ES2809178T5

ES2809178T5 - Formulaciones de liberación sostenida que usan portadores no acuosos

Info

Publication number: ES2809178T5
Application number: ES09812292T
Authority: ES
Inventors: Mary Houchin; Robin Lee; Hong Qi; Greg Oehrtman; Robert Jennings; Scott Coleman
Original assignee: Amylin Pharmaceuticals LLC; AstraZeneca Pharmaceuticals LP
Current assignee: Amylin Pharmaceuticals LLC; AstraZeneca Pharmaceuticals LP
Priority date: 2008-09-04
Filing date: 2009-09-04
Publication date: 2024-04-29
Anticipated expiration: 2029-09-04
Also published as: DK2341905T4; MX352189B; EA020299B1; AU2009289529B2; PL2341905T5; US20150056285A1; EA201170413A1; CA2734525A1; CY1123410T1; DK2341905T3; PL2341905T3; BRPI0918904B8; IL211231A0; FI2341905T4; JP5744735B2; CN104248623A; KR20110050540A; EP2341905B2; HRP20201179T1; JP2015110637A

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de liberación sostenida que usan portadores no acuosos

Antecedentes

Las formulaciones inyectables de liberación sostenida ofrecen la oportunidad de proporcionar cantidades terapéuticas de principios farmacéuticos activos durante un periodo de tiempo prolongado a partir de una única inyección, eliminando de ese modo la necesidad de inyecciones una o dos veces al día. Las formulaciones inyectables de liberación sostenida disponibles actualmente que utilizan, por ejemplo, microesferas y un portador acuoso conllevan varias desventajas. Las formulaciones no ofrecen estabilidad a largo plazo en el portador acuoso, necesitando de ese modo un envasado y un almacenamiento independientes para las microesferas y el portador acuoso, y el paciente debe seguir varias etapas para combinar las microesferas y el portador acuoso antes de administrar la inyección.

Otra desventaja de las formulaciones inyectables de microesferas disponibles actualmente es la gran liberación en ráfaga tras la inyección, que provoca una liberaciónin vivoindeseable del principio farmacéutico activo en una única ráfaga. Cuando los medicamentos tienen efectos secundarios tóxicos o perjudiciales, esto es indeseable.

Existe la necesidad de formulaciones y métodos para administrar de manera segura formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida a los pacientes, de modo que el principio activo se liberein vivodurante un periodo de tiempo prolongado y sin una liberación en ráfaga inicial inaceptable. Idealmente, el principio activo se libera para mantener los niveles dentro del margen terapéutico, es decir, en el intervalo de concentración superior al necesario para provocar el efecto clínico deseado, pero inferior a aquel en el que los efectos secundarios indeseables superan los beneficios del fármaco. También es necesario que este principio farmacéutico activo se proporcione de una manera que sea fácil y conveniente para la autoadministración por parte del paciente y que se proporcione en una formulación que mantenga la estabilidad durante un periodo de tiempo prolongado en estado líquido. La divulgación se refiere a estos fines así como a otros fines importantes.

Sumario

La divulgación proporciona formulaciones que comprenden microesferas que contienen principios farmacéuticos activos, en las que las microesferas están suspendidas en un portador no acuoso farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones son formulaciones inyectables de microesferas de un solo componente, de manera que no requieren que el paciente mezcle la formulación con un portador farmacéuticamente aceptable antes de la inyección. La divulgación ofrece ventajas distintas con respecto a las formulaciones de dos componentes previas al proporcionar una vida útil en almacenamiento prolongada de la composición en el portador, una liberación sostenida del principio farmacéutico activo, un portador menos complejo, un portador fabricado más fácilmente, un aparato de administración de inyección menos complejo, un kit con menos componentes y facilidad de uso por parte de los pacientes.

La presente invención proporciona una formulación premezclada fabricada para inyección que consiste esencialmente en una suspensión de

(i) un portador no acuoso farmacéuticamente aceptable que comprende uno o más triglicéridos de ácidos grasos C6-C<12>, y

(ii) microesferas que consisten esencialmente en un polímero de poli(lactida-co-glicolida) que tiene dispersas en el mismo aproximadamente el 5 % (p/p) de exenatida como principio farmacéutico activo y aproximadamente el 2 % (p/p) de sacarosa; en la que la razón de lactida:glicolida en el polímero es de aproximadamente 1:1, en la que el portador no acuoso farmacéuticamente aceptable consiste en uno o más triglicéridos de ácidos grasos C<6>-C<12>, en la que los triglicéridos comprenden del 0 al 2 % en peso de ácido graso Ce, del 50 al 65 % en peso de ácido graso C8, del 30 al 45 % en peso de ácido graso C<10>y del 0 al 2 % en peso de ácido graso C<12>.

También se proporciona la formulación de la invención para su uso en el tratamiento de la diabetes, la estimulación de la liberación de insulina; la reducción de glucagón en plasma; la reducción de la ingesta de alimentos; la reducción del apetito; la disminución de la motilidad gástrica; el retardo del vaciado gástrico; la reducción de los niveles de lípidos en plasma; el tratamiento de la intolerancia a la glucosa; el tratamiento de la hiperglucemia; el tratamiento de la obesidad; el tratamiento del sobrepeso; el tratamiento de la esteatosis hepática; o el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica en un paciente que lo necesita que comprende administrar al paciente la formulación de la invención.

Preferiblemente, la formulación es para su uso en el tratamiento de la diabetes; la estimulación de la liberación de insulina; la reducción de glucagón en plasma; la reducción de la ingesta de alimentos; la reducción del apetito; la disminución de la motilidad gástrica; o el retardo del vaciado gástrico.

La divulgación proporciona formulaciones de liberación sostenida que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable que consiste esencialmente en uno o más triglicéridos que comprenden ácidos grasos C<6>-C<12>; y microesferas que consisten esencialmente en un polímero de poli(lactida-co-glicolida) que tiene dispersos en el mismo de aproximadamente el 1 % al 10 % (p/p) de exenatida y de aproximadamente el 0,1 % al 5 % (p/p) de un azúcar; en las que la razón de lactida:glicolida en el polímero es de aproximadamente 70:30 a 30:70, o de aproximadamente 1:1. En una realización, la exenatida está presente en una cantidad del 1 % al 5 % (p/p) o del 5 % (p/p) y el azúcar está presente en una cantidad del 2 % (p/p). El azúcar puede ser, por ejemplo, glucosa, dextrosa, galactosa, maltosa, fructosa, manosa, sacarosa, lactosa, trehalosa, rafinosa, acarbosa, glicol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, ribitol, sorbitol, dulcitol, iditol, isomalt, maltitol, lactitol, manitol, xilitol o una combinación de dos o más de los mismos. En una realización, el azúcar es sacarosa. La formulación es una suspensión en la que las microesferas están suspendidas en el portador. En una realización, el volumen total de poros de las microesferas es de aproximadamente 0,1 ml/g o menos, tal como se determina usando porosimetría de intrusión de mercurio, para proporcionar un perfil de liberación que tiene una razón de la concentración sérica máxima de exenatida durante el periodo de liberación (Cmáx) con respecto a la concentración sérica promedio de exenatida durante el periodo de liberación (Cprom) de aproximadamente 3 o menos. Además, aunque las microesferas se formulan en aceite (es decir, un portador tal como se divulga en el presente documento), las microesferas no tienen por qué tener aceite contenido dentro de los poros o espacios interiores, o dentro de un número sustancial de poros o espacios interiores, de las microesferas, y aun así pueden lograr las sorprendentes propiedades divulgadas en el presente documento. La divulgación proporciona formulaciones de liberación sostenida que comprenden un portador no acuoso farmacéuticamente aceptable y microesferas que comprenden un polímero biodegradable biocompatible y un principio farmacéutico activo. En una realización, el volumen total de poros de las microesferas es de aproximadamente 0,1 ml/g o menos, tal como se determina usando porosimetría de intrusión de mercurio, para proporcionar un perfil de liberación que tiene una razón de la concentración sérica máxima del principio farmacéutico activo durante el periodo de liberación (Cmáx) con respecto a la concentración sérica promedio del principio farmacéutico activo durante el periodo de liberación (Cprom) de aproximadamente 3 o menos. Además, aunque las microesferas se formulan en aceite (es decir, un portador tal como se divulga en el presente documento), en algunas realizaciones las microesferas no tienen aceite contenido dentro de los poros o espacios interiores, o no tienen aceite dentro de un número sustancial de poros o espacios interiores, de las microesferas, y aun así pueden lograr las sorprendentes propiedades divulgadas en el presente documento. La formulación es una suspensión en la que las microesferas están suspendidas en el portador.

