JP2004123760A - 生体活性剤の改良された細胞取り込み - Google Patents

Abstract

【課題】　生体活性剤、特に「小分子」と呼ばれる化合物の細胞取り込みを増加すること。
【解決手段】　粘膜の上皮細胞などの哺乳動物組織の細胞への生体活性剤、特に「小分子」と呼ばれる化合物の細胞取り込みを増加する組成物および方法を提供する。
【選択図】なし

Description

　アミノ酸およびタンパク質などの生体分子の吸収は、細胞の機能にとって不可欠である。哺乳動物の体のうち約７５パーセントの固形物が、酵素、サイトカインなどのポリペプチド、核タンパク質、輸送タンパク質および構造タンパク質といったようなタンパク質である。これらのタンパク質の主たる機能的構成要素であるアミノ酸、ポリペプチドおよび単離アミノ酸もまた細胞の代謝機能にとって重要である。たとえば、グルタミンというアミノ酸は、炭素および窒素の組織間輸送などの代謝において重要な機能を果たす。それは、肝臓および腎臓の糖新生ならびに肝臓における尿素合成および腎臓におけるアンモニア生成のための先駆体である。多くの細胞型、特に腸粘膜の細胞もまた、それらの呼吸燃料として大量のグルタミンを利用する。

　種々の疾患の治療のためのアミノ酸の補給の有効性がこれまでに立証されている。たとえば、Ｄ−セリンの補給は、精神分裂病の治療のための抗精神病薬の有益な効果を増加する[Tsai，G.ら、Biol.Psychiatry（１９９８）、４４(１１)：１０８１−１０８９]。Ｌ−トリプトファンまたは５−ヒドロキシトリプトファンの補給が、うつ病、不安、不眠および結合組織炎の患者の痛みの症状を改良することが示されている[Juhl,J.H.のAltern.Med.Rev.（１９９８）、３(５)：３６７−３７５]。８種の必須アミノ酸および９種の非必須アミノ酸を含む食餌の補給は、タンパク質失調が共通の問題である透析患者に改良された健康、正常な状態および気分を提供する。一般的に発病から数年以内に死亡する希な劣性常染色体遺伝子疾患であるキャナヴァン病の治療のために、アスパラギン酸を含む栄養物補給が示唆されている[Baslow，M.H.らのJ.Mol.Neurosci.（１９９７）、９(２)：１０９−１２５]。Ｌ−リシンもまた、１型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１）に関連する損傷に対する治療用途を有することが実証されている[Ayala，E.およびD.KrorianのJ.Med.Virol.（１９８９）、２８(１)：１６−２０]。

　グルタミン補給が、免疫系のある細胞の刺激および細胞成長の一般的促進といったような多くの利益を提供することが示されている。グルタミンが消耗すると、細菌の移動をともなう上皮組織の萎縮が起こる。グルタミンの臨床的補給は、上皮の萎縮を減少し、回復を促進する。
　手術からの回復中の患者および敗血症、炎症、火傷または外傷を患っている患者の治療のために食餌によるグルタミン補給が提案されている。損傷を受けた口腔またはただれた食道の上皮組織の修復のための、経口用の通常“スゥイッシュ（しゅっと飲み込む）”溶液形態における局所投与が、骨髄移植または化学療法を受けた多くの患者において有効でありうる[Skubitz，らのJ.Lab.Clin.Med.（１９９６）、１２７(２)：２２３−８；AndersonらのBone Marrow Transplant（１９９８）、２２(４)：３３９−４４]。
　アミノ酸、特にグルタミンの投与用製剤が米国仮出願６０／１３４４４２（１９９９年５月１７日出願）に開示されており、これは全体を参考文献として本発明に援用される。

　年齢または疾患により、アミノ酸補給の有効性は幾らかの個人において制限されている。あるアミノ酸を含む有効な補給はさらに、溶解度が低いことおよび幾つかのアミノ酸の限定された細胞取り込みにより種々の程度に制限される。たとえば、グルタミンは溶解度が低く（３０℃において４８ｇ／ｌ、１８℃において２６ｇ／ｌ、０℃において１８ｇ／ｌ；メルクインデックス、第１２版より）、水溶液中での化学的安定度が低い（２２−２４℃にて１１日間）[Cardona，P.のNutr.Hosp.（１９９８）、１３(１)：８−２０]。
　種々の細胞型への小分子の輸送は、代替輸送システムによって制御されており、そのことが特定の細胞型への細胞取り込みを増加する方法を考案するのをより困難にしている。アミノ酸および他の小分子取り込みを高める方法の必要性にもかかわらず、多くの生体活性化合物の初期取り込みを最初に行う細胞の型である上皮細胞などの細胞へのアミノ酸、ペプチドおよび他の小化合物の初期吸収を増加する方法は、これまでに記述されていない。
　したがって、哺乳動物細胞への生体活性化合物の細胞取り込みを増加する方法が継続的に必要性とされている。

　本発明は、粘膜の上皮細胞などの哺乳動物組織の細胞への生体活性剤、特に「小分子」と呼ばれる化合物の細胞取り込みを増加する組成物および方法を提供する。組成物は、標的細胞への生体活性剤の輸送（吸収）の増加を達成するために、水性ビヒクル中の生体活性剤絶対溶解度を減少させるのに有効な量の炭水化物と組み合わせて、水性ビヒクルおよび有効量の生体活性化合物を含む分散液または懸濁液である。細胞が水または生理的食塩水に溶解または懸濁した活性剤と接触する場合、輸送（吸収）は、生理的条件、すなわちホメオスタシス条件下で細胞に入り込む量以上に増加される。輸送（吸収）が、活性剤の飽和水溶液によって得られるファクターの少なくとも約１００〜２０００倍のファクターによって増加されるのが好ましい。炭水化物は、組成物中の遊離／有効水の量を減少させることによって作用し、インビトロまたはインビボにて哺乳動物細胞への輸送増加を誘発すると考えられる。

　炭水化物担体は、グルコースなどの単糖類、スクロースなどの二糖類または単糖類と二糖類の組合せを包含することができる。炭水化物担体は、マンニトール、ソルビトールまたはキシリトールなどの糖アルコールを包含することもできる。炭水化物担体は、高フルクトースコーンシロップまたはコーンシロップ固体などの多糖類を包含することもできる[ここで、コーンシロップまたはコーンシロップ固体（含水または無水）は、活性剤のための溶液相を構成する]。担体は、水、もしくは水とグリセロールなどの医薬的に許容しうるアルカノール、アルキレングリコールまたはポリオールとの混合物と組み合わせて溶液を形成することができる。有機溶媒が、水性相のマイナー部分を構成するのが好ましく、≦５〜１０ｖｏｌ％が好ましい。

　溶液は、真の溶液または流動可能な「固相溶液」であることができる。それは、練り歯磨き、チューインガム、硬または軟ゼラチンカプセル、坐剤、または局所適用ローション、シェイクなどのドリンク剤、浣腸もしくは含嗽剤などの他の液体投与剤形といったような種々の液体投与方法によって投与することができる。
　本発明組成物の投与は、損傷を受けた組織または受けていない組織への生体活性剤の吸収の増加によって改善される種々の生理的疾患、特に、上皮組織の上皮細胞および繊維芽細胞に影響を及ぼす疾患の治療を提供する。損傷を受けた組織を含むこのような生理的疾患には、たとえば、ガンを治療された患者または骨髄移植を受けた患者における放射療法および化学療法後の口腔および食道粘膜損傷、胃および消化器官潰瘍、火傷、大部分および小部分外傷創傷、ウイルス性損傷、炎症性腸疾患、クローン病、シェーグレン症候群、口内乾燥症およびクリプトスポリジウム症が含まれる。
　また本発明は、上皮細胞へのアミノ酸の増加した吸収を達成するのに有効な量の炭水化物担体と混合した治療有効量のアミノ酸のバルク包装または個別包装プレミックス乾燥または液体製剤からなる医薬投与組成物を提供する。ひとつの容器に分けて包装した、乾燥製剤と予め計量した水性ビヒクルを含むキットも提供することができる。

　本発明者らは、インビトロまたはインビボにて哺乳動物細胞への生体活性剤の細胞取り込みを増加する新規な組成物を見出した。本発明組成物および方法を用いて、投与後１０秒以内に１５０倍以上のファクターによるアミノ酸グルタミンの胃腸上皮細胞取り込みの増加が実証されている。また本発明は、生体活性剤の細胞取り込みを増加するために治療量の該組成物を用いる、多くの病態生理状態を患っている患者の治療方法を提供する。

　　本明細書で用いる語句「生体活性剤」は、標的細胞によって有効量の分子が吸収された後、哺乳動物において治療的または栄養的効果を及ぼす分子を意味する。
　本明細書で用いる語句「有効量」は、標的細胞集団において検出可能な生物学的変化を引き起こす量を意味し、治療効果を達成、すなわち該哺乳動物を苦しめている少なくとも１種の病状または疾患の症状を軽減する量が好ましい。
　本明細書で用いる「アミノ酸」は、たとえば、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、シトルリン、ｇ−アミノ酪酸、ヒドロキシプロリンおよびオルニチンならびにグルタミン酸グルタミルなどのジペプチドおよびグルタチオンなどのトリペプチドを包含する[Remington's Pharmaceutical Sciences （１９版）のｐ３８９−３９２を参照]。しかし、本発明組成物および方法は、限定された溶解度および／または貧しい細胞取り込みを示すグルタミンなどのこれらのアミノ酸の吸収の増加において特に有用である。本明細書で用いる限定された溶解度は、２２−２５℃において水１００ｍｌに約５ｇ以下の溶解度として定義する。

