o lubos en combinación con la maíriz de almacenamiento en forma de un líquido (por ejemplo, poniendo en coníacto simulíáneameníe el depósito de muesíras con la muesíra y la maíriz dísuelía o disociada en un solveníe), permiíiendo el secado del material biológico y el maíerial de la maíriz para proceder al mismo íiempo. La maíriz disoluble no interfiere, en las modalidades preferidas, con reacciones bioquímicas íales como pasos de purificación que pueden no ser requeridos para separar la maíriz de la muesíra biológica antes del procesamiento adicional de la mueslra, por ejemplo, aníes de la ejecución de las reacciones bioquímicas, íales como ensayos o similares, en los depósitos del disposiíivo de almacenamiento de muestras. Las condiciones del regulador en la matriz disoluble pueden ser ajustadas de tal manera que queden mayores de por lo menos el 90 por ciento, preferentemente mayor que el 95 por ciento, más preferentemente mayor que 96, 97, 98 ó 99 por ciento de la actividad biológica (por ejemplo, actividad enzimátíca o de afinidad, o integridad esírucíural u ofra acíividad biológica íal como se describe en la preseníe y es conocida en la materia) de la muestra biológica es mantenida sobre reconstitución del solvente (por ejemplo, rehidratación con agua), eliminando la necesidad de remoción laboriosa de la muestra del contenedor de almacenamiento y transferirla a un regulador de reacción en un contenedor separado. Determinadas modalidades de la invención proporcionan de forma correspondiente la ventaja inesperada de eliminar la necesidad de separar la alícuota y/o calibrar determinados reacíivos biológicos cada vez una muesíra almacenada debe ser analizada. La maíriz disoluble/disociada íambién puede ser preparada en el disposiíivo de almacenamiento de muesíra en un forma íal que uno o más depósitos que contengan por lo menos un inhibidor que es un inhibidor biológico o un inhibidor bioquímico, en donde dichos inhibidores incluyen cualquier ageníe que puede ser incluido deseablemente para preservar, esíabilizar, mantener, proíeger o de ofra forma conlribuir a la recuperación del disposifivo de almacenamiento de muesíras biológicas de una muesíra biológica que íiene subslancialmeníe la misma actividad biológica como la que estuvo preseníe aníes del paso de ponerse en conlacío la muesíra con el dispositivo de almacenamiento de muesíras. Por consiguiente, en determinadas modalidades preferidas, el dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas comprende por lo menos un inhibidor, por ejemplo, un agente antibacterial tal como (aunque no limiíado a) un ageníe aníifúngico y/o aníibacíerial con la capacidad de suprimir el crecimienío bacterial o fúngico para inhibir la coníaminación bacterial de los depósitos y la muesíra duraníe el almacenamiento un largo plazo.
En determinadas modalidades relacionadas, el inhibidor puede ser un agente de reducción, un ageníe de alquilación, un agente aníibacíerial, un inhibidor de cinasa, un inhibidor de fosfaíasa, un inhibidor caspasa, un inhibidor de granzima, un inhibidor de adhesión celular, un inhibidor de división celular, un inhibidor de ciclo celular, un inhibidor de señalización de lípido y/o un inhibidor de proíeasa. Aquellos expertos en la materia podrán tener conocimiento de un intervalo amplio de inhibidores disponibles fácilmente que pueden ser seleccionados dependiendo de la naíuraleza de la muesíra biológica y la bioacfividad particular de interés. Véase, por ejempio, Calbiochem® Inhibitor SourceBook™ (2004, EMD Biosciences, La Jolla, CA). Para agentes antibacteriales, véase, por ejemplo, Pickering, LK, Ed. 2003 Red Book: Report of íhe Commiííee on Infectious Diseases, 26ava edición. Elk Grove Village, IL, páginas 695 a 697.; American Academy of Pediaírics, 1998, Pediatrics, 101 (1 ), suplemento; Disinfecíion Síerilizaíion and Preservaíion, Seymour S. Block (Ed.), 2001 Lippincofí Williams & Wiikins, Philadelphia; Anfimicrobial Inhibifors, A.l. Laskin and H. A. Lechevalier, (Eds.), 1988 CRC Press, Boca Raíon, FL; Principies and Pracíice of Disinfecíion, Preservaíion and Slerilizaíion, A.D. Russell et al., (Eds.), 1999, Blackwell Science, Malden, MA; Antimicrobial/ anti-infective materials, S.P. Sawan eí al., (Eds.), 2000 Technomic Pub. Co., Lancasíer, PA; Developmenl of novel anlimicrobial agenís: emerging slraíegies, K. Lohner, (Ed.), 2001 Wymondham, Norfolk, UK; Conte, J.E. Manual of aníibiofics and infeclious diseases (9th Ed.), 2001 , Lippincoíí Williams & Wiikins, Philadelphia.
En determinadas modalidades el inhibidor puede ser el fungicida validamicina A (Research Producís Iníemaíional Corp., Mí. Prospecí, IL, No de caíálogo V21020), el inhibidor de proíeasa TL-3 (Lee eí al., 1998 Proc. Nal Acad. Sci. E.U.A. 95: página 939; Lee ei al., 1999 J. Amer. Chem. Soc. 121: página 1145; Buhler ef al., 2001 J. Virol. 75: página 9502), un ortovanadaío de sodio, un fluoruro de sodio, N-a-íosil-Phe-cloromefilceíona, N-a-íosil-Lys- clorometilceíona, aprotinina, fluoruro de fenilmetilsulfonil o fosfaío de diisopropilfluoro. Como se describe en la preseníe, una venfaja adicional de la matriz disoluble es que el contenedor de almacenamiento puede ser uíilizado direcíameníe como una cámara de reacción después de disolver la malriz y de la rehidraíación del maíerial. La esíabilidad y acíividad de las proteínas en forma líquida pueden ser dependientes de los requerimieníos de acíividad tales como pH, conceníración de sal y cofaclores. La esíabilidad de muchas proteínas puede, en algunos casos, ser exíremadameníe inesíable a temperaíuras más alfas y el secado de las proteínas a íemperaíura ambieníe (por ejemplo, ambieníe) por consiguiente, puede proporcionar un ambienle de eslabilización. Como también se describe en la presente descripción en los ejemplos, en la presencia de trealosa, considerada para contribuir a la estabilización de las muesíras biológicas (por ejemplo, García de Casíro eí al., 2000 Appl. Environ. Microbiol. 66: página 4142; Manzanera eí al., 2002 Appl. Environ. Microbiol. 68: página 4328), no fue suficiente bajo determinadas condiciones soportar la recuperación de la actividad enzimática en una proteína después del almacenamiento en seco. Como antecedente breve, la trealosa es el substrato natural de la trealosa, en enzimas que se adhieren a los disacáridos. La trealosa es conocida para estabilizar maleriai orgánico íal como proteínas, aunque cuando está presente bajo condiciones sub-óptimas puede ser desventajoso para un almacenamiento a largo plazo de las proteínas a temperaíuras ambiente, puesto que esío es una fueníe de energía naíural para hongos y bacterias. La contaminación con bacterias u hongos de una muestra biológica almacenada en la presencia de trealosa es menos que óptima en las condiciones de almacenamiento seco, lo cual resultará en el crecimiento de microbio(s), y puede resultar la coníaminación bacterial indeseable de la muesíra almacenada. La validamicina es un inhibidor de íhrealasa que íiene una esírucíura química ligeramente difereníe que la de la írealosa. La validamicina es un fungicida no tóxico que inhibe el crecimiento fúngico mediante el bloqueo de la actividad de la enzima de íhrealasa. Sorprendentemente y como se plantea en la presente y en los ejemplos, la validamicina A fiene la capacidad de eslabilizar el material biológico a temperaíuras ambieníe. Además para el efecto protector para almacenamiento a largo plazo del material biológico, la validamicina lambién protege la muesíra almacenada de la conlaminación de microorganismos. Por consiguiente, determinadas modalidades de la presente invención contemplan de forma expresa un dispositivo de almacenamiento de muesíras biológicas que no incluye trealosa como un componente de un depósito de muestra o de un material de la matriz, y de forma similar determinadas modalidades pueden excluir del depósito de muestra o del material de la maíriz en forma expresa la presencia de poliestireno y/o hidroxiectoina. Sin embargo, en visla de las ventajas inesperadas descritas en la presente como ya que se refieren a la inclusión de validamicina (por ejemplo, validamicina A) como un inhibidor en los dispositivos de almacenamiento de muestras biológicas, determinadas otras modalidades contempladas en la presente pueden incluir cualquiera de una o más de trealosa, hidroxiectoina, y/o poliestireno. De acuerdo a la teoría no limitante, la validamicina A, un inhibidor threalasa conocido en la materia de la agricultura como un fungicida, proporciona un efecto de estabilización sorprendente cuando es ulilizado en combinación con una maíriz disoluble en los disposiíivos de almacenamiento de mueslras biológicas, íal como se describe en la preseníe. Alíemaíiva o adicionalmenle para el uso descriío en la presente de la validamicina junto con la matriz disoluble, otras moléculas pequeñas que tienen actividad como inhibidores o acíivadores de la írealasa pueden ser incluidas de manera úíil en los disposiíivos de almacenamiento, como inhibidores o como adilivos para el maíerial de la maíriz y/o para la muesíra, incluyendo disacáridos nalurales, pseudo-azúcares que íambién son conocidos como carba-azúcares, y/u oíros inhibidores/acíivadores de írealasa. Además, la validamicina proporciona una veníaja de acuerdo con determinadas modalidades descriías en la presente, en el senfido de que proíegen los medios de almacenamiento a largo plazo de hongos, bacterias u oíros íipos de conlaminación. Oíros ejemplos no limiíanles de materiales de matriz que pueden ser utilizados como materiales de matriz de almacenamiento en seco incluyen materiales que comprenden uno o más de policarbonato, celulosa (por ejemplo, papeles de celulosa tales como papel FTA™, Whatman Corp., Florham Park, NJ), acetato de celulosa, nitrato de celulosa, nitrocelulosa, agarosa, agarosa reticulada íal como agarosa 2,3-dibromopropanol reíiculado, dextrinas 3,6-anhidro-L-galactosa y otros polisacáridos que incluyen polisacáridos reticulados en forma química tales como dexlrina epiclorohidrina-reíiculada o dexlrina N,N'-meíileno bisacrilamida-reíiculada, vidrio de microfibra de borosilicato, fibra de vidrio, asbestos, polímeros y pláslicos íales como polipropileno, poliesíireno, fluoruro de polivinilideno (PVDF), nylon, polisulfona, polieíersulfona, poliíeírafluoroelileno y derivados de estos materiales (por ejemplo, Pateníe de E.U.A 5,496,562) así como íambién oíros maíeriales similares como son conocidos en la materia, o como íambién pueden ser determinados fácilmente para ser adecuados para ulilizarlos en los disposiíivos y métodos descriíos en la presente basados en la presente descripción. Véase también, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 5,089,407, la Pateníe de E.U.A. No. 4,891 ,319, la Patente de E.U.A. No. 4,806,343 y la Patente de E.U.A. No. 6,610,531. El material de la maíriz pude ser fraíado para el almacenamiento y conservación de los maíeriales biológicos. Está bien documentado que el ajusfe de las condiciones del regulador y la adición de químicos y enzimas y oíros reacíivos pueden esíabilizar el ADN y el ARN (por ejemplo, Sambrook eí al, 1989, Currení Proíocols, Nucleic, Acid Chemislry, Molecular Biology, Wiley and Sons, 2003) y proteínas y oíros maíeriales biológicos (por ejemplo, sangre, lejido, fluidos corporales) conlra la degradación de las enzimas, proteasas y factores ambientales (por ejemplo, Currení Proíocols, Proíein Sciences, Cell Biology, Wiley and Sons, 2003). Se puede aplicar un método que combina determinados componeníes químicos y efectos benéficos. Diversos componentes químicos pueden incluir, aunque no esíán limifados a sulfato dodecilo de sodio (SDS), policarbonaío de dieíilo, regulador Tris, regulador Tris-EDTA (TE), regulador de cloruro de sodio/ciíraío de sodio (SSC), regulador MOPS/ aceíato de sodio /EDTA (MOPS), ácido íeíraacéíico de eíilenodiamina (EDTA), regulador de aceíato de sodio en un pH fisiológico, íiocianaío de guanidina, ácido teíraacético de eíilenodiamina (EDTA), inhibidor de ribonucleasa de plácenla humana, un inhibidor de ribonucleasa bovina, un inhibidor de la ribonucleasa porcina, poiicarbonaío de dieíilo, elanol, formamida, tiocianato de guanidina, complejos de vanadil-ribonucleosido, macaloide, ácido tetraacélico de etilenodiamina (EDTA), proteinasa K, heparina, ion hidroxilamina-oxígeno-cúprico, bentonita, sulfato de amonio, ditiotreitol (DTT), beta-mercaptoetanol o anticuerpos de inhibición específica. Cada depósito mantiene aproximadamente desde 5 µl hasta aproximadameníe 100 µl del material líquido de la muesíra, preferentemente desde aproximadamente 10 µl hasla aproximadamente 30 µl del material de la muesíra líquido. Las caníidades de la muesíra pueden variar de aproximadamente 0.01 µg hasía aproximadameníe 1000 µg de ADN, ARN, proíeína, sangre, orina, virus, bacterias, células, íejido, exlracío celular, exíracío de íejido, meíaboliíos, químicos u oíros maleriales. La aplicación de la muestra es directamente a íravés del marcado y puede ser auíomaíizada. Los depósitos de marcado pueden ser proporcionados con un indicador de color que cambia el color indicando un depósito ocupado. El cambio de color puede ser logrado agregando un ageníe de color. Por ejemplo, íinte rojo ponco, amarillo Nitrazina, azul Brom Thymol, Verde Bromocresoi, Naranja Metil, rojo Congo, Bromoclorofenoi, pueden ser depositados con o antes del material de muestra, o mediante el traíamienío del material de la maíriz aníes o después de la deposición del maíerial de muesíra deníro del depósito. Un reacíivo de color dependiente del pH puede ser aplicado de tal manera que cambia el color después de la deposición de una muestra con un pH biológico de 6.5 a 8.5 sobre la matriz deníro del depósito. Los depósitos marcados en seco deníro de aproximadameníe 1 hasla aproximadameníe 20 minuíos a lemperaíura ambieníe o deníro de aproximadameníe 0.1 hasía aproximadameníe 10 minutos a íemperaíura elevada. El ADN puede ser recuperado a íravés de la rehidraíación del depósito por arriba de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 80 veces. El reactivo de rehidratación puede ser una solución o un regulador de la muestra con un pH biológico de 6.5 a 8.5. El regulador Tris, regulador Tris-EDTA (TE), regulador de citralo de sodio/cloruro de sodio (SSC), regulador MOPS/acetato de sodio/EDTA (MOPS), regulador de acetato de sodio (MOPS). El diseño del dispositivo de almacenamiento en seco se puede aplicar sin modificaciones adicionales para el almacenamiento del ADN genómico purificado a partir de bacterias, levaduras, humanos, animales, plantas y otras fueníes. Con modificaciones adicionales, lales como aunque no limitadas al recubrimiento de filtros con agentes de desnaturalización para proteasas, el disposiíivo de almacenamiento en seco íambién puede ser uíilizado para bacteria, torundas bucal, tejido de biopsia, semen, orina, sangre, proteínas y otras muestras. Las modalidades relacionadas están dirigidas a equipos que comprenden el disposiíivo de almacenamiento de muestras biológicas que se describe en la presente, junto con uno o más reactivos auxiliares que pueden ser seleccionados para los usos deseados. Opcionalmente el equipo también puede incluir una caja, estuche, jarra, cilindro, gavela, gabinete, caja de cartón, íransporlador, agarradera, anaquel, bandeja, cacerola, íanque, bolsa, envolíura, manga, alojamiento o los similares, fales como cualquier olro contenedor adecuado. Los reacíivos auxiliares pueden incluir uno o más solveníes o reguladores como los descriíos en la presente y que son conocidos en la materia, y pueden en determinadas modalidades, incluir un regulador de aclividad. Un regulador de acíividad puede comprender un solveníe o una solución en forma líquida, que incluye un concentrado, o uno o más ingredientes secos, los cuales, cuando son reconstiíuidos con, disueltos en y/o diluidos con uno o más solventes adecuados (por ejemplo, generalmente agua, o alternativamente, un alcohol tal como metanol, etanol, n-propranol, isopropanol, butanol, etc., un solvente orgánico tal como dimetiisulfóxido, acetonitrilo, fenol, cloroformo, etc., u otro solvente) como el adecuado para el uso pretendido, tiene como resultado un líquido que es adecuado para un uso deseado de la muestra biológica, íal como una caracterización funcional o esírucíural de uno o más componentes de la muesíra. Los ejemplos no limiíaníes de dichos usos pueden incluir la determinación de una o más acíividades de las enzimas, deíerminación de interacciones de enlace iníramoleculares, defección de la presencia de un polinucleóíido específico o secuencia de aminoácido o de un epííope definido inmunológicamenfe o de una esfrucíura de oligosacárido definida, la delección de virus particulares o de células bacteriales o células humanas o de animales, determinación particular de metabolitos o catabolitos, etc., todos los cuales puedan ser logrados utilizando condiciones que son definidas y conocidas para aquellos expertos en la materia revelante, que incluyen condiciones adecuadas que pueden ser proporcionadas a través del contacto de la muestra con un regulador de actividad adecuado.
