KR102541281B1 - 주사가능한 부프레노르핀 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 다음을 하기를 포함하는 주사가능한 액체 제형을 제공한다: ● a) 적어도 50% 트리아실 지질을 포함하는 지질 조절-방출 매트릭스; ● b) 적어도 하나의 산소 함유 유기 용매; ● c) 적어도 16 중량%의, 부프레노르핀 유리 염기로 산출된, 부프레노르핀 및 이의 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제. 본 발명은 또한 상기 액체 조성물을 주입함으로써 통증의 치료, 오피오이드 유지 요법 또는 해독 및/또는 유지에 의한 오피오이드 의존의 치료 또는 오피오이드 금단 및/또는 코카인 금단의 증상의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.

Description

주사가능한 부프레노르핀 제형{INJECTABLE BUPRENORPHINE FORMULATION}

본 발명은 오피오이드 효능제 예컨대 부프레노르핀의 주사가능 제형에 대한 것이다. 특히 본 발명은 주사에 의해 조절-방출 조성물을 형성하는 능력을 갖는 주사가능 지질 제형에 대한 것이다.

많은 활성 약제학적 성분 및 다른 생체활성제는 특정 범위에서 활성제의 혈장 농도가 원하는 효과를 제공하도록 하는, 생체내 기능적 농도 윈도우(window)를 나타낸다. 기능적 윈도우 미만의 농도는 전형적으로 불활성이거나 또는 거의 유효하지 않으며 그리고 기능적 윈도우 위의 농도는 심각한 부작용을 야기할 잠재성을 가진다.

오피오이드 효능제는 환자와 시간경과 사이에서 매우 유의미할 수 있는, 유효한 기능적 윈도우에 대한 고수가 아주 중요한 약제의 대표적인 예이다. 오피오이드는 통증의 치료를 포함하는 많은 증상에 그리고 오피오이드 의존성에서의 치료 및 유지를 위한 다양한 형태에 처방된다. 불충분한 용량은 특히 오피오이드에 익숙한 대상체에서, 쇠약해지게 하고 불쾌한 금단 증상을 유발할 수 있는 반면 과도한 용량은 다행증, 의존성 강화 및 궁극적으로 잠재적으로 치명적 호흡 억제를 야기한다.

오피오이드 제제에 잠재적으로 적용될 수 있는 수많은 조절 방출 제형이 제안되었다. 역사적으로, 대부분의 이들은 생체분해성 폴리머 예컨대 폴리-락테이트, 폴리-글라이콜레이트 및 이들 모이어티의 코폴리머에 의존한다. 더욱 최근에는, 일부 매우 유효한 지질-기재 데포 제형, 예컨대 WO2005/117830에 개시된 디아실 글리세롤 및 인지질 제형이 제안되었다. 이러한 지질 제형은 매우 유효하다. 그러나, 확장된 기간에 걸쳐 오피오이드 활성제를 효과적으로 전달할 수 있는 간단한 대안적인 시스템에 대한 요구가 남아 있다. 만일 이들이 더 작은 수의 별개의 성분으로 제공될 수 있고 그리고 특히 이들이 아주 생체적합성이고 생체내성인 것이면 이점이 될 것이다.

본 발명자들은 이제 특정 오피오이드, 특히 부프레노르핀 및 이의 염 및 유도체가 간단한 지질 비히클에 지속-방출 주사로 전달될 수 있어, 사용된 활성제의 고농도를 제공하는 것을 확립하였다. 이러한 제형은 부프레노르핀의 저농도에서 효과없거나 또는 비효율적일 수 있지만, 그러나 부프레노르핀 농도가 약 16 중량% 초과로 유지될 때 훨씬 더 바람직한 방출 프로파일을 제공한다.

발명의 요약

제1 측면에서, 본 발명은 따라서 다음을 포함하는 주사가능한 액체 제형을 제공한다:

a) 적어도 50% 트리아실 지질을 포함하는 지질 조절-방출 매트릭스;

b) 적어도 하나의 산소 함유 유기 용매;

c) 적어도 16 중량%의, 부프레노르핀 유리 염기로 산출된, 부프레노르핀 및 이의 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제.

본 발명의 모든 측면 및 구현예에서 바람직한 트리아실 지질은 트리아실 글리세롤 (트리글리세라이드)이다.

본 발명의 모든 측면 및 구현예에서 본 명세서에서 기재된 바와 같은 이러한 주사가능한 액체 제형은 전형적으로 대상체의 신체에 투여에 의해 조절-방출 조성물을 형성한다. 이러한 대상체는 인간 또는 동물 대상체 예컨대 본 명세서에서 기재된 것들 중 임의의 것일 수 있다.

본 발명의 모든 측면 및 구현예에서 본 명세서에서 기재된 주사가능한 액체 제형은 전형적으로 부프레노르핀 및 부프레노르핀이 21 중량% 초과의 (예를 들면 30 중량% 초과의, 예컨대 31 내지 50 중량%) 수준으로 존재되는 이의 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제를 가진다. 본 명세서 전반에서, 부프레노르핀의 모든 백분율은, 달리 언급되지 않는 한, 완전한 제형에서 부프레노르핀 유리 염기의 백분율로서 중량에 의해 산출된다.

본 발명의 주사가능한 액체 제형은 적당한 대상체, 특히 포유동물 대상체에 투여될 수 있어 그렇게 함으로써 조절-방출 제형을 형성한다. 제2 측면에서, 본 발명은 따라서 본 명세서에서 개시된 임의의 측면 또는 구현예에 기재된 바와 같은 주사가능한 액체 제형의 (바람직하게는 인간) 대상체에 투여에 의해 형성된 조절-방출 조성물을 제공한다. 분명하게, 본 발명의 바람직한 제형은 바람직한 조절-방출 조성물을 초래할 것이다.