　また本発明溶液は、インビトロまたはインビボにおける多種類の生体活性剤の細胞吸収を増強するが、治療量であるのが好ましく、特に一般に「小分子」と呼ばれるものが好ましい。
　本明細書で用いる語句「小分子」は、アミノ酸、ステロイド、サイトカイン、ホルモン、ホルモンレギュレーター、酵素、ビタミンといったような一般に分子量３０ｋＤ以下、好ましくは２５ｋＤ以下、最も好ましくは１０ｋＤ以下、すなわち分子量≦５０００ダルトンの単分子である。
　本明細書で用いる語句「オリゴペプチド」は、１〜２０個のアミノ酸を含むペプチドである。
　皮膚または無傷の胃の粘膜組織への吸収を増強された生体活性剤を用いて、投与部位から離れた器官または組織において効果を有する生体活性剤を投与することもできる。このような活性剤は、酵素（酵素不全）、短鎖脂肪酸（ＩＢＤ）、パミドロネート（骨粗鬆症）、ピルベート（腎不全）、インターフェロン（免疫調節）、ＴＧＦ−β（アテローム性動脈硬化症）、ホルモン（前立腺、乳および他のガン）、ステロイド（テストステロン）および化学療法剤（タキソール、ＴＭＸなど）などの小分子を包含することができる。

　本発明方法を用いて薬効を強化されうる他の小分子は、細胞膜の外側の表面の結合部位または受容体に結合する活性剤などの抗ウイルス剤および抗生物質を包含する。これらの抗ウイルス剤は、ウイルスの結合配列、または感染細胞を殺すための致死剤として用いられる受容体リガンドに結合する毒素を不活性化するウイルス結合アミノ酸配列の類縁体または受容体グループの類縁体、もしくは逆転写を阻害することによってウイルスの複製を遅延化する活性剤を含んでもよい[Remington's Pharmaceutical Sciences （１９版）のｐ１２３７−１２４１を参照]。
　ヌクレオチドまたはヌクレオシドなどのヌクレオシド類縁体を同様に抗ウイルス剤として用いてもよい。さらに他の抗ウイルス剤は、ムラミルトリペプチドまたは他のリポソーム上のリガンドによって活性化されたマクロファージ；防腐剤；収斂剤；およびＢ−プロピオラクトンを包含する。

　特異的抗ウイルス剤は、アシクロビル、アシクロビルナトリウム、アマンタジンヒドロクロリド、シタラビン、イドクスリジン、リバビリン、リファンピン、スラミン、トリフルリジン、ビダラビン、ジゾブジン（ＡＺＴまたはＺＤＹ）、ＨＰＡ−２３、アバカビル（Ziagen：登録商標）およびいずれかのインターフェロンならびにその組合せを包含する。さらに他の抗ウイルス剤は、ｒＣＤ４−リシンＡ鎖複合体；腫瘍壊死因子およびガンマ−インターフェロンの組合せであるＡＬ−７２１；アンプリゲン、ポリ−ＩＣ１２Ｕである；アンサマイシン（Rifabutin）；(Ｅ)−５−(２−ブロモビニル−２'−ドキシウリジン)(ＢＶＤＵ)；酪酸化ヒドロキシトルエン；カスタノスペルミン；硫酸デキストラン；ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）；ジデオキシアデノシン；ジデオキシイノシン(ＤＤＩ)；フォスカーネット；ジヒドロメチルピリジニルカルボニルオキシアジドジデオキシチミジン；２'−フルオロ−２'−デオキシー５−ヨード−アラＣ(Ｆ１ＡＣ)およびそのウリジン類縁体（Ｆ１ＡＵ）；ガンシクロビル(９−[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エトキシメチル]グアニン(ＤＰＨＧ))；ペプチド−Ｔ；ホスホノホルメート（フォスカーネットナトリウム）；リマンタジンヒドロクロリド；およびそれらの組合せを包含する。

　本発明方法を用いて薬効を強化されうる他の生体活性タンパク質は、一般に神経成長因子と呼ばれるタンパク質のグループを含む。これらは、神経成長因子それ自体（ＮＧＦ）、脳誘導神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン（ＮＴ−３）および繊毛神経栄養因子（ＣＮＴＦ）を包含する。ＮＧＦ（注入された総用量i.v.＝１μｇ）が、老齢ラットのコリン作用神経萎縮および空間記憶障害を改善することが、W.FisherらのNature、３２９、６５（１９８７）によって報告されている。強力なインビトロおよびインビボ神経栄養活性を有する組換えヒトβＮＧＦが製造されている。J.BarrettらのExp.Neurol.、１１０、１１（１９９０）を参照。したがって、神経成長因子の外来性投与は、アルツハイマー秒または糖尿病性多発性神経障害などの退行過程を包含する病理学的疾患の治療に役立つ。

　本発明は、インスリンのデリバリーに用いることもできる。脳においてインスリン受容体が広範囲に分散していることが実証されているので、インスリンは、中枢神経系においても重要な機能をもっていると考えられる。D.G.BaskinらのTrends Neurol.、１１、１０７（１９８８）およびD.G.BaskinらのAnn.Rev.Physiol.、４９、３３５（１９８７）によって、インスリンが新経栄養因子およびニューロモジュレーターとして機能することが示唆されている。
　他のクラスのタンパク質は、神経性受容体またはそれらから単離された可溶性ペプチドである。これらは、神経伝達物質（エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニン、ＧＡＢＡ、グリシン、グルタミンなど）の受容体；神経ペプチド（β−エンドルフィン、エンケファリン、ソマトスタチン、ニューロテンシン、アンギオテンシン；バソアクティブ・インテスティナル・ペプチドなど）；および神経分泌ホルモン（黄体形成ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、サブスタンスＰなど）を包含する。

　ＤＮＡおよびＲＮＡなどの核酸、すなわち、直線化またはプラスミドＤＮＡを包含する高分子量生体活性剤を本発明方法および組成物に用いることもできる。ＤＮＡは、“センス”またはアンチセンスＲＮＡをコードして望ましくない細胞機能を遮断することができる。ＤＮＡは、ホルモンおよびサイトカインを有効量にてコードして、「遺伝子療法」、すなわち代謝疾患および欠陥の矯正を達成することができる。
　本明細書で用いる「炭水化物」は、単糖類および二糖類、ポリオール、ヒドロキシ類縁体、またはキシリトール、ソルビトールおよびマンニトールといったような糖アルコールおよびデキストリンなどのそのポリマー、高フルクトースコーンシロップおよびコーンシロップ固体を包含する。単糖類および二糖類が糖アルコールもしくはヒドロキシ類縁体を形成することが当業界で公知である。これらのヒドロキシ類縁体のうち特定のもの、特にソルビトールおよびキシリトールが、それらの誘導源である単糖類や多糖類のカリエス原性の特性なしに砂糖味の利点を提供することがわかっている。

　本発明で用いる炭水化物またはその混合物は、少なくとも部分的に、生体活性剤を可溶化するのに利用しうる遊離の水を減少し、それによって標的細胞の細胞質ゾルへのアミノ酸の吸収を促進することによって作用すると思われる。最終組成物における炭水化物の主要重量比が、たとえば、８０〜９０重量パーセント以上であるのが好ましい。幾つかの場合、組成物は本質的に付加された水を含まない、すなわち“固相溶液”であり、炭水化物は活性成分の“溶媒”として作用する。このような“固相溶液”は、流動可能、半固体またはほとんど固体である。活性剤に対する炭水化物の比率は、無水調製物において、およそ１.５：１ｗ／ｗ〜２０：１ｗ／ｗ、最終水溶液において４：１ｗ／ｖ〜１５：１ｗ／ｖが好ましく、７：１ｗ／ｖ以上であるのが最も好ましく、調製物と水性溶媒との組成によるかまたは標的組織の周囲の細胞外液の水性環境へのデリバリーによって達成される。

　本明細書で用いる「細胞」は、上皮細胞、内皮細胞、皮膚細胞、繊維芽細胞または神経細胞などの本発明方法にしたがって本発明組成物が接触しうるような細胞であれば、いずれの細胞をも包含する。さらに詳しくは、本発明の組成物および方法がアミノ酸グルタミンの吸収の増加することを実証された細胞は、口腔、咽頭、食道、胃、腸、結腸および直腸を包含する胃腸管上皮細胞、内皮細胞および繊維芽細胞である。
　本明細書で用いる「水性溶媒との組成」は、水、生理的食塩水または緩衝液、果汁または高パーセントの水を含む他の液体との組成、もしくは唾液、粘液、胃液、髄液などの組成物が適用される組織の周囲の細胞外液との組成を包含する。