Dispositivo de almacenamiento mojado El dispositivo de almacenamiento puede ser modificado para el almacenamiento en mojado de las muestras a íravés de uno o más cambios en el diseño del depósito. La coníaminación cruzada a íravés de los depósitos por derramamiento al pasar la abertura y cierre en los depósitos se evita medianíe un diseño que proporciona una abertura pequeña en la parte superior del depósito mientras que retiene el líquido en el depósito a través de la tensión de la superficie. La abertura pequeña en la parte superior del depósito puede ser proporcionada a través de un diseño de cono inverso o a través de lengüeías plásíicas que se proyecían desde la parte superior del depósito en el espacio abierto reduciendo la abertura en general de cada uno de los depósitos. El dispositivo de almacenamiento en mojado es fabricado mediante moldeo por inyección y puede estar elaborado de una pieza o en dos piezas similares para el dispositivo de almacenamiento. El disposilivo de almacenamiento en mojado resiste íemperaluras dentro del rango desde aproximadamente -80°C hasta aproximadamente 100°C.
Módulo del depósito de íira Todos los dispositivos y aplicaciones descritos en la presente invención pueden ser utilizados en un formato de depósito de tira ya sea de 1 , 4 u 8 tiras de depósito. El módulo del depósito de tira íiene la misma huella o huella básica similar a la del disposiíivo de almacenamienío. Esío permiíe el almacenamiento de números de muesíras más pequeños que la unidad de placa 96 depósitos. El diseño modular permiíe la unión de las tiras de depósito a una plaíaforma de base delgada. Una íira puede contener ya sea 1 , 4 u 8 depósitos. Las tiras pueden eslar unidas a una placa de base delgada, ya sea a íravés de interacciones magnéticas o a través de grapas presentes en el exíremo de las tiras. La altura de una tira, que incluye el espesor de la placa de base, es igual a una unidad de almacenamiento básica regular, de modo que la tapa de la unidad permite el cierre del dispositivo.
El dispositivo de presión El disposilivo de presión de la preseníe invención eslá comprendido de varios módulos, los cuales incluyen el dispositivo de almacenamiento de muestras descrito anteriormente, una unidad de filtro, una unidad de placa de presión y un sistema de aire presurizado. Todas las unidades son de igual dimensión, equivaleníes a un eslándar de 96 depósiíos, 384 depósitos ó placa de muesíras biológica de 1535 depósiíos. Las dimensiones del disposifivo de presión son desde aproximadameníe 2 mm hasfa aproximadameníe 25 mm de alfura, desde 80 mm hasta 200 mm de longitud, y desde aproximadameníe 60 mm hasfa aproximadamente 150 mm de ancho. Preferentemente, el dispositivo de presión tiene una altura desde aproximadameníe 3 mm hasía aproximadameníe 20 mm, una longiíud desde aproximadameníe 100 mm hasía aproximadamente 140 mm, y un ancho desde aproximadameníe 60 mm hasla aproximadameníe 100 mm, aunque lambién puede lener dimensiones más pequeñas para acomodar los números de muesfra pequeños, o sisíemas de muesíra más pequeños. Todos los módulos pueden variar en dimensión dependiendo del íamaño de las dimensiones del disposiíivo de almacenamienío de muesíras, mieníras que el número de los depósiíos puede ser tan bajo como 1 depósito por placa de muestra y de tantos como decenas de miles. Más preferentemente puede ser provisto de 96 ó 384 depósitos en la placa de muesíra y procesados a íravés de cada una de las unidades de placa de presión. El número de depósiíos de mueslra de cada dispositivo de presión también puede ser dividido en grupos de 1 , 4 y 8 depósitos que pueden ser ajustados en el dispositivo de muestra estándar descrito en la presente. El dispositivo de presión está elaborado de material plásíico colorido o de, mefal o de combinaciones de ambos. El cuerpo del disposiíivo de presión y sus módulos esíán elaborados mediante moldeo por inyección o maquinado mecanizado o una combinación de ambos. La unidad de filtro puede ser unida al dispositivo de presión y al disposiíivo de almacenamienío de mueslras y a cualesquiera oíros disposilivos descritos en la presente por medio de fuerzas magnéticas. Una abrazadera adicional puede ser proporcionada para ayudar a resistir la presión del aire durante la operación. La unidad de filtro puede estar elaborada de material sólido coloreado tal como polipropileno, acrílico y contener papel o una maíriz de sólido para filíración. Preferentemente, la unidad de filtro tiene un espesor desde aproximadamente 1 mm hasta aproximadamente 15 mm dependiendo en el substrato utilizado para la filíración. La unidad de filíro íiene el número adecuado de orificios/ranuras que se ajustan sobre un dispositivo de almacenamiento de mueslras y mantienen 96, 384, 1536 ó más muestras depositadas en los orificios. Cada unidad de filtro tiene su propia tapa selladora hermética. El borde de los orificios puede ser ya sea rectos o pueden contener extremos con proyecciones. Los bordes con proyecciones pueden retener el material de la malriz denfro de los orificios con o sin interacciones adhesivas. Cada orificio dentro de la unidad de filtro puede contener materiales de matriz, íales como, aunque sin limilarse a material similar a esponja, sílice, polvo absorbente o papel de filíro para la filíración de los maíeriales biológicos, íales como, aunque sin limiíarse a sangre, bacterias, ADN genómico, ADN mitocondrial, productos PCR, ADN clonado, proteínas, ARN, proteínas, minerales o químicos. Las mafrices pueden ser seleccionadas para soportar el procesamiento de las muesíras biológicas, por ejemplo, a modo de iluslración y no de limitación, uno o más de purificación de ADN, amplificación de PCR, fraccionamiento del tamaño de la muestra (por ejemplo, con base en el tamaño molecular o tamaño celular), procesamiento de suero, procesamiento de sangre, purificación de proteína y clasificación celular. Los materiales de matrices pueden ser, ya sea integrados en el procedimiento de producción de la unidad de placa de muesíras, o unidos a fravés de interacciones adhesivas o acuñados en los orificios. Las matrices son preparadas utilizando la tecnología estándar necesaria para elaborar filtros de fraccionamiento de tamaño, o material fratado para degradar o retener las fracciones biológicas no deseadas (por ejemplo, Currení proíocols, molecular biology, Wiley and sons, 2003). Los maíeriales de maíriz también pueden ser traíados con aníicuerpos, lecíinas u oíra afinidad, selección de carga, ion selecíivo, grupo seleclivo (por ejemplo, funcionalidades amino o carboxilo) moléculas hidrófobas, hidrófilas o moléculas de otra selectividad o los similares para retener fracciones del maíerial de muesíra, y/o con eníidades químicas pequeñas que confieren las funciones o funcionalidades biológicas o químicas deseadas (véase, por ejemplo, el documento Currení proíocols in molecular biology, John Willey and Sons, 2003; Scopes, R.K., Proíein purificaíion: principies and practice, 1987, Springer-Verlag, NY; Weir, D.M., Handbook of experimental immunology, 1986, Blackwell Scientific, Boston; and Hermanson, G.T., et al., Immobilized affinity ligand techniques, 1992, Academia press, Inc., California). Los materiales de matriz pueden ser traíados previamente para preservar el material biológico mediante la regulación de las condiciones del regulador y mediante la modificación de los adiíivos, esíabilizadores o reacíivos de degradación químicos (por ejemplo, Sambrook, eí al., 1989; Currení prolocols, Nucleic acid chemisíry, protein science, molecular biology, cell biolgy, Wiley and Sons, 2003). Cada orificio puede procesar desde aproximadamente 5 µl hasta aproximadameníe 1000 µl de volumen de muesíra. Las canlidades de muesíra pueden variar desde aproximadameníe 0.1 µg de ADN hasía aproximadamente 1000 µg de DNA, RNA, proleína, sangre, orina, virus, bacterias, células, lejido, exíracío celular, exíracío íisular, meíaboliíos, químicos u oíros maíeriales. La aplicación de muesíras es a íravés del marcado directo y puede ser automatizado. La unidad de placa de presión, aplica aire a presión desde la parte superior de los orificios de la unidad de filtro y fuerza la muestra a través de las matrices dentro del depósito del dispositivo de almacenamiento localizado debajo. La presión puede ser aplicada desde un sistema de aire del laboratorio presurizado o una bomba de aire presurizado. La unidad de presión puede ser aplicada para introducir a través de la presión superior los reacíivos denlro de los depósitos del dispositivo de almacenamiento de muestras, el dispositivo PCR, el disposilivo de formación de secuencia, el dispositivo de análisis de restricción, el disposiíivo de crisíalografía de proteína, el dispositivo de diagnóstico, y el dispositivo de depósito de cinta. La unidad de placa de presión es provista con orificios que conectan todos los orificios a una entrada de aire. La entrada de aire esíá unida a una válvula que íiene un sello hermélico que conecta la unidad de placa de presión a una fuente de aire presurizada. La unidad de presión se une a una fuente de aire, girando y asegurando la válvula. La válvula también puede estar unida a un calibrador de presión que indica la presión requerida para cada unidad de filtro específica. Todos los módulos para el dispositivo de presión descriío en la preseníe descripción preferentemeníe son herméíicos para lograr el sello que soporta la presión requerida para forzar la muestra a través del sistema de filíro en los depósiíos de almacenamiento. Cada módulo puede ser plano o tener proyecciones que se ajusfa de manera exacía denlro del módulo conliguo. Un ajuste herméíico es creado medianíe el uso de una junía o una protección de material que se puede comprimir. La junla puede ser colocada, ya sea alrededor del perímelro de cada unidad o alrededor de cada depósito único. Preferentemente, la junta está localizada en un borde, o fija a la tapa utilizando un material adhesivo. Un ajuste hermético puede ser logrado insertando las proyecciones de cada unidad como un sello de precisión denfro de la unidad, éste será unido a la parte más baja. La unión de todos los módulos, incluyendo una unidad de presión, una unidad de filtro y un dispositivo de almacenamiento, preferentemeníe es lograda a través de la adhesión magnética (aunque alternativamente puede, en estas y otras modalidades del dispositivo que se encuentra a coníinuación, emplean oíros medios de cierre como se describe en la presente). Cada unidad confiene magnetos ya sea en la forma de una hoja magnéíica o en la forma de magnetos pequeños. La atracción magnéfica enlre cada unidad es lo suficieníemeníe fuerte para permitir el sello estrecho para el procesamiento de los materiales biológicos antes de la deposición en el almacenamiento de muestras u otro dispositivo. La unión magnéíica de los tres módulos independientes (unidad de presión, unidad de filtro y dispositivo de almacenamiento) pueden ser asegurados adicionalmente medianíe abrazaderas. Las abrazaderas pueden esíar elaboradas de material melálico o plástico que es formado para calzar los tres módulos juntos y para reforzar el mecanismo de unión magnético. La abrazadera, preferentemente tiene dimensiones más pequeñas que los lados de la unidad de filíración. Las abrazaderas pueden ser unidas a íravés de la aplicación de presión exterior que abre la abrazadera, o las abrazaderas pueden ser diseñadas para deslizarse sobre el exterior del módulo del filtro. Se pueden utilizar dos o más agarraderas para asegurar la unidad de filtro.
Cada módulo tiene partes de reconocimiento visual. Los diferentes depósitos pueden ser numerados y marcados a través del grabado de números y letras sobre la placa de muestra o a fravés de la aplicación de un procedimienío de impresión.
Disposiíivo PCR portáíil La placa de muestras puede estar unida a una unidad de termociclado (dispositivo PCR) a través de fuerzas magnéticas. La placa de muestras y el dispositivo PCR contiene magnetos ya sea en la forma de una hoja magnética o en la forma de magnetos pequeños localizados en el interior de la placa de muestras. La atracción magnéfica eníre la placa de muesíras y el disposilivo PCR permiíe la colocación exacfa y la unión eslrecha de la placa de muestras en el dispositivo PCR. El dispositivo PCR contiene una plaíaforma de temperatura con la huella digital del dispositivo de almacenamiento. El disposiíivo PCR produce íemperaíuras deníro dei intervalo desde aproximadameníe 4°C hasía aproximadamente 100°C. El dispositivo PCR contiene un componente de cómputo que puede ser programado para protocolos de ciclado repetidos que contienen íemperaíuras múlíiples, lemperaíura variada manteniendo los íiempos y cambios de íemperatura múlíiples que pueden varias desde una temperatura de 4°C hasta 100°C y para acomodar los requerimientos para condiciones de amplificación estándar y PCR de inicio caliente (por ejemplo, Qiagen "Taq PCR handbook", Qiagen "Critical factor for successful PCR"). La unidad PCR puede contener una tapa o cubierta caliente integrada que sosíiene y produce íemperaíuras consíanles de hasfa aproximadamente 100°C. La tapa o cubierta puede esíar elaborada de meíal o un material similar y es colocada y mantenida en su sitio por medio de fuerza magnética sobre la parte superior de la placa de muesíra. La energía provisía para esta unidad PCR puede provenir de una salida eléctrica de 110/220V estándar, de un paquete de baterías o de una fuente de energía de origen solar.
