KR20220139791A - 서방성 지질 전구 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 서방성 지질 전구 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 서방성 지질 전구 제제는 수성 매질에 노출시 액상 결정을 형성하여 약물의 서방출을 가능하게 할 수 있으며, 약물의 방출을 2 주 내지 1 달 동안 지속시킬 수 있다. 또한, 형성된 액상 결정은 낮은 점도에서도 서방성을 가지며, 주입 시 압출력이 낮아 사용 편의성이 우수하다.

Description

서방성 지질 전구 제제{A sustained-release lipid pre-concentrate}
본 발명은 서방성 지질 전구 제제에 관한 것이다.
서방성 제제(sustained-release concentrate)는 단회 투여로 약리학적 활성물질을 지속적으로 방출하여 반복 투여시 일어날 수 있는 부작용을 방지하고 일정 시간 또는 일정 기간 이상 약리학적 활성물질의 유효농도 범위를 유지할 수 있는 제제이다.
생분해성을 가지고 현재 사용되는 대표적인 서방성 소재는 식품의약품안전청(FDA)의 승인을 받은 PLGA[poly(lactic-co-glycolic acid)]이다. 미국등록특허 5,480,656에서는 PLGA 생체분해성 고분자가 생체 내에서 일정시간이 지나면 락트산과 글리콜산으로 분해되어 약리학적 활성물질을 지속적으로 방출시킬 수 있음을 개시하고 있다. 그러나 PLGA의 분해산물인 산성물질은 염증반응을 일으키고 세포증식률을 감소시킬 수 있다(K. Athanasiou, G. G. Niederauer, and C. M. Agrawal, Biomaterials, 17, 93 (1996)). 또한, 서방을 위해서 10~100 마이크로미터 정도의 PLGA 고체 입자에 약물을 봉입하여 주사해야하나, 이 경우 주사 시 동통이나 염증이 수반되는 문제가 있다. 따라서 약리학적 활성물질의 유효농도를 일정 기간 이상 제공하면서 환자 복약 순응도를 높일 수 있는 새로운 서방성 제제 개발이 요구된다.
생분해성 고분자 기반 제제의 단점을 회피할 수 있는 제제로서, WO 2005/117830는 적어도 하나의 중성 디아실리피드(예를 들어, 글리세릴 디올레이트와 같은 디아실 글리세롤) 및/또는 적어도 하나의 토코페롤; 적어도 하나의 인지질; 및 적어도 하나의 생체적합성의 산소를 포함하는 저점도 유기용매를 포함하는 액상 데포 제제(liquid depot formulation)를 개시한다. 그러나, 글리세릴 디올레이트와 같은 중성 디아실 리피드를 함유하는 제제는 낮은 생분해성의 문제를 가지며, 생체 유래물질이 아니므로 생체친화성에 한계가 있고, 염증을 유발할 가능성이 높다.
또한, 대한민국 특허등록 제10-1494594호는 솔비탄 불포화지방산 에스테르; 포스파티딜콜린 등의 포스포리피드; 및 카르복실기 또는 아민기의 이온화기를 가지지 않고 소수성 부분은 탄소수가 15개 내지 40개의 트리아실기를 가지거나 탄소링 구조를 가지는 액상 결정 강화제를 포함하는 서방성 지질 초기 제제(pre-concentrate)를 개시한다. 그러나, 솔비탄 모노올레이트는 높은 점도(약 2000 mPa.s, 25℃)를 가지므로, 이를 사용하여 얻어진 제제 또한 높은 점도를 가지게 되어 낮은 주입력(injectability)을 나타내는 문제가 있다.
따라서, 2 주 이상의 장기 지속성 약물 주사 제제로서, 초기 약물방출 현상을 방지할 수 있고, 우수한 생분해성, 생체 친화성 및 주입력을 가지는 서방성 주사용 약학 조성물을 개발할 필요성이 당업계에 존재한다.
1. 국제공개특허 WO 2005/117830 2. 대한민국 특허등록 제10-1494594호
본 발명은 지질 용액 형태의 서방성 지질 전구 제제에 관한 것으로, 수성 매질에 노출시 자발적으로 상 전이를 겪고 액상 결정을 형성하는 서방성 지질 전구 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 낮은 점도에서도 서방성을 가지고, 점탄성이 우수하며, 주입시 압출력이 낮아 사용 편의성이 우수하고, 2 주 내지 1 달의 지속성을 가지는 서방성 지질 전구 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 a) 탄소수 14 내지 20의 불포화지방산을 포함하는 식물성 오일; 및
b) 콜레스테롤 및 당알코올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는,
수성 매질 중에서 액상 결정을 형성하는 서방성 지질 전구 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 서방성 지질 전구 제제는 수성 매질에 노출시 액상 결정을 형성하여 약물의 서방출을 가능하게 할 수 있고, 약물의 방출을 2 주 내지 1 달 동안 지속시킬 수 있다. 또한, 상기 서방성 지질 전구 제제에 의해 형성된 액상 결정은 낮은 점도에서도 서방성을 가지고, 점탄성이 우수하며, 주입시 압출력이 낮아 사용 편의성이 우수하다.
도 1은 제조예 1에서 제조된 서방성 지질 전구 제제를 pH 7.4의 PBS에 주입했을 때의 사진을 나타낸다.
도 2는 제조예 2에서 제조된 서방성 지질 전구 제제를 pH 7.4의 PBS에 주입한 뒤 3 내지 5초간 흔들었을 때의 사진을 나타낸다.
도 3은 제조예 3에서 제조된 서방성 지질 전구 제제를 pH 7.4의 PBS에 주입했을 때의 사진을 나타낸다.
도 4는 제조예 4에서 제조된 서방성 지질 전구 제제를 pH 7.4의 PBS에 주입했을 때의 사진을 나타낸다.