アミノ酸の溶解度および吸収の増加のための組成物の調製
　本発明にしたがって、少なくとも１種の生体活性剤を水の存在下で炭水化物と組み合わせて水性溶液を形成する。炭水化物は、アロース、アルトロース、アラビノース、ジヒドロキシアセトン、エリトロース、エリトリロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グリセルアルデヒド、グロース、リキソース、イドース、マンノース、プシコース、リボース、リブロース、ソルビトール、タガトース、トレオース、キシロース、キシルロース、およびソルボースからソルビトール、マンノースからマンニトールおよびキシロースからキシリトールといったようなそれぞれのヒドロキシ類縁体などを包含する単糖類でありうる。その他にも、炭水化物は、マルトースまたはスクロースあるいは両方などの二糖類またはデキストラン、マルトデキストラン、および高フルクトースコーンシロップ製品などの他のポリマーでありうる。炭水化物担体はまた、単糖類、二糖類または両方のいずれかの組合せで構成されてもよい。多くの適用にとっては、糖質（sugar）のヒドロキシ類縁体が好ましく、特に、ここでは非カリエス原生の糖質が必要である。ヒドロキシ類縁体の例として、糖アルコール、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトールが挙げられる。

　固体組成物中の重量／体積で測定した炭水化物濃度は、２０％〜９９％が好ましい。ある濃度では、炭水化物は複合し、活性剤の溶質として適用しうる遊離水の量を減少させるので、標的細胞への活性剤の輸送が有意に増加する。
　本発明組成物の好ましい具体例は、約５〜５０ｗ／ｗ％のグルタミン（Ｌ−グルタミンが最も好ましい）、約１５〜５０ｗ／ｗ％の二糖類（スクロースが最も好ましい）、糖アルコールまたはポリオール（ソルビトールが最も好ましい）およびグリセリンなどの炭水化物担体、有効量の緩衝液または緩衝性化合物（無水一塩基リン酸ナトリウムが最も好ましい）、約１〜５ｗ／ｗ％の修飾セルロース（アビセル（登録商標）セルロースゲルが最も好ましい）を含み、残りは必要に応じて安定剤および乳化剤（キサンタンガム、カラギーナン）、保存剤（メチルパラベン、ソルビン酸カリウム）、消泡剤（シメチコン）および香味剤を含む固体の混合物を提供する。

　より好ましい具体例は、約５〜５０ｗ／ｗ％のグルタミン、３０〜５０ｗ／ｗ％の二糖類（スクロースが最も好ましい）、糖アルコールまたはポリオール（ソルビトールが最も好ましい）およびグリセリンなどの炭水化物担体を含み、残りの無水固体が有効量の緩衝液または緩衝性化合物（無水一塩基リン酸ナトリウムが最も好ましい）、修飾セルロース（アビセル（登録商標）セルロースゲルが最も好ましい）を含み、必要に応じて安定剤および乳化剤（キサンタンガム、カラギーナン）、保存剤（メチルパラベン、ソルビン酸カリウム）、消泡剤（シメチコン）および香味剤を含む固体の混合物を提供する。

　好ましい液体組成物は、５〜２５ｗ／ｖ％のＬ−グルタミン、２０〜４０ｗ／ｖ％の二糖類、糖アルコールおよびグリセリンなどの炭水化物担体、５〜１０％のクエン酸、および有効量の緩衝液（０．４〜０．８％のリン酸ナトリウムが好ましい）を含み、必要に応じて安定剤、保存剤、乳化剤および香味剤を含む組成物を提供する。
　該組成物における炭水化物担体の使用は、アミノ酸の水溶液の直接投与に比べて、アミノ酸の細胞吸収を少なくとも１０倍に増加させる。たとえば、３８ｗ／ｖ％のＬ−グルタミン、３０ｗ／ｖ％のスクロースおよび２．８ｗ／ｖ％のソルビトールを含む好ましい水性組成物は、水性グルタミン溶液単独で使用した場合に得られる結果と比べて、ＣａＣｏ細胞（上皮粘膜細胞系）によるグルタミン取り込みを３６０倍に増加させた。
　組成物に賦形剤を加えることもできるが、炭水化物担体の必要濃度が維持されるという条件がある。これらは、グリセリンなどの溶媒中の甘味剤；セルロースゲル（たとえば、アビセル（登録商標）微結晶セルロースゲル（ＦＭＣコーポレイション、フィラデルフィア、ペンシルバニア）など）、キサンタンガムまたはカラギーナンなどの乳化剤および安定剤；クエン酸およびメチルパラベンなどの保存剤および安定剤；シメチコンなどの消泡剤／基材成分；香味剤または組成物の安定性および投与を改善する他の成分を包含することができる。

増加した濃度での活性剤のデリバリー
　本発明は、インビボまたはインビトロにて、多数の経路によって、増加した濃度で活性剤を標的細胞にデリバリーする方法を提供する。たとえば、活性剤を炭水化物および水を混合し、必要に応じてゲル化剤または濃化剤を混合することができる。混合物は、溶液、ゲルまたは懸濁液として投与することができる。必要に応じて、静置して未溶解の粒子を落ち着かせて除去することによって未溶解の粒子を除去するか、または遠心分離して上清を単離することができる。次いで、上清溶液を、注入液を静脈注射するなどの非経口または経口で標的組織に適用することができる。

　製剤の適用方法として、軟膏、ゲル剤または液剤の剤形にて、火傷、外傷またはウイルス感染などが原因の創傷に直接綿棒で塗ることによる局所投与が挙げられる、経皮パッチ剤による投与も包含されるが、これらに限定されるものではない。製剤は、口内濯ぎ剤、ゲル剤、または摂取用飲料によって、口腔、鼻腔および食道の損傷に適用することができる。口内濯ぎ剤または摂取用飲料には、炭水化物担体は、多数の単糖類、二糖類またはそれらの組合せ、あるいはデキストリン、マルトデキストリンなどのポリマーおよび高フルクトースコーンシロップ製品から選ぶことができる。好ましい炭水化物は、スクロース、ソルビトールおよび高フルクトースコーンシロップ製品を包含する。懸濁液剤または飲料は、水、ジュースまたは他の液体で戻して使用するための炭水化物担体と有効量のアミノ酸の無水混合物として提供されることもできる。無水混合物のバルクパッケージまたは単一の適用物を含むパケットを、患者、ヘルスケアプロバイダーあるいは活性剤を増加した濃度でデリバリーすることが望ましいいずれかの個人に提供することができる。

　相対的に低濃度の遊離水を有する組成物の適用は、スクロースまたはソルビトールなどの適当な炭水化物担体および必要に応じてゲル化剤または濃化剤を用いる、ロゼンジまたは通常の棒付きキャンデーなどのキャンデーの形態あるいは他の薬物を加えた糖菓剤によっても達成することができる。スクロース、キシリトール、ソルビトールまたはコーンシロップ固体などの炭水化物担体およびアミノ酸をデリバリーするのにチューインガムを用いることもできる。好ましい形態において、チューインガムは、キシロース、ソルビトールまたはスクロースなどの炭水化物担体および有効量のアミノ酸の適当な混合物よりなる、香味シロップの入った中央ポケットを組込むことができる。軟コア部分をもつチューインガム製品の製剤が、米国特許４３５２８２３（Cherukuriら、１９８２年１０月５日）および米国特許４３５２８２５（Cherukuriら、１９８２年１０月５日）に記載されている。別法として、チューインガム、ロゼンジまたは棒付きキャンデーなどのキャンデーの製造に、生物学的活性剤の固相溶液を用いることができる。このような固相溶液は、共融解物または共沈殿物から製造することもできるが、炭水化物担体と生物学的活性剤の機械的活性化によって製造することもできる。

　炭水化物担体と活性剤を組込んだ練り歯磨きを形成することもできる。練り歯磨き組成物における成分の微小カプセルへの封入が、米国特許４３４８３７８（Kosti、１９８２年９月７日）、米国特許４０７１６１４（Grimm、１９７８年１月３１日）および米国特許３９５７９６４（Grimm、１９７６年５月１８日）に記載されており、これらは、標準的練り歯磨き調製品に、カプセル封入された香味剤と抗プラーク成分を添加することを記載している。
　本発明組成物を、結腸および直腸の上皮組織へ坐剤によってデリバリーすることもできる。坐薬製剤の調製法は当業界で公知である。このような方法の１つが、米国特許４４３９１９４（Harwoodら、１９８４年３月２７日）に記載されており、坐剤用途のための水およびドラッグデリバリーシステムが記載されている。炭水化物担体とアミノ酸に十分量の水を配合して水性溶液を形成し、浣腸剤製剤を製造することもできる。坐剤または浣腸剤において、結腸または直腸から水性成分を引き出す炭水化物担体中の生物学的活性剤の固相溶液を投与することもできる。

　胃へのデリバリーが好ましい場合、充填したカプセルを用いることができる。このような方法の１つが米国特許５５６９４６６[Tannerら、１９９６年１０月２９日]に記載されており、軟弾性ゼラチンカプセル用充填組成物の製造について記載されている。腸溶被覆カプセルまたは錠剤、もしくは腸溶被覆微粒子を用いて上部または下部腸に組成物をデリバリーすることができる。
　アイスクリーム製剤ならびに普通のポプシクルなどの冷凍糖菓の形態で組成物をデリバリーすることができる。グルタミンの有益な効果および冷たい混合物の鎮静効果の両方を合わせることができるので、冷凍製剤は、口腔および食道潰瘍の治療に特に有効である。
　以下の実施例で説明するように、本発明組成物は、ヒト胃腸上皮細胞への栄養アミノ酸であるグルタミンの溶解度および細胞吸収を改善することがわかっている。

　実施例１
スクロースおよびソルビトールと組み合わせたグルタミンの細胞取り込みの評価
　１．材料および方法
　スクロース、ソルビトールおよびグルタミンと表１に挙げた賦形剤（Aesgen−１４）との混合物(２０７ｇ）に、蒸留脱イオン水(１０７ｍｌ）を加えた。