Módulo de reacíivo PCR El módulo de reacíivo PCR coníiene iodos los reacfivos necesarios para la amplificación PCR. Este puede incluir reactivos tales como, aunque sin limilarse a reguladores, cebadores, enzimas de polimerasa, y deoxinucleótidos (por ejemplo, Qiagen "Tag PCR handbook", Qiagen "Critical factores for successful PCR"). Los reactivos son provistos en 96, 384 ó 1536 depósiíos o un formato más grande el cual coincide con el formato y dimensiones de la placa de muestras. Las dimensiones del módulo de reactivo de PCR son de aproximadamente 2 mm hasta aproximadamente 25 mm de alto, aproximadamente 80 mm hasta aproximadamente 200 mm de longitud, y aproximadamente 60 mm hasta aproximadamente 150 mm de ancho. Preferentemeníe, el módulo de reaclivo PCR tiene una altura de aproximadamente 3 mm hasta aproximadamente 15 mm, una longiíud de aproximadameníe 100 mm hasía aproximadamente 140 mm, y un ancho de aproximadamente 60 mm hasta aproximadamente 100 mm. El módulo de reacíivo PCR esíá elaborado de polipropileno colorido y mantiene 96, 384, 536 ó más depósitos para el depósito de muestras. El módulo reactivo PCR es fabricado mediante moldeo por inyección. El magneíismo es el mecanismo de conexión de la placa de muesíras al módulo de reacíivo PCR. La placa de muesíra y el módulo de reacíivo PCR coníiene magnetos, preferentemente en la forma de una hoja magnética o en la forma de magnetos pequeños localizados dentro de la placa de muestras. La atracción magnética entre la placa de muestras y el módulo de reactivo PCR permiten la colocación precisa y la unión esírecha de la placa de muesíras al módulo de reacíivo PCR. El módulo de reacíivo PCR puede íener diseños diferentes. Cada depósito de muestras puede o no tener bordes que se proyectan que alcanzan los depósiíos de la placa de muesíra. Esío puede requerir la aplicación de aire a presión aplicado medianíe el disposilivo de presión para transferir los reactivos desde el módulo de reacíivo PCR en la placa de mueslras.
Módulo de reactivo de formación de secuencias El módulo de reactivo de formación de secuencias contiene todos los reactivos necesarios para formación de secuencias de ADN o formación de secuencia del ciclo de ADN. Este puede incluir reacíivos íales como, aunque no limiíados a reguladores, cebadores, enzima de formación de secuencia, deoxinucleólidos y dideoxinucleótidos (por ejemplo, Nucleic acid chemisitry, molecular biology, Wiley and sons, 2003). Los reactivos son provistos en un formato de 96, 384 ó 1536 depósitos o un formato más grande, el cual coincide con el formato y dimensiones de la placa de muestras. Las dimensiones del módulo de reactivo formador de secuencias son de aproximadamente 2 mm hasta aproximadamente 24 mm de alto, aproximadamente 80 mm hasía aproximadameníe 200 mm de longiíud y aproximadamente 60 mm hasta aproximadamente 150 mm de ancho. Preferentemente, el módulo de reactivo formador de secuencias tiene un alto de aproximadamente 3 mm hasta aproximadamente 15 mm, una longitud de aproximadamente 100 mm hasta aproximadamente 140 mm, y un ancho de aproximadamente 60 mm hasta aproximadamente 100 mm. El módulo de reactivo de formación de secuencia esíá elaborado de polipropileno colorido y manííenen 96, 384, 1536 ó más depósitos para depositar muestras. El magnetismo es el mecanismo de conexión de la placa de muestras al módulo de reactivo de formación de secuencia. La placa de muestras y el módulo de reactivo formador de secuencias contiene magnetos, preferentemente en la forma de una hoja magnéíica o en la forma de magnetos pequeños localizados dentro de la placa de muestras. La atracción magnética eníre la placa de muesíras y el módulo de formación de secuencias permiíe la colocación exacía y la unión estrecha de la placa de muestras al módulo de reactivo formador de secuencias. El módulo de reactivo formador de secuencias puede tener diseños diferentes. Cada depósito de muestras puede o no íener bordes que se proyectan que alcanzan los depósitos en la placa de muestras. Se puede requerir la aplicación de presión de aire aplicada mediante el dispositivo de presión para transferir los reactivos desde el módulo de reactivo de formación de secuencias en la placa de muestras.
Módulo de reactivo de extensión del cebador El módulo de reactivo de extensión de cebador contiene todos los reactivos necesarios para la extensión del cebador. Este puede incluir reactivos tales como, aunque no limitados a reguladores, cebadores, enzimas de polimerasa, deoxinucleótidos y dideoxinucleótidos (por ejemplo, Currení proíocols, nucelic acid chemisitry, molecular biology, Wiley and sons, 2003). Los reactivos son provistos en un formato de 96, 384 ó 1536 depósitos o un formato más grande, el cual coincide con el formato y dimensiones de la placa de muestra. Las dimensiones del módulo de reactivo de extensión de cebador son de aproximadamente 2 mm hasta aproximadamente 25 mm de alio, aproximadamente 80 mm hasta aproximadamente 200 mm de largo, y aproximadamente 60 mm hasta aproximadamente 150 mm de ancho. Preferentemente, el módulo de reactivo de extensión de cebador tiene un alto de aproximadamente 3 mm hasta aproximadamente 15 mm, una longitud de aproximadameníe 100 mm hasfa aproximadameníe 140 mm y un ancho de aproximadamenle 60 mm hasía aproximadameníe 100 mm. El módulo de reacfivo de extensión de cebador está elaborado de polipropileno colorido y mantiene 96, 384, 1536 o más depósitos para depositar las muestras. El módulo de reacíivo de extensión de cebador es fabricado medianíe moldeo por inyección. El magneíismo es el mecanismo de conexión de la placa de muesíras al módulo de reaclivo de extensión de cebador. La placa de muestras y el módulo de reactivo de extensión de cebador contiene magnetos, preferentemente en la forma de una hoja magnética o en la forma de magnetos pequeños localizados dentro de la placa de muestras. La atracción magnélica entre la placa de muestras y el módulo de formación de extensión de cebador permite la colocación exacla y la unión estrecha de la placa de muestras al módulo de reacíivo de extensión de cebador. El módulo de reaclivo de extensión de cebador puede tener diseños diferentes. Cada depósito de muestras puede o no íener bordes que se proyeclan que alcanzan los depósitos en la placa de muestras. Se puede requerir la aplicación de presión de aire aplicada mediante el dispositivo de presión para transferir los reactivos desde el módulo de reactivo de extensión de cebador en la placa de muestras.
Módulo de reactivo de deíerminación de constitución genética El módulo de reactivo de determinación de constiíución genéíica coníiene todos los reactivos necesarios para la determinación de consíilución genética de ADN. Este puede incluir reacíivos íales como, aunque no límifados a reguladores, cebadores, enzimas de polimerasa, deoxinucleótidos y dideoxinucleótidos (por ejemplo, Current protocols, nucelic acid chemisitry, molecular biology, Wiley and sons, 2003). Los reactivos son provistos en un formato de 96, 384 ó 1536 depósitos o un formato más grande, el cual coincide con el formato y dimensiones de la placa de muestra. Las dimensiones del módulo de reactivo de determinación de constifución genélica son de aproximadamente 2 mm hasta aproximadameníe 25 mm de alio, aproximadamente 80 mm hasta aproximadamente 200 mm de largo, y aproximadamente 60 mm hasía aproximadamente 150 mm de ancho. Preferentemente, el módulo de reactivo de determinación de constiíución genéfica íiene un alio de aproximadamente 3 mm hasta aproximadameníe 15 mm, una longiíud de aproximadameníe 100 mm hasía aproximadamenle 140 mm y un ancho de aproximadameníe 60 mm hasía aproximadamente 100 mm. El módulo de reactivo de determinación de constilución genética está elaborado de polipropileno colorido y mantiene 96, 384, 1536 ó más depósitos para depositar las muestras. El módulo de reacfivo de determinación de constifución genética es fabricado mediante moldeo por inyección. El magnetismo es el mecanismo de conexión de la placa de muesíras al módulo de reacíivo de determinación de consíiíución genéíica. La placa de muesíras y el módulo de reaclivo de determinación de constitución genética contiene magnetos, preferentemente en la forma de una hoja magnética o en la forma de magnetos pequeños localizados dentro de la placa de muestras. La atracción magnética entre la placa de muesíras y el módulo de reacíivo de deíerminación de conslitución genéíica permiíe la colocación exacía y la unión esírecha de la placa de muesíras al módulo de reacfivo de deíerminación de consliíución genéíica. El módulo de reaclivo de determinación de consíitución genética puede tener diseños diferentes. Cada depósito de muestras puede o no tener bordes que se proyectan que alcanzan los depósitos en la placa de muestras. Se puede requerir la aplicación de presión de aire aplicada mediante el disposiíivo de presión para íransferir los reactivos desde el módulo de reactivo de determinación de constiíución genéíica en la placa de muesfras.
Módulo de reactivo de análisis de resíricción El módulo de reaclivo de análisis de resíricción coníiene iodos los reactivos necesarios para el análisis de restricción de ADN. Esíe puede incluir reacíivos lales como, aunque no limitados a reguladores, enzimas de restricción y sal (por ejemplo, Sambrook et al; 1989; Current protocols, nucelic acid chemisitry, molecular biology, Wiley and sons, 2003). Los reacíivos son provistos en un formato de 96, 384 ó 1536 depósitos o un formato más grande, el cual coincide con el formato y dimensiones de la placa de muestra. Las dimensiones del módulo de reactivo de análisis de restricción son de aproximadameníe 2 mm hasía aproximadamente 25 mm de alto, aproximadamente 80 mm hasta aproximadamente 200 mm de largo, y aproximadamente 60 mm hasta aproximadamente 150 mm de ancho. Preferentemente, el módulo de reactivo de análisis de restricción tiene un alto de aproximadamente 3 mm hasta aproximadamente 15 mm, una longitud de aproximadamente 100 mm hasta aproximadamente 140 mm y un ancho de aproximadamente 60 mm hasta aproximadamente 100 mm. El módulo de reactivo de análisis de resíricción esíá elaborado de polipropileno colorido y maníiene 96, 384, 1536 ó más depósiíos para deposilar las muesíras. El módulo de reacíivo de análisis de resíricción es fabricado mediante moldeo por inyección. El magnetismo es el mecanismo de conexión de la placa de muestras al módulo de reacíivo de análisis de resíricción. La placa de muesfras y el módulo de reactivo de análisis de restricción coníiene magneíos, preferentemente en la forma de una hoja magnéfica o en la forma de magneíos pequeños localizados deníro de la placa de mueslras. La atracción magnética entre la placa de muestras y el módulo de reactivo de análisis de restricción permite la colocación exacta y la unión estrecha de la placa de muestras al módulo de reactivo de análisis de resíricción. El módulo de reacíivo de análisis de resíricción puede íener diseños diferentes. Cada depósito de muestras puede o no tener bordes que se proyectan que alcanzan los depósitos en la placa de muestras. Se puede requerir la aplicación de presión de aire aplicada mediante el dispositivo de presión para íransferir los reacíivos desde el módulo de reacíivo de análisis de resíricción en la placa de mueslras.
Dispositivo de diagnóstico El dispositivo de almacenamiento de muestras básico puede ser modificado para funcionar como un dispositivo analítico utilizado en la detección de niveles de hormonas, condiciones fisiológicas, enfermedades humanas, animales y de plañías. El dispositivo de diagnóstico puede implementar la colocación de un dispositivo de diagnóstico cilindrico sobre la parte superior del dispositivo de almacenamiento de muestras. El dispositivo de diagnóstico puede ser producido en dos formas: 1) un procedimiento de producción independiente y ser agregado como el dispositivo completo en el dispositivo de almacenamiento de muestras, ó 2) formado en capas como unidades independientes dentro de cada depósito del dispositivo de almacenamiento de muestras. El dispositivo de diagnóstico puede contener una zona con por lo menos un anticuerpo específico o reactivo de diagnóstico específico dentro del dispositivo. Los reactivos pueden producir una reacción que se puede detectar visualmente cuando se forma un complejo de anticuerpo antígeno Manga de transportación La manga de transportación es utilizada para transportar en forma segura o enviar por correo material biológico. La manga de transportación está diseñada para mantener un dispositivo de almacenamiento de muestras y un medio de almacenamienío de información, por ejemplo, un disco compacto (CD) que coníiene la información que concierne al maíerial. En los casos de íransporte de materiales peligrosos o infecciosos, los depósitos pueden ser sellados con una película adhesiva antes de cerrar el disposiíivo de almacenamienío de muesíras. La manga de transportación tiene dos partes, la parte del fondo o sujeíador del disposiíivo de almacenamienío de muestras, y el cierre. La parte del fondo puede esíar elaborada de una cartulina, plástico o material de espuma que fiene la huella digital exacta del dispositivo de almacenamiento de muesíras y un CD de software u otro medio de almacenamienío de información. Para la íransportación o el envío de maíerial biológica, la muesíra es marcado en los depósiíos del disposifivo de almacenamienío de muestras, y la tapa es cerrada y sellada a través de su cierre de lapa magnéíica. El disposiíivo de almacenamiento de muestras es colocado en el ajuste estrecho del fondo de la manga de transportación. El CD se puede agregar. El tamaño del sujetador del dispositivo de almacenamiento de muestras puede ser deíerminado por el tamaño del dispositivo de almacenamiento de muestras, éste no puede ser más pequeño que el dispositivo de almacenamiento de muestras, aunque puede ser más grande que 10 dispositivos de almacenamiento de muestras apilados. El material de almohadilla circundante, consiste preferentemente de por lo menos aproximadameníe 5 mm adicionales de almohadilla y hasía aproximadameníe 10 cm. El sujelador del disposiíivo de almacenamiento de muesíras fambién contiene espacio para un ajuste seguro de un dispositivo de información. La ubicación del sujetador del disposiíivo de información dentro de la manga de transportación depende del íipo de dispositivo de información. Este está diseñado para proveer un ajuste ceñido para ya sea un CD ó CDs múltiples o tarjetas de memoria/barras de memoria. El sujetador del dispositivo de almacenamiento de muestras es producido preferentemente de materia que se puede formar, íal como uno basado en cartulina o espuma. El sujefador del dispositivo de almacenamiento de muestras incluye el material de almohadilla que es rodeado ya sea por un cierre exterior o está integrado en un cierre que rodea el dispositivo(s) de almacenamiento de mueslras y el disposifivo de almacenamienío de información desde los seis lados que incluyen una lapa abierta o que rodea el sujetador del dispositivo de almacenamiento de muestras desde los 5 lados. En el caso en que el sujetador del dispositivo de almacenamiento de muestras incluye una abertura de tapa, la lapa está unida a uno de los lados del sujetador del dispositivo de almacenamiento de muestras, cubre uno de los lados del sujetador de dispositivo de almacenamienío de muesíras y se une al exlremo opuesto y cierra de manera segura la manga de transporte. Para el sujetador de dispositivo de almacenamiento de muesíras de 5 lados que rodea el cierre del 6fo. lado, se provee a través de una caja de cierre, que se desliza sobre el sujeíador del disposifivo de almacenamienío de muesíras completo. El cierre puede ser de empaque de material que provee rigidez al sujeíador del disposilivo de almacenamienío de mueslras. Se provee espacio en el exterior de la manga de íransporte para colocar las eíiquetas de domicilio y sellos postales.