도 5는 안정화제의 종류에 따른 액상 결정 형성화제의 과산화물가를 평가한 결과를 나타낸다.
도 6은 제조예 5에서 제조된 서방성 지질 전구 제제의 주입력을 평가한 결과를 나타낸다.
도 7은 제조예 5에서 제조된 서방성 지질 전구 제제의 용출을 평가한 결과를 나타낸다.
도 8은 제조예 6에서 제조된 서방성 지질 전구 제제의 사진 및 pH 7.4의 PBS에 주입했을 때의 사진을 나타낸다.
도 9은 제조예 7에서 제조된 서방성 지질 전구 제제를 pH 7.4의 PBS에 주입했을 때의 사진을 나타낸다.
도 10은 제조예 8에서 제조된 서방성 지질 전구 제제의 용출을 평가한 결과를 나타낸다.
도 11은 시간에 따른 세마글루타이드의 농도 변화를 나타낸다.
이하에서, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
다만, 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 이하에서 기술하는 특정 실시예 및 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니다. 본 발명의 범위는 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 a) 탄소수 14 내지 20의 불포화지방산을 포함하는 식물성 오일; 및
b) 콜레스테롤 및 당알코올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는, 수성 매질 중에서 액상 결정을 형성하는 서방성 지질 전구 제제에 관한 것이다.
본 발명에서 전구 제제(pre-concentrate)는 장기간 약물을 방출할 수 있는 제형으로서 서방성 제제에 해당하며, 보다 구체적으로는 서방성의 주사 제제 또는 경구 제제일 수 있다. 서방성 제제는 일정 기간 동안 내부의 약물을 서서히 의도된 수준으로 방출하여야 한다. 본 발명에서 전구 제제는 사전 제형 지질 용액(lipid solution) 형태를 가지며, 물 또는 생체액(biological fluid) 등의 수성 매질에 노출될 때 비-라멜라상, 구체적으로 비-라멜라 액상 결정(이하, 액상 결정이라 한다)을 형성한다.
일 구체예에서, 서방성 지질 전구 제제의 점도는 30 내지 650 cp일 수 있다. 상기 점도를 가질 경우 주사가 가능하고, 체내에서 지속가능한 겔(gel)을 형성할 수 있으며, 또한, 강한 액상 결정이 형성된다고 표현할 수 있다.
본 발명에서 서방성 지질 전구 제제는 a) 탄소수 14 내지 20의 불포화지방산을 포함하는 식물성 오일을 포함한다.
상기 성분 a)는 액상 결정 형성화제의 역할을 수행할 수 있다. 즉, 식물성 오일은 액상 결정 형성화제로서 수성 매질에서 액상 결정을 형성할 수 있다.
일 구체예에서, 탄소수 14 내지 20의 불포화지방산은 이중결합을 1개 또는 2개를 갖는 불포화지방산으로, 우수한 생체친화성 및 생분해성을 가질 수 있다. 이러한 불포화지방산은 낮은 점도의 지질 용액을 신속히 형성함으로써 우수한 주입력(injectability)을 제공할 수 있다. 즉, 본 발명의 전구 제제는 수성 매질과 접촉될 경우, 강한 액상 결정을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명의 전구 제제는 실온(약 25℃)에서 낮은 점도를 가짐으로써 18 게이지 이상의 주사기를 통해서 용이하게 생체 내로 도입될 수 있다.
일 구체예에서, 성분 a)의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 피마자유(castor oil), 홍화 오일(safflower oil), 목화씨 오일(cottone seed oil), 아몬드 오일(almond oil), 아보카도 오일(avocado oil), 카놀라 오일(canola oil), 코코넛 오일(coconut oil), 옥수수 오일(corn oil), 아마씨 오일(flaxseed oil), 아마인 오일(linseed oil), 마카다미아 오일(macadamia oil), 겨자 오일(mustard oil), 올리브 오일(olive oil), 야자 오일(palm oil), 땅콩 오일(peanut oil), 호박씨 오일(pumpkin seed oil), 쌀겨 오일(rice bran oil), 참깨 오일(sesame oil), 대두 오일(soybean oil), 해바라기 오일(Sunflower oil), 차 종자유(tea seed oil) 및 호두 오일(walnut oil)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 구체적으로, 본 발명에서는 성분 a)로 피마자유 및 홍화 오일의 혼합물 또는 피마자유 및 목화씨 오일의 혼합물을 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 성분 a)의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 전구 제제 총 중량(100 중량부)에 대하여 50 내지 98 중량부로 포함될 수 있다. 상기 성분 a)의 함량이 50 중량부 미만이거나 98 중량부를 초과하면, 본 발명에 따른 서방성 지질 전구 제제를 생체 내에 주입하였을 때 액상 결정의 형성능이 현저히 저하되고 유효성분의 지속 방출 능력이 떨어질 수 있다. 이에 의해 본 발명이 목적하는 2 주 이상의 방출 제어 능력을 보여주지 못할 우려가 있다.
본 발명에서 서방성 지질 전구 제제는 b) 콜레스테롤 및 당알코올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함한다.
상기 성분 b)는 액상 결정 강화제의 역할을 수행할 수 있다. 즉, 성분 b)는 액상 결정의 내부 구조를 강하게 유지(stiffening)하는데 도움을 줄 수 있으며, 유효성분의 방출속도를 지연시키는 역할을 할 수 있다.
일 구체예에서, 당알코올은 만니톨(mannitol), 솔비톨(sorbitol), 자일리톨(xylitol), 에리스티톨(erystitol), 말티톨(maltitol) 및 락티톨(lactitol)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 성분 b)의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 전구 제제 총 중량(100 중량부)에 대하여 2 내지 50 중량부로 포함될 수 있다.