En una realización, el principio activo no es soluble en el portador. En diversas otras realizaciones, el principio activo tiene una solubilidad en el portador de menos de 0,01 mg/ml o menos de 0,05 mg/ml o menos de 0,1 mg/ml o menos de 0,5 mg/ml o menos de 1 mg/ml. En todavía otras realizaciones, el principio farmacéutico activo tiene una solubilidad en el portador de manera que menos del 10 % del principio activo en la formulación está contenido dentro del portador, estando contenido el 90 % restante dentro de las micropartículas. En realizaciones adicionales, menos del 5 % o menos del 2 % o menos del 1 % o menos del 0,5 % del principio activo está contenido en el portador. En todavía realizaciones adicionales en las que es deseable tener parte del principio activo inmediatamente disponible, también puede incorporarse directamente en el portador en una cantidad farmacéuticamente eficaz.

La divulgación proporciona un kit, disponible para un paciente o proveedor de servicios médicos. El kit contiene un recipiente que tiene una formulación de la invención e instrucciones para su uso. En una realización, el recipiente es un inyector de tipo pluma. El inyector de tipo pluma puede ser un inyector de tipo pluma de una sola dosis o un inyector de tipo pluma de múltiples dosis. En una realización, el recipiente es un vial, que puede ser o bien un vial de una sola dosis o bien un vial de múltiples dosis. En otra realización, el recipiente es un cartucho, tal como un cartucho para su uso en un aparato de inyección. El cartucho puede ser o bien un cartucho de una sola dosis o bien un cartucho de múltiples dosis. En realizaciones diferentes, el kit contiene 1, 2, 3, 4 o incluso 5 o más de tales recipientes que albergan una formulación de la invención. Una ventaja adicional de las formulaciones es que, en una realización, el recipiente se proporciona libre de conservantes. Sin embargo, en otras realizaciones, un conservante puede ser soluble en el portador seleccionado y proporcionarse en la formulación.

Breve descripción de los dibujos

Para cada una de las figuras 1-6, las microesferas comprenden un copolímero de (lactida-co-glicolida) que tiene exenatida dispersa en el mismo, tal como se describe en el ejemplo 1. Para cada una de las figuras 2-6, el portador de aceite es un triglicérido de cadena media (MCT) disponible comercialmente como MIGLYOL® 812 (Sasol Germany GmbH, Witten, Alemania).

La figura 1 proporciona una comparación de la farmacocinética de cuatro formulaciones diferentes de microesferas. En tres formulaciones, el portador era un aceite (por ejemplo, aceite de sésamo; MIGLYOL® 812; oleato de etilo). En la formulación comparativa, el portador era un diluyente acuoso.

La figura 2 es una simulación gráfica (es decir, superposición nanoparamétrica) de datos extrapolados a partir de la figura 1 de la concentración plasmática de exenatida a lo largo del tiempo para la formulación de microesferas que comprende el portador de aceite y la formulación de microesferas que comprende el portador acuoso en ratas Sprague Dawley macho. La meseta de concentración plasmática de exenatida puede alcanzarse después de aproximadamente 5 dosificaciones.

La figura 3 ilustra la liberaciónin vitropara una formulación que comprende microesferas en un portador de aceite en comparación con formulaciones que comprenden microesferas en un portador acuoso.

La figura 4 ilustra el perfil de liberaciónin vivoen ratas durante 10 horas para una formulación que comprende microesferas en un portador de aceite y una formulación que comprende microesferas en un portador acuoso.

Las figuras 5A y B ilustran la pureza de exenatida durante 9 meses a temperaturas de 5 °C y 6 meses a 25 °C cuando se almacena en las formulaciones que comprenden las microesferas del ejemplo 1 con un portador de aceite en comparación con la pureza de exenatida que se almacenó en las microesferas secas del ejemplo 1. En la figura 5A, la pureza de exenatida se determinó mediante HPLC de intercambio catiónico fuerte. En la figura 5B, la pureza de exenatida se determinó mediante HPLC de fase inversa.

La figura 6 ilustra la estabilidad/potencia de exenatida en una formulación en la que las microesferas están suspendidas en un portador de aceite, en la que una formulación se almacena a 5 °C y una formulación se almacena a 25 °C.

Descripción detallada

La divulgación proporciona composiciones de liberación sostenida proporcionadas en portadores farmacéuticamente aceptables, para la liberación sostenida de un principio farmacéutico activo (API). Las formulaciones pueden comprender microesferas compuestas por un polímero biodegradable biocompatible que tiene un principio farmacéutico activo disperso en el mismo, en las que las microesferas están suspendidas en un portador no acuoso. Las formulaciones son formulaciones inyectables de un solo componente, en comparación con las formulaciones de dos componentes que requieren que las microesferas se almacenen secas en un recipiente mientras que el portador líquido puede almacenarse en un recipiente independiente, de manera que el paciente debe mezclar ambos entre sí antes de la inyección. Las formulaciones ofrecen la conveniencia de estabilidad a largo plazo de una composición farmacéutica en un portador líquido no acuoso, eliminando de ese modo cualquier necesidad de que el paciente añada un portador farmacéuticamente aceptable a la composición farmacéutica antes de la inyección. Las formulaciones se proporcionan en un único recipiente para facilitar el uso por parte del paciente, que sólo necesita agitar ligeramente la formulación antes de inyectarla desde el mismo recipiente. Cuando el recipiente proporcionado también es un dispositivo de inyección, se elimina incluso la etapa de extraer con jeringa la formulación. Las formulaciones descritas en el presente documento ofrecen la importante ventaja adicional de reducir sustancialmente la liberación en ráfaga del principio farmacéutico activo. Por tanto, incluso los principios farmacéuticos activos que tienen un efecto tóxico en concentraciones más altas pueden administrarse de manera segura usando las formulaciones descritas en el presente documento.

El término “paciente” se refiere a mamíferos, incluyendo humanos, mascotas, animales de granja, animales de zoológico, y similares. En una realización, el paciente es un humano.

Los términos “tratar” o “tratamiento” se refieren a la administración de uno o más principios farmacéuticos activos a un paciente que padece una afección o un trastorno o una predisposición hacia una afección o un trastorno, con el propósito de aliviar, paliar, remediar, mitigar, mejorar, ralentizar o detener la progresión o el empeoramiento de la enfermedad, o al menos un síntoma de la enfermedad, la afección o el trastorno, o la predisposición hacia la afección o el trastorno.

La “exenatida” tiene el mismo significado y la misma secuencia de aminoácidos que la exendina-4. Más particularmente, la exenatida es un péptido sintético con la misma secuencia de aminoácidos que la exendina-4, que es un péptido aislado a partir del veneno del monstruo de Gila.

Formulación de un solo componente

Las formulaciones inyectables previas contenían al menos dos componentes. El primer componente pueden ser microesferas secas y el segundo componente puede ser un portador acuoso farmacéuticamente aceptable. El primer componente y el segundo componente se almacenan en recipientes sellados independientes (por ejemplo, viales, cámaras de plumas de inyección). El paciente recibe la formulación de dos componentes, y el paciente o farmacéutico debe mezclar físicamente los dos componentes entre sí antes de la inyección. En el caso de una pluma de inyección, los dos componentes se mezclan entre sí inmediatamente antes de la inyección al paciente. Las formulaciones de dos componentes normalmente se administran al paciente poco después de mezclarse con el portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, se mezclan entre sí el componente de microesferas y el portador acuoso farmacéuticamente aceptable y luego se administra la formulación al paciente en el plazo de aproximadamente 30 ó 60 minutos.

Las formulaciones descritas en el presente documento son formulaciones inyectables de un solo componente. Una formulación inyectable de un solo componente se refiere a una formulación que contiene tanto las microesferas como el portador farmacéuticamente aceptable proporcionados en el mismo recipiente, y que puede administrarse al paciente sin la necesidad de combinar en primer lugar las microesferas y el portador farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, la formulación de un solo componente se fabrica como una formulación premezclada para inyección. Una formulación de un solo componente proporciona una conveniencia significativa para la fabricación, el transporte, el almacenamiento y el uso por parte del paciente.

En otra realización, la formulación de un solo componente descrita en el presente documento se proporciona en un recipiente sellado. Un “recipiente sellado” es un recipiente que no se ha abierto, perforado ni se ha introducido nada en el mismo desde el momento en que se completó su fabricación. El momento en que se completó su fabricación es el momento cuando el recipiente que alberga la formulación se sella inicialmente. Los recipientes pueden incluir viales (de un solo uso o de múltiples usos), jeringas, plumas de inyección (por ejemplo, de un solo uso o de múltiples usos), y similares.

Portador

“Portador” (o vehículo) se refiere a un material líquido no acuoso farmacéuticamente aceptable. El portador es sustancialmente inerte, de modo que no interacciona con las microesferas descritas en el presente documento, y no es tóxico, de modo que no tiene un impacto negativo en el paciente. El portador está preferiblemente aprobado por, o está a la espera de aprobación por, una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerado en la farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en mamíferos, tales como humanos. El término “portador” puede incluir uno o más compuestos. El portador es un portador no solubilizante, porque el portador no solubiliza el/los polímero(s) que forma(n) las microesferas. En una realización adicional, el portador no solubiliza el/los principio(s) farmacéutico(s) activo(s) dentro de las microesferas. Por ejemplo, el portador no solubilizará la exenatida ni otros péptidos o proteínas terapéuticos solubles en agua.