Módulo de crisíaloqrafía de proteína El módulo de cristalografía contiene depósitos que pueden llenarse con diferentes soluciones de cristalización de proteínas y ser deshidratados. El dispositivo de almacenamienío básico se puede producir plástico claro íranslúcido y cada depósito individual contiene una condición de crisfalización de proíeína que extiende el intervalo de pH desde aproximadameníe 4.6 hasía aproximadameníe 9.4. Cada depósito puede contener reguladores diferentes, íales como, aunque no esíá limiíado a acetato, tartrato, fosfato, Tris, citrato, HEPES, imidazoie, formiato, cacodilato, MES, Vicien, Tris, citrato, HEPES, aceíato y diferentes sales de precipitación, tales como sulfato de tartraío, fosfato, amonio y de litio, cloruro de magnesio y calcio, acetato de magnesio, amonio, sodio, zinc y de calcio, citralo de sodio, formiaío de sodio y magnesio, cloruro de magnesio y sodio, acefaío de sodio, cífralo de sodio, formiato de amonio, sulfato de litio y amonio, ¡mídazole, CTAB y solventes orgánicos de precipiíación similares a MPD, 2-propanol, etilénglicol, dixoano, etanol, 1 ,6-hexanodíoI. Estos también pueden contener PEG 400, 6000, 1000, 8000, 10000 y 20000, PEG MME 550, 2000, 5000 y 2000, Jeffamine M 600 u otros aditivos similares a íer-buíanol, glicerol, iones de Co2+, Cd2+, Fe3+, Ni2+, y Zn2+, dioxano, etilénglicol, polietilenoimina. Los depósitos pueden llenarse con las soluciones anteriores en diferentes concentraciones. Los depósitos son deshidratados, reteniendo las sustancias en las paredes de los depósitos. Los depósiíos esíán lisios para utilizarse, pueden ser hidraíados nuevamente con agua y se puede agregar la proteína.
Anaquel de apilámiento Las unidades de almacenamiento de muesfras individuales pueden ser almacenados ya sea a temperatura ambiente o refrigerados en un anaquel de apilamiento diseñado especialmente. El anaquel (véanse las Figuras 1 a 19) puede mantener cantidades diferentes de unidades de almacenamiento de muestras, el código de barras preferentemeníe se puede ver y las unidades se pueden deslizar fácilmente sobre pisías plásticas. El anaquel de apilamiento puede ser, ya sea abierto o cerrado en una caja de plástico con una puerta de cierre. El anaquel de apilamlenío puede ser producido de plástico o meíal. Este puede mantener 10, 25 ó 50 disposiíivos de almacenamienío de mueslras. Los dispositivos de almacenamiento de muestras se deslizan sobre pistas en el anaquel de apilamiento. Un mecanismo de bloqueo evita que las tárjelas se caigan del anaquel de apilamiento. El anaquel de apilamiento puede ser ya sea, abierto o puede ser complelameníe cerrado medianíe maíerial protector y una puerta engoznada en el lado frontal del anaquel de apilamiento.
Sistema para almacenar, rasírear y recuperar los datos asociados con los materiales biológicos El dispositivo de almacenamiento anterior descrito en las diversas modalidades anteriores puede ser combinado con otras tecnologías para la integración de almacenamiento de muestras y administración de muestras para las aplicaciones de las ciencias de la vida. Esta modalidad de la presente invención permiíe la integración de almacenamiento, localización, rastreo, procesamiento y administración de datos de muestras biológicas. Los datos correspondientes a las muestras pueden ser asociados con la ubicación de las muestras a fravés de la asociación física directa de los datos con los dispositivos de almacenamiento de muestras. La información almacenada puede ser actualizada con datos adicionales que se origina a partir del inveníario y rastreo de las muestras en combinación con los protocolos de invesíigación biológica de etapas múltiples, procedimientos de producción, análisis, bioensayos, historias clínicas, datos de ensayos clínicos y otras fuentes de información desarrollada. Los datos asociados con la muestra pueden ser transmitidos y compartidos a íravés de un software jerárquico de seguridad y arquitectura de red que permite la conexión en inferfases de usuarios múltiples, ambientes de sitios múlíiples. Idealmente, la información sobre una mueslra es integrada con el dispositivo de almacenamiento de muestras mediante una ¡nterfase electrónica asociada, preferentemente una interfase inalámbrica, tal como un repetidor de satélite de identificación de radio frecuencia (RFID). Aunque se han utilizado códigos de barras en el pasado para identificar las muestras, esta tecnología tiene limitaciones que la hacen poco adecuada para el uso en la presente invención. Estas limitaciones incluye el acceso de línea de vista requerido para el código de barras para la transferencia de la información, capacidad de información limitada e interferencia a través de factores ambieníales íales como polvo, humedad y los similares. La tecnología de identificación de radio frecuencia supera estas desventajas. La comunicación remota que uíiliza el equipo inalámbrico, normalmente reside en la tecnología de radio frecuencia (RF), la cual es empleada en muchas industrias. Una aplicación de tecnología de RF está en la ubicación, identificación y rastreo de objetos, íales como animales, inveníarios y vehículos. Los ejemplos de publicaciones que describen los sistemas de etiqueías de identificación RF incluyen a las descripciones de las Patentes de E.U.A. Nos. 6,690,028; 6,380,858 y 5,315,505. Los sistemas de eliqueías de identificación RF (RFID) han sido desarrollados para facilitar el monitoreo de objetos remotos. Como se mueslra en la Figura 9, un sisíema RFID básico 10 incluye dos componeníes: un iníerrogador o lector 12 y un repetidor de satélite (denominado comúnmente como eíiqueía RF) 14. El interrogador 12 y la etiqueta RF 14 incluyen antenas respectivas 16, 18. Durante la operación, el interrogador 12 transmite a través de su antena 16 una señal de interrogación de radio frecuencia 20 a la antena 18 de la eíiqueía RF 14. En respuesía a la recepción de la señal de interrogación 20, la etiqueta RF 14 produce una señal de respuesta de amplitud modulada 22 que es transmitida de regreso al iníerrogador 12 a través de la antena de eíiqueía 18 medianíe un procedimiento conocido como relrodispersión. La eíiqueía RF convencional 14 ¡ncluye un modulador de amplilud 24 con un interruptor 26, tal como un transistor MOS, conectado entre la antena de etiqueía 18 y la conexión a fierra. Cuando la eliqueía RF 14 es acíivada medianíe la señal de interrogación 20, un conlrolador (no mosírado) crea una señal de encendido/apagado de modulación 27 con base en un código de información, normalmente un código de identificación, almacenado en una memoria no volátil (no mostrada de la etiqueta RF 14. La señal de modulación 27 es aplicada a una Terminal de control del interruptor 26, el cual provoca que el interruptor 26 se abra y cierre de forma alternativa. Cuando el interruptor 26 se abre, la antena de etiquefa 18 refleja una porción de la señal de interrogación 20 de regreso al inferrogador 12 como una porción 28 de la señal de respuesía 22. Cuando el interruptor 26 es cerrado, la señal de interrogación 20 viaja a través del interruptor 26 a la conexión a tierra, sin ser reflejada, creando de esta manera una porción nula 29 de la señal de respuesta 22. En otras palabras, la señal de interrogación 20 es de ampliíud modulada par producir la señal de respuesla 22 reflejando en forma alternativa y absorbiendo la señal de interrogación 20 de acuerdo con la señal de modulación 27, la cual es una característica del código de información almacenado. La etiqueta RF 14 también podría ser modificada, de tal manera que la señal de interrogación es reflejada cuando el interruptor 26 es cerrado y absorbido cuando el interruptor 26 se abre. Al recibir la señal de respuesta 22, el interrogador 12 demodula la señal de respuesta 22 para decodificar el código de información representado por la señal de respuesta. Los sistemas RFID convencional operan por consiguiente en un oscilador de frecuencia única, en el cual la eíiqueía RF 14 modula una frecuencia de íransportador RF para proveer una indicación al iníerrogador 12 que la eíiqueía RF 14 esíá preseníe. La veníaja substancial de los sistemas RFID es la capacidad de la tecnología sin línea de vista, sin contacto. El interrogador 12 emite la señal de interrogación 20 con un intervalo desde 2.45 centímeíros hasía 30.48 meíros o más, dependiendo de su potencia de salida y la radio frecuencia utilizada. Las etiquetas pueden ser leídas a través de una variedad de sustancias, íales como olor, vapor, hielo, pintora, suciedad y oirás condiciones ambienlalmente reíadoras en donde los códigos de barras u otras tecnologías leídas en forma óptica podrían ser inútiles. Las eíiquetas RF también pueden ser leídas a velocidades extraordinarias, en la mayoría de los casos, respondiendo en menos de cien milisegundos. Un sistema de etiqueta RF típico 10, con frecuencia coníiene un número de eíiquetas RF 14 y el interrogador 12. Las etiqueías RF esíán divididas en tres categorías principales. Estas categorías son etiquetes de rayo energizado pasivo, etiqueías energizas por baterías semipasivas y etiqueías activas. Cada una opera en formas fundamentalmente diferentes. La etiqueta RF de rayo energizado con frecuencia es denominada como un dispositivo pasivo debido a que ésta deriva la energía necesaria para esta operación a partir de la señal de interrogación radiada en ésta. La etiqueta rectifica el campo y cambia las características de reflexión de (a etiqueta misma, creando un cambio en la capacidad de reflexión que es observada en el interrogador. Una etiqueta RF energizada por baterías semipasiva opera en una forma similar, modulando su sección transversal RF para reflejar un delta al ¡nterrogador para desarrollar un enlace de comunicación. En este punto, la batería es la fuente de la energía de operación de la etiqueía. Finalmente, en la etiqueía RF activa, se utiliza un transmisor para crear su energía de radio frecuencia propia energizada mediante la batería. En una modalidad preferida de la presente invención, el sistema consiste de tres partes, un disposiíivo de hardware que se puede consumir, software de inventario y administración y la interfase RFID entre el dispositivo de hardware y el software. Haciendo referencia a la Figura 10, mosfrada en la presente descripción eslá un sisíema 100 formado de acuerdo con una modalidad de la presente invención para incluir el dispositivo de almacenamiento 102 descrito anteriormeníe, el componeníe de software de inventario y administración 104, preferentemente implemeníado en un sisíema de cómputo 106, y la inferíase de identificación de radio frecuencia 108 que acopla el dispositivo de almacenamiento 102 y el software 106. preferentemente, la interfase RFID 108 incluye un repetidor de satélite 100 asociado con el dispositivo de almacenamiento 102 y un ¡nterrogador 112, el cual está acoplado al sistema implementado por computadora 106. En esta modalidad, el repetidor de satélite 110 esíá asociado con el disposiíivo de almacenamienío de muesíras 102, tal como fijando el repetidor de satélite 110 a una superficie exterior de! dispositivo de almacenamiento 102. Sin embargo, se debe comprender que el repetidor de satélite 110 puede ser fijo a o asociado con un tubo, una placa, un anaquel, o incluso una habitación en la cual se mantiene el dispositivo de almacenamiento 102. Aunque se prefiere que un repetidor de satélite único 110 sea asociado con un dispositivo de almacenamiento único 102, es posible que cada muesíra almacenada en particular en el disposiíivo de almacenamienío 102 pueda íener un repetidor de satélite 110 asociado con éste. La asociación se puede lograr ya sea durante la producción del dispositivo de almacenamienío 102, de íal manera que el repetidor de satélite esíá incrusíado en el disposiíivo de almacenamienío 102 o después de que el dispositivo de almacenamiento 102 ha sido producido, tal como a íravés de una fijación medianle un adhesivo al disposilivo de almacenamienío 102. Considerando al magnetismo como el mecanismo de conexión preferido utilizado en el dispositivo de almacenamiento de muestras 102 en sus diversas modalidades, un experto en esía tecnología deberá comprender que se puede necesitar la protección adecuada para evitar alterar de forma no intencionada la información almacenada en el repetidor de satélite 110 y para evilar la interferencia con las comunicaciones de radio frecuencia entre el repetidor de satélite 110 y el interrogador 112. El repeíidor de satélite 110 puede ser programado previamente con datos sobre el dispositivo de almacenamienío 102 y las muesíras almacenadas en el dispositivo de almacenamiento 102, incluyendo información de propiedad, información de ubicación, información de análisis, procedimientos de producción, conducción de ensayos clínicos, procedimientos de síníesis, recolecciones de muesíras y oíra información conocida para aquellos expertos en la materia que podrían ser valiosos en la administración de las muestras. Además de programar previamente dichas datos, el repetidor de satélite 110 puede ser configurado para permitir la modificación y actualización de los datos dentro de su memoria. Además, el repeíidor de satélite 110 contendrá arquiíeclura de seguridad que define las condiciones de acceso precisas por tipo de datos para restringir de esta forma la lectura, escritura y actualización. Por ejemplo, ¡os componentes de la interfase RFID 108 pueden ser configurados para recibir señales de control de y para responder a un sistema de procesamiento de datos implementado por computadora particular, tal como el software de aplicación descrito más adelante en la presente. Además, los datos escritos para el repeíidor de satélite 110 pueden ser encriptados con propósitos de autenticación y seguridad. El uso de repetidores de satélite RFID o microprocesadores se ofrece el beneficio de un intervalo de temperaíura amplio (-25°C a +85°C) sin pérdida de funcionalidad. Adicionalmenle, los repetidores de satélite 110 pueden ser utilizados para controlar los dispositivos remotos, íales como una luz de señalización o un generador de fonos audibles para alertar y localizar el objeto asociado con el repetidor de satélite 110. El almacenamiento de información en el repetidor de satélite 110 también provee un soporte adicional de los datos en el sisíema implementado por computadora 106 podrían ser dañados o perdidos. El interrogador 112 es un lector de identificación de radio frecuencia convencional que eslá acoplado al sisíema implemeníado por compuladora 106. Las señales de comando y control son generadas por el sistema 106 para iniciar la interrogación de uno o más repetidores de satélite 110 y para recibir una respuesía de ésíos que es procesada por el software 104 en el sisíema implemenlado por computadora 106. En una configuración, los repetidores de satélite 110 pueden ser programados previamente por medio de las comunicaciones desde el interrogador 112 para reemplazar o actualizar los datos almacenados en los mismos. En una implementación, uno o más interrogadores 112 son colocados dentro de una instalación a un intervalo suficiente para comunicarse por medio de señales de radio frecuencia, tales como señales de microondas, con los repetidores de satélite 110. Los interrogadores múltiples 112 pueden ser utilizados para clases múltiples de repetidores de satélite 110 ó con repetidores de satélite individuales 110. De manera alternativa, un interrogador que utiliza la tecnología conocida se puede comunicar con repetidores de satélite múltiples 110 en frecuencias múltiples en modo serial o en forma simultánea. En aplicaciones en las que un dispositivo de almacenamiento de muestras 102 ó las mueslras individuales son procesadas, los iníerrogadores múlíiples colocados en diversas ubicaciones dentro de una estrucíura o a lo largo de una frayecloria de desplazamiento, íal como un sistema de banda transportadora o un sistema de transporte, tales como las líneas de transportisías, los Irenes y los similares, se pueden utilizar para rastrear la ubicación y el estado de la muestra. Esto incluye verificar los factores ambientales, tales como temperatura, humedad, presión y los similares en los que se encuentra el espécimen o el dispositivo de almacenamiento 102. Por consiguiente, la interfase RFID 108 puede expandirse al monitor y datos de procesamiento relacionados con el movimiento y análisis de una muestra o dispositivo de almacenamienío 102 localizada en un laboratorio, manipulados por roboís de laboratorio, y los similares íal como duraníe los procedimientos de producción biológica o la ejecución de pasos experimeníales. Esío íambién ayuda al conírol de calidad y durante el procesamiento de mueslras biológicas a través de protocolos de búsqueda automatizados o semi-automatizados. Como se mencionó anteriormente, el almacenamiento y rastreo de muestras se facilitan localizando una muestra a través del uso de una inferíase RF entre el repetidor de satélite RF en el disposiíivo de almacenamienío de muestras y el sistema implementado por computadora descrito en la presente, lo cual es logrado a través del etiqueíado y moniíoreo de la ubicación de almacenamiento, tal como un anaquel de almacenamiento, habitación de almacenamienío, un refrigerador, una mesa de laboraíorio, un escritorio o un esíante.