　＊：重量パーセントは、２４０ｍｌボトル中の水で戻したものに対する無水成分の総重量のパーセントを表す。
　＊＊：重量／体積パーセントは、水性混合物中の総体積のパーセントを表す。

　対照として、Ｌ−グルタミン（Ajinomoto、ローリー、ＮＣ）(５０ｇ）に蒸留脱イオン水(２００ｍｌ）を加え、アジテーションによって混合した。両方のサンプルを室温にて１日静置した。上清を残渣から傾冩し、細胞取り込み測定に用いた。
　第１日に、６ウェル組織培養皿にウェル当たり０．５×１０^６個の細胞密度でヒト胃腸上皮細胞系（ＣａＣｏ）からの細胞を植える。第２日に、正常成長培地またはＬ−グルタミン欠損培地のいずれかに、培養培地を交換した。
　第３日に、正常成長培地（“正常”）およびＬ−グルタミン欠損培地（“飢餓”）で培養した細胞の両方を、以下のプロトコルにしたがって、Ｌ−グルタミン溶液と同時にAesgen−１４溶液を用いて、グルタミン取り込みの比較について評価した：テスト材料（Aesgen−１４またはＬ−グルタミンのいずれか）(２ｍｌ）を適当なウェルに入れ、次いで、３７℃でインキュベートした。０、１０、２０、４０および６０秒の時点で、テスト材料を吸引し、細胞を冷（４℃）リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、次いで、過塩素酸(１．０ｍｌ）を加えた。細胞をかき集め、次いでピペットで１．７ｍｌチューブへ吸引した。

　集めた細胞を１０秒間音波処理し、音波処理した細胞（５００μl）を１．７ｍｌチューブに移した。２ＭのＫＨＣＯ_３（１３０μｌ）で過塩素酸を中和し、得られる混合物を−８０℃で一夜凍結した。
　解凍後、サンプルを１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を新しい１．７ｍｌチューブに移し、−８０℃で凍結した。得られる清澄サンプルを解凍し、脱イオン水で１：３に希釈した。５０μｌを回収し、１０μｌの完全ｏ−フタルアルデヒド（SigmaＰ−０５３２）に加え、アジテーションによって混合した。室温で２分間インキュベートした後、サンプル２０μｌを、アセトニトリル：水（７０：３０）を移動相として用いて、Hypersil（登録商標）Ｃ１８ Elite５μｍＨＰＬＣカラムに注入した。グルタミン濃度（μｇ／ｍｌ）を３４０ｎｍで検出した。

　２．結果
　結果を平均細胞グルタミン取り込み（μｇ／ｍｌ）として表２に示した。

　上記概略したように、グルタミン取り込みは、水性Ｌ−グルタミン単独で処置した細胞と比較して、Aesgen−１４で処置した細胞では、正常細胞（３６３倍）および飢餓細胞（２１倍）の両方において有意に増加した。

実施例２
薬物の取り込みおよび浸透性に対するＡＥＳ−１４の効果
　本実験では、４つのモデル薬物（Ｌ−グルタミン、Ｌ−アスパラギン、グリシルサルコシン、アシクロビルおよび半飽和（half saturation）Ｌ−グルタミン）のＣａｃｏ−２細胞モノレイヤーを横切っての細胞性取り込みおよび浸透性に対する、製薬ビヒクルの増強効果を測定した。各化合物の取り込みおよび浸透性を、ビヒクル有りおよび無しで、尖端から側底方向で測定した。

方法
　材料：低浸透性の２つのアミノ酸（Ｌ−グルタミン、Ｌ−アスパラギン）、ジペプチド（グリシルサルコシン）および治療剤（およびアシクロビル）について研究した。各化合物を粉砕した。^１４Ｃ−マンニトールを、モノレイヤー／細胞完全性（（統合性）の指標として（すなわち、低い取り込み／浸透性マーカーとして）用いた。

　取り込みおよび浸透性評価：化合物のＣａｃｏ−２モノレイヤーを横切っての細胞性取り込みおよび浸透性を測定した。最近開発された、２１日ではなく４日間を必要とする迅速な培養系を使用してＣａｃｏ−２モノレイヤーを増殖させた（Ｌｅｎｔｚら、（２０００）、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２００（１）：４１−５１）。

　Ｃａｃｏ−２モノレイヤーの取り込みおよび浸透性研究は、（ａ）ブランクのＡＥＳ−１４（すなわち、Ｌ−グルタミンを含まないＡＥＳ−１４）または（ｂ）１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（溶液ｐＨ＝６．８）を含むハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中のいずれかで、３７℃で、５０振幅／分で行った（デュープリケート）。４つの各化合物について製薬ビヒクルが存在しない場合は、ＨＢＳＳを使用した。ブランクのＡＥＳ−１１４は、ビヒクルの効果を考慮する場合のＬ−アスパラギン、グリシルサルコシン、アシクロビルおよび「半飽和」Ｌ−グルタミン研究のためのマトリックスである。Ｌ−グルタミンを含むＡＥＳ−１４を、Ｌ−グルタミンに関して研究した。モノレイヤー完全性を、^１４Ｃ−マンニトール浸透性を用いてモニターした。また、マンニトールの取り込みも研究した。

　Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）インサートを用いて尖端部から側底部方向への取り込みおよび浸透性研究を、１０秒、６０秒および５分の間隔で行った。９個の飽和系に含まれるドナー溶液（半強度Ｌ−グルタミンを除く）は、取り込み／浸透性研究に関しての供給源溶液であった。飽和溶液は、Ｌ−グルタミン５．４ｇ／１００ｍｌ、Ｌ−アスパラギン１ｇ／１０ｍｌ、グリシルサルコシン２ｇ／１０ｍｌ、およびアシクロビル１６ｍｇ／１０ｍｌの系濃度（Ｋｒｉｓｔｏｌ，（１９９９），Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８８：１０９−１１０）を用いることで得た。ここで、過剰な固体溶質の存在は飽和を保証するためであった。
　　Ｌ−グルタミン飽和ＨＢＳＳ溶液（５．４ｇ／１００ｍｌ）
　　Ｌ−アスパラギン飽和ＨＢＳＳ溶液（１ｇ／１０ｍｌ）
　　グリシルサルコシン飽和ＨＢＳＳ溶液（２ｇ／１０ｍｌ）
　　アシクロビル飽和ＨＢＳＳ　ＡＥＳ−１４溶液（１６ｍｇ／１０ｍｌ）
　　Ｌ−アスパラギン飽和ブランクＡＥＳ−１４溶液（１ｇ／１０ｍｌ）
　　グリシルサルコシン飽和ブランクＡＥＳ−１４溶液（１６ｍｇ／１０ｍｌ）
　　ブランクＡＥＳ−１４中２．３ｇ／１００ｍｌ Ｌ−グルタミン（すなわち、半飽和Ｌ−グルタミン）。

　液体シンチレーション計測により^１４Ｃ−マンニトールおよび^３Ｈ−薬物を定量した。取り込み研究については、設定時間の点（１０秒、６０秒および５分）で、ドナー溶液を吸引して取り除いた。細胞モノレイヤーを氷冷ＨＢＳＳで２回洗浄してあらゆる残留した結合を取り除き、次いで細胞可溶化剤であるＳｏｌｖａｂｌｅ（登録商標）（１ｍｌ）に溶解した。細胞溶解物（０．５ｍｌ）をシンチレーションカクテル（Ｅｃｏｎｏｓａｆｅ（登録商標））（５ｍｌ）に添加し、液体シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ ＬＳ５８０１、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）で計測した。浸透性の研究については、得られた（received）溶液（０．５ｍｌ）をシンチレーションカクテル（Ｅｃｏｎｏｓａｆｅ（登録商標））（５ｍｌ）に添加し、液体シンチレーションカウンターで計測した。

　未知の濃度の薬物飽和溶液を使用しているので、絶対的な取り込みは計算できなかった。それゆえ、取り込みに対するビヒクルの効果は、ビヒクルあり対ビヒクル無しでの細胞モノレイヤーへの相対的な薬物の取り込み（すなわち、放射標識トレーサー中でのわずかな差異について正規化した後の取り込みの比）を、以下（図３〜７）のように考慮した。

　各実験における浸透性（３）を、以下の等式：

［式中、Ｐは浸透性であり、ｄＭ／ｄｔはレシーバー画分における薬物質量の累積速度（すなわち、放射活性）であり、Ａは面積であり、そしてＣ_ｄはドナー薬物濃度（すなわち、放射活性）である］
を使用して計算した（図８〜１２）（Ｐｏｌｌｉら、（１９９８）、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１５：４７−５２）。浸透性は絶対的な測定値（単位はｃｍ／秒または速度）であり、絶対的な薬物濃度が未知であっても決定することができる。

結果
　取り込み：図３〜７に、Ｌ−グルタミン、グリシルサルコシン、Ｌ−アスパラギン、アシクロビルおよびＬ−グルタミン（半強度）の細胞内への取り込みに対するビヒクルの相対的な効果を示す。（ドナーの放射標識におけるわずかな差異に関して正規化した）取り込みが各ビヒクルおよびＨＢＳＳで同一であるならば、相対的な取り込みは１．０である。４つの薬物および半強度のＬ−グルタミンの全てに関して、相対的な取り込みは１．０を超えていた。図１〜４において、Ｌ−グルタミン、Ｌ−アスパラギン、グリシルサルコシンおよびアシクロビルに関しては、ビヒクルは細胞性薬物取り込みを約４倍、増強させた。おそらく、ビヒクルの半強度Ｌ−グルタミンに対する増強程度は、より低い（図７）。