El término “no acuoso” no excluye cantidades traza de agua residual que no tienen un impacto negativo demostrado en la estabilidad de las composiciones de liberación sostenida. Por tanto, una composición puede tener aproximadamente el 0,1 % (p/v) de agua o incluso aproximadamente el 0,25 % de agua o menos del 0,1 % (p/v) de agua o menos del 0,25 % (w/v) de agua y aun así considerarse no acuosa. El portador no solubiliza las microesferas en la medida en que tenga un impacto negativo demostrado en la estabilidad de las microesferas o una pérdida demostrada del control de liberación en ráfaga. En una realización, el portador no entra ni penetra en el polímero biodegradable biocompatible y no se dispersa dentro del polímero biodegradable biocompatible. El portador tampoco provoca hinchamiento de las microesferas en la medida en que tenga un impacto negativo demostrado en la estabilidad de las microesferas. Por ejemplo, puede producirse hinchamiento en un grado de menos del 1 % y aun así considerarse un portador no acuoso que no hincha las microesferas.

En una realización, el portador no acuoso es un aceite farmacéuticamente aceptable. Un aceite es una sustancia que está en estado líquido viscoso a temperaturas ambientales o ligeramente más calientes, y es tanto hidrófobo (inmiscible con agua) como lipófilo (miscible con otros aceites, literalmente). Los portadores de aceite farmacéuticamente aceptables a modo de ejemplo incluyen aceites vegetales y aceites esenciales volátiles. El portador puede comprender un aceite o una combinación de dos o más aceites.

En una realización, el portador es un aceite fraccionado o una combinación de dos o más aceites fraccionados. En una realización, el portador es aceite de coco fraccionado. En una realización, el portador es aceite de palmiste fraccionado. En una realización, el portador es una combinación de aceite de coco fraccionado y aceite de palmiste fraccionado.

Tal como se usa en el presente documento, el fraccionamiento es un procedimiento en el que los ácidos grasos de cadena larga se retiran del aceite, de manera que el aceite fraccionado resultante comprende sustancialmente triglicéridos de cadena media.

En la presente invención, el portador es un triglicérido de cadena media. El triglicérido de cadena media puede ser sintético o natural (por ejemplo, producido a partir de aceites fraccionados, tales como aceite de coco y/o aceite de palmiste). “Triglicérido de cadena media” se refiere a ésteres de glicerol que tienen tres cadenas de ácido graso C6-C<12>, en el que las tres cadenas de ácido graso pueden ser iguales o diferentes. Los triglicéridos de cadena media están representados por el compuesto de fórmula (I):

en la que cada x que está en la cadena se denomina ácido graso C6. Cuando x es 6, la cadena se denomina ácido graso C8. Cuando x es 8, la cadena se denomina ácido graso C<10>. Cuando x es 10, la cadena se denomina ácido graso C<12>. En diversas realizaciones, cada x es el mismo número entero; dos x son el mismo número entero y una x es un número entero diferente; o cada x es un número entero diferente.

El experto en la técnica apreciará que una mezcla de triglicéridos de cadena media puede ser el resultado de cualquier procedimiento (por ejemplo, fraccionamiento, hidrogenación) usado para preparar triglicéridos de cadena media. Por ejemplo, sustancialmente todos los triglicéridos de cadena media obtenidos a partir de aceite de coco fraccionado pueden comprender ácidos grasos C8 y/o C10; sin embargo, puede haber algunos triglicéridos de cadena media que contienen ácidos grasos C6 y/o C<12>.

En una realización, el triglicérido de cadena media comprende del 0 al 2 % en peso de ácido graso C6, del 50 al 65 % en peso de ácido graso C8, del 30 al 45 % en peso de ácido graso C<10>y del 0 al 2 % en peso de ácido graso C<12>, y que está disponible comercialmente como MIGLYOL® 812 (Sasol Germany GmbH, Witten, Alemania) El % en peso se basa en el contenido total de ácidos grasos de los triglicéridos.

En determinadas realizaciones, el portador no solubilizante no acuoso tiene una viscosidad de desde 5 cP hasta 200 cP o desde 10 cP hasta 90 cP. En otras realizaciones, la viscosidad del portador no solubilizante no acuoso es de desde 20 cP hasta 80 cP o desde 30 cP hasta 70 cP. Por tanto, con referencia a esta divulgación, el experto habitual será capaz de identificar otros aceites, triglicéridos o compuestos no acuosos que también pueden estar presentes en el portador no solubilizante no acuoso.

Microesferas

El término “microesferas” incluye microesferas, micropartículas, nanopartículas, gránulos, cilindros, varillas, discos, y similares. Una microesfera puede tener una forma esférica, no esférica o irregular. La microesfera tendrá un tamaño adecuado para la inyección. Un intervalo de tamaño típico para las microesferas es de 1000 micrómetros o menos. En una realización particular, la microesfera oscila desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 180 micrómetros de diámetro. En aún realizaciones adicionales, se obtienen perfiles de liberación adecuados cuando las microesferas oscilan desde aproximadamente 1 hasta 100 micrómetros, desde aproximadamente 30 hasta 90 micrómetros o desde aproximadamente 50 hasta 70 micrómetros. En una realización, el tamaño medio de microesfera es no menor de o es igual a aproximadamente 50, 60 ó 70 micrómetros, y preferiblemente menor de aproximadamente 80, 90 ó 100 micrómetros. A tamaños más grandes, la microesfera preferiblemente no está sustancialmente agregada para permitir el paso a través de una aguja de calibre 25, o una aguja de calibre 27, o una aguja de calibre 30, o una aguja de calibre 31.

Se obtienen perfiles de liberación consistentes y superiores controlando la distribución de tamaño. En una realización, el tamaño medio de microesfera es de aproximadamente 50 micrómetros y los intervalos inferior y superior de la microesfera son de aproximadamente 30 y 90 micrómetros, respectivamente. La distribución de microesferas puede describirse usando un diámetro medio del volumen. El diámetro medio de la distribución de volumen representa el centro de gravedad de la distribución y es un tipo de “tamaño de partícula promedio”. En diversas realizaciones, las microesferas tienen un diámetro medio de la distribución de volumen de aproximadamente 50 a 70 micrómetros, de aproximadamente 50 a 60 micrómetros o de aproximadamente 50, 60 ó 70 micrómetros, con una distribución de volumen (DV) de menos de o aproximadamente el 5 %, el 10 % o el 15 % a 30 micrómetros y una DV de más de o aproximadamente el 80 %, el 85 %, el 90 % o el 95 % a 90 micrómetros. En una realización, las microesferas tienen un diámetro medio de la distribución de volumen de aproximadamente 60 micrómetros, con una distribución de volumen (DV) de menos de o aproximadamente el 10 % a 30 micrómetros y una DV de más de o aproximadamente el 90 % a 90 micrómetros.

Las microesferas pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica y descritos, por ejemplo, en las patentes estadounidenses n.os 7.563.871,7.456.254, 7.223.440, 6.824.822, 6.667.061,6.495.164 y 6.479.065. En una realización adicional, las microesferas tienen una capa externa menos porosa y pueden tener además una capa externa no porosa. Por consiguiente, en las formulaciones divulgadas en el presente documento, el aceite no tiene acceso a los poros o espacios interiores ni siquiera a una porción sustancial de los poros o espacios interiores. Se contempla específicamente que, para cada una de las formulaciones divulgadas en el presente documento, las microesferas pueden carecer adicionalmente de aceite (o un portador tal como se divulga en el presente documento) en los espacios interiores de las microesferas. Por tanto, las ventajas de las presentes formulaciones pueden lograrse sin la presencia de aceite en los espacios interiores de las microesferas cuando se formulan.

Polímeros

Las microesferas consisten esencialmente en un polímero biodegradable biocompatible que es un polímero de poli(lactida-co-glicolida) que tiene una razón de lactida:glicolida de 1:1. Un polímero es biocompatible si el polímero y cualquier producto de degradación del polímero no son tóxicos para el paciente a los niveles administrados y tampoco presentan ningún efecto perjudicial o no deseado demostrado sobre el cuerpo del paciente, por ejemplo, una reacción inmunológica sustancial en el sitio de inyección. Biodegradable significa que el polímero se degradará o erosionaráin vivopara formar especies químicas o unidades más pequeñas. La degradación puede ser el resultado de, por ejemplo, procedimientos enzimáticos, químicos o físicos.

El peso molecular del copolímero de poli(lactida-co-glicolida) es de aproximadamente 10.000 Dalton a aproximadamente 90.000 Dalton. En otra realización, el peso molecular del copolímero de poli(lactida-co-glicolida) es de aproximadamente 30.000 Dalton a aproximadamente 70.000 o desde aproximadamente 50.000 hasta aproximadamente 60.000 Dalton.