Con el objeto de rastrear un dispositivo de almacenamienío de muesíras 102 o una muestra, el repetidor de satélite 110 está configurado para activar un dispositivo remoto, tal como una luz intermitente localizada sobre el disposiíivo de almacenamiento, un dispositivo audible asociado con el dispositivo de almacenamiento, o un cambio de color en el dispositivo de almacenamienío que puede ser reconocido por una persona o por un sisíema automatizado, para permitir la recuperación rápida de la muestra. Además, el repetidor de satélite 110 está configurado para acíivar una alarma remoía cuando una condición ambienlal ha excedido un intervalo ambieníal previameníe determinado, incluyendo aunque no limiíado a íemperatura, presión y humedad. En una modalidad, el repetidor de saféliíe 110 es un dispositivo pasivo que es activado por la señal de interrogación, desde la cual éste exírae la energía de operación. Cuando el repeíidor de saféliíe 110 es uíilizado para acíivar un disposiíivo remoto o para incremeníar el intervalo de comunicación, el repetidor de satélite puede ser semi-acíivo como se describió anteriormente. De manera alíernaíiva, un repeíidor de saíéliíe acíivo puede ser uíilizado cuando se leerán grandes caníidades de datos de o escritas en el repeíidor de saíéliíe 110 o un intervalo incremeníado según se desee. El intervalo íambién es afecíado por la frecuencia, como es conocido en la materia, y un experto en la materia podrá seleccionar el intervalo de frecuencia adecuado de acuerdo con el ambieníe, y los objetivos funcionales. Por ejemplo, determinados especímenes pueden ser sensibles a frecuencias particulares de señales de radios, y dichas señales podrían requerir ser eviíadas o el espécimen podría necesiíar ser protegido de forma adecuada cuando se diseña el sistema 100. El software de inventario y adminisíración 104 es diseñado a la medida para utilizarse con sisíemas de comunicación inalámbricos y el procesamiento de datos asociados con las ciencias de la vida. Esto consiste de una interfase de usuario personalizado y un grupo de cuadros de bases de datos previamente definidos en una modalidad. Un usuario puede ingresar datos asociados con la muestra o importa información de fuentes exteriores. Los cuadros previamente definidos se proveen en la base de datos para facilitar la configuración del sistema, aunque un usuario puede tener la opción de personalizar los campos deníro de los cuadros. La base de datos de relación pueden incluir cuadros para muesíras de ADN, clones, oligonucleótidos, fragmentos PCR, cADN, compuesíos químicos, proteínas, melabolitos, lípidos, fracciones celulares, muestras biológicas de diferentes organismos tales como virus, bacterias, u organismos multicelulares, mueslras de pacientes fales como sangre, orina o torundas bucales. La información detallada de las muestras y los datos asociados con la muestra son programados en los cuadros. La información de muestras puede incluir, por ejemplo, fuente de la muestra, nombre del clon, nombre del inserto genético, tamaño del inserto, secuencia del inserto, modificaciones, nombre del vector, tamaño del vector, selección aníibiótica, inducción, íerminador, ambiente de clonación, 5'-etiquela, 3'-etiqueta, etiqueta de purificación, nombre del oligonucleótido, purificación, control de calidad, cebador de avance, cebador inverso, valor Tm, y selección de tamaño. La información del paciente clínico puede ser, por ejemplo, edad, género, ubicación, grupo étnico, índice de masa corporal, historia familiar, medicación, datos de inicio de los síntomas, duración de la enfermedad, y pruebas médicas. Los datos asociados con la muestra pueden consistir de datos de investigación de diversas fuentes, tales como, por ejemplo, información de secuencia de un secuenciador de ADN, información de perfil de transcripción a partir de microprocesadores de micromaíriz, datos de proteína de marcado de Western o hibridación in situ, datos del bioensayo para el descubrimiento de fármacos, datos de análisis de fármaco de rendimiento toíal algo, datos de síntesis de biblioteca química, y los similares. Los datos pueden ser suminisírados en la forma de texto, números, cuadros o imágenes. El software también puede enlazarse con otras fuentes de datos e integrar información de dominios públicos, tales como GenBank, SwissProt, y oíros dominios similares o fuentes de propieíario. De manera ideal, el software tiene la capacidad de hacer interfase con el equipo robótico para rastrear la mueslra denlro del procedimiento, y el rastreo del procedimiento puede ser desplegado como una historia de muestra acumulativa para almacenar dentro del dispositivo de muestra así como la base de dalos, íal como el almacenamiento en un repetidor de satélite RFID 110. El software está diseñado para crear una infraestructura de información en donde un usuario único genera sus datos y grupo de información, el cual es almacenado inicialmente en una estación de trabajo local en un formato de base de daíos local. Sin embargo, el software tiene la capacidad de enlazar a usuarios múltiples en un ambienfe jerárquico. La información acumulada por un usuario único puede ser cargado mejor a un sistema de base de datos ceníralizado en un servidor. La interacción del ambieníe de red íambién puede ser una iníerfase de buscador de red mundial. El ambieníe de usuarios múltiples puede expandirse a ambientes de sitios múltiples, y se pueden localizar software y bases de datos en una computadora personal, en un servidor denfro de una iníraneí o en la Internet tal como un siíio de comercio elecfrónico. Los sisíemas de conírol de acceso y conlrol de regisíro lambién se proveen en el software. En la Figura 11 , se muestra una arquitectura de sistema implemeníada por computadora 114 para utilizar una red de área local 116 para hacer interfase con un procesador de aplicación 118 con uno o más interrogadores 120 que se comunican con una o más etiquetas RFID remotas 122. El procesador de aplicación 118 está acoplado a una base de datos 124, que se comprenderá que la red de área local puede utilizarse en lugar de la red global, tal como la Internet, en cuyo caso, se podrían utilizar las aplicaciones basadas en la red mundial. Idealmente, en una modalidad del software de inventario y administración 104 tiene tres componentes, un componente de software de extremo frontal, un componente de programa personalizado, y un componente de software de extremo posterior.
Se visualiza que el software de extremo frontal sea utilizado para crear una "iníerfase de usuario". Esía puede ser, por ejemplo, un buscador de la red mundial o Microsoft Excel. El software buscador de la red mundial podría ser utilizado para un sistema basado en la red mundial 100, mientras que el software de Microsoft Excel podría ser utilizado para un sistema de escritorio. La opción basada en la red mundial se provee para usuarios múltiples, conexión a red, y se puede expandir para acomodar a cientos de usuarios. La opción de escritorio es suficiente para un usuario único que no anticipa compartir los daíos y la información de las muesíras por medio de una red. El programa personalizado puede incluir macros de Microsoft Excel desarrollado para utilizarse como una opción de escritorio o software personalizado creado mediante el lenguaje de programación adecuado para utilizarse con los sistemas basados en la red mundial, lales como PHP. El programa personalizado esíá configurado como una colección de programas que tiene la capacidad de recibir ingresos de datos y búsquedas del usuario y devolver información de base de datos al usuario por medio de las salidas de dalos conocidas, tal como una impresora, un despliegue o una salida de datos audible. El software de exlremo posterior, preferentemente es Microsoft Access, el cual es software de base de datos de propietario ofrecido por Microsoft Corporation y es servido por Microsoft Excel. Este programa particular provee capacidad de base de datos suficiente para soportar hasta 50,000 registros, y hasta un máximo de 100,000 registros con niveles de crecientes de degradación de desempeño. Otra opción es MySQL, el cual es un software de base de daíos de programas de dominio público desarrollado en forma cooperativa y disponible sin cargo que se ejecuta en todos los servidores mayores, incluyendo aquellos basados en plataformas de Windows y Linux. Esta base de datos tiene la capacidad de manejar millones de regisíros, y podría ser adecuada para el usuario insíiíucional grande, tal como las agencias gubernamentales, universidades y entidades multinacionales. El software 104 esíá configurado para proveer señales de control a la interfase RFID 108 y para recibir datos e información de la interfase 108. Además, cuando la información es suminislrada a un repeíidor de saíéliíe, el software 104 está configurado para iniciar la escritura de los datos a través del iníerrogador 112 al repeíidor de satélite 110 utilizando los métodos y equipo conocidos en la materia, y los cuales esíán comercialmeníe disponibles con facilidad. La Figura 12, ilusíra oíra arquiíecfura de sisíema 128, en la cual una base de daíos 130 esíá enlazada a una pluralidad de compuíadoras de escritorio 132 por medio de un servidor de la red mundial 134. Residente en el servidor 134 está el software que provee un estrato de comunicaciones entre el usuario, la base de datos 130 y el software de escritorio 136 residente en las compuíadoras de escritorio 132. Con una iníerfase de buscador de red mundial 138, un usuario se puede conectar con el lector RFID 142 a través de una conexión USB estándar 140. El usuario puede entonces controlar las operaciones de lectura y escritora del lector RFID 142 y la eíiqueía RFID remoía 144, uíilizando la conexión inalámbrica 146 provisía por las comunicaciones de radio frecuencia. Haciendo referencia a coníinuación a la Figura 13, mosfrada en la preseníe es una modalidad adicional de la preseníe invención que utiliza una arquiíecfura de 3 niveles 148 que íiene una compuladora de escritorio 150 con un buscador de la red mundial de extremo frontal 158 enlazado a una base de datos de extremo posterior 154 por medio de un programa personalizado del servidor de la red mundial 156 en un servidor de la red mundial 152. El programa personalizado permiíe al usuario la búsqueda, recuperación y despliegue. Más particularmente, la lógica de negocios está contenida en el programa personalizado 156 en el servidor de la red mundial 152. Además, existe un lector RFID 160 (opcional) acoplado por medio de una conexión USB 162 al programa del lado del cliente 164 en la computadora de escriíorio 150. La aplicación del lado del clieníe, la cual lee y escribe la eíiqueía RFID 166 por medio del lector 160, es lanzada desde el buscador de la red mundial 158. En una configuración alternativa de 2 niveles de esta arquilecíura 148, existe un programa de extremo frontal de Excel en la computadora de escritorio 150 que se comunica directamente con la base de daíos 154 en el exíremo posíerior. La lógica de negocios en esíe punto es representada en el programa de macros de Excel. Este método es particularmente eficiente para cargar datos (por ejemplo, 96 columnas de datos que corresponden a cada depósito en la placa) en un base de datos para íomar veníaja de las funciones de Excel, tales como copiado, arrastrar hacia abajo, efe. En una alternafiva adicional, la configuración de 2 niveles de la arquitectura 148, una aplicación de cliente independiente 170 en el exíremo fronfal se comunica direcíamenle con la base de daíos 154 en el exíremo posterior. La lógica de negocios está contenida deníro de la aplicación de clieníe independiente, y un módulo para leer de y escribir en la etiquefa RFID 166 íambién puede estar contenido dentro de esta aplicación 170. en este punto, la venfaja es que la aplicación es cumplida (el código de fuente no es visible) y no requiere un tercer software (Excel, servidor de la red mundial). La desventaja es que no es compatible con la red como la arquiteefura de 3 niveles descrifa anteriormente. Los siguientes ejemplos son presentados a modo de ilusíración y no de limitación.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de la matriz para el dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas Este ejemplo describe la preparación de los disposiíivos de almacenamienío de muesíras biológicas que uíilizan un material de matriz que se puede disolver. Dependiendo de esto, un material biológico que está siendo almacenado en un ejemplo particular, la maíriz se preparó con difereníes reguladores de almacenamienío. En esíos ejemplos, todos los reactivos fueron de Sigma (Sí. Louis, MO) a menos que se haga la observación de oíra forma. Para el almacenamienío en seco de ácidos nucleicos, se utilizaron 20mM de Tris a un pH de 6.5 para la preparación de una matriz de almacenamiento básico de alcohol polivinílico al 1 % (PVA, Sigma No. P8136). La conceníración del polímero se probó deníro del intervalo desde 0.1 % hasta el 10% (p/p). El pH de la matriz se probó dentro del intervalo de pH de 5 a 8. Para la detección conveniente de la muestra biológica se agregó rojo fenólico a la matriz líquida a un 0.0002% (p/p). La matriz en la forma líquida se aplicó a los depósitos de muestra de una placa de 96 depósitos y se secó completamente a temperatura ambiente ya sea bajo presión estándar o bajo vacío en una cámara de vacío. El tiempo de secado para un volumen de 50 µl de la matriz fue durante la noche y bajo vacío se requirió un tiempo de secado más corto. Las placas estuvieron entonces listas para el almacenamienío del maíerial biológico. Los aditivos de almacenamiento adicionales, tales como uno o más de EDTA, NaCI, MgCI2, KCl, (NH4)2SO4, MgSO4, CaCI2, Zn-aceíafo, cisterna, ditiotreitol (DTT, reactivo de Cleland), acetaío de polasio, acetaío Tris, aceíato de magnesio, KPO4, glicerol, Tritón X-100®, sulfato dodecilo de sodio (SDS), azida de sodio, inhibidores de proteasa (PMSF, fluoruro de aminoetilbencenosulfonilo, pepslatina, E64, bestaíina, leupeptina, aprotinina), 2-mercaptoeíanol, polietilénglicol (PEG), albúmina de suero bobina (BSA), dinucleótido adenina nicoíínico (NAD), ATN se puede agregar directamente a la matriz de almacenamiento para estabilización y activación después de la hidratación nuevamente, dependiendo de la bioacfividad a ser probada. Para el maíerial biológico asociado con la actividad biológica, fales como enzimas, las condiciones de reacción pueden ser ajusfadas direcíamente en la mafriz de almacenamienío. En algunos casos la única susíancia a ser agregada para la rehidratación antes de una acfividad de reacción es agua. La maíriz fambién puede incluir uno o más inhibidores, tales como agentes antibacteriales y/o antifúngicos. La matriz puede ser esterilizada a íravés de filtración estéril o procedimientos en autoclave antes de formar alícuotas de la matriz en los depósiíos de almacenamiento individuales. La maíriz del autoclave es aplicada en las alícuoías para los depósiíos de almacenamienío, ya sea en íubos únicos o en placas de depósiíos múlíiples a un volumen de líquido desde 10 hasía 100 µl por depósito en el caso de una placa de 96 depósiíos.