일 구체예에서, 성분 b)는 성분 a) 100 중량부 대비 1 내지 10 중량부 또는 2 내지 5 중량부일 수 있다. 상기 함량 범위에서 액상 결정의 내부 구조를 강하게 유지시킬 수 있다.
본 발명의 서방성 지질 전구 제제는 유효성분을 추가로 포함할 수 있다. 상기 유효성분은 방출 목적으로 사용되며, 바람직하게 특정 질환, 증상 또는 질병을 치료하는 약물(drug)일 수 있다.
일 구체예에서, 약물은 β-락탐 또는 마크로시클릭(macrocyclic) 펩티드 항생제와 같은 항박테리아제, 폴리엔 마크롤라이드(예를 들어 암포테리신 B) 또는 아졸 항균제와 같은 항진균제, 누클레오시드 유사체, 파클리탁셀 및 그들의 유도체와 같은 항암제 및/또는 항바이러스제, 비-스테로이드성 항염증제와 같은 항염증제, 나파모스타트와 같은 췌장염 치료제, 콜레스테롤 강하제 및 혈압 강하제를 포함하는 심혈관제, 진통제, 마취제, 세로토닌 흡수 억제제를 포함하는 항울제, 백신 및 뼈 조절제를 포함할 수 있다. 또는 인슐린 및 인슐린 유사체, 타크롤리무스 및 시클로스포린 A와 같은 사람 성장 호르몬(hgh) 면역억제제와 같은 성장 호르몬, 옥트레오티드, 연어 칼시토닌, 데스모프레신, 소마토스타틴, 항체 및 항체 단편과 같은 펩티드 약제, 안티센스 및 간섭 핵산들(예를 들어, siRNAs)을 포함하는 핵산 및 백신을 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 약물은 나파모스타트(napamostat), 독시싸이클린리라글루타이드(doxycycline liraglutide), 세마글루타이드(semaglutide), 란레오타이드(lanreotide) 및 고세렐린(goserelin)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 약물의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 성분 a) 100 중량부 대비 1 내지 80 중량부 또는 10 내지 30 중량부일 수 있다. 상기 함량 범위에서 액상 결정의 구조에 영향을 미치지 않으며, 2 주 내지 1 달의 지속적인 방출이 가능하다.
본 발명의 서방성 지질 전구 제제는 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 안정화제는 액상 결정의 내부 구조를 유지하는데 도움을 주며, 강한 액상 결정의 제조를 가능하게 한다. 또한, 상기 안정화제는 서방성 전구 제제의 점도를 낮추는 역할을 할 수 있다.
일 구체예에서, 안정화제의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 아스코르브산 나트륨(sodium ascorbate, ViC_Na), 아스코빌 팔미테이트(ascorbic palmitate, ViC_palmitate), 부틸하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole, BHA), 부틸하이드록시톨루엔(butylated hydroxyltoluene, BHT), 메티오닌(methionine), 모노티오글리세롤(monothioglycerol), 티오황산나트륨(sodium thiosulfate) 및 메타중아황산나트륨 (sodium metabisulfite)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 안정화제의 함량은 특별히 한정되지 않으며, 성분 a) 100 중량부 대비 0.1 내지 10 중량부일 수 있다.
본 발명의 서방성 지질 전구 제제는 용매를 추가로 포함할 수 있다. 상기 용매는 주성분의 용해나 주사능을 향상시키는 역할을 할 수 있다. 용매를 포함하는 서방성 지질 전구 제제를 생체 내에 주사할 경우, 상기 용매는 액상 결정이 생성되는 과정에서 생체액에 의해 희석되어 제거될 수 있다.
일 구체예에서, 용매의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 주사제의 형태로 인체에 도입될 수 있는 용매를 사용할 수 있다. 예를 들어, 에탄올(EtOH), 프로필렌글리콜, N-메틸피롤리돈(NMP), 및 벤질알코올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기용매 또는 상기 유기용매의 수용액을 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 용매는 서방성 지질 전구 제제 총 중량(100 중량부)에 대하여 1 내지 30 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 서방성 지질 전구 제제는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 주성분의 용해를 향상시키는 역할을 할 수 있다.
일 구체예에서, 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 트웬(Tween), 크레모포, 솔루톨, 브리즈, 트리톤(Triton), 당지방산에스테르(예를 들어, 스크루오스 올레이트, 수크로오스 팔미테이트 및/또는 수크로오스 라울레이트), 폴리옥시에틸렌 헤드기를 가지는 계면활성제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 계면활성제는 서방성 지질 전구 제제 총 중량(100 중량부)에 대하여 0.1 내지 10 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 서방성 지질 전구 제제는 디아실 글리세롤 및 솔비탄 불포화지방산 에스테르를 포함하지 않을 수 있다. 상기 디아실 글리세롤은 글리세릴 디팔미테이트(glyceryl dipalmitate), 글리세릴 디피타노에이트(glyceryl phytanoate), 글리세릴 팔미톨레이트(glyceryl palmitoleate), 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate), 글리세릴 디올레이트(glcyeryl dioleate), 글리세릴 디엘라이디에이트(glceryl dielaidiate) 및 글리세릴 디리놀레이트(glyceryl dilinoleate) 등일 수 있고, 상기 솔비탄 불포화지방산 에스테르(sorbitan unsaturated fatty acid ester)는 솔비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 모노리놀레이트(sorbitan monolinoleate), 솔비탄 모노팔미톨레이트(sorbitan monopalmitoleate), 솔비탄 모노미리스톨레이트(sorbitan monomyristoleate), 솔비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate), 솔비탄 세스퀴리놀레이트(sorbitan sesquilinoleate), 솔비탄 세스퀴팔미톨레이트(sorbitan sesquipalmitoleate), 솔비탄 세스퀴미리스톨레이트(sorbitan sesquimyristoleate), 솔비탄 디올레이트(sorbitan dioleate), 솔비탄 디리놀레이트(sorbitan dilinoleate), 솔비탄 디팔미톨레이트(sorbitan dipalmitoleate) 및 솔비탄 디미리스톨레이트(sorbitan dimyristoleate) 등일 수 있다.