La formulación puede contener microesferas en una concentración de desde 1 mg/ml hasta 500 mg/ml; desde 25 mg/ml hasta 300 mg/ml; o desde 50 mg/ml hasta 200 mg/ml.

Principio farmacéutico activo

Un principio farmacéutico activo es un compuesto biológicamente activo que tiene un efecto farmacológico y/o fisiológico terapéutico, profiláctico o de otro modo beneficioso sobre el paciente. El principio farmacéutico activo también puede ser una mezcla de dos o más compuestos. El término “péptido” se refiere a cualquier compuesto que tiene dos o más aminoácidos consecutivos. Tal como se usa en el presente documento, el término “péptido” es sinónimo de péptido, polipéptido y proteína. En una realización, el péptido tiene un peso molecular de desde 500 Da hasta 100 kDa; desde 1 kDa hasta 80 kDa; desde 1 kDa hasta 50 kDa; desde 1 kDa hasta 30 kDa; o desde 1 kDa hasta 20 kDa. En una realización, el péptido comprende de 2 a 500 residuos de aminoácido; de 2 a 250 residuos de aminoácido; de 5 a 100 residuos de aminoácido; o de 5 a 50 residuos de aminoácido.

En la presente invención, las microesferas comprenden aproximadamente el 5 % (p/p) de exenatida como principio farmacéutico activo.

En una realización, el principio farmacéutico activo es un compuesto agonista del receptor de GLP-1, tal como una exendina, un análogo de exendina, GLP-1(7-37), un análogo de GLP-1(7-37), y similares. Los compuestos agonistas del receptor de GLP-1 a modo de ejemplo incluyen exendina-3, exenatida, GLP-1(1-37), GLP-1(7-37)-NH2, GLP-1(7-36), g Lp-1(7-36)-NH2, Leu14-exendina-4, Leu14, Phe25-exendina-4, exendina-4(1-28), Leu14-exendina-4(1-28), Leu14,Phe25-exendina-4(1-28), exendina-4(1-30), Leu14-exendina-4(1-30), Leu14,Phe25-exendina-4(1-30), liraglutida y los compuestos descritos, por ejemplo, en la patente estadounidense n.° 7.157.555, la patente estadounidense n.° 7.220.721, la patente estadounidense n.° 7.223.725 y el documento WO 2007/139941.

Otros péptidos conocidos en la técnica pueden usarse como principio farmacéutico activo en las formulaciones descritas en el presente documento. Los péptidos a modo de ejemplo incluyen amilina, agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida, davalintida, Val27-davalintida); leptina, agonistas de leptina (por ejemplo, metreleptina); PYY(3-36) y análogos agonistas del mismo; glucagón, agonistas de glucagón, antagonistas de glucagón, quimera peptídica de agonistas del receptor de GLP-1 y agonistas de glucagón, quimera peptídica de amilina humana y calcitonina de salmón, insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, angiotensina, argipresina, argirelina, atosibán, bivalirudina, cetrorelix, desmopresina, enfuvirtida, deptifibatida, GHRP-2, GHRP-6, gonadorelina, leuprolida, lisipresina, melanotán, nesiritida, octreotida, oxitocina, PT-141, calcitonina, sermorelina, somatostatina, terlipresina, timopentina, timosina, triptorelina, vapreotida, elcatonina, ziconotida, grelina, nafarelina y BNP-32.

El principio farmacéutico activo también puede ser una molécula pequeña. Una “molécula pequeña” es una molécula orgánica. Las moléculas pequeñas a modo de ejemplo incluyen metformina, sulfonilureas, TZD, estatinas (por ejemplo, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina); bloqueadores beta y/o bloqueadores alfa-1 no selectivos (por ejemplo, carvedilol, dilatrend, eucardic, carloc); inhibidores de PDE3 (por ejemplo, cilostazol); fármacos antiplaquetarios, fármacos antitrombóticos, fármacos anticoagulantes, inhibidores de glicoproteínas Ilb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatida, tirofibán); fármacos antibacterianos (por ejemplo, ciprofloxacina, norfloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, esparfloxacina, gemifloxacina, ecinofloxacina, delafloxacina); inhibidores de factor Xa (por ejemplo, glicosaminoglicanos, oligosacáridos, heparinoide); inhibidores directos del factor Xa (por ejemplo, Xaban); inhibidores directos de trombina (II) (por ejemplo, hirudina, argatrobán, dabigatrán, melagatrán, ximelagatrán, defibrotida, ramatrobán, antitrombina III, proteína C); fármacos trombolíticos (por ejemplo, activadores de plasminógeno, urocinasa, estreptocinasa, serina endopiptidasas); inhibidores de ACE (por ejemplo, lisinopril, Aceon, Acertil, Armix, Coverene, Coverex, Coversum, Prestarium, Proxanil, Prexum, Procaptan); inhibidores de P2Y12/receptor de ADP (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel); análogos de prostaglandinas (por ejemplo, beraprost, prostaciclina, iloprost, treprostinil); anticoagulantes (por ejemplo, cumarina, cumatetralilo, dicumarol, biscumacetato de etilo, fenprocumón, warfarina, clorindiona, difenadiona, fenindiona, tioclomarol); diuréticos (por ejemplo, hidroclorotiazida); macrólidos (por ejemplo, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, telitromicina); inhibidores de COX-3 y AINe (por ejemplo, celecoxib, etoricoxib, parecoxib); y sulfonanilidas (por ejemplo, nimesulida).

El experto en la técnica apreciará que las formulaciones descritas en el presente documento pueden contener dos o más péptidos; dos o más moléculas pequeñas; o una combinación de moléculas pequeñas y péptidos. Por ejemplo, la formulación puede comprender dos conjuntos de microesferas diferentes, en la que un conjunto de microesferas contiene un péptido (por ejemplo, pramlintida) y otro conjunto de microesferas contiene un péptido diferente (por ejemplo, metreleptina). En una realización, del 1 al 99 % de las microesferas comprenden un principio farmacéutico activo y del 99 al 1 % de las microesferas comprenden un principio farmacéutico activo diferente. En otra realización, del 30 al 70 % de las microesferas comprenden un principio farmacéutico activo y del 70 al 30 % de las microesferas comprenden un principio farmacéutico activo diferente. El experto en la técnica apreciará que el porcentaje de cada tipo de péptido en la formulación se determinará mediante la potencia relativa de los péptidos. Esta formulación permite ventajosamente combinar péptidos de alta potencia con péptidos de baja potencia para la administración simultánea a un paciente porque los péptidos de baja potencia pueden proporcionarse en más microesferas y los péptidos de alta potencia pueden proporcionarse en menos microesferas en la misma formulación. Las combinaciones a modo de ejemplo de péptidos y/o moléculas pequeñas que pueden administrarse en conjuntos de microesferas diferentes y en la misma formulación incluyen: pramlintida e insulina; pramlintida y metreleptina; davalintida y metreleptina; exenatida y metreleptina; lovastatina y niacina; atorvastatina y amlodipino; simvastatina y ezetimiba; y exenatida y metformina.

Las formulaciones generalmente contienen desde aproximadamente el 0,01 % (p/p) hasta aproximadamente el 50 % (p/p) del principio farmacéutico activo (basado en el peso total de la composición). Por ejemplo, la cantidad de principio farmacéutico activo puede ser de desde aproximadamente el 0,1 % (p/p) hasta aproximadamente el 30% (p/p) del peso total de la composición. La cantidad de principio farmacéutico activo variará en función del efecto deseado, la potencia del agente, los niveles de liberación planificados y el intervalo de tiempo durante el cual se liberará el péptido. En determinadas realizaciones, el intervalo de carga es de entre aproximadamente el 0,1 % (p/p) y aproximadamente el 10 % (p/p), por ejemplo, desde el 0,5 % (p/p) hasta aproximadamente el 5 % (p/p) o desde el 1 % hasta el 5 % (p/p).

Azúcares

Las microesferas contienen aproximadamente el 2 % (p/p) de sacarosa.

Liberación sostenida

Las composiciones son composiciones de liberación sostenida, lo que significa que el principio farmacéutico activo contenido en las composiciones se liberará en el paciente durante un periodo de tiempo prolongado tal como, por ejemplo, un periodo de dos días, o tres días, o al menos dos días, o al menos tres días, o durante un periodo de una semana, dos semanas, un mes, tres meses o un año. La liberación del principio farmacéutico activo se considera completa cuando ya no hay un nivel terapéutico de principio farmacéutico activo en el cuerpo del paciente, tal como se determina por el juicio médico de los expertos habituales en la técnica.

Cmáx, tal como se usa en el presente documento, es la concentración sérica máxima de fármaco que se produce durante el periodo de liberación que se monitoriza. Cprom, tal como se usa en el presente documento, es la concentración sérica promedio de fármaco obtenida dividiendo el área bajo la curva (AUC) del perfil de liberación entre la duración de la liberación.