　以下の表２において、ビヒクルはマンニトールの相対的な取り込みに対しては効果を有さなかった。図３〜７の研究と同時に行ったこれらのマンニトール研究は、取り込み増強という点において、ビヒクルの効果がマンニトールと他の化合物とでは異なることを示した。このように、糖類自体の取り込みは明らかに上昇せず、用語「生物学的に活性な薬剤」は溶液中、分散液中、またはゲル中に存在する糖類を除くと解釈し得る。

表２．マンニトール細胞性取り込みに対するビヒクルの相対的な効果

　浸透性：図８〜１２に、Ｌ−グルタミン、グリシルサルコシン、Ｌ−アスパラギン、アシクロビルおよびＬ−グルタミン（半強度）浸透性に対するＡｅｓｇｅｎ−１４ビヒクルの相対的な効果を示す。上記の取り込みに対する相対的なビヒクルの効果（すなわち、ビヒクル有り対ビヒクル無しでの取り込みの比）を示す取り込みデータとは異なり、浸透性は絶対的な測定値であり、各製剤（ビヒクル無しおよびビヒクル有り）に関して計算される。浸透性における２倍の変動は通常の実験変動の範囲内であるので、これらの結果はビヒクルが浸透性に対して効果を有していないことを示す。同様に、ビヒクルはマンニトールの浸透性に効果を有さない（表３）。

　図１４に、Ａｅｓｇｅｎ−１４ビヒクルのＬ−グルタミンのヒト線維芽細胞への取り込みに対する効果（右の四角）対飽和Ｌ−グルタミンの取り込みに対する効果（左の四角）を示す。図１４はヒト内皮細胞へのＬ−グルタミン吸収に対するビヒクルの効果を示す。グラフ上では、飽和Ｌ−グルタミン単独の効果は認識できなかった。

　伝統的なＣａｃｏ−２浸透性研究においては、５分は非常に短い時間枠を示すことを認識するべきである。５分後に定常状態が達成される見込みがないので、なんらかの見込みの有るビヒクル効果が観察される可能性は低い。

要約
　Ｌ−グルタミン、Ｌ−アスパラギン、グリシルサルコシンおよびアシクロビルは、２つのアミノ酸、１つのペプチドおよび１つの抗ウィルス剤を表し、これらはそれぞれ、通常の生理学的条件下では乏しい受動的膜透過特性を有する。それゆえ、これらの細胞性取り込みおよび膜浸透性の増強は薬物輸送の展望という点で有利である。Ｌ−グルタミン、Ｌ−アスパラギン、グリシルサルコシンおよびアシクロビルの飽和溶液に関しては、ビヒクルＡＥＳ−１４はその細胞性薬物取り込みを約４倍増強する。この細胞内への薬物取り込みの増強は即時（すなわち、＜＜１分）に生じ、実験期間（５分）にわたり持続した。おそらくより少ない程度で、ビヒクルは半飽和Ｌ−グルタミンを増強した。ビヒクルはマンニトールの取り込みには効果を有さない。非常に短い５分の期間にわたる浸透性に関しては、ビヒクルはいずれの化合物にも効果を有さない。

表３

アミノ酸吸収を増強することにより哺乳動物被験体を処置する方法
　本発明の組成物およびその種々の送達方法は、種々の哺乳動物、特にヒトの生理学的な障害を処置する方法で使用され得る。この方法は、上皮組織、特に胃腸上皮（中咽頭、食道、胃、腸および結腸を含む）を含む障害の処置に最も有効である。

　この方法は、上記の組成物、治療有効量の選択したアミノ酸またはアミノ酸の組み合わせと、細胞性吸収を上昇させるに有効な量の炭水化物担体との組み合わせを患者の上皮組織への投与のために、提供する。

　本発明は特に、食餌アミノ酸であるトリプトファン、チロシン、グルタミン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンおよびフェニルアラニンのような限られた溶解度を示すアミノ酸の、治療レベルでの送達に有用である。Ｄ−およびＬ−アミノ酸の両方、ならびに、例えば、シトルリン、ｇ−アミノ酪酸、ヒドロキシプロリン、およびオルニチンのようなアミノ酸は細胞性吸収を上昇する方法により送達され得る。

　本発明の方法で投与される組成物に対して有用な炭水化物担体は、例えば、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−エリトロース、Ｄ−エリトルロース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−グリセルアルデヒド、Ｄ−グロース、Ｄ−リキソース、Ｄ−イドース、Ｄ−マンノース，Ｄ−プシコース、Ｄ−リボース、Ｄ−リブロース、Ｄ−ソルボース、Ｄ−タガトース、Ｄ−タロース、Ｄ−トレオース、Ｄ−キシロース、Ｄ−キシルロース、マルトース、ラクトースおよびスクロースを含む糖（単糖類または二糖類のいずれか）から選択され得る。幾人かの患者または生理学的な状態では、例えば、歯の腐食を促進しない、または血糖値の急激な上昇を引き起こさない炭水化物担体を選択することが重要であるので、ポリオール、または糖アルコール（例えば、ソルビトール、エリトリトール、マルチトール（ｍａｌｔｉｔｏｌ）、マンニトールまたはキシリトールなど）を選択することが好ましいだろう。

　子供に関しては、特に、糖アルコールが好ましい担体であり得、そして標的組織に対する所望の治療効果を超えるさらなる利点を生じ得る。例えば、キシリトールを、子供用チューイングガムの中に組み込むと、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の増殖を減少させ、そして急性中耳炎に対する予防効果を有することが示されている（Ｕｈａｒｉ，Ｍ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．（１９９６）３１３（７０６６）：１１８０−１１８４）。従って、また、化学療法または骨髄移植の後に損傷を受けた口腔または食道上皮組織を処置するために使用されるチューイングガム製剤中に、グルタミン用の炭水化物担体としてキシリトールを使用することは、病原性生物に対する保護的利点を提供し得る。

　この方法は、アミノ酸の補給が指示されている生理学的障害を同定することを含む。より詳細には、アミノ酸補給が治療的に価値を有し得る生理学的障害の症状を示す患者に、増大した細胞内アミノ酸補給を送達する方法を提供する。多数の生理学的障害または疾患が、例えば、不完全なアミノ酸代謝、または不完全な吸収に関連付けられている。多数の状況において、高い細胞内濃度のアミノ酸を送達することが望ましい。また、ほとんどの状況において、制限された用量の選択したアミノ酸を投与することにより、上記のことを行うことが好ましい。このことは、多数のアミノ酸が限定的な溶解度および細胞内吸収を示し、所望の効果を達成するためには大用量で投与しなければならなかったので、従来は可能でなかった。アミノ酸補給が指示され、それゆえ本発明の方法がアミノ酸補給の細胞内送達を上昇させるために有利である生理学的状態を以下に記載する。これらの実施例は、本明細書中に記載の方法の使用を限定することを意図するものではなく、本発明の方法が有用である種々の生理学的障害の例として提示されている。

短腸症候群を有する子供および成人の処置のためのアミノ酸吸収の増強
　短腸症候群は、大腸の外科的切除、そして吸収表面領域の減少と関連している。結腸組織は、痙攣および下痢のような症状に付随してしばしば刺激を受ける。アミノ酸ベースの完全幼児製剤（ａｍｉｎｏ−ａｃｉｄ　ｂａｓｅｄ　ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｉｎｆａｎｔ　ｆｏｒｍｕｌａ）が、重篤な短腸症候群を伴う子供において、摂食許容度の改善、経静脈栄養法の必要性の排除、および腸機能の改善に有効であることは実証されている（Ｂｉｎｅｓ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．（１９９８）２６（２）：１２３−１２８）。本発明は、短腸症候群を伴う子供および成人の両方において、アミノ酸、特に制限された溶解度および細胞性取り込みを示すアミノ酸（例えば、トリプトファン、チロシン、グルタミン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンおよびフェニルアラニン）の吸収を上昇する方法を提供する。短腸症候群を伴う患者の処置に関して使用される場合、治療的に有効な濃度のアミノ酸と有効量の炭水化物担体との組み合わせは、腸上皮への上昇したレベルでのアミノ酸の細胞性取り込みを提供し、それにより患者により優れた利点を提供し、満足の行く治療レベルを達成するために投与されるべきアミノ酸の量を減少させる。

　アミノ酸および炭水化物担体の組み合わせは、種々の製薬上許容される経路（結腸に送達するためにコーティングされている錠剤、カプレットまたは腸もしくはカプセル、ならびに浣腸溶液または懸濁液）により投与され得る。治療投与量は、患者の医師により患者の年齢、サイズおよび栄養状態を考慮に入れて決定され得る。

透析患者におけるアミノ酸吸収の増強
　通常、透析患者は栄養不良を示す。しかしながら、８個の必須アミノ酸および９個の非必須アミノ酸の混合物を補うことにより、透析患者の健康および気分を改善することが示されている（Ｍａｓｔｒｏｉａｃｏｖｏ，Ｐ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．（１９９３）１５（４）：６９８−７０４）。本発明の方法において、治療的に有効な量でのアミノ酸の組み合わせは、有効な量の炭水化物担体と組み合わせられてアミノ酸の溶解性および細胞性取り込みを上昇させ、これにより治療的に有効なアミノ酸補給の上昇および治療効果を達成するに必要とされるアミノ酸の投与量を減少させる。