또한, 본 발명의 서방성 지질 전구 제제는 토코페롤을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 지질 전구 제제는 하기의 이화학적 특징을 가질 수 있다.
(ⅰ) 점도는 30 내지 650 cP이고,
(ⅱ) 주입력은 1 내지 50 N이다.
점도(viscosity)란 유체의 흐름에 대한 저항을 의미하는 점성의 크기를 나타내는 양이다. 점도가 클수록 주입력이 크므로 적당한 점도를 가지는 것이 좋다. 본 발명에서 점도는 Brookfield사의 DV-II+ Pro를 사용하여 후술할 실험예의 조건에 따라 측정할 수 있다.
본 발명에서 서방성 지질 전구 제제의 점도는 30 내지 650 cP일 수 있다. 상기 점도 범위에서 주사로 사용히 가능하며, 수성 매질에서 강한 액상 결정을 형성할 수 있다.
주입력(Injectability)은 환자에게 편안한 주사 속도에서의 압출력을 의미한다. "환자에게 편안한"은 주사 시 환자에게 상해나 과도한 통증을 야기하지 않는 주사 속도를 정의하는 데 사용된다. 본 발명에서 사용되는 "편안함"은 환자의 편안함뿐만 아니라 의사 또는 의료전문가가 조성물을 주사하는 데 있어서의 편안함 또는 능력을 포함한다. 본 발명에서 주입력은 INTRONS사 5569 장비를 사용하여 후술할 실험예의 조건에 따라 측정할 수 있다. 일반적으로, 낮은 주입력을 가지는 것이 조성물의 주입시 압통이 없으며 컨트롤이 용이하다.
본 발명에서 서방성 지질 전구 제제의 주입력은 1 내지 50 N 또는 1 내지 12.5 N 이하일 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 서방성 지질 전구 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서는 성분 a) 및 성분 b)의 혼합물을 가열하는 단계(이하, 가열 단계); 및
냉각하는 단계(이하, 냉각 단계)를 통해 서방성 지질 전구 제제를 제조할 수 있다.
일 구체예에서, 가열 단계에서 가열 온도는 성분 a) 및 성분 b)가 완전히 용해되거나 균질화될 수 있다면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 40 내지 70℃ 또는 45 내지 60℃일 수 있다.
일 구체예에서, 성분 a) 및 성분 b)의 혼합 시 용매, 안정화제 및 계면활성제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 함께 혼합할 수 있다.
일 구체예에서, 약물은 성분 a) 및 성분 b)의 혼합 시 함께 혼합하거나, 또는, 냉각 단계를 수행한 뒤에 상기 약물을 혼합할 수 있다.
일 구체예에서, 냉각 단계는 20 내지 30℃ 또는 실온에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 서방성 지질 전구 제제를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 서방성 주사용 약학 조성물은 피하 또는 근육 주사에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 서방성 지질 전구 제제를 포함하는 경구용 약학 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
실시예
[참고] 재료
식물성 오일로 Croda 사의 Super Refined Castor oil-LQ-(MH), Super Refined Safflower USP-LQ-(MH), Super Refined Cottoneseed NF, Super Refined Sesame NF-LQ-(MH) 등을 사용하였다.
또한, SAFC 사의 Cholesterol, plant-Dervided (USP), Merk 사의 D-mannitol (USP), isomeri-GDO (1,3-GDO), Sigma 사의 Ascorbic acid-6-palmitate, Sodium ascorbate, Soy-PC, DL -α--Tocopherol acetate, Span80, Oleic acid을 사용하였다.
제조예 1. 약물로 나파모스타트를 포함하는 서방성 지질 전구 제제 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라, 약물로 나파모스타트를 포함하는 서방성 지질 전구 제제를 제조하였다.
구체적으로, 유리 바이알에 하기 표 1의 성분을 첨가한 후, 45-60℃에서 마그네틱 교반기로 교반하면서 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 실온에서 약물을 첨가한 후 호모게나이저(POLYTRON PT1200E, KINEMATICA)로 약 10,000 rpm 조건하에서 약 5 분간 균질화한 뒤, 실온에서 약 3 시간 동안 방치하여 서방성 지질 전구 제제를 제조하였다.
제조예 1-1 제조예 1-2 제조예 1-3 제조예 1-4
나파모스타트(g) 2.25 2.25 2.25 2.25
콜레스테롤(mg) 300 0 0 0
D-만니톨(mg) 0 300 0 0
포스파티틸콜린(PC)(mg) 0 0 300 300
피마자유(g) 3 3 0 0
홍화 오일(g) 1.5 1.5 0 0
Span80(g) 0 0 4.5 0
올레산(Oleic acid)(g) 0 0 0 4.5g
시험예 1. 약물로 나파모스타트를 포함하는 서방성 지질 전구 제제의 수상에서의 액상 결정 형성능 평가
제조예 1에서 제조된 서방성 지질 전구 제제를 1 ml 주사기에 충진하고, 23 게이지(23 gauge)의 주사 바늘을 통하여 5 ml의 pH 7.4 인산염 완충액(PBS)에 주입하였다.
도 1은 제조예 1에서 제조된 서방성 지질 전구 제제를 pH 7.4의 PBS에 주입했을 때의 사진을 나타낸다.