En una realización, la razón de Cmáx con respecto a Cprom es de aproximadamente 3 o menos. Este perfil es particularmente deseable para polipéptidos antidiabéticos o glucorreguladores, tales como los descritos en el presente documento. Una razón de aproximadamente 3 o menos puede proporcionar una Cprom en un margen terapéutico al tiempo que evita efectos secundarios adversos del fármaco que pueden ser el resultado de razones más altas. Además, al controlar los aspectos físicos de la composición de liberación sostenida, tal como se describe en el presente documento, puede lograrse y controlarse un perfil de liberación deseado superior, por ejemplo, mediante una selección apropiada de propiedades del portador, tales como la viscosidad. Por tanto, se proporciona una ráfaga reducida (es decir, liberación inicial; por ejemplo, Cmáx en el día 0-1). En otras realizaciones, la razón de Cmáx con respecto a Cprom es de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3, o desde 1 hasta 3, o desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3, o desde 2 hasta 3. Además, una Cmáx, si está presente, puede desplazarse desde el periodo de liberación en ráfaga o inicial hacia la “fase sostenida” de liberación. En una realización, la Cmáx puede producirse al menos 7, 14, 21, 28, 35 ó 42 días después de la administración y puede producirse en cualquier número entero de día entre medias. En una realización adicional, la Cmáx se produce de aproximadamente 21 a 35 días después de la administración, y en aún otra realización, se produce de aproximadamente 28 a 31 días, y de manera adicional aproximadamente 28 días después de la administración. En una realización adicional, la concentración máxima de fármaco (por ejemplo, concentración plasmática) se produce al menos 7, 14, 21, 28, 35 ó 42 días después de la administración y puede producirse en cualquier número entero de día entre medias. En aún una realización adicional, la concentración máxima de fármaco se produce de aproximadamente 21 a 35 días después de la administración, particularmente en el caso de agentes glucorreguladores tales como exendina-4, GLP-1, GIP o sus análogos.

Vida útil en almacenamiento más prolongada

Una ventaja ofrecida por las presentes formulaciones es una vida útil en almacenamiento más prolongada para la formulación. Se descubrió inesperadamente que las composiciones de liberación sostenida retienen una estabilidad considerable cuando se almacenan en un portador no acuoso tal como se describe en el presente documento. En una realización, la formulación tiene una vida útil en almacenamiento de al menos 6 meses. En otras realizaciones, la formulación tiene una vida útil en almacenamiento de al menos 1 año, o al menos 18 meses, o al menos 2 años. Por “vida útil en almacenamiento” se entiende que la formulación puede almacenarse o mantenerse durante ese periodo de tiempo en condiciones medioambientales apropiadas al tiempo que retiene al menos el 90 % de la actividad deseada del principio farmacéutico activo con respecto a la actividad en la formulación inicial (como el 100 %). En otra realización, el principio farmacéutico activo retiene al menos el 95 % o al menos el 98 % o al menos el 99 % de su actividad deseada en comparación con su actividad inmediatamente antes del almacenamiento. Cuando la formulación contiene microesferas, la vida útil en almacenamiento también se refiere a la retención del tamaño de partícula y/o la morfología de las microesferas. La retención de la morfología de tamaño puede determinarse mediante examen microscópico, cuyo uso es conocido por los expertos habituales en la técnica.

Cuando se formula, tal como se divulga en el presente documento, un péptido o una proteína como principio activo es menos susceptible a la oxidación ya la hidrólisis, ya sea química o proteolítica, tanto durante el almacenamiento como durante su periodo de liberación sostenida después de la inyección. No se requiere la adición de un antioxidante u otro estabilizador en estas formulaciones, particularmente aquellas en las que el portador es un triglicérido de cadena media.

Liberación en ráfaga reducida

Otra ventaja de las presentes formulaciones es que las formulaciones según la presente divulgación ofrecen una tasa de liberación en ráfaga significativamente reducida en comparación con otras formulaciones. Cuando las formulaciones inyectables de liberación sostenida previamente disponibles se inyectan en un paciente, a menudo hay asociada con la inyección una “ráfaga” de agente o principio activo. Sin querer restringirse por ninguna teoría específica, se cree que esta ráfaga está provocada por la cantidad de principio farmacéutico activo en la formulación que no se retiene dentro del polímero y que se libera a lo largo del tiempo. Por “liberación en ráfaga” se entiende la cantidad de principio farmacéutico activo liberada en el plazo de las primeras 24 horas después de la inyección. En otras realizaciones, es la cantidad de principio activo que se libera durante 1 hora, o 2 horas, o 4 horas, u 8 horas, o 12 horas, después de la inyección. En diversas realizaciones, la formulación de la invención tiene una liberación en ráfaga después de la inyección de menos del 10 %, o menos del 5 %, o menos del 3 %, o menos del 2,5 %, o menos del 2 %, o menos del 1 %, o menos del 0,75 %, o menos del 0,5 %, o menos del 0,25 %, o menos del 0,1 %. Los porcentajes se refieren al porcentaje de la cantidad total de principio farmacéutico activo en la formulación inyectada. Tras la inyección de la formulación en el paciente, la liberación en ráfaga puede producirse en cualquier momento hasta aproximadamente 24 horas, tras lo cual puede haber un periodo de latencia en el que no se libera sustancialmente ningún principio farmacéutico activo a partir de las microesferas, y entonces las microesferas poliméricas comienzan a degradarse y liberar el principio farmacéutico activo. El experto en la técnica apreciará que el periodo de tiempo cuando se produce la liberación en ráfaga puede variar de un paciente a otro.

La ráfaga puede evaluarse midiendo la proporción del área bajo la curva total durante un periodo de tiempo particular tras la administración de un fármaco. El área bajo la curva (AUC) es una medición bien establecida en las ciencias farmacéuticas y mide la cantidad de fármaco o principio activo que llegar al torrente circulatorio en un periodo de tiempo establecido. Tal como se conoce bien en la técnica, el periodo de tiempo seleccionado variará en función del periodo de tiempo en el que se espera que la concentración del fármaco en la sangre sea detectable o esté dentro del margen terapéutico del fármaco. El AUC se calcula representando gráficamente la concentración del fármaco en la sangre por ejemplo, concentraciones plasmáticas, en diversos momentos durante el periodo de tiempo seleccionado y luego calculando el área bajo la curva total obtenida. En una realización a modo de ejemplo, el área bajo la curva se mide durante un periodo de 42 días y, usando las formulaciones descritas en el presente documento, la liberación o ráfaga medida en el plazo de las primeras 24 horas es el 5 % o menos, el 2 % o menos, el 1,5 % o menos, el 1 % o menos o el 0,5 % o menos del AUC total. En otra realización, las formulaciones descritas en el presente documento dan como resultado una ráfaga o proporción del AUC que es el 20 % o menos, el 15 % o menos, el 10 % o menos, el 5 % o menos o el 2 % o menos que la obtenida cuando la composición de liberación sostenida está contenida en un portador en el que el principio farmacéutico activo es soluble.

En otra realización, las formulaciones descritas en el presente documento limitan la ráfaga inicial de manera que no se supera el límite superior del margen terapéutico para el principio farmacéutico activo. El margen terapéutico es el intervalo de concentración de principio farmacéutico activo en la circulación por encima del cual el principio farmacéutico activo tiene su efecto deseado, pero por debajo de la concentración a la que los efectos adversos asociados con el principio farmacéutico activo superan los beneficios tal como se aceptaría generalmente entre los médicos. En una realización a modo de ejemplo, el principio farmacéutico activo es una exendina, por ejemplo, exenatida, o un análogo agonista de la misma, y la administración de las formulaciones descritas no da como resultado un nivel circulante de principio farmacéutico activo que supere 400 pg/ml durante las primeras 24 horas tras la administración. En otra realización a modo de ejemplo, el principio farmacéutico activo es una exendina, por ejemplo, exenatida, o un análogo agonista de la misma, y la administración de las formulaciones descritas no da como resultado un nivel circulante de principio farmacéutico activo que supere 350 pg/ml durante las primeras 24 horas tras la administración.

La ráfaga inicial también puede evaluarse comparando las concentraciones circulantes del principio farmacéutico activo en un periodo de tiempo inmediatamente tras la administración de la formulación con la concentración circulante del fármaco en un segundo periodo de tiempo que sigue inmediatamente al primero. En una realización, el uso de las formulaciones de la presente divulgación da como resultado concentraciones circulantes de principio farmacéutico activo durante las primeras 24 horas tras la administración que no superan la concentración circulante durante el siguiente periodo de 24 horas. En otra realización, el uso de las formulaciones de la presente divulgación da como resultado una concentración circulante promedio de principio farmacéutico activo durante las primeras 24 horas tras la administración que no supera la concentración circulante promedio durante el siguiente periodo de 24 horas.