　透析患者への好ましい投与態様は、種々のアミノ酸をそれぞれ治療的に有効な量で有効な量の炭水化物担体（例えば、スクロースまたはキシリトールもしくはソルビトールのようなポリオール）と組み合わせて含む腸溶性コーティングの（ｅｎｔｅｒｉｃ　ｃｏａｔｅｄ）カプセル、カプレット、錠剤またはコーティングされているビーズである。糖尿病患者への投与に関して、好ましい炭水化物担体はポリオールである。

創傷の処置のためのグルタミンの吸収の増強
　グルタミンはヌクレオチド合成の前駆体である。タンパク質合成のアクチベーターおよびタンパク質分解のインヒビターの両方でもある。グリコーゲン合成のアクチベーターならびに迅速に分裂する細胞の代謝基質でも有る。また、上皮細胞のエネルギー源でもある。表面的なものであろうと非表面的なものであろうと、アミノ酸吸収の増強に関して記載した組成物を用いての創傷の処置は上皮組織へのグルタミンの吸収を増強させ、より迅速な創傷の治癒を促進する。しかしながら、グルタミン吸収の増強による創傷治癒の促進に加えて、本発明の方法は病原性生物による感染から創傷を保護する処置を提供する。感染した創傷に糖を充填することは、何世紀も行われてきた。蜂蜜が、部分的にはその高張の糖濃度に起因して、抗菌特性を有することは長い間知られている（Ｂａｓｓｏｎ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ａｓｓｏｃ．Ｓ．Ａｆｒ．（１９９４）４９（７）：３３９−３４１；Ｊｅｄｄａｒ，Ａ．ら、Ｓ．Ａｆｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．（１９８５）６７（７）：２５７−２５８；Ｗｉｌｌｉｘ，Ｄ．ら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．（１９９２）７３（５）：３８８−３９４）。

　糖およびポビドン−ヨウ素の組み合わせは、創傷、やけどおよび潰瘍に関して患者を処置するために使用される場合、迅速な治癒の促進、細菌混入の減少、および肉芽組織を有する欠損の充填に有効である（Ｋｎｕｔｓｏｎ，Ｒ．ら、Ｓｏｕｔｈ　Ｍｅｄ．Ｊ．（１９８１）７４（１１：１３２９−１３３５）。しかしながら、高張性糖環境の抗菌特性を付与すると同時に、ポビドン−ヨウ素は白血球細胞を殺傷する。

　それゆえ、グルタミンを炭水化物担体と組み合わせることにより創傷ケアに関して２重の利点を提供する：上皮細胞により吸収されたグルタミンの上昇により、上皮細胞へエネルギー源の供給を提供し、それにより細胞分裂および治癒を提供すると同時に、基底組織を細菌浸入から保護するために必要とされる白血球のためのエネルギー源をも提供し、そして炭水化物担体は高浸透圧および低い水の利用可能性により細菌増殖を防ぐ環境を提供することによって細菌混入から創傷表面を保護する。

　創傷ケアに関して、治療的に有効な量のグルタミンおよび炭水化物担体（好ましくはスクロースまたは蜂蜜）の組み合わせは水およびグルタミンと混合した高濃度の糖の半固体製剤として局所的に塗布される。あるいは、この組み合わせは、罹患領域への局所的な塗布のための粘度の高いシロップとして提供される。別の適用方法は、製剤を創傷領域へと塗布される固体として提供し、その水性画分を創傷環境から引き出すことである。このような調製物は、粉末または結晶形で提供される場合には、創傷処置のための救急箱または他の緊急用ケアキット中に簡単に配置され得る。

　本発明の組み合わせはやけどの処置に特に有効であり得、この処置の主な最終目的は感染からの組織の保護および新規組織の迅速な再生である。

粘膜炎および口内炎のの処置のためのグルタミン吸収の増強
　粘膜炎（ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）は、口から肛門までの胃腸管の上皮組織の火傷様病変または潰瘍形成病変により特徴付けられる炎症反応である。これは、イオン照射または化学療法剤のいずれかに曝されることにより生じ得る。口内炎は、付随する潰瘍を伴うかまたは伴わない、口腔内粘膜を襲う任意の炎症反応である。粘膜炎は、特にしばしば、潰瘍形成組織の感染によりさらに複雑になる。

　以前より、幾人かの骨髄移植患者および化学療法患者における粘膜炎を伴う症状をグルタミン溶液の口腔内適用が改善し得るという研究が示されてきた（Ｓｋｕｂｉｔｚ，Ｋ．およびＰ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．（１９９６）１２７（２）：２２３−２２８；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．ら、Ｂｏｎｅ　Ｍａｒｒｏｗ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ（１９９８）２２（４）：３３９−３４４；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．ら、Ｃａｎｃｅｒ（１９９８）８３（７）：１４３３−１４３９；米国特許番号５，５４５，６６８（Ｓｋｕｂｉｔｚら、１９９６年８月１３日）および米国特許番号５，４３８，０７５（Ｓｋｕｂｉｔｚら、１９９５年８月１日）。本明細書中に記載の組成物および方法を用いて、増強した、かつ有効な細胞内グルタミン濃度を、グルタミンの絶対的な投薬量を上昇させることなく粘膜炎または口内炎の処置のために胃腸管系の上皮組織に送達することができる。

　本発明の方法において、本発明の組成物は、例えば、口腔内潰瘍形成の処置のためのマウスウォッシュ、スウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）およびスワロー（ｓｗａｌｌｏｗ）調製物、ロゼンジまたはハードキャンディとして提供され得る。食道潰瘍のため、砂糖で甘くした飲料、ミルクセーキまたはフローズンスラリーを含む飲料が使用され得る。生分解性インサートもまた、口および咽喉を処置するために使用され得る。粘膜炎または口内炎を有する子供ならびに成人をこれらの調製物のいずれかを使用して処置することができるが、ポプシクル（ｐｏｐｓｉｃｌｅ）として、またはシャーベット、アイスもしくはアイスクリームと組み合わせて送達される、炭水化物、グルタミンおよび調味料の製剤が好ましくあり得る。これらの送達方法は、潰瘍形成組織に対する沈静的な冷却というさらなる利点を提供する。チューイングガム調製物（好ましくは、半固体または液体の中心部を有するチューイングガム）もまた、口腔内および食道潰瘍の処置のために使用され得る。

　胃の潰瘍の治療のため、炭水化物／グルタミン組成物を含む錠剤、カプセル、カプセルまたはコーティングされたビーズを投与し得る。腸管潰瘍のため、コーティングされた錠剤、カプレット、カプセル、またはコーティングされたビーズを腸送達または結腸送達のいずれかのために投与し得る。腸溶性コーティングまたは結腸送達のためのコーティングを提供する方法は当該分野において公知であり、本明細書中、上に記載している。

クリプトスポリジウム症の処置のためのグルタミン吸収の増強
　クリプトスポリジウム・パルバム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ　ｐａｒｖｕｍ）は、発展途上国における持続性の下痢の主な原因である。塩素に対して耐性であるため、合衆国内のある水供給者にとっては脅威となっている。クリプトスポリジウム症は、特に、ＡＩＤＳ患者、高齢者、および若者において問題であり、重篤な生命を脅かす下痢を引き起こす。クリプトスポリジウム・パルバムは腸組織に感染するが、腸上皮表面の最表面を越えては感染しない。子豚モデルにおいては、腸ウィルス表面積の約２／３がクリプロスポリジウム感染の間に損傷を受ける。残りの上皮組織では、グルタミン代謝の増大は、塩素輸送機構に結合したナトリウム−水素交換に関連する。塩素輸送機構に直接係わっているので、クリプトスポリジウム感染により傷害を受けた組織の修復に関してグルタミンは特に治療的であり得る（Ｇｕｅｒｒａｎｔ，Ｒ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ（１９９７）３（１）：５１−５７）。感染組織は吸収表面領域の多くを失っているが、本発明の方法は、患者を炭水化物担体および治療的用量のグルタミンの組成物で処置することにより、残存する細胞へのグルタミンの取り込みを上昇させて減少した吸収表面領域を補う。

　本発明の組成物は、腸送達のためにコーティングされたカプセル、錠剤またはカプレットを用いて投与され得る。あるいは、本発明の組成物は浣腸溶液として注入されるか、または投与されて、腸内層をグルタミン／炭水化物担体でコーティングし、残存する腸上皮細胞へのグルタミン吸収を増強し得る。

　グルタミンは白血球細胞（これは腸内層の細胞間を移動し、Ｃ．パルバムのような病原性生物の破壊を担う）に対する主なエネルギー源を提供することが公知であるので、本発明の方法はまた、疾患予防の１つの要因として有用であり得る。それゆえ、本発明の方法による上皮細胞および白血球細胞へのグルタミンの吸収の増強は免疫応答の改善方法を提供すると同時に、腸上皮内層の構造的完全性を維持する。クリプトスポリジウム感染の危険にある患者に関しては、腸溶性コーティングされたカプセルは上皮細胞完全性を維持し、免疫応答を改善するために投与され得る。