EJEMPLO 2 Almacenamiento en seco de ácidos nucleicos Los disposiíivos de almacenamienío de muesíras biológicas se prepararon como se describió en el Ejemplo 1. Los maíeriales y los métodos biológicos moleculares generales se utilizaron como se describió. (Sambrook et al., Molecular cloning: a laboraíory manual, Cold Spring Harbor Laboratories, Cold Spring Harbor, NY, 2001 ; Ausubel eí al., 1993 Currení proíocols in molecular biology, Greene Publ. Assoc. Inc. & John Wiley & Sons, Inc., Boston, MA). Las pruebas de eslabilídad fueron realizadas para plásmidos, oligonucleótidos, fragmentos de ADN en la forma de una escala de 1kB, productos PCR, ADN y ARN genómico (felino y humano). Las pruebas de recuperación y estabilidad se realizaron utilizando PCR basado en gel, y análisis de índice de fransformación.
A. Almacenamienío de plásmido Un total de 50 ng de plásmido circular (puc19) (New England Biolabs Inc., Beverly, MA) a una concentración de 10 ng/µl en agua destilada dos veces (ddH2O) se marcaron en la matriz que se puede disolver seca en cada depósito de la placa e polipropileno de 96 depósitos. La muesíra se secó y almacenó a íemperaíura ambieníe. El plásmido de conírol se almacenó en forma líquida en un congelador a una íemperaíura de -20°C. Para la recuperación, se aplicaron 50 µl de ddH2O al depósito de muesíra seca. La muesíra se hidrató nuevamente durante 15 minutos y se utilizaron 10 µl de alícuotas para transformar las células bacteriales competentes de DH5-alfa. Las células transformadas se colocaron en las placas de agar LB y se incubaron durante la noche a una temperaíura de 37°C. Las células en cada placa se coníaron. El porceníaje de recuperación de ADN se calculó con base en la íransformación del ADN de conírol (10 ng de puc19 almacenado a una lemperaíura de -20°C). La recuperación de ADN fue mayor del 50% en una maíriz de PVA al 5% después del almacenamienío duraníe 8 meses. Se uíilizó una maíriz de PVA al 1% probadas en el punto de íiempo de 1 mes y íuvo como resultado la recuperación que fue mayor que o equivalente al ADN almacenado en congelación. El índice de transfección para el almacenamiento a largo plazo fue estable con una recuperación del 60% para una matriz de PVA del 5% y 100% para la maíriz del 1 %. No se observó un decremento de la recuperación después de 6 meses de almacenamiento. No se colocó PVA al 5% en la solución por completo. El análisis de PCR de la muesíra hidralada nuevamente demoslró eslabilidad continuada de la muestra bajo las condiciones descritas. Los dos cebadores de PCR se diseñaron (delanteros y en reversa) amplificando una dilución de 480 db del plásmido puc19. Se utilizaron 5ng de la muestra hidratada nuevamente para la reacción de amplificación en comparación con los 5 ng del plásmido de control. Las reacciones del PCR se realizaron en números de ciclo bajo en condiciones de instauración. Después de 8 meses, el material almacenado en seco podría ser amplificado sin pérdida que se puede detectar de eficiencia de amplificación. b. Almacenamienío de olígonucleótidos Se marcaron dos oligonucléoíidos (cebador de PCR delantero y de reversa) para la amplificación de puc19 en un volumen de 10 µl en una concentración toíal de 10µM y 20µM, cada uno en una malriz de almacenamienío seca de PVA al 1% en cada depósito de una placa de 96 depósitos. Los oligonucleótidos se secaron durante la noche a temperatura ambiente y la placa se almacenó a íemperaíura ambieníe. Los oligonucleótidos de control fueron almacenados en forma líquida en un congelador a una temperalura de -20°C. Para la recuperación, los depósitos que contienen ambos oligonucléotidos (cebadores PCR) se hidrataron nuevamente uíilizando reactivos PCR que coníienen u regulador PCR 1x, 5ng de plásmido puc19 y dNTPs duraníe 15 minulos. La mezcla de reacción hidratada nuevamente se transfirió a los tubos de PCR y se agregaron las polimerasas Taq. La reacción se sometió a ciclado durante 25 ciclos y se analizaron en forma electroforética sobre un gel de agarosa al 1 %. El análisis del gel reveló la amplificación de un producto PRC del tamaño esperado. En comparación con el control, se requirió dos veces la cantidad del cebador para obtener la misma canlidad de amplificación en comparación con el cebador almacenado en líquido. El índice de recuperación a partir de una matriz de PVA de 1 % fue menor que el control almacenado en líquido. La recuperación se mejoró, reduciendo la concentración de PVA en la matriz. c. Almacenamiento de fragmento de ADN Los fragmentos de ADN en la forma de una escala de ADN de 1 db (invitrogen) (0.5 µg) de tamaño estándar, fueron marcados en una matriz de almacenamiento seca basada en PVA al 1 % en la presencia de regulador de carga de ADN que contiene fenol rojo u otro agente de coloración y 50% de glicerol. Cada depósito se marcó con 10 ul de escala de ADN y tinte, equivalente al volumen de la escala de ADN fresco utilizado para la visualización de la escala en un depósito de un gel de agarosa de electroforesis. Los fragmentos de ADN con el tinte cargado fueron hidratados nuevamente durante la noche y almacenados a temperatura ambiente. Para la recuperación, las células con la escala de ADN de 1 KB de tamaño estándar y la carga del regulador se hidrataron nuevamente con 10 µl de ddH2O. El tiempo de rehidratación fue de 5 y 10 minutos, respectivamente, antes de cargar los 10 µl de escala de 1 kB sobre un gel de elecíroforesis. Para el análisis, 10 µl de escala de control almacenados en forma líquida en la presencia de un regulador de carga a una temperatura de -20°C se compararon mediante intensidad de fluorescencia utilizando mancha de Bromuro de etidio a los 5 minutos y 10 minutos de que fueron hidratados nuevamente almacenados en seco de tamaño estándar. No se observó diferencia en la intensidad de fluorescencia de las bandas de ADN de tamaño diferentes. Ninguna de las bandas exhibió degradación del ADN a partir del almacenamienío en seco a temperatura ambiente. d. Almacenamiento de ADN genómico a) ADN felino genómico Una caníidad total de 20 ng de ADN de felino genómico total en 10 µl de regulador TE a un pH de 8 se marcó sobre un PVA al 5% basado en matriz de almacenamiento seca por depósito de un aplaca de 96 depósitos.
El ADN genómico se secó duraníe la noche y se almacenó a temperaíura ambieníe. El ADN de conírol es almacenó congelado a una temperaíura de de -20°C. Para la recuperación, los depósiíos que contenían el ADN de felino genómico se hidrataron nuevamente utilizando reactivos de PCR que contiene regulador de PCR 1x, dos cebadores específicos de felino a una concentración de 10 µM y dNTPs durante 15 minutos. Los cebadores fueron amplificados a un fragmento de 600 bp de ADN de felino. La mezcla de reacción hidratada nuevamente se transfirió en tubos de PCT y se agregó polimerasa Taq. La reacción se sometió a ciclado durante 35 ciclos y se analizó sobre un gel de agarosa al 1 %. El análisis de PCR se realizó una semana y 3.5 meses después del almacenamiento en seco. En ambos puntos de tiempo, el fragmento de ADN del tamaño esperado se podo amplificar sin una disminución en el índice de amplificación en comparación con el ADN genómico almacenado congelado. b) ADN genómico humano Una cantidad toíal de 20 ng de ADN humano genómico en 10 µl de regulador TE a un pH de 8, se marcó sobre un PVA al 1 % basado en una maíriz de almacenamienío seca en cada depósito de un aplaca de 96 depósitos. El ADN genómico se secó durante la noche y se almacenó a temperatura ambiente. El ADN de conírol se almacenó congelado a una temperalura de -20°C. Los depósitos que contienen el ADN humano genómico fueron hidratados nuevamente durante 15 minutos para los reactivos PCR que contienen regulador de PCR 2x, 2 cebadores específicos de factor de crecimiento humano 13 (hFGF13) a una concentración de 10 µM y dNTPSs. La reacción hidratada nuevamente se transfirió en tubos PCR y se agregó polimerasa Taq. La reacción se sometió a ciclado duraníe 35 ciclos y se analizó sobre un gel de agarosa al 1 %. El análisis PCR se realizó un mes después del almacenamiento en seco. El fragmento dei gen de factor de crecimiento humano del íamaño esperado se amplificó sin una disminución en el índice de amplificación en comparación con el ADN genómico almacenado congelado.
EJEMPLO 3 Almacenamiento en seco de proteínas El dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas se preparó como se describió en el Ejemplo 1. Este ejemplo muestra que el almacenamiento en seco de proteínas a temperatura ambiente completara la recuperación de actividad que ofrece ventajas tremendas en comparación con el almacenamiento de proteínas congeladas en forma de muestras líquidas. Las pruebas de estabilidad y actividad para las diferentes sequenasas, polimerasas estables al calor, enzimas de restricción, ligasas, proteasas, se realizaron para demostrar la naturaleza protector de la matriz que se puede disolver. La estabilización de las proteínas y su recuperación como moléculas activas se logró ufilizando la maíriz que se puede disolver a largo plazo descriía anteriormente. La matriz se preparó en la presencia de TRIS a un pH de 5 a 8, el rojo fenólico como un indicador del pH, y PVA al 1 %. La matriz se solidificó mediante la deshidratación y las proteínas fueron marcadas sobre la matriz seca en la presencia o ausencia de Trehalose (Fluka, caí. No. 90210) o Validamycin A (Research producís internacional Corp., No. De caíálogo V21020) en forma líquida. El agua en la solución de proleína fue hidratada y solubilizada en el PVA. La mezcla de proteína se impregnó en la matriz solubilizada y se secó a temperaíura ambieníe. Se agregó Validamycin A al maíerial biológico en una conceníración desde el 0.5 hasía el 10% p/p. La mezcla de la muesíra biológica en la presencia de Validamycin A se aplicó a la maíriz de muesíra de PVA que se puede disolver.
EJEMPLO 4 Almacenamiento a largo plazo de proteínas que utilizan la matriz de PVA que se puede disolver Este ejemplo describe la recuperación de proteínas activas después del almacenamiento en seco a largo plazo en matrices de PVA que se pueden disolver, preparadas como se describió en los ejemplos precedentes. a. Polimerasas 1 ) SEQUENASE™- La Sequenase™ (USB, Cleveland, OH) se almacena normalmente a una temperafura de -20°C y pierde actividad duraníe el íiempo en el congelador a íravés del congelado descongelado repelido, dando como resultado una longitud y calidad de lectura reducida de la reacción de formación de secuencias. La Sequenase™ se aplicó a la matriz que se puede disolver en un regulador de formación de secuencia 1x en la presencia de una concentración final al 5% de Trehalose o Validamycin A. El equipo de formación de secuencia de ADN de USB Sequenase™ Versión 2.0 (Número de producto 70770) se utilizó de acuerdo con el protocolo de los distribuidores. La concentración por depósito en una placa de 96 depósitos fue equivalente a la conceníración de Sequenase™ almacenada congelada utilizada para una reacción de formación de secuencias. La Sequenase™ de control se almacenó en forma convencional, en un congelador a una temperatura de -20°C. para la recuperación, el depósito completo se hidrató con 20 µl de un regulador de formación de secuencias 1x durante 5 a 45 minutos. Para el análisis de actividad, las reacciones de formación de secuencia se prepararon utilizando una etiqueta S35 y la reacción se sometió a electroforesis en un gel de formación de secuencia de acrilamida. Las secuencias de la sequenasa congelada y almacenada en seco se compararon con la lectura de las escalas de secuencia. Ambas secuencia tuvieron la misma calidad de lectura. 2) Taq polimerasa - La Taq polimerasa para las reacciones de PCR se almacenó a una temperatura de -20°C y perdió actividad durante el íiempo a íravés del congelamienío descongelamienío repelido en la eficiencia de amplificación inferior. La polimerasa Taq (5U por depósito) se aplicó a la matriz que se puede disolver en regulador PCR de 1x en la presencia de una concentración final al 5% de Trehalose o Validamycin A. La concentración por depósito en una placa de 96 depósiíos fue equivalente a la concentración de la polimerasa Taq almacenada congelada utilizada para una reacción PCR. La polimerasa Taq de control se almacenó convencionalmente en un congelador a una temperaíura de -20°C. Para la recuperación, el depósito completo se hidrató con 20 ul de regulador PCR 1x durante 4 a 45 minutos.