Métodos de almacenamiento

Otro aspecto proporciona métodos para almacenar las formulaciones de liberación sostenida descritas en el presente documento. Los métodos para almacenar las formulaciones descritas en el presente documento también pueden denominarse métodos para impedir la degradación de las microesferas. Por “almacenamiento” se entiende que la formulación se conserva durante un periodo de tiempo dentro de su recipiente sin la adición de ningún componente adicional al recipiente y sin retirar la formulación del recipiente (por ejemplo, en la instalación de fabricación, durante el transporte, en la farmacia). El tiempo de almacenamiento será normalmente la cantidad de tiempo entre el envasado de la formulación y su uso por parte del paciente. Después del tiempo de almacenamiento, la formulación se administra al paciente que lo necesita. La “administración” al paciente incluye la autoadministración. Los métodos implican almacenar las formulaciones de liberación sostenida durante un periodo de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 1 mes, al menos 3 meses, al menos 1 año, al menos 18 meses o al menos 2 años. En algunas realizaciones, las formulaciones pueden almacenarse a 5 °C o 25 °C. Existe una mínima degradación de las microesferas cuando las formulaciones se almacenan durante tales periodos de tiempo prolongados.

En otra realización, la invención proporciona métodos para mantener la potencia (por ejemplo, impedir la pérdida de actividad biológica) y/o la pureza (por ejemplo, impedir cambios químicos en la molécula) de un principio farmacéutico activo. Por tanto, un péptido o una proteína u otro API que ha experimentado un cambio químico (por ejemplo, oxidación) puede dar como resultado una pérdida de pureza, pero aun así retener su potencia. Los métodos implican almacenar una microesfera que comprende un principio farmacéutico activo en un portador no acuoso tal como se describe en el presente documento durante un periodo de tiempo, en el que la potencia y/o la pureza del principio farmacéutico activo se mantienen por las microesferas y el portador no acuoso. En las formulaciones descritas en el presente documento, al menos el 80 %, al menos el 90 %; al menos el 95 %; al menos el 98 %; o al menos el 99 % de la potencia y/o la pureza del principio farmacéutico activo se retiene durante un periodo de tiempo de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 1 mes, al menos 3 meses, al menos 1 año, al menos 18 meses o al menos 2 años.

Administración/tratamiento

En otro aspecto, la presente invención proporciona un principio farmacéutico activo para su uso en métodos de administración a un paciente que lo necesita. Los métodos implican administrar al paciente una formulación o composición tal como se describe en el presente documento. Cualquiera de las formulaciones descritas en el presente documento puede administrarse mediante administración parenteral, usando cualquiera de los métodos descritos en el presente documento. Por ejemplo, las formulaciones pueden administrarse mediante administración subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intraabdominal, intravenosa o cualquier otra manera adecuada. En una realización, las formulaciones descritas en el presente documento se administran por vía subcutánea. En una realización, los métodos implican inyectar la formulación sin que el paciente realice una etapa previa de combinar la composición de liberación sostenida con un segundo portador.

En una realización, la administración no comprende una etapa de mezclado. Una etapa de mezclado es una etapa en la que las microesferas se combinan con un portador antes de la inyección. En diversas realizaciones, la etapa de mezclado es una etapa en la que las microesferas se combinan con un portador en el plazo de 1 semana antes de la inyección en el paciente. El portador puede ser un portador no acuoso, tal como los descritos en el presente documento. La administración de la formulación se refiere al procedimiento completo en el que el usuario interacciona con la formulación, incluyendo el mezclado, la combinación de cualquier componente que forme la formulación y la inyección real u otra forma de proporcionar la formulación al paciente.

La frecuencia de administración puede variar en función de uno cualquiera o una combinación de factores tales como la cantidad de la formulación administrada, el perfil de liberación de la formulación, la cantidad de principio farmacéutico activo en la formulación y el nivel circulante de principio farmacéutico activo que va a lograrse. En realizaciones particulares, las formulaciones descritas en el presente documento pueden administrarse una vez al día, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada cuatro meses, una vez cada seis meses o una vez al año. En una realización, la formulación se administra una vez a la semana. En otra realización, la formulación se administra una vez al mes.

Cuando las formulaciones comprenden un agonista del receptor de GLP-1, tal como GLP-1 o un análogo del mismo, o una exendina (por ejemplo, exenatida) o un análogo de la misma, pueden usarse para tratar numerosas enfermedades, tales como diabetes (por ejemplo, diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional), intolerancia a la glucosa, hiperglucemia (por ejemplo, en ayunas y posprandial), obesidad, sobrepeso, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), y similares. Las formulaciones que comprenden un agonista del receptor de GLP-1 (por ejemplo, exenatida) también serán útiles para estimular la liberación de insulina; reducir el glucagón en plasma; reducir la ingesta de alimentos, reducir el apetito, disminuir la motilidad gástrica, retardar el vaciado gástrico y reducir los niveles de lípidos en plasma (por ejemplo, triglicéridos, colesterol). Estos métodos de tratamiento se describen, por ejemplo, en la patente estadounidense n.° 5.424.286, la patente estadounidense n.° 6.858.576, la patente estadounidense n.° 6.872.700, la patente estadounidense n.° 6.956.025, la patente estadounidense n.° 6.956.025 y el documento WO 2007/022518.

En determinadas realizaciones, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en el presente documento que comprende un péptido glucorregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, da como resultado una glucosa en plasma a las 2 horas de menos de 300 mg/dl, menos de 275 mg/dl, menos de 250 mg/dl o menos de 225 mg/dl. En una realización particular, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en el presente documento que comprende un péptido glucorregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, da como resultado una glucosa en plasma a las 2 horas de menos de 200 mg/dl. En otras realizaciones, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en el presente documento que comprende un péptido glucorregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, da como resultado una glucosa en plasma a las 2 horas de menos de 190 mg/dl, menos de 180 mg/dl, menos de 170 mg/dl, menos de 160 mg/dl o menos de 150 mg/dl. En determinadas realizaciones, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en el presente documento que comprende un péptido glucorregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, da como resultado una glucosa en plasma a las 2 horas de menos de 140 mg/dl. En realizaciones adicionales, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en el presente documento que comprende un péptido glucorregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, da como resultado un nivel de glucosa en sangre venosa o capilar en ayunas (FBG) de menos de 200 mg/dl, menos de 175 mg/dl, menos de 150 mg/dl, menos de 140 mg/dl, menos de 130 mg/dl, menos de 120 mg/dl o menos de 115 mg/dl. En una realización, se logra un nivel de FBG de menos de 110 mg/dl, mientras que en otra realización se logra un nivel de FBG de menos de 100 mg/dl.

En realizaciones adicionales, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en el presente documento que comprende un péptido glucorregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, da como resultado un nivel de glucosa en sangre venosa o capilar a las 2 horas de menos de 300 mg/dl, menos de 275 mg/dl, menos de 250 mg/dl, menos de 225 mg/dl o menos de 200 mg/dl. En una realización particular, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en el presente documento que comprende un péptido glucorregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, da como resultado un nivel de glucosa en sangre a las 2 horas de menos de 180 mg/dl. En realizaciones adicionales, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en el presente documento que comprende un péptido glucorregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, da como resultado niveles de glucosa en sangre de menos de 170 mg/dl, menos de 160 mg/dl, menos de 150 mg/dl, menos de 140 mg/dl, menos de 130 mg/dl o menos de 120 mg/dl. En realizaciones particulares, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en el presente documento que comprende un péptido glucorregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, da como resultado un nivel de glucosa en sangre venosa a las 2 horas de menos de 120 mg/dl, mientras que en otras realizaciones se logra un nivel de glucosa en sangre capilar a las 2 horas de menos de 140 mg/dl.

En una realización, los niveles de glucosa son niveles de glucosa promedio calculados durante un periodo de tiempo elegido. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, niveles de glucosa promedio diarios, niveles de glucosa promedio semanales, niveles de glucosa promedio mensuales o niveles de glucosa promedio anulares. Los niveles de glucosa circulantes a las dos horas se determinan después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT). En la prueba convencional, se disuelven 75 g de glucosa anhidra en 250-300 ml de agua y se administran durante 5 minutos. En niños, la glucosa se administra a una tasa de 1,75 g/kg de peso corporal hasta un máximo de 75 gramos de glucosa. Se obtiene un nivel de glucosa inicial antes de la ingesta y luego normalmente cada 30 minutos durante 2 horas. Para la diabetes gestacional, a menudo se usa una prueba de 100 g de 3 horas.