도 1에 나타난 바와 같이, 콜레스테롤과 피마자유 및 홍화 오일을 함께 사용하거나(제조예 1-1) 만니톨과 피마자유 및 홍화 오일을 함께 사용한 경우(제조예 1-2), 수상에서 액상 결정이 형성된 것을 확인할 수 있다. 상기 제조예에서 형성된 액상 결정은 2 주 내지 1 달 이상 지속성을 가질 수 있다.
반면, 포스파티딜콜린과 span80 또는 포스파티딜콜린과 올레산을 사용한 제조예 1-3 및 1-4는 액상 결정이 형성되지 않은 것을 확인할 수 있다.
제조예 2. 콜레스테롤 함량에 따른 서방성 지질 전구 제제 제조
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라, 서방성 지질 전구 제제를 제조하였다.
서방성 지질 전구 제제는 제조예 1의 제조 방법과 같이 제조하였다.
제조예
2-1		 제조예
2-2		 제조예
2-3		 제조예
2-4		 제조예
2-5
나파모스타트(g) 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25
콜레스테롤(mg) 0 50 150 200 250
피마자유(g) 3 3 3 3 3
홍화 오일(g) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
시험예 2. 콜레스테롤의 함량에 따른 서방성 지질 전구 제제의 수상에서의 액상 결정 형성능 평가
제조예 2에서 제조된 서방성 지질 전구 제제를 1 ml 주사기에 충진하고 23 게이지의 주사 바늘을 통하여 5 ml의 pH 7.4 인산염 완충액(PBS)에 주입하였다.
도 2a은 제조예 2-1의 서방성 지질 전구 제제를 pH 7.4의 PBS에 주입한 뒤의 사진으로, 콜레스테롤을 함유하지 않은 경우에도 수상에서 액상 결정이 형성되지만 그 강도가 매우 약한 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 2b은 제조예 2에서 제조된 서방성 지질 전구 제제를 pH 7.4의 PBS에 주입한 뒤 3 내지 5초간 흔들었을 때의 사진을 나타낸다. 도 2b의 왼쪽 용기부터 제조예 2-1, 2-2, 2-3, 2-4 및 2-5를 나타낸다.
상기 도 2b에 나타난 바와 같이, 제조예 2-1의 서방성 지질 전구 제제는 PBS에 주입한 뒤 흔들었을 때 액상 결정의 구조를 유지하지 못하고 분해되는 것을 확인할 수 있다.
이해 대하여, 콜레스테롤을 포함하는 경우, PBS에 주입한 뒤 흔들었을 때에도 액상 결정의 구조를 유지하며, 특히 콜레스테롤의 함량이 150 mg 이상인 경우 제형 안정성이 우수한 것을 확인할 수 있다.
제조예 3. 안정화제를 추가로 포함하는 서방성 지질 전구 제제 제조
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라, 서방성 지질 전구 제제를 제조하였다.
서방성 지질 전구 제제는 제조예 1의 제조 방법과 같이 제조하였다.
제조예
3-1		 제조예
3-2		 제조예
3-3		 제조예
3-4		 제조예
3-5		 제조예
3-6
나파모스타트(g) 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25
콜레스테롤(mg) 200 100 100 0 0 200
토코페롤(mg) 0 0 0 200 0 0
피마자유(g) 3 3 3 3 3 1.5
홍화 오일(g) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 3
아스코빌 팔미테이트(ascorbic palmitate)(mg) 0 0 50 0 200 0
시험예 3. 안정화제의 사용에 따른 서방성 지질 전구 제제의 수상에서의 액상 결정 형성능 평가
제조예 3에서 제조된 서방성 지질 전구 제제를 1 ml 주사기에 충진하고 23 게이지의 주사 바늘을 통하여 5 ml의 pH 7.4 인산염 완충액(PBS)에 주입하였다.
도 3a은 제조예 3에서 제조된 서방성 지질 전구 제제를 pH 7.4의 PBS에 주입했을 때의 사진을 나타낸다.
도 3a에 나타난 바와 같이, 콜레스테롤 및 식물성 오일을 함께 포함한 경우(제조예 3-1 내지 3-3 및 3-6) 액상 결정이 형성된 것을 확인할 수 있다. 다만, 콜레스테롤의 함량이 100 mg일 경우 형성된 액상 결정은 강도가 약하나, 안정화제로 아스코빌 팔미테이트를 추가로 포함하면 콜레스테롤의 함량이 100 mg 임에도 불구하고 콜레스테롤을 200 mg 포함하는 것과 같이 강도가 강하며 제형 안정성이 우수한 액상 결정을 제조할 수 있음을 확인할 수 있다.
한편, 콜레스테롤을 사용하지 않고 토코페롤을 사용한 경우(제조예 3-4), 액상 결정이 형성되기는 하나 약한 강도의 액상 결정이 형성되는 것을 확인할 수 있으며, 아스코빌 팔미테이트를 사용한 경우(제조예 3-5), 액상 결정이 형성되지 않은 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 3b는 제조예 3-2(왼쪽 용기) 및 3-3(오른쪽 용기)의 서방성 지질 전구 제제를 pH 7.4의 PBS에 주입하고, 45 일 뒤 액상 결정 형태를 관찰한 사진을 나타낸다.
도 3b에 나타난 바와 같이, 안정화제로 아스코빌 팔미테이트를 추가한 제조예 3-3은 점도의 영향 없이 1개월 이상의 장기간 동안 제형 안정성이 우수한 것을 확인할 수 있다.
제조예 4. 액상 결정 형성화제의 종류에 따른 서방성 지질 전구 제제 제조
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라, 서방성 지질 전구 제제를 제조하였다.
서방성 지질 전구 제제는 제조예 1의 제조 방법과 같이 제조하였다.