胃腸管における外科手術後の創傷治癒を改善するためのグルタミン吸収の増強
口腔、腸または結腸内の外科切除に続いて、上皮組織の損傷は本発明の方法により処置されて組織完全性を上昇させ、創傷治癒を促進し得る。口腔外科手術に続いて、本発明の組成物を含むスウィッシュおよびスワロー調製物、マウスウォッシュ、ロゼンジ、キャンディまたはチューイングガム調製物が患者に提供され、治療的に有効な用量のグルタミンを炭水化物担体と組み合わせて容易に投与することができる。特に、口腔外科手術を受けた患者では、非う食原性の炭水化物担体が好ましい。このような糖担体としては、例えば、マルチトール、ラクチトール（ｌａｃｔｉｔｏｌ）、ソルビトールおよびキシリトールが挙げられる。組成物中に組み込むために最も好ましいポリオール炭水化物担体はキシリトールである。

　腸外科手術に続いて、本発明の組成物はコーティングされた錠剤、カプレット、カプセルまたはコーティングされたビーズの形態で投与され得る。錠剤、カプレット、カプセルまたはコーティングされたビーズは、例えば、腸送達のために酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルエチルセルロースのような有機溶媒でコーティングされ得る。錠剤、カプレットまたはカプセルを、アクリル酸ベースの樹脂でコーティングすると、より高いｐＨ（ｐＨ７）で溶解して遠位回腸および結腸への送達を提供し得る。あるいは、グルタミン／炭水化物担体組成物の送達はココア脂または他のグリセリドのような基剤を用いた坐剤の形態で、または従来的な坐剤基剤を用いない直腸錠として提供され得る。このような坐剤用途のための組成物は、Ｍｉｚｕｎｏら、米国特許番号４，４６２，９８４およびＨａｒｗｏｏｄら、米国特許番号４，４３９，１９４に記載されている。

　糖尿病患者の処置に関して、ソルビトールは腸で吸収されず、さらなる腸の不快感を引き起こすかもしれないので、キシリトールは好ましい炭水化物担体である。

低出生体重児の処置のためのグルタミン吸収の増強
　Ｎｅｕらは、腸グルタミン補給をうけた非常に低体重の新生児が上昇した生存率を有することを報告している（Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、（１９９７）１３１（５）：６９１−６９９）。本発明の方法は、実際には減少したグルタミン投与での、上昇した治療的細胞内グルタミン投薬を提供する。低出生体重新生児では、特に、栄養素のより少ない投薬で所望の効果を達成することが必須であり得る。

　組成物の送達のためには、腸栄養補給管が好ましい。多数の炭水化物担体のうちのいずれか１つを選択しうるが、スクロースおよび高フルクトースコーンシロップが好ましい。グルタミンの治療的投与量は、標準的な手法の投与量計算を用いて個々の医師により、炭水化物担体との組み合わせによりグルタミン単独での投与により達成されるよりも少なくとも１０倍高いレベルまでグルタミン吸収が増強されることを心に留めて、決定され得る。矯味矯臭剤および安定剤を含めて賦形剤を供給製剤に添加し得る。ビタミン、アミノ酸、およびラクトフェリンのような推奨される栄養素を含む、さらなる栄養素もまた、含有し得る。

ウィルスおよび細菌起源の皮膚病変を処置するためのグルタミン吸収の増強
　多数のウィルス疾患は上皮病変により認識され得る。これらの中でも、例えば、口周辺のヘルペス病変、膿痂疹に関連する病変、および水痘帯状疱疹ウイルスの特徴である帯状疱疹として知られる疼痛性の病変がある。本発明の方法は、グルタミン／炭水化物担体組成物を罹患領域に局所的に塗布することによりこのような病変を処置するために使用され得る。この組成物のグルタミン成分は上皮細胞にエネルギーを提供することにより治癒を助け、他方、糖は損傷を受けたまたは罹患組織をさらなる感染から保護するための抗菌特性を提供する。

　局所適用のためには、グルタミン、炭水化物担体および安定化剤、ゲル化剤または増粘剤のような賦形剤を組み込んだローションまたはクリームが好ましい。

ヒト免疫不全ウィルスに感染した患者を処置するためのグルタミン吸収の増強
　胃腸管リンパ組織は、体内の全リンパ球の９０％以上を保有する。研究は、胃腸管上皮は大集団のＣＤ３４^＋ＣＤ４−前駆細胞を含むことを示している（Ｍａｔｔａｐａｌｌｉｌ，Ｊ．ら、Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３（５）：４５１８−４５２３）。また、サル免疫不全ウィルス感染において胃腸管がＣＤ４^＋Ｔ細胞枯渇およびウィルス複製の、主な部位であることも示されている。他の研究は、グルタミンがＴリンパ球由来サイトカインの産生を増強することを示している（Ｙａｑｏｏｂ，Ｐ．およびＰ．Ｃａｌｄｅｒ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ（１９９８）１０（１０）：７９０−７９４）。それゆえ、本発明の方法によるグルタミンの腸粘膜への吸収の向上は、ＨＩＶ感染患者、特に感染の初期段階にある患者に対して治療的利点を提供し得る。ウィルス感染に対するサイトカイン応答の増強は、重要なウィルス複製部位での免疫系によるウィルス破壊に寄与し得る。

　グルタミン／炭水化物担体組成物は、腸溶性コーティング錠剤、カプレット、カプセルまたはコーティングされたビーズの形態で投与され得る。好ましくは、適切な糖担体としては、例えば、スクロース、グルコース、高フルクトースコーンシロップおよびキシリトールが挙げられる。

　グルタミンの投与は推奨される食事レベルでのグルタミンの毎日の投与が好ましい。なぜならば、本発明の方法によるこの量でのグルタミンの投与は、例えば、１０〜３０×の係数で、腸上皮へのグルタミンの送達の増強を生じ得るからである。それゆえ、中程度の量での投与は、これまでに、より多い投薬量のグルタミン単独での投与により達成されてきた細胞内グルタミン濃度よりも高い細胞内濃度さえも生じ得る。

ガン療法のためのグルタミン吸収の増強
　グルタミン補給は、直接的および間接的な結果の両方に関してガン療法に有益であり得る。グルタミン補給は、Ｆｉｓｈｅｒ−３４４ラットにおいて消化管からグルタチオンの遊離を上昇させることが示されている（Ｃａｏ，Ｙ．ら、Ｌ．Ｐａｒｅｎｔｅｒ．Ｅｎｔｅｒａｌ　Ｎｕｔｒ．（１９９８）２２（４）：２２４−２２７）。照射または化学療法のいずれかと共に投与すると、グルタミンは腫瘍細胞に対するいずれかの療法の選択性を上昇させるとこが示されている（Ｋｌｉｍｂｅｒｇ，Ｖ．およびＪ．ＭｃＣｌｅｌｌａｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．（１９９６）１７２（５）：４１８−４２４）。ある研究では、胃管栄養法、または食品添加物としてグルタミンを投与したラットでは、腫瘍の増殖は３週間以内に４０％まで減少した（Ｆａｈｒ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｐａｒｅｎｔｅｒ．Ｅｎｔｅｒａｌ　Ｎｕｔｒ．（１９９４）１８（６）：４７１−４７６）。別の研究では、メトトレキサートを投与したラットでの腫瘍体積の減少は、食餌にグルタミンを添加した場合のほぼ２倍となった（Ｋｌｉｍｂｅｒｇ，Ｖ．ら、Ｊ．Ｐａｒｅｎｔｅｒ．Ｅｎｔｅｒａｌ　Ｎｕｔｒ．（１９９２）１６（６補遺）：８３Ｓ−８７Ｓ）。グルタミンを補給したラットにおける腫瘍増殖の減少は、おそらく、グルタチオン媒介性のプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）合成の抑制に起因するナチュラルキラー細胞のより高い活性と相関している（Ｋｌｉｍｂｅｒｇ，Ｖ．ら、Ｊ．Ｓｕｒｇ，Ｒｅｓ．（１９９６）６３（１）：２９３−２９７）。

　正常細胞にエネルギー源および細胞修復を達成する手段を提供することにより、グルタチオン補給は化学療法剤に対する耐性の上昇と間接的に関連している。

　本発明の組成物および方法は、胃腸管上皮細胞へのグルタミンの吸収の上昇を提供する。一旦、これらの細胞へと取り込まれると、より多くのグルタミンが体内の他の組織へと循環するために利用可能となる。また、グルタミンの吸収の増強は腸内におけるグルタチオン産生を上昇させる手段を提供する。従って、ガン療法は、胃腸管上皮へのグルタミン吸収を上昇させるに有効な量の炭水化物担体（例えば、スクロース、グルコース、キシロース、キシリトール、高フルクトースコーンシロップまたはシロップ固体）との混合物中でのグルタミンの毎日の投与から構成されるか、またはこれにより増強される。この組成物および方法は、ヒトおよび家畜のガン療法の両方に関して使用され得る。

　グルタミンの日用量は、それぞれの患者の医者が、用量計算に影響を与えることが当業者に知られている因子（例えば、身体のサイズおよび年齢）を考慮に入れて決定する。ガン療法のための推奨されるグルタミンの日用量は、好ましくは少なくとも１日あたり３〜４ｇの最大食餌取り込みであるが、本発明の組成物および方法は、少なくとも１０倍、およびより好ましくは１００倍、グルタミン吸収を上昇させるので、より低い用量でも投与し得る。