Para el análisis de actividad, las reacciones PCR se prepararon utilizando los protocolos PCR estándar y el producto PCR es sometió a electroforesis sobre un gel de agarosa. Los productos PCR de la polimerasa almacenada congelada y seca se compararon con la inspección visual. Ambos productos PCR fueron iguales en intensidad. 3) Polimerasa de alta fidelidad Deep Vent™ (New England Biolabs Inc., Beverly, MA) - La polimerasa Deep Vent™ para las reacciones de PCR se transportó en hielo seco y se almacenó a una temperatura de - 20°C. Si la cadena de transporte congelada fuera interrumpida, la enzima perdería su actividad. La pérdida de actividad de la proteína durante el tiempo a través del congelado descongelado repetido, tuvo como resultado la actividad reducida de la enzima. La polimerasa Deep Vent™ completamente activa se aplicó a la matriz de PVA que se puede disolver en regulador de PCR 1x en la presencia de una concentración final al 5% de Validamycin A. La concentración por depósito en un aplaca de 96 depósitos fue (5U por depósito), equivalente a la concentración de la Polimerasa Deep Vent™ almacenada congelada, utilizada para una reacción PCR. La Polimerasa Deep Vent™ de conlrol se almacenó en un congelador a una íemperatura de -20°C. El depósito completo se hidrató con 20 µl de regulador PCR 1x durante 5 a 45 minutos. Las reacciones PCR se prepararon uíilizando los protocolos PCR estándar y el producío PCR se someíió a electroforesis sobre un gel de agarosa. Como se muestra en la Figura 14, los productos PCR de la sequenasa almacenada congelada y en seco se compararon mediante inspección visual. Ambos productos PCR fueron iguales en intensidad de bromuro de etidio. No se pudieron detecíar diferencias cuantitativas entre un tiempo de rehidratación de 5 minutos conlra 60 minutos. b. Enzimas de resíricción Hindlll se marcó en 20U y 40U por depósito, se aplicó a la matriz que se puede disolver en regulador de digestión 1x en la presencia de la conceníración final al 5% de Trehalose o Validamycin A. La concentración por depósito en una placa de 96 depósitos fue equivalente a la conceníración de polimerasa Taq almacenada congelada utilizada para una reacción PCR. El Hindlll de conírol se almacenó convencionalmeníe en un congelador a una temperaíura de -20°C. El depósito completo se hidrató con 20 µl de regulador de enzima de resíricción 1x duraníe 5 a 45 minuíos. Se digirió 1 ug de plásmido puc19 con la enzima de reslricción rehidralada y el plásmido digerido fue sometido a electroforesis sobre un gel de agarosa. El patrón de efecto de banda de ADN del Hindlll almacenado congelado y en seco se compararon con un plásmido no digerido mediante inspección visual. La enzima almacenada congelada y seca mostró acíividad equivalente. c. Formación de secuencias de ciclo BIG DYE™ La enzima ABI Big Dye™ (Applied biosysíems Inc., Fosíer city, CA) para formación de secuencias de ciclo perdió su actividad con los procedimientos de congelado descongelado repeíidos duraníe el íiempo, dando como resulíado una longiíud de lecíura reducida en la reacción de formación de secuencia y la calidad reducida de la lectura. Big Dye™ activo (ABI), almacenado de forma adecuada, fresco, se aplicó a la matriz PVA que se puede disolver en regulador de reacción 2x en la presencia de una concentración final al 5% de Trehalosa (Fluka #90210). Para probar si la enzima Big Dye™ puede ser hidratada nuevamente en la presencia de plásmido y cebadores de formación de secuencia sin perder actividad, el Big Dye™ se marcó en la presencia de cebador delantero M13 y puc19. La concentración por depósito en una placa de 96 depósiíos fue equivalente a la concentración de Sequenasa™ almacenada congelada (USB) utilizada para una reacción de formación de secuencia. La Sequenase™ de control se almacenó en un congelador convencional a una temperaíura de -20°C. El depósito completo se hidrató con 20µl de regulador de reacción 1X duraníe 30 minuíos. Las reacciones se realizaron de acuerdo con las recomendaciones de los proveedores duraníe 35 ciclos. Los producios PCR de la reacción de formación de secuencias de ciclo se purificaron y analizaron ufilizando un insírumenlo de formación de secuencias capilar ABI de acuerdo con las insírucciones del fabricante. Las secuencias del Big Dye™ almacenado congelado y en seco así como también el Big Dye™ seco en la presencia o ausencia del plásmido y los cebadores de formación de secuencias en comparación utilizando los programas de análisis de secuencia Mac Vector. La calidad de secuencia fue idéntica en ias primeras 700 bases. Las lecturas más largas fueron obtenidas utilizando los reactivos Big Dye, como se mosíró en las Figuras 15A y 15B. d. Proíeasas Las proteasas son objetivos fármacos mayores. Actualmeníe, las proíeasas son uíilizadas para análisis de moléculas pequeñas para desarrollar fármacos nuevos contra las enfermedades virales tales como VIH. Los ensayos de proteasa con frecuencia son difíciles de realizar debido a que la actividad de proteasa es una reacción enzimática delicada en donde la actividad de línea de base de la proteasa almacenada se debe ajusfar antes de cada ensayo. La cinética de la reacción varía con base en los cambios en la acíividad de profeasa después de cada congelación-descongelación. Esla sección demuesíra cómo las proteasas secas en la presencia de matriz que se puede disolver se protegieron de la pérdida de actividad y podrían ser activadas después de la hidratación nueva sin cambios en el perfil de actividad, dando como resultado ahorros de tiempo tremendos para cualquier uso de la enzima, tal como para un proyecto de análisis de molécula pequeña. 1 ) Proteasa de VIH - La proteasa de VIH se marcó a una conceníración de 25 NM por depósito de una placa de 96 depósitos traíada previamente con matriz de PVA que se puede disolver en la presencia de regulador de actividad (0.5 M Mes, 25% de Glicerol, 1 M de NaCI, pH 5.25) que contiene Trehalosa o Validamycin A a una concenlración final del 2.5 al 10% (p/p). A medida que la proíeasa de VIH de conírol se marcó en los depósiíos de las placas de polipropileno en la presencia de Trehalosa o validamicina sin la presencia de maíriz de PVA. La proíeasa VIH seca se recuperó en un regulador de actividad 1x en la presencia de 150mM de clorhidrato de guanidina. La recuperación completa se logró una hora después de la rehidraíación. La acfividad de reacción enzimáíica fue seguida de un esíudio cinético utilizando un péptido fluorogénico que contiene dos moléculas fluorescentes en un ensayo FRET durante un lapso de tiempo de 20 minutos. La reacción se analizó en un fluorómetro de placa de microtifulación Packard Fusión de acuerdo con las inslrucciones del fabricante. No se pudor restaurar acfividad enzimática alguna utilizando la proíeasa de VIH que había sido marcada con Trehalosa o Validamycin A solas, en la ausencia de la maíriz de PVA que s e puede disolver. En conírasíe, se recuperó el 100% de la acíividad de proíeasa de VIH uíilizando la enzima que había sido marcada sobre la maíriz de PVA en la presencia de írehalosa y se recuperó ei 70% de la actividad de la enzima que había sido secada utilizando la matriz que se puede disolver (PVA) sola sin ageníes esíabilizadores adicionales. 2) Proíeasa VI F - el VIF (Virus de inmunodeficiencia felina) es un virus relacionado de forma cercana con el VIH. La proteasa VIF fue marcada en depósitos traíados previameníe con maíriz que se puede disolver seca a una conceníración de 0.5 µg por depósito en la presencia y ausencia del inhibidor basado en péptido, TL-3 (Lee et al., 1998, PNAS 95: página 939). Los depósitos que contienen la matriz, la matriz y el inhibidor TL-3 se secaron completamente y almacenaron a temperaíura ambienfe. La proteasa de VIH seco se hidraíó nuevameníe duraníe una hora en un regulador de actividad 1x en la presencia de 150 mM de clorhidraío de guanidina. La acíividad de reacción enzimática fue seguida por un estudio cinético utilizando un pépíido fluorogénico que contiene dos moléculas fluorescentes en un ensayo FRET durante un lapso de tiempo de 20 minutos. La reacción se analizó en un fluorómetro de placa microtituladora Packard Fusión. La actividad de proteasa VIF se restauró en su toíalidad después del procedimienío de rehidraíación y la aclividad enzimáíica se bloqueó medianíe el TL-3 demoslrando que la proteasa y su inhibidor son completamente activos después del almacenamiento en seco a íemperatura ambiente. La Trehalosa y validamicina, también se compararon como se describió anteriormente aunque para determinar como se afecta la proteasa VIF en los ensayos de proteasa para la protección de acíividad de enzima duraníe el almacenamienío de malriz en seco a largo plazo de la proteasa a temperatura ambiente en la matriz de almacenamienío que se puede disolver. Cualquier aditivo estabilizó en forma protectora la enzima y no se detecíó diferencia para la protección de la enzima (Figura 17). E. Ligasas - la ligasa de ADN T4 (New England Biolabs, Beverly, MA, #M0202L) (400 U) por depósito se aplicó a la matriz de PVA que se puede disolver como se describió anteriormente en el regulador de ligado 1x en la presencia de una concentración final al 5% de validamicina A. La ligasa de conírol se almacenó en un congelador a una temperatura de -20°C. El depósito completo se hidrató nuevameníe con 20µl de regulador de ligado 1x duraníe 5 a 45 minuíos. 50 ng de Salí digerido, plásmido puclO de fosfatasa intestinal de ternera desfosforilada se ligó durante la noche con la ligasa hidratada nuevamente en paralelo con la ligasa almacenada congelada. La mitad de la reacción de ligado fue transformada en células bacteriales competentes DH5alfa. Las células fueron colocadas en placas de agar LB y el índice de transformación se analizó mediante el conteo de colonias. Únicamente los plásmidos ligados nuevamente pudieron formar colonias bajo estas condiciones. La ligasa almacenada en seco tuvo conteos de colonia mayores de 5 dobleces en comparación con la ligasa almacenada congelada. F. Ensayo de proteasa de VIH que se puede reconstituir -Actualmeníe los ensayos de proíeasa de VIH requieren descongelar la proíeasa, suspenderla nuevameníe en un regulador de acíividad, suspender nuevamente el sustrato fluorogénico en su sistema regulador, mezclar la solución y aplicar la mezcla sobre placas de 96 depósiíos fluorescentes especiales para una prueba previa de la acfividad de enzima descongelada. Después de determinar la actividad de proteasa, el ensayo para el análisis de los compuestos inhibidores pudo empezar y normalmente es conducido en un formato de 96 depósitos. Se luvo que repetir el mismo procedimienío que involucra los pasos de integración de pipetas descritos anteriormente. Estas sección muesíra cómo uíilizar la proíeasa suminisírada de acuerdo con las composiciones y métodos de la presente solicitud sobre la matriz que se puede disolver en forma seca, no se tienen que realizar pruebas previas, debido a que la actividad de proíeasa VIH permaneció esíable bajo condiciones secas. Utilizando la matriz de PCVA que se puede disolver, preparada como se describió anteriormente, la profeasa de VIH y la proíeasa de VIF se marcaron y secaron en su regulador de acíividad respectivo en la conceníración de reacción adecuada. El susfrafo de proíeasa fluorogénico y el depósito de control negativo que contiene el inhibidor de proíeasa se suminislraron en su regulador en forma seca sobre las placas de 96 depósitos también. El operador del análisis únicamente íuvo que agregar agua sola o que confiene un compuesto de análisis de inhibidor de prueba para hidratar nuevamente la profeasa que contiene' el depósito, y el agua al depósito de sustrato fluorescente. Por consiguiente, la rehidratación de algunos depósitos de proteasa de VI F incluyeron el inhibidor TL-3 descriío aníeriormeníe. El tiempo de manejo para el ensayo se redujo en más de 10 dobleces, y los resulíados represeníativos se muesfran en la Figura 18. Ahorros similares de tiempo se pueden obtener de otros ensayos bioquímicos, análisis y protocolos experimeníales.
EJEMPLO 5 Almacenamiento a largo plazo de células utilizando la matriz de PVA que se puede disolver Este ejemplo describe el almacenamiento en seco a largo plazo a íemperaíura ambieníe de células de E. Coli en un maíerial de maíriz que se puede disolver. Se suspendieron nuevamente números iguales de la bacteria de Escherichia coli (DH5 alfa) en medio de crecimienío LB y se marcaron en depósitos de una placa de 96 depósiíos: a) sin maíriz que se puede disolver en medio de crecimienío, b) con malriz de PVA que se puede disolver en seco y c) mezclados con Validamycin A ai 5% y marcados sobre la mafriz que se puede disolver seca. Las placas se secaron duraníe la noche y se almacenaron a íemperatura ambiente. Los depósitos con las fres condiciones diferentes fueron hidratados con medio de crecimiento durante una hora y el contenido de los depósiíos fue colocado en placas sobre placas LB de cultivo bacterial. Las placas fueron incubadas a una temperatura de 37°C durante la noche. El índice de recuperación de E.coli se analizó a través del conteo de las colonias bacteriales, como se muesíra en la Figura 19. La maíriz que se puede disolver íambién se preparó y uíilizó para el almacenamienío a largo plazo en seco de las células, incluyendo oirás bacterias, células de plantas, animales o humanos, y para el almacenamiento en seco de hongos, virus (por ejemplo, lentivirus, baculovirus, etc.).
Las modalidades de las composiciones y métodos de almacenamiento de maíriz seca de la preseníe invención íambién están contempladas para utilizarse con anticuerpos, ARN, enzimas y oirás muestras biológicas como las que se proveen en la presente. A partir de lo anterior, se apreciará que, aunque las modalidades específicas de la presente invención han sido descritas en la presente con propósitos de ilustración, se pueden realizar diversas modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención no está limitada, excepto por las Reivindicaciones anexas.

Claims (59)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un dispositivo de almacenamienío de muestras biológicas para una a una pluralidad de muestras biológicas, caracíerizado porque comprende: (a) una fapa; (b) una placa de muesíra que comprende uno o una pluralidad de depósitos de muestras que tienen la capacidad de contener una muesíra biológica, en donde uno o más de dichos depósiíos comprende un maíerial de maíriz; y (c) por lo menos un disposiíivo repeíidor de saíélite de radio frecuencia.
2.- El dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque el material de matriz se disuelve o disocia en un solvente.
3.- El dispositivo de almacenamienío de muesíras biológicas de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende medios de cierre para cerrar la tapa sobre la placa de muesíras.
4.- El disposilivo de almacenamiento de muestras biológicas de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado además porque el medio de cierre comprende un cierre magnético.
5.- El disposifivo de almacenamiento de muestras biológicas de conformidad con la Reivindicación 1 , caracíerizado además porque comprende una junía de cierre hermética.
6.- El disposilivo de almacenamiento de muestras biológicas de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende una junta de cierre hermética alrededor de cada depósito.
7.- El dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque comprende un cierre magnético y una junía de cierre hermética alrededor de cada depósito.
8.- El dispositivo de almacenamienío de mueslras biológicas de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque el material de matriz tiene la capacidad de almacenamiento en seco de la muestra sin refrigeración.
9.- Un dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas para una o una pluralidad de muestras biológicas, caracterizado porque comprende: (a) una tapa; (b) una placa de muestras que comprende uno o una pluralidad de depósitos de muesíras que íienen la capacidad de contener una muestra biológica, en donde uno o más de dichos depósitos comprende un material de mafriz que se disuelve o disocia en un solvente; y (c) por lo menos un dispositivo repetidor de satélite de radio frecuencia.
10.- El dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas de conformidad con la Reivindicación 1 ó 9, caracterizado además porque por lo menos un depósito comprende por lo menos un indicador que se puede detectar.
11.- El dispositivo de almacenamiento de muesíras biológicas de conformidad con la Reivindicación 10, caracíerizado además porque el indicador que se puede deíecíar comprende un indicador coloriméírico.
12.- El dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas de conformidad con la Reivindicación 10, caracterizado además porque el indicador que se puede detectar es seleccionado del grupo que consiste de un indicador fluorescente, un indicador luminiscente, un indicador fosforescente, un indicador radiométrico, un tinte, una enzima, un sustrato de una enzima, una molécula de transferencia de energía y una etiqueta de afinidad.