제조예
4-1		 제조예
4-2		 제조예
4-3		 제조예
4-4
나파모스타트(g) 2.25 1.5 1.5 1.5
콜레스테롤(mg) 200 200 200 200
피마자유(g) 3 0 0 0
홍화 오일(g) 1.5 0 0 0
Span80(g) 0 3 0 0
올레산(g) 0 0 3 0
Isomeric GDO(g) 0 0 0 3
시험예 4. 액상 결정 형성화제의 종류에 따른 서방성 지질 전구 제제의 수상에서의 액상 결정 형성능 평가
제조예 4에서 제조된 서방성 지질 전구 제제를 1 ml 주사기에 충진하고 23 게이지의 주사 바늘을 통하여 5 ml의 pH 7.4 인산염 완충액(PBS)에 주입하였다.
도 4는 제조예 4에서 제조된 서방성 지질 전구 제제를 pH 7.4의 PBS에 주입했을 때의 사진을 나타낸다.
도 4에 나타난 바와 같이, 액상 결정 형성화제로 본 발명에 따른 피마자유 및 홍화 오일의 혼합물을 사용한 제조예 4-1(가장 오른쪽 용기)은 강한 액상 결정이 형성된 것을 확인할 수 있다.
그러나, span 80을 사용한 제조예 4-2(왼쪽에서 2번 째 용기)은 약물, 콜레스테롤과 섞이지 않고, 올레산을 사용한 제조예 4-3(가장 왼쪽 용기)은 액상 결정이 형성되지 않으며, Ismmeric GOD를 사용한 제조예 4-4(오른쪽에서 두 번 째 용기)는 시간이 지남에 따라 딱딱해지는 것을 확인할 수 있다.
시험예 5. 안정화제의 종류에 따른 액상 결정 형성화제의 과산화물가 평가
홍화 오일(Safflower oil), 피마자유 오일(Castor oil), 목화씨 오일(Cottone seed oil) 및 올레산(Oleic acid) 각 3 g에 안정화제로서 토코페롤, ViC_palmitate, 만니톨 및 ViC_Na을 각 0.3 g씩 첨가하였다. Dl 후 45~60℃에서 가열한 후 실온에서 냉각하고 3 시간 동안 방치하였다.
60℃의 가혹 조건에서 2주 동안 방치하여 액상 결정 형성화제의 과산화물가를 평가를 측정함으로써 산패도를 평가하였다.
과산화물가를 측정하기 위해 시료 0.3g을 300 ml 삼각플라스크에 칭량한 후, 클로로포름:빙초산(2:3) 용액 30 ml을 넣었다. 은박지로 임시 암소를 만든 후 KI 포화용액 1 ml를 넣고 힘차게 흔든 후, 암소에 5 분간 방치하였다. 이 후 다시 30 ml 증류수를 넣고 1 % 전분용액을 1 ml 넣은 후 힘차게 섞어주였다. 이 후 자석교반기로 교반하면서 0.01N-Na2S2O3 표준용액으로 적정하며 종료점은 전분의 청남색이 소실 될 때로 하였다. 이 후 아래의 식을 이용하여 시료의 과산화물가를 구했다.
Figure pat00001
A= 본시험의 0.01N-Na2S2O3 적정 소비량 (ml)
B= 공시험의 0.01N- Na2S2O3 적정 소비량 (ml)
Sr= 시료의 중량 (g)
Fr = 0.01N- Na2S2O3 역가
도 5는 안정화제의 종류에 따른 액상 결정 형성화제의 과산화물가 평가 결과를 나타낸다.
도 5에 나타난 바와 같이, ViC_palmitate를 사용한 경우 본 시험예에서 사용된 모든 액상 결정 형성화제의 과산화물가가 낮은 것을 것을 확인할 수 있다. 이는, 안정화제로 ViC_palmitate를 사용한 경우 제형 안정성이 우수한 액상 결정을 제조할 수 있음을 시사한다.
한편, 안정화제로 토코페롤을 사용한 경우 안정화제를 사용하지 않은 경우 보다 과산화물가가 높은 것을 것을 확인할 수 있다. 따라서, 안정화제로 토코페롤을 사용하지 않는 것이 좋다.
제조예 5. 약물로 나파모스타트를 포함하는 서방성 지질 전구 제제 제조 2
하기 표 5의 성분 및 함량에 따라, 서방성 지질 전구 제제를 제조하였다.
서방성 지질 전구 제제는 제조예 1의 제조 방법과 같이 제조하였다.
제조예
5-1		 제조예
5-2		 제조예
5-3		 제조예
5-4
나파모스타트(g) 1.5 1.5 2.25 2.25
콜레스테롤(mg) 200 200 200 200
올레산 3 0 0 0
Span80 0 3 0 0
피마자유 0 0 1.5 3
홍화 오일 0 0 3 1.5
시험예 6. 주입력(Injectability) 평가
INTRONS사 5569 장비에 내용물이 들어가 있는 18 게이지 주사기를 장착하여 분당 100 mm 속도로 가압하였을 때 측정되는 하중(N)으로 주입력을 평가 하였다.
도 6는 제조예 5에서 제조된 서방성 지질 전구 제제의 주입력을 평가한 결과를 나타낸다.
도 6에 나타난 바와 같이, 올레산 또는 span 80을 사용한 경우 주입력은 약 13 N 이상이나, 본 발명과 같이 피마자유 및 홍화 오일의 식물성 오일을 사용한 경우 약 12.5 N 이하의 낮은 주입력을 가지는 것을 확인할 수 있다.
시험예 7. 용출 평가
pH 7.4 phosphate buffer 900 ml을 용출기에 넣고 USP I 법 바스켓법으로 50 rpm으로 회전하여 120 시간 동안 용출하였다
도 7은 제조예 5에서 제조된 서방성 지질 전구 제제의 용출 평가 결과를 나타낸다.