アミノ酸吸収を上昇させるための方法に関する他の用途
　これまで、主にグルタミン投与という点で患者の生理学的障害を処置する方法を記載してきたが、本発明が上昇したレベルのグルタミンを投与する方法のみに限定されることは意図していない。例えば、Ｄ−セリンは、抗精神病薬とともに投与すると精神分裂病の処置に関して治療的であることが証明されている（Ｔｓａｉ，Ｇ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９８）４４（１１）：１０８１−１０８９）。従って、経口投与の後のＤ−セリンの腸上皮への吸収の上昇は、全身循環のために利用可能なＤ−セリンを上昇させる方法を提供することができる。キャナヴァン病（常染色体遺伝障害）には、アスパラギン酸の食餌での補給が有益であると提案されている（Ｂａｓｌｏｗ，Ｍ．およびＴ．Ｒｅｓｎｉｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９７）９（２）：１０９−１２５）。従って、疾患の初期段階での検出に伴うアスパラギン酸（２５℃でほんの０．７７８ｇ／１００ｇの溶解度を有するアミノ酸）の吸収を上昇させるための本発明の方法によるアスパラギン酸の補給により、この疾患の特徴である脳の進行性変性から保護することができる。

　これらは、本発明の方法が提供するアミノ酸吸収の上昇を利用して治療的に処置し得る多数の生理学的状態のほんの２例である。アミノ酸が治療的に価値があると同定されたので、本発明の方法に記載したように炭水化物担体と組み合わせてアミノ酸補給を提供することにより、食餌での補給がさらに増強され得る。

上皮細胞へのアミノ酸吸収の上昇に関する獣医学的用途
　早めに離乳させたブタは腸萎縮を発症し、グルタミン補給は腸上皮損傷の予防を提供し、ブタの生産に利点を提供する（Ｗｕら、Ｊ．Ｎｕｔｒ．（１９９６）１２６（１０）：２５７８−８４）。本発明の組成物および方法は上皮組織細胞へのアミノ酸吸収を上昇させるために使用され、これによりアミノ酸補給に伴う費用を軽減させる。また、本発明の組成物および方法は化学療法が開始されているイヌおよび他の哺乳動物の獣医学的処置に有用である。例えば、ヒト化学療法患者での消化管潰瘍に関係するドキソルビシンは、多数の他の哺乳動物ガン（イヌ血管肉腫を含む）の処置に推奨されている。本発明の組成物および方法は、哺乳動物被験体の損傷した上皮へのアミノ酸吸収の上昇、ならびに胃腸上皮への吸収を上昇させることにより全身的に利用可能なアミノ酸の上昇を提供する。

患者への投与のための安定なグルタミン調製物
　また、本発明は改善された溶解度および安定性を有する形態で患者にグルタミンを提供するための組成物を記載する。ある形態では、この組成物は、バルクパッケージに含まれているか、または個々の用量でパッケージされている顆粒型または散剤型の飲料混合物として提供される。投与前に、この調製物は、簡単な投与を提供するため、およびグルタミンの上皮組織への吸収を上昇させるために水、ジュースまたは他の液体を用いて構成され得る。また、グルタミンは、糖担体と共に、安定な形態でキャンディまたはロゼンジの形態で提供され得る。患者は、単にキャンディまたはロゼンジを口の中に入れて周囲の液体により溶解させながら放置しておくことにより、グルタミン／炭水化物担体組成物の投与を受け得る。この水性環境では、炭水化物は、口腔、食道および胃の上皮細胞へのグルタミンの吸収を容易にするための担体を提供し得る。

　遠位回腸または結腸への送達について先に記載したように、腸溶性コーティングまたはアクリル酸ベースの樹脂を添加することにより、顆粒型／散剤型調製物または固溶体のいずれかを、小腸または大腸環境に投与することもできる。

　これらの調製物のいずれにおいても、グルタミンは安定な貯蔵寿命を有し、投与の時に充分先立って患者に提供し得る。調製物は、必要に応じて投与するために医院または患者の自宅にて保存することができる。

　本発明は、種々の詳細かつ好ましい実施態様および技術に関して記載されている。しかしながら、多数の修飾および改変を本発明の範囲内において行い得ることは理解されるはずである。

　全ての参照した刊行物、特許および特許文献を、それらが個別に参照して組み込まれている場合と同様に、参照して組み込む。

本発明組成物および方法を用いて達成された増加したアミノ酸取り込みを説明するグラフである。有効量の炭水化物担体と組み合わせてアミノ酸グルタミンをＣａＣｏ細胞に投与し（７：１＝炭水化物担体：アミノ酸）、対照として付加成分を含まない飽和溶液としてアミノ酸を投与した（Ｌ−グルタミン飽和溶液）。図の説明およびグラフに示されるように、グルタミン単独投与によって達成された濃度と比較して、アミノ酸と炭水化物担体の組合せで処置した細胞においてグルタミン濃度が有意に増加した。秒で示すインキュベーション時間をＸ軸に示し、細胞グルタミン取り込みをＹ軸に示す。 本発明組成物および方法を用いて達成された増加したアミノ酸取り込みを説明するグラフである。有効量の炭水化物担体と組み合わせてアミノ酸グルタミンをＣａＣｏ細胞に投与し（７：１＝炭水化物担体：アミノ酸）、対照として付加成分を含まない飽和溶液としてアミノ酸を投与した（Ｌ−グルタミン飽和溶液）。図の説明およびグラフに示されるように、グルタミン単独投与によって達成された濃度と比較して、アミノ酸と炭水化物担体の組合せで処置した細胞においてグルタミン濃度が有意に増加した。秒で示すインキュベーション時間をＸ軸に示し、細胞グルタミン取り込みをＹ軸に示す。 Ｌ−グルタミン取り込みにおけるビヒクルの相対的効果を示す。 グリシルサルコシン取り込みにおけるビヒクルの相対的効果を示す。 Ｌ−アスパラギン取り込みにおけるビヒクルの相対的効果を示す。 アシクロビル取り込みにおけるビヒクルの相対的効果を示す。 Ｌ−グルタミン取り込みにおけるビヒクルの相対的効果を示す（半飽和から）。 Ｌ−グルタミンのＣａＣｏ−２浸透性を示す。 グリシルサルコシンのＣａＣｏ−２浸透性を示す。 Ｌ−アスパラギンのＣａＣｏ−２浸透性を示す。 アシクロビルのＣａＣｏ−２浸透性を示す。 Ｌ−グルタミンのＣａＣｏ−２浸透性を示す（半飽和から）。 ヒト繊維芽細胞（右の柱）ＶＳ飽和Ｌ−グルタミン（左の柱）へのＬ−グルタミン取り込みにおけるAesgen−１４の効果を示す。 ヒト臍細胞および内皮細胞へのＬ−グルタミン取り込みにおけるAesgen−１４の効果を示す。

Claims (26)

1. 総炭水化物：グルタミンの重量比が、約１.５：１〜２０：１である、少なくとも１種の炭水化物およびグルタミンを含む乾燥組成物。
2. グルタミンが、Ｌ−グルタミンである請求項１記載の組成物。
3. 炭水化物が、単糖類、二糖類、多糖類、糖のヒドロキシ類縁体またはそれらの組み合せである請求項１記載の組成物。
4. グルタミンの濃度が約５〜５０ｗ／ｗ％であり、総炭水化物の濃度が約１５〜５０ｗ／ｗ％である、少なくとも１種の炭水化物およびグルタミンを含む乾燥組成物生物。
5. グルタミンの濃度が約５〜１５ｗ／ｗ％であり、炭水化物の濃度が約３０〜５０ｗ／ｗ％である請求項４記載の組成物。
6. グルタミンが、Ｌ−グルタミンである請求項４記載の組成物。
7. 炭水化物が、単糖類、二糖類、多糖類、糖類のヒドロキシ類縁体またはそれらの組み合せである請求項４記載の組成物。
8. 二糖類が、スクロースである請求項７記載の組成物。
9. 総炭水化物：グルタミンの重量比が、約０．７：１である、少なくとも１種の炭水化物およびグルタミンを含む乾燥混合物。
10. グルタミンが、Ｌ−グルタミンである請求項９記載の混合物。
11. 炭水化物が、スクロースを含む請求項９記載の混合物。
12. 炭水化物が、スクロース、ソルビトールおよびグリセリンを含む請求項９記載の混合物。
13. 哺乳動物細胞へのグルタミンの輸送を増加するための、少なくとも１種の炭水化物およびグルタミンを含む組成物の製造のための炭水化物の使用。
14. 炭水化物が、糖類を含む請求項１３記載の使用。
15. 糖類が、二糖類または単糖類を含む請求項に１４記載の使用。
16. 糖類が、スクロースである請求項１４記載の使用。
17. 糖類が、多糖類を含む請求項１４記載の使用。
18. 糖類が、糖アルコールを含む請求項１４記載の使用。
19. 糖アルコールが、ソルビトール、マンニトールまたはキシリトールを含む請求項１８記載の使用。
20. 炭水化物が、スクロース、ソルビトールおよびグリセリンを含む請求項１３記載の使用。
21. グルタミンが、Ｌ−グルタミンである請求項１３記載の使用。
22. 細胞が、上皮細胞である請求項１３記載の使用。
23. 上皮細胞が、哺乳動物の胃腸管の一部である請求項２２記載の使用。
24. 細胞が、内皮細胞である請求項１３記載の使用。
25. 哺乳動物が、ヒトである請求項１３記載の使用。
26. 組成物が、さらに、水性ビヒクルを含む請求項１３記載の使用。
    
    

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