Dado que la glucosa atraviesa libremente la membrana celular de los glóbulos rojos, la hemoglobina eritrocítica experimenta una glicosilación no enzimática en los residuos de amina. Hemoglobina A1c (HbAlc) se refiere al porcentaje de moléculas de hemoglobina con restos de glucosa unidos a las valinas N-terminales de una cada de las dos cadenas beta. La glicohemoglobina incluye HbAlc junto con otras formas de hemoglobina en las que se ha producido glicosilación en otros aminoácidos. El porcentaje de moléculas de hemoglobina que experimentan glicosilación es proporcional a las concentraciones de glucosa ambientales promedio durante los 60-90 días anteriores. HbAlc es una medida habitualmente usada para evaluar el estado de control glucémico en pacientes con diabetes.

En una realización, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en el presente documento que comprende un péptido glucorregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, da como resultado una reducción, el mantenimiento o ambos de los niveles de HbAlc a menos del 8 %. En otra realización, los niveles de HbAlc se reducen, mantienen o ambos a menos del 7,5 %, mientras que en aún otra realización los niveles de HbAlc se reducen, mantienen o ambos a menos del 7 %. En realizaciones adicionales, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en el presente documento que comprende un péptido glucorregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, da como resultado una reducción, el mantenimiento o ambos de los niveles de HbAlc a menos del 6,5 %, menos del 6 %, menos del 5,5 %, menos del 5 % menos del 4,5 % o menos del 4 %. Por tanto, las composiciones divulgadas en el presente documento son útiles en un método para reducir o mantener los niveles de HbAlc en la sangre, comprendiendo los métodos administrar una composición divulgada en el presente documento. En otra realización, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en el presente documento que comprende un péptido glucorregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, da como resultado una reducción, el mantenimiento o ambos de los niveles de hemoglobina glicosilada a menos del 10%. En otra realización, los niveles de hemoglobina glicosilada se reducen, mantienen o ambos a menos del 9.5 %; mientras que en aún otra realización los niveles de hemoglobina glicosilada se reducen, mantienen o ambos a menos del 9 %. En realizaciones adicionales, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en el presente documento que comprende un péptido glucorregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, da como resultado una reducción, el mantenimiento o ambos de los niveles de hemoglobina glicosilada a menos del 8,5 %, menos del 8 %, menos del 7,5 %, menos del 7 % menos del 6,5 %, menos del 6 %, menos del 5.5 %, menos del 5 %, menos del 4,5 % o menos del 4 %. En otros aspectos, la administración de cualquiera de las formulaciones proporcionadas en el presente documento que comprende un péptido glucorregulador tal como una exendina, por ejemplo, exenatida, da como resultado una reducción de HbAlc de al menos el 0,2 %, al menos el 0,4 %, al menos el 0,6 %, al menos el 0,8 %, al menos el 1 %, al menos el 1,2 %, al menos el 1,4 %, al menos el 1.6 %, al menos el 1,8 % o al menos el 2 %. Por tanto, la invención proporciona métodos para reducir o mantener los niveles de hemoglobina glicosilada en la sangre, implicando los métodos administrar una composición descrita en el presente documento.

Debe entenderse que un sujeto que necesita reducir la glucosa en sangre no se limita a pacientes que padecen diabetes mellitus, sino que puede incluir cualquier sujeto que padezca hiperglucemia por cualquier motivo, incluyendo, pero sin limitarse a, lesión, traumatismo, cirugía, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. La cantidad de reducción de glucosa variará con el sujeto en cuestión y dependerá de factores tales como la gravedad de la hiperglucemia y la gravedad de la enfermedad, el trastorno o la afección en cuestión.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos proporcionan ilustraciones adicionales para preparar y usar las formulaciones descritas en el presente documento. Con respecto a los ejemplos en el presente documento, aceite de MCT se refiere a aceite de triglicérido de cadena media que está disponible comercialmente como MIGLYOL® 812 (Sasol Germany GmbH, Witten, Alemania).

Ejemplo 1

Las microesferas pueden prepararse mediante los procedimientos conocidos en la técnica y descritos, por ejemplo, en la patente estadounidense n.° 7.563.871 y la patente estadounidense n.° 7.456.254. Se obtuvieron microesferas que comprendían un copolímero de poli(lactida-co-glicolida) que tenía dispersas en el mismo el 5 % (p/p) de exenatida y el 2 % (p/p) de sacarosa. El copolímero de poli(lactida-co-glicolida) tenía una razón de lactida:glicolida de 1:1. Estas microesferas están desarrollándose actualmente por Amylin Pharmaceuticals, Inc. (San Diego, CA), Alkermes, Inc. (Cambridge, MA) y Eli Lilly and Company (Indianápolis, IN) para una formulación de una vez a la semana para tratar la diabetes. Gedulinet al.,Diabetologia, 48:1380-1385 (2004).

Ejemplo 2

Se investigó la estabilidad de las microesferas del ejemplo 1 para determinar su estabilidad durante un periodo de tiempo prolongado mientras se almacenaban en un portador no acuoso. Las microesferas del ejemplo 1 se almacenaron durante un periodo de 6 meses a 5 °C en una formulación que comprendía un portador no acuoso (es decir, aceite de sésamo; aceite de MCT; y oleato de etilo, que es un monoglicérido). El control era una formulación acuosa que comprendía las microesferas del ejemplo 1 en un portador acuoso que contenía carboximetilcelulosa y un tensioactivo.

Se determinó la estabilidad de las microesferas mediante la morfología y el tamaño de partícula a través de un examen bajo un microscopio. También se determinaron pureza, la potencia (mediante evaluación por HPLC) y la liberaciónin vitrode exenatida. Tal como se muestra en la tabla 1, después de 6 meses de almacenamiento, no cambió la estructura física (es decir, el tamaño, la morfología) de las microesferas.

Tal como se muestra en la tabla 2, las microesferas almacenadas en un aceite de MCT no mostraron ningún cambio en la pureza de exenatida basándose en el análisis por HPLC. Las impurezas también pueden denominarse productos de degradación del péptido. Alta pureza significa relativamente poca degradación del péptido. La pureza es con respecto a la formulación a tiempo cero. Las microesferas almacenadas en aceite de sésamo y oleato de etilo mostraron una ligera disminución en la pureza de exenatida. Las impurezas no parecían estar relacionadas con el aceite o el polímero de poli(lactida-co-glicolida) (basándose en los tiempos de retención), sino que parecían estar relacionadas con la estabilidad de la propia exenatida.

La tabla 3 muestra que la potencia de exenatida no disminuyó significativamente durante el periodo de 6 meses independientemente del portador no acuoso que se usó.

Tabla 1: Morfología y tamaño de partícula usando un microscopio

Tabla 2: Cambio en la pureza de la formulación que contiene exenatida

Tabla 3: Cambio en la potencia de la exenatida basándose en el portador en la formulación

Ejemplo 3

Se determinó la farmacocinética de las formulaciones en el ejemplo 2, excepto que se añadió lecitina al 2 % (p/p) al portador de oleato de etilo. Se administraron inyecciones únicas con una dosis de 53 mg/ml de microesferas por ml de portador no acuoso a 6 ratas con una aguja 21G. En el estudio, también se realizó una comparación con las microesferas del ejemplo 1 que se mezclaron con un portador acuoso justo antes de la inyección.

La figura 1 proporciona una comparación de la farmacocinética de las cuatro formulaciones diferentes de microesferas que contienen exenatida. En tres formulaciones, el portador es un aceite (por ejemplo, aceite de sésamo; aceite de MCT; oleato de etilo). En una formulación comparativa, el portador es un diluyente acuoso. Tal como puede observarse a partir de los datos, las formulaciones que tienen un portador de aceite tuvieron una ráfaga reducida en comparación con la formulación que tiene un portador acuoso.

La figura 2 es una simulación gráfica de los datos extrapolados a partir de la figura 1 de la concentración plasmática de exenatida a lo largo del tiempo de la formulación que comprende el portador de aceite de MCT y la formulación comparativa que comprende el portador acuoso. La meseta de concentración plasmática de exenatida puede alcanzarse después de aproximadamente 5 dosificaciones.

Ejemplo 4

Se prepararon una formulación que comprendía las microesferas del ejemplo 1 en un portador acuoso y una formulación que comprendía las microesferas del ejemplo 1 en un portador de MCT. Se evaluó la liberación en ráfaga mediante la adición de aproximadamente 0,75 ml de las formulaciones a un tampón de liberación HEPES 10 mM. Se agitó la mezcla para garantizar que las microesferas lograran un contacto completo con el tampón de liberación HEPES. Después de la incubación a 37 °C durante una hora, se centrifugó la mezcla y se analizó la fase acuosa mediante HPLC para determinar la liberación en ráfaga. La concentración de la dosis sometida a prueba para la liberación fue de 150 mg/ml.

La figura 3 muestra la menor liberación en ráfaga de la formulación que tiene el portador de aceite en comparación con las formulaciones que tienen un portador acuoso. El gráfico muestra que, con un portador acuoso, se liberó aproximadamente el 0,6 % de exenatida en la ráfaga. Con la formulación que tiene el portador de aceite de MCT, se liberó menos del 0,1 % de exenatida en la ráfaga.