상기 도 7에 나타난 바와 같이, 피마자유를 사용한 경우 지속적인 용출을 나타내는 것을 확인할 수 있다.
Span80을 사용한 경우, 초반 급격한 용출률 나타낸 후 겔(액상 결정)을 형성하면서 용출기 vessle에 가락 않아 굳게 된다. 따라서, 용출률이 측정되지 않는다. 또한, 올레산을 사용한 경우, 겔을 형성하지 않고 용출기 vessel의 용출액 위에 둥둥 떠오르면서 기벽에 달라붙어 용출률이 측정되지 않는다.
시험예 8. 액상 결정 형성화제의 구성에 따른 점도 평가
액상 결정 형성화제로 피마자유 오일, 홍화 오일 및 목화씨 오일을 사용하여 다양한 구성의 제제를 제조하였다. 이때 일부 제제는 용매(NMP)를 추가로 사용하였다.
상기 제조된 제제의 점도를 측정하였다.
점도는 Brookfield사의 DV-II+ Pro를 사용하여 원추평판을 50 rpm으로 회전하면서 측정하였다.
상기 점도 측정 결과를 표 6에 나타내었다.
Figure pat00002
상기 표에 나타난 바와 같이, 액상 결정 형성화제로 피마자유 오일, 홍화 오일 및 목화씨 오일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 사용한 경우 34.5℃에서 650 cP 이하의 점도를 가지는 것을 확인할 수 있다.
또한, 용매를 첨가해도 주사용 제제로 사용 가능함을 확인할 수 있다.
제조예 6. 용매를 포함하는 서방성 지질 전구 제제 제조
하기 표 7의 성분 및 함량에 따라, 서방성 지질 전구 제제를 제조하였다.
서방성 지질 전구 제제는 제조예 1의 제조 방법과 같이 제조하였다.
CCS-0% CCS-5% CCS-10% CCS-15%
콜레스테롤(mg) 100 100 100 100
피마자유(g) 2 2 2 2
목화씨 오일(g) 3 3 3 3
에탄올(EtOH)(g) 0 0.25 0.5 0.75
시험예 9. 용매의 사용에 따른 서방성 지질 전구 제제의 수상에서의 액상 결정 형성능 및 점도 평가
제조예 6에서 제조된 서방성 지질 전구 제제를 1 ml 주사기에 충진하고 23 게이지의 주사 바늘을 통하여 5 ml의 pH 7.4 인산염 완충액(PBS)에 주입하였다.
도 8은 제조예 6에서 제조된 서방성 지질 전구 제제의 사진(a) 및 pH 7.4의 PBS에 주입했을 때의 사진(b)을 나타낸다.
도 8에 나타난 바와 같이, 서방성 지질 전구 제제의 제조 시 용매를 사용한 경우에도 용매를 사용하지 않은 경우와 마찬가지로 액상 결정을 형성하는 것을 확인할 수 있다.
한편, 하기 표 8은 제조예 6에서 제조된 서방성 지질 전구 제제의 점도를 평가한 결과를 나타낸다.
CCS-0% CCS-5% CCS-10% CCS-15%
25℃ 137.5 113.3 66.2 50.2
34.5℃ 90.3 62 45.78 32.5
상기 표 8에 나타난 바와 같이, 제조예 6에서 제조된 서방성 지질 전구 제제는 650 cP 이하의 점도를 가지므로 주사용 제제로 사용 가능함을 확인할 수 있다.
제조예 7. 약물로 고세렐린을 포함하는 서방성 지질 전구 제제 제조
하기 표 9의 성분 및 함량에 따라, 약물로 고세렐린을 포함하는 서방성 지질 전구 제제를 제조하였다.
서방성 지질 전구 제제는 제조예 1의 제조 방법과 같이 제조하였다.
CCG-0% CCG-5% CCG-10% CCG-15%
고세렐린(g) 0.1 0.1 0.1 0.1
콜레스테롤(mg) 20 20 20 20
피마자유(g) 0.4 0.4 0.4 0.4
목화씨 오일(g) 0.6 0.6 0.6 0.6
에탄올(EtOH) 0 0.05 0.1 0.15
시험예 10. 약물로 고세렐린을 포함하는 서방성 지질 전구 제제의 수상에서의 액상 결정 형성능 및 점도 평가
제조예 7에서 제조된 서방성 지질 전구 제제를 1 ml 주사기에 충진하고 23 게이지의 주사 바늘을 통하여 5 ml의 pH 7.4 인산염 완충액(PBS)에 주입하였다.
도 9은 제조예 7에서 제조된 서방성 지질 전구 제제를 pH 7.4의 PBS에 주입했을 때의 사진을 나타낸다.
도 9에 나타난 바와 같이, 약물로 고세렐린을 사용한 경우에도 액상 결정을 형성하는 것을 확인할 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 서방성 지질 전구 제제는 약물의 종류에 상관없이 액상 결정을 형성하는 것을 확인할 수 있다.
제조예 8. 약물로 세마글루타이드를 포함하는 서방성 지질 전구 제제 제조
하기 표 10의 성분 및 함량에 따라, 약물로 세마글루타이드를 포함하는 서방성 지질 전구 제제를 제조하였다.
서방성 지질 전구 제제는 제조예 1의 제조 방법과 같이 제조하였다.
제조예8-1 제조예8-2
세마글루타이드(g) 0.1 0.1
콜레스테롤(mg) 100 100
피마자유(g) 1 1
목화씨 오일(g) 1 1
아스코빌 팔미테이트(ascorbic palmitate)(mg) 100 100
N-메틸피롤리돈 (g) 1
빙초산 (Acetic acid) (g) 0.1
시험예 11. 약물로 세마글루타이드를 포함하는 서방성 지질 전구 제제의 장기 용출 평가
pH 7.4 phosphate buffer 900 ml을 용출기에 넣고 USP I 법 바스켓법으로 37.5°C에서 50 rpm으로 회전하여 28일 동안 샘플링한 후, 하기 조건하에서 HPLC로 분석하였다.