13.- El dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas de conformidad con la Reivindicación 10, caracterizado además porque el indicador que se puede detectar tiene la capacidad de indicar en forma que se puede detectar la presencia de por lo menos uno de una amina, un alcohol, un aldehido, agua, un tiol, un sulfuro, un nitrito, avidina, biotina una inmunoglobulina, un oligosacárido, un ácido nucleico, un polipéptido, una enzima, una proteína citoesquelelal, una especie de oxígeno reactiva, un ion metálico, pH, Na+, K+, CI", un cianuro, un fosfato y selenio.
14.- El dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas de conformidad con la Reivindicación 10, caracterizado además porque el indicador que se puede detectar es seleccionado del grupo que consiste de rojo fenólico, bromuro de etidio, una polimerasa de ADN, una endonucleasa de restricción, cloruro de cobalto, íinte de Reichardí y un sustrato de proteasa fluorogénico.
15.- El dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas de conformidad con la Reivindicación 1 ó 9, caracterizado además porque por lo menos un depósito comprende por lo menos un inhibidor que es un inhibidor biológico o un inhibidor bioquímico.
16.- El dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizado además porque el inhibidor es seleccionado del grupo que consiste de validamicina A, TL-3, ortovanadato de sodio, fluoruro de sodio, N-a-tosil-Phe-cloromeíilcetona, N-a-íosil-Lys-clorometilcetona, aprotinina, fluoro de feniimetilsulfonilo y diisopropilfluoro-fosfalo.
17.- El dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas de conformidad con la Reivindicación 15, caracíerizado además porque el inhibidor es seleccionado del grupo que consisíe de un inhibidor de cinasa, un inhibidor de fosfatasa, un inhibidor de caspasa, un inhibidor de granzima, un inhibidor de adhesión celular, un inhibidor de división celular, un inhibidor de ciclo celular, un inhibidor de señalización de lípidos y un inhibidor de proteasa.
18.- El dispositivo de almacenamiento de muesíras biológicas de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizado además porque el inhibidor es seleccionado del grupo que consiste de un agente de reducción, un agente de alquilación y un agente antibacterial.
19.- El dispositivo de almacenamienío de muesíras biológicas de conformidad con la Reivindicación 9, caracterizado además porque el material de matriz tiene la capacidad de almacenamiento en seco de la muestra sin refrigeración.
20.- El dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas de conformidad con la Reivindicación 9, caracterizado además porque el material de matriz comprende alcohol polivinílico.
21.- El disposiíivo de almacenamienío de muesíras biológicas de conformidad con la Reivindicación 9, caracterizado además porque el material de matriz comprende por lo menos un material seleccionado del grupo que consisíe de polietilénglicol, agarosa, poli-N-vinilacetamida, polivinilpirrolidona, poli(4-vinilpiridina), óxido de polifenileno, acrilamida reíiculada, polimeíacrilaío, nanoíubo de carbono, poliláctido, lácíido/copolímero glicólido, copolímero de hidroximetacrilaío, pectinato de calcio, succinato de aceíato de hidroxipropilmetilcelulosa, proíeoglican de sulfato de heparina, ácido hialurónico, ácido glucurónico, dominio de enlace de heparina de Terminal N de trombospindin-1 , fibronectina, un conjugado modificador polimérico de péptido/soluble en agua y colágeno.
22.- El disposiíivo de almacenamiento de muestras biológicas de conformidad con la Reivindicación 9, caracterizado además porque el material de matriz comprende por lo menos un material seleccionado del grupo que consiste de hidroxiecíoína, poliestireno y trehalosa.
23.- Un equipo, caracterizado porque comprende: (i) un dispositivo de almacenamiento de muesfras biológicas para una o una pluralidad de muesíras biológicas que comprende: (a) una íapa; (b) una placa de muesíras que comprende uno o una pluralidad de depósitos de muestra que tienen la capacidad de contener una muestra biológica, en donde uno o más de dichos depósitos comprende un material de matriz; y (c) por lo menos un dispositivo repetidor de satélite de radio frecuencia; y (II) uno o más reactivos auxiliares.
24.- El equipo de conformidad con la Reivindicación 23, caracterizado además porque el material de matriz se disuelve o disocia en un solvente.
25.- Un método para almacenar una o una pluralidad de muestras biológicas, caracterizado porque comprende: poner en contacto una o una pluralidad de las muesíras biológicas con un disposiíivo de almacenamiento de muesíras biológicas, comprendiendo dicho dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas (i) una íapa, (ii) una placa de mueslras que comprende uno o una pluralidad de depósiíos de muesíra que íienen la capacidad de contener una muestra biológica, en donde uno o más de dichos depósitos comprende un material de matriz, y (iii) por lo menos un dispositivo repeíidor de satélite de radio frecuencia, y mediante el cual se almacenan dichas muestras biológicas.
26.- El méíodo de conformidad con ia Reivindicación 25, caracterizado además porque comprende mantener el dispositivo de almacenamiento de muesíras biológicas sin refrigeración subsiguiente al paso de contacto.
27.- Un método para almacenar una o una pluralidad de muestras biológicas, caracterizado porque comprende: (a) poner en contacto una o una pluralidad de muestras biológicas con un dispositivo de almacenamienío de muestras biológicas, comprendiendo dicho dispositivo de almacenamienío de muesfras biológicas (i) una tapa, (¡i) una placa de muestras que comprende uno o una pluralidad de depósitos de muestras que tienen la capacidad de contener una muestra biológica, en donde uno o más de dichos depósitos comprende un material de matriz que se disuelve o disocia en un solvente, y (iii) por lo menos un dispositivo repetidor de satélite de radio frecuencia; y (b) secar uno o más de los depósitos de muestras, y de esfa manera almacenar dichas muestras biológicas.
28.- El método de conformidad con la Reivindicación 27, caracterizado además porque comprende mantener el dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas sin refrigeración subsiguiente a los pasos de contacto y secado.
29.- El método de conformidad con la Reivindicación 28, caracterizado además porque la actividad biológica de la muestra subsiguiente al paso de mantenimiento, es substancialmeníe la misma que la actividad biológica de la muestra antes del paso de contacto.
30.- El método de conformidad con la Reivindicación 28, caracterizado además porque la degradación de la muestra biológica es disminuida en relación con la degradación de una muestra biológica de control mantenida sin refrigeración en la ausencia del material de matriz.
31.- El méíodo de conformidad con la Reivindicación 27, caracterizado además porque el paso de hacer contacto comprende disolver o disociar en forma simultánea el material de matriz en un solvente.
32.- El método de conformidad con la Reivindicación 27, caracterizado además porque el paso de contacto es precedido por la disolución o disociación del material de maíriz en un solvente.
33.- El méíodo de conformidad con la Reivindicación 27, caracterizado además porque el paso de contacío es seguido por la disolución o disociación del maíerial de matriz en un solvente.
34.- Un méíodo para preparar un disposiíivo de almacenamiento de muestras biológicas para una o una pluralidad de muestras biológicas, caracterizado porque comprende: (a) adminisírar un material de matriz que se disuelve o disocia en un solvente para uno o una pluralidad de depósitos de mueslras de un disposiíivo de almacenamienío de muesíras biológicas, en donde dicho dispositivo de almacenamiento de muesíras biológicas comprende (i) una íapa; (ii) una placa de mueslras que comprende uno o una pluralidad de depósitos de muestras que tienen la capacidad de contener una muestra biológica, y (iii) por lo menos un dispositivo repeíidor de satélite de radio frecuencia; y (b) secar uno o más de los depósitos de muestras, y de esta manera preparar el dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas.
35.- El méíodo de conformidad con la Reivindicación 34, caracterizado además porque el paso de administración comprende adminisírar una solución líquida o una suspensión líquida que coníiene el maíerial de malriz y el solvente.
36.- El método de conformidad con la Reivindicación 34, caracterizado además porque por lo menos un depósito comprende por lo menos un indicador que se puede detectar.
37.- El método de conformidad con la Reivindicación 34, caracíerizado además porque por lo menos un depósito comprende por lo menos un inhibidor que es un inhibidor biológico o un inhibidor bioquímico.
38.- Un método para recuperar una muestra biológica almacenada, caracterizado porque comprende: (a) poner en contacto, en forma simultánea o secuencial y en cualquier orden en un dispositivo de almacenamiento de muesfras biológicas, una o una pluralidad de muestras biológicas con un material de maíriz, en donde dicho disposiíivo de almacenamienfo de muestras biológicas comprende (i) una tapa, (ii) una placa de muestras que comprende uno o una pluralidad de depósitos de mueslra que íienen la capacidad de contener la muestra biológica, en donde uno o más de dichos depósitos comprende el material de matriz y en donde el material de matriz se disuelve o disocia en un primer solvente, y (iii) por lo menos un dispositivo repetidor de satélite de radio frecuencia; (b) secar uno o más de los depósitos de muestras; (c) mantener el dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas sin refrigeración subsiguiente a los pasos de contacto y secado; y (d) suspender nuevamente o disolver nuevamente la muestra biológica en un segundo solvente, y a partir de ahí, recuperar la muestra biológica almacenada.
39.- El método de conformidad con la Reivindicación 38, caracterizado además porque la actividad biológica de la muestra después del paso de mantenimiento, substancialmente es la misma que la actividad biológica de la muestra antes del paso de contacto.
40.- El método de conformidad con la Reivindicación 38, caracterizado además porque el segundo solvente es seleccionado del grupo que consiste de (i) un solveníe que es el mismo que el primer solvente, y (ii) un solvente que es diferente del primer solvente.
41.- El método de conformidad con la Reivindicación 38, caracterizado además porque por lo menos uno del primer solvente y el segundo solvente es un regulador de actividad.
42.- Un sistema para procesar datos correspondientes al almacenamiento, organización, rastreo, recuperación y análisis de muesíras biológicas, caracterizado porque el sistema comprende: un dispositivo de muestras biológicas; un sistema implementado por computadora para recibir y transmitir los datos correspondientes al dispositivo de muestras; y una interfase de radio frecuencia entre el dispositivo de muestras y el sistema ¡mplementado por computadora para proveer un enlace de comunicaciones entre el sisíema implemeníado por compuíadora y el disposifivo de muestras.
43.- El sistema de conformidad con la Reivindicación 42, caracíerizado además porque el sistema implemeníado por computadora comprende una esírucfura de daíos para maníener los daíos correspondieníes al almacenamienfo, organización, rasíreo, recuperación y análisis de muesíras biológicas asociados con el dispositivo de muesíras.
44.- El sisíema de conformidad con la Reivindicación 42, caracterizado además porque la interfase de radio frecuencia comprende un interrogador de radio frecuencia acoplado con el sistema implementado por computadora y por lo menos un dispositivo repetidor de satélite asociado con el dispositivo de muesíras para la comunicación de radiofrecuencia con el iníerrogador.
45.- Un méíodo para procesar dalos correspondieníes al almacenamienío, organización, rasíreo, recuperación y análisis de muesíras biológicas, caracterizado porque el método comprende: proveer un dispositivo de muestras para almacenar una o más mueslras biológicas; proporcionar un sistema implementado por computadora para recibir, almacenar y fransmilir daíos correspondieníes al disposilivo de muestras o la muestra biológica o ambos; proporcionar una interfase de comunicación de radio frecuencia entre el dispositivo de muestras y el sistema ¡mplementado por computadora.
46.- El método de conformidad con la Reivindicación 45, caracterizado además porque comprende generar señales de control a partir del sistema implementado por computadora para provocar que la inlerfase de radio frecuencia recupere los daíos del disposiíivo de muesíras.
47.- El méíodo de conformidad con la Reivindicación 45, caracterizado además porque comprende generar señales de control mediante el sisíema implemenlado por compufadora para Iransmitir datos al dispositivo de muestras por medio de la interfase de radio frecuencia.
48.- Un sistema para procesar datos correspondientes al almacenamiento, organización, rastreo, recuperación y análisis de muestras biológicas, caracterizado porque el sisíema comprende: un disposiíivo de almacenamienío de muestras biológicas, dicho dispositivo de almacenamiento de muestras comprende una tapa; una placa de muestras que comprende uno o una pluralidad de depósitos que tienen la capacidad de contener una muestra biológica; y por lo menos un disposifivo repetidor de satélife de radio frecuencia; un sistema implementado por computadora para recibir y transmitir datos correspondieníes al disposilivo de almacenamiento de muestras; y una iníerfase de radio frecuencia entre el dispositivo de muestras y el sisíema implemeníado por compuladora para proveer un enlace de comunicaciones entre el sistema implementado por computadora y el dispositivo de muestras.
49.- El sistema de conformidad con la Reivindicación 48, caracterizado además porque el sistema implementado por computadora comprende una arquitecíura de 3 niveles que tiene un buscador de la red mundial, un programa se servidor de la red mundial; y un servidor de base de datos, y una aplicación del ¡ado del cliente que controla la operación de la interfase de radio frecuencia.
50.- El sistema de conformidad con la Reivindicación 49, caracterizado además porque comprende adicionalmente una ¡nterfase USB entre el buscador de la red mundial y un lector RFID.
51.- El sistema de conformidad con la Reivindicación 48, caracterizado además porque el sistema implementado por computadora comprende una arquitecíura de 2 niveles que tiene un programa macro de Excel en un lado del cliente y un servidor de base de datos.
52.- El sistema de conformidad con la Reivindicación 48, caracterizado además porque el sistema implemeníado por compuíadora comprende una arquitecíura de 2 niveles que tiene una aplicación de cliente independiente y un servidor de base de daíos en comunicación con la aplicación del cliente.
53.- El sisíema de conformidad con la Reivindicación 52, caracterizado además porque la aplicación del cliente es una aplicación compilada.
54.- Un disposiíivo de almacenamienío de mueslras biológicas para una o una pluralidad de mueslras biológicas, caracterizado porque comprende: (a) una tapa; (b) una placa de muestras que comprende uno o una pluralidad de depósitos de muestras que tienen la capacidad de contener una muestra biológica; y (c) por lo menos un dispositivo repetidor de satélite de radio frecuencia.
55.- El dispositivo de almacenamiento de muestras biológicas de conformidad con la Reivindicación 54, caracterizado además porque comprende un medio de cierre para cerrar la tapa sobre la placa de muestras.
56.- El disposiíivo de almacenamienfo de muesíras biológicas de conformidad con la Reivindicación 55, caracíerizado además porque el medio de cierre comprende un cierre magnético.
57.- El dispositivo de almacenamiento de muesíras biológicas de conformidad con la Reivindicación 54, caracterizado además porque comprende una junía de cierre hermética.
58.- El dispositivo de almacenamiento de muesíras biológicas de conformidad con la Reivindicación 54, caracíerizado además porque comprende una junía de cierre hermética alrededor de cada depósito.
59.- El disposiíivo de almacenamiento de muestras biológicas de conformidad con la Reivindicación 54, caracterizado además porque comprende un cierre magnético y una junta de cierre hermética alrededor de cada depósito.
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