La figura 4 ilustra el perfil de liberaciónin vivoen ratas durante 10 horas para la formulación del ejemplo 1 en aceite de MCT en comparación con una formulación que comprende las mismas microesferas en un portador acuoso (solución salina). En el periodo de tiempo tras la administración subcutánea de la formulación, la entrada de exenatida en el plasma fue considerablemente menor que la de las mismas microesferas administradas en el portador acuoso. La formulación de la invención no muestra liberación en ráfaga, y muestra una entrada considerablemente más gradual en el plasma sanguíneo en comparación con la formulación acuosa. En cambio, la formulación acuosa mostró una liberación en ráfaga seguida de una entrada más brusca en el plasma sanguíneo. Ejemplo 5

Se prepararon micropartículas de una manera similar a la descrita en los ejemplos en la patente estadounidense n.° 5.439.688, cuya divulgación se incorpora como referencia en el presente documento. Se prepararon ocho muestras mezclando brevemente un principio farmacéutico activo (es decir, davalintida, pramlintida, metreleptina, albúmina sérica bovina, salicilato de sodio, ácido salicílico, HCl de minociclina, insulina) y polímero (es decir, copolímero de poli(lactida-co-glicolida) o copolímero de policaprolactona/PLGA), y luego se colocó la mezcla en una trituradora para obtener un polvo bien homogeneizado. Las mezclas oscilaban desde el 2% hasta el 10% p/p del principio farmacéutico activo. Se transfirió el polvo mixto a una extrusora en la que se ajustó la temperatura según el polímero elegido. Algunos polímeros necesitaron temperaturas más altas para producir una masa fundida con buenas propiedades de flujo. La extrusora contenía husillos dobles que se movían en el sentido de las agujas del reloj para producir un mezclado eficiente. Se extruyó el material a través de un orificio de 1,5 mm, se recogió, se enfrió a temperatura ambiente y se cortó para dar hebras cortas de aproximadamente 1-2 pulgadas de longitud. Luego se introdujeron estas hebras en un molino de rotor de 12 dientes, seguido de una etapa de tamizado para producir micropartículas de aproximadamente 20 a 100 micrómetros. Se recogieron las micropartículas y se almacenaron a 5 °C hasta su uso posterior.

Se prepararon muestras experimentales dispersando aproximadamente 50 mg de las micropartículas en 0,75 ml de un portador de aceite de MCT. Se almacenaron las muestras a 5 °C y 25 °C durante dos días, dos semanas o un mes, momentos en los que se sometieron a prueba muestras representativas. Se determinaron la fracción de fármaco que permanecía en las micropartículas y la fracción de fármaco que se repartió en el portador de aceite de MCT. Brevemente, se centrifugaron las muestras para separar las micropartículas a partir del portador de aceite de MCT. Se trató cada porción independientemente para determinar la cantidad de fármaco que contenía. Los resultados se notificaron basándose en el porcentaje que reside en cada porción independiente.

Tabla 4: Copolímero de PLGA; 2 días de almacenamiento a 5 °C

Tabla 5: Copolímero de PLGA; 1 mes de almacenamiento a 5 °C

Tabla 6: Copolímero de PLGA; 2 días de almacenamiento a 25 °C

Tabla 7: Copolímero de PLGA; 1 mes de almacenamiento a 25 °C

Tabla 8: Copolímero de policaprolactona/PLGA; dos semanas de almacenamiento

Los datos en las tablas 4-8 ilustran la amplia aplicabilidad de las formulaciones de liberación sostenida descritas en el presente documento a una variedad de principios farmacéuticos activos diferentes, incluyendo péptidos y moléculas pequeñas. Las composiciones se han producido con éxito usando una variedad de péptidos, albúmina sérica bovina e incluso una selección de moléculas pequeñas. Sorprendentemente, el ácido salicílico, que es soluble en aceite, no migró al portador de aceite de MCT, a pesar de que su solubilidad en el aceite de MCT es mayor de 30 mg/ml. Por tanto, las micropartículas permanecen intactas durante el almacenamiento en MCT incluso cuando el principio farmacéutico activo es soluble en MCT. Los datos ilustran además que las composiciones pueden producirse con éxito incluso usando otras mezclas de polímeros en las micropartículas.

Ejemplo 6

Se midió el porcentaje de pureza de exenatida mediante HPLC a intervalos de un mes durante un periodo de 9 meses en las siguientes cuatro formulaciones: (i) una formulación que comprende las microesferas del ejemplo 1 almacenadas en un portador de aceite de MCT a 5 °C; (ii) una formulación que comprende las microesferas del ejemplo 1 almacenadas en un portador de aceite de MCT a 25 °C; (iii) microesferas secas del ejemplo 1 que se habían almacenado en un recipiente durante 9 meses a 5 °C sin ningún portador líquido y que luego se mezclaron con un portador acuoso inmediatamente antes del estudio; y (iv) microesferas secas del ejemplo 1 que se habían almacenado en un recipiente durante 9 meses a 25 °C sin ningún portador líquido y que luego se mezclaron con un portador acuoso inmediatamente antes del estudio.

Las figuras 5A y B muestran lo siguiente: (i) la exenatida tenía una pureza mayor del 93 % a los 6 meses y 9 meses en la formulación con el portador de aceite a una temperatura de 5 °C; (ii) la exenatida tenía una pureza mayor del 86 % a los 6 meses y 9 meses en la formulación con el portador de aceite a una temperatura de 25 °C; (iii) la exenatida tenía una pureza mayor del 94 % a los 6 meses cuando las microesferas se habían almacenado secas a 5 °C; y (iv) la exenatida tenía una pureza mayor del 90 % a los 6 meses en la formulación cuando las microesferas se habían almacenado secas a una temperatura de 25 °C. En la figura 5A, la pureza de exenatida se determinó mediante HPLC de intercambio catiónico fuerte. En la figura 5B, la pureza de exenatida se determinó mediante HPLC de fase inversa.

Ejemplo 7

Se almacenaron a 5 °C formulaciones que contenían las microesferas del ejemplo 1 y un portador de aceite de MCT y se midió la potencia de exenatida a intervalos mensuales durante 9 meses. Adicionalmente, se almacenaron a 25 °C formulaciones que contenían las microesferas del ejemplo 1 y un portador de aceite de MCT y se midió la potencia de exenatida a intervalos mensuales durante 6 meses. La figura 6 presenta los resultados que muestran que la potencia de exenatida se mantuvo durante al menos 9 meses.

Ejemplo 8

Se analizó la integridad física de una formulación que contenía las microesferas del ejemplo 1 en un portador de aceite de MCT. Después del almacenamiento durante un periodo de 6 meses a 5 °C, el peso molecular del copolímero de poli(lactida-co-glicolida) no cambió con respecto al tiempo cero. Después del almacenamiento durante un periodo de 6 meses a 25 °C, el peso molecular del copolímero de poli(lactida-co-glicolida) disminuyó en 6 kDalton, que era comparable al cambio de peso molecular de las microesferas secas (es decir, microesferas almacenadas durante 6 meses a 25 °C sin ningún portador). Se midió el diámetro medio de las microesferas después del almacenamiento a los 3, 6 y 9 meses, o bien a 5 °C o bien a 25 °C, y no se detectó ningún cambio en el diámetro medio con respecto al tiempo cero.

Ejemplo 9

También se investigó la razón de lactida/glicolida para las micropartículas para su uso con diversos API. La tabla a continuación proporciona las diversas razones de lactida/glicolida usadas.

Polímero Fármaco PM aprox. del polímero (kDa) Razón de lactida/glicolida para PLGA PLGA davalintida 10 50/50

PLGA pramlintida 10 50/50

PLGA leptina 10 75/25

PLGA BSA 25 50/50

PLGA salicilato de Na 25 50/50

PLGA ácido salicílico 25 50/50

PLGA minociclina 10 75/25

PLGA insulina 25 50/50

PCL/PLGA 1,1:1 pramlintida PCL= 150 50/50

PLGA = 10

Claims

REIVINDICACIONES

1. Formulación premezclada fabricada para inyección que consiste esencialmente en una suspensión de:

(i) un portador farmacéuticamente aceptable que comprende uno o más triglicéridos de ácidos grasos C6-C<12>; y

(ii) microesferas que consisten esencialmente en un polímero de poli(lactida-co-glicolida) que tiene dispersas en el mismo aproximadamente el 5 % (p/p) de exenatida como principio farmacéutico activo y aproximadamente el 2% (p/p) de sacarosa; en la que la razón de lactida:glicolida en el polímero es de aproximadamente 1:1,

en la que el portador no acuoso farmacéuticamente aceptable consiste en uno o más triglicéridos de ácidos grasos C<6>-C<12>,

en la que los triglicéridos comprenden del 0 al 2 % en peso de ácido graso C6, del 50 al 65 % en peso de ácido graso C8, del 30 al 45 % en peso de ácido graso C<10>y del 0 al 2 % en peso de ácido graso C<12>.