<HPLC 조건>
컬럼: CAPCELL PAK C8 (4.6 x 250 mm, 5.0 μm)
이동상: MP A - 0.1 % TFA : Acetonitrile = 90 : 10 (v/v, %)
MP B - 0.1 % TFA : Acetonitrile = 10 : 90 (v/v, %)
Isocratic MP A (%) : MP B (%) = 55 : 45
유속: 0.8 ml/분
온도: 30°C
주입량: 6 μl
파장: 200 nm (자외부흡광광도계)
도 10은 제조예 8에서 제조된 서방성 지질 전구 제제의 용출 평가 결과를 나타낸다.
상기와 같이 용출 평가 결과는 시험관 내 방출시험(in vitro release tests)를 수행하여 수득되었으며, 본 발명에 따라 제조된 서방성 지질 전구 제제는 장기간 동안 효과적인 서방성 방출 패턴을 나타냄을 확인할 수 있다.
시험예 12. in vivo에서의 초기 방출 제어 및 서방성 효과 확인
in vivo 상에서 서방성 지질 전구 제제의 약물 방출 거동을 확인하기 위한 실험을 수행하였다.
제조예 8-2에 따라 제조된 서방성 지질 전구 제제와 대조약으로서 노보노디스크사의 오젬픽주(세마글루타이드로서 0.4 mg/kg)를 평균 300 g의 8주령 SD 랫트 (수컷) 5 마리의 등에 피하 투여한 후, 0, 1, 3, 6, 12, 24, 48 96, 168, 336, 576 및 672 시간에서 채혈하였다.
이 후, SD 랫트의 혈장 샘플에서 각 시간에서의 혈중 세마글루타이드의 농도는 효소결합 면역흡착 분석법(ELISA)을 이용하여 측정하였다. 이때 키트는 GLP-1 (active) ELISA(IBL, 독일)를 사용하였다.
도 11은 시간에 따른 세마글루타이드의 농도 변화를 나타낸다. 상기 도 11은 실험에 사용한 쥐 5마리에 대한 평균값을 기재한 것이다.
도 11에 나타낸 바와 같이, 세마글루타이드가 함유된 서방성 지질 전구 제제(제조예 8-2)는 대조약인 오젬픽주와 비교하여 생리학적 활성물질의 최대혈중 농도(Cmax)가 4.6 배 감소되었으며, 28 일간 약물의 혈중 농도가 유지되는 것을 확인할 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 서방성 지질 전구 제제가 초기 방출 제어 효과를 나타내며, 28 일까지 우수한 서방 효과를 나타낸 것을 확인할 수 있다.

Claims (10)

  1. a) 탄소수 14 내지 20의 불포화지방산을 포함하는 식물성 오일; 및
    b) 콜레스테롤 및 당알코올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는,
    수성 매질 중에서 액상 결정을 형성하는 서방성 지질 전구 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    성분 a)는 피마자유(castor oil), 홍화 오일(safflower oil), 목화씨 오일(cottone seed oil), 아몬드 오일(almond oil), 아보카도 오일(avocado oil), 카놀라 오일(canola oil), 코코넛 오일(coconut oil), 옥수수 오일(corn oil), 아마씨 오일(flaxseed oil), 아마인 오일(linseed oil), 마카다미아 오일(macadamia oil), 겨자 오일(mustard oil), 올리브 오일(olive oil), 야자 오일(palm oil), 땅콩 오일(peanut oil), 호박씨 오일(pumpkin seed oil), 쌀겨 오일(rice bran oil), 참깨 오일(sesame oil), 대두 오일(soybean oil), 해바라기 오일(Sunflower oil), 차 종자유(tea seed oil) 및 호두 오일(walnut oil)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인, 서방성 지질 전구 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    성분 a)의 함량은 서방성 지질 전구 제제 전체 중량 대비 50 내지 98 중량부인, 서방성 지질 전구 제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    당알코올은 만니톨(mannitol), 솔비톨(sorbitol), 자일리톨(xylitol), 에리스티톨(erystitol), 말티톨(maltitol) 및 락티톨(lactitol)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인, 서방성 지질 전구 제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    성분 b)의 함량은 서방성 지질 전구 제제 전체 중량 대비 2 내지 50 중량부인, 서방성 지질 전구 제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    약물을 추가로 포함하며,
    상기 약물은 나파모스타트(napamostat), 독시싸이클린리라글루타이드(doxycycline), 리라글루타이드(liraglutide), 세마글루타이드(semaglutide), 란레오타이드(lanreotide) 및 고세렐린(goserelin)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인, 서방성 지질 전구 제제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    약물의 함량은 성분 a) 100 중량부 대비 1 내지 80 중량부인, 서방성 지질 전구 제제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    안정화제를 추가로 포함하며,
    상기 안정화제는 아스코르브산 나트륨(sodium ascorbate), 아스코빌 팔미테이트(ascorbic palmitate), 부틸하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole, BHA), 부틸하이드록시톨루엔(butylated hydroxyltoluene, BHT), 메티오닌(methionine), 모노티오글리세롤(monothioglycerol), 티오황산나트륨(sodium thiosulfate) 및 메타중아황산나트륨 (sodium metabisulfite)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인, 서방성 지질 전구 제체.
  9. 제 8 항에 있어서,
    안정화제의 함량은 성분 a) 100 중량부 대비 0.1 내지 10 중량부인, 서방성 지질 전구 제제.
  10. 제 1 항에 있어서,
    점도는 30 내지 650 cP이고,
    주입력은 1 내지 50 N인, 서방성 지질 전구 제제.
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