본 발명의 조절-방출 조성물은, 특히 확장된 기간 동안 기능적 윈도우 내로 부프레노르핀의 혈장 농도를 유지하는 것과 관련하여, 유리한 방출 프로파일을 나타낸다. 따라서, 적어도 6개월 동안 매달 1회 (본 명세서에서 임의의 구현예에 기재된 바와 같은) 주사가능 액체의 상기 대상체에 투여에 따라, 정상상태에서 Cmin 및 Cmax (특히 전형적으로 적어도 적어도 10 대상체를 포함하는 대상체의 집단에서 취해진 각각의 평균) 둘 모두는 0.2 ng/mL 내지 12 ng/mL, 바람직하게는 0.4 ng/mL 내지 15 ng/mL의 범위이다.

추가 측면에서, 본 발명은 또한 인간 또는 비-인간 동물 신체에 부프레노르핀의 지속 전달의 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음을 포함하는 주사가능한 액체 제형을 투여하는 것을 포함한다:

a) 적어도 50% 트리아실 지질을 포함하는 지질 조절-방출 매트릭스;

b) 적어도 하나의 산소 함유 유기 용매;

c) 적어도 16 중량%의, 부프레노르핀 유리 염기로 산출된, 부프레노르핀 및 이의 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제.

본 발명의 이러한 제형 및 조성물은 부프레노르핀의 만성적 투여가 적합한 임의의 적응증의 치료에 사용될 수 있다. 상응하는 추가의 측면에서, 본 발명은 따라서 본 발명의 임의의 측면 또는 구현예에 기재된 바와 같은 주사가능한 액체 제형의 투여를 포함하는 인간 또는 비-인간 동물 대상체의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 그와 같은 방법은 통증의 치료, 오피오이드 유지 요법 또는 해독 및/또는 유지에 의한 오피오이드 의존의 치료 또는 오피오이드 금단 및/또는 코카인 금단의 증상의 치료 또는 예방을 포함하는 임의의 적당한 조건의 치료 또는 예방에 대한 것일 수 있다.

상응하여, 또 추가의 측면에서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 본 명세서에서 기재된 바와 같은 주사가능한 액체 제형 또는 조절-방출 조성물을 제공한다. 이러한 치료법은 통증의 치료, 오피오이드 유지 요법 또는 해독 및/또는 유지에 의한 오피오이드 의존의 치료 또는 오피오이드 금단 및/또는 코카인 금단의 증상의 치료 또는 예방을 포함하는 임의의 적당한 조건의 치료 또는 예방에 대한 것일 수 있다.

발명의 상세한 설명

투여에 의해 상을 변화하는 제형을 생성하기 위해 디아실 지질 및 인지질을 적절한 혼합물로 포함하는 WO2005/117830의 것과 같은 제형을 포함하는, 아주 유효한 지질-기재 조절-방출 제형이 지난 수년에 걸쳐 개시되었다. 이것은 낮은-점도 제형이 주사되고 그리고 생체내에서 활성제를 포획하고 느린-방출 효과를 제공하는보다 높은 점도 데포 조성물을 생성하게 한다. 이러한 조성물은 광범위한 활성제에 대해 효과적이며 활성제 방출을 제어하기 위해 주로 지질 매트릭스에 의존한다.

지질-기재 조절-방출 제형으로 이들의 연구 동안에, 본 발명자들은 상기에서 기재된 바와 같이 지질 혼합물 및 주사에 의한 상-변화가 일반적으로 대부분 활성제의 조절-방출에 필요하다는 것을 전형적으로 발견하였다. 그러나, 적정 약물 농도(즉 치료 효과가 실현되고 그리고 부작용이 허용가능한 혈장 농도 윈도우)에 의존하여, 보다 간단한 지질 제형의 사용에 순응할 수 있는 특정 생체활성제가 있다. 보다 간단한 시스템의 사용은 이것이 엄격한 소싱(sourcing) 및 품질-관리 절차를 수립되어야 하는 성분의 수를 줄이기 때문에 의약에서 항상 이점이 있다. 보다 간단한 시스템은 또한, 특히 잔존 부형제가 일반적으로 안전한 것으로 간주되는 (GRAS) 경우 또는 약제학적 용도, 예를 들면, 등록된 주사 제품에서의 이전 사용의 확립된 기록이 있는 경우에 독물학적 평가 및 규제 승인의 과정을 덜 복잡하게 만든다.

특정 오피오이드 활성제, 특히 부프레노르핀 및 관련된 화합물 (예를 들어 이들의 염 및 구조적 유사체)은 부프레노르핀 화합물 ("부프레노르핀"은 맥락이 허용하는 모든 적절한 염 및 구조적 유사체를 포함하는 것으로 본 명세서에서 사용됨)의 농도가 특정 역치 수준 이상인 것을 제공하는 트리아실-지질 함유 제형으로부터 제어된 방식으로 방출될 수 있다는 것이 본 발명자들에 의해 지금 확립되었다.

조절-방출 제형에서 약물 방출은 일반적으로 담체 매트릭스에 의해 제어되기 때문에 부프레노르핀이 고농도로 될 필요는 그 자체로 예상치 못한 것이다. 활성제는 생물학적 효과에 활성적 역할을 가지지만, 전형적으로 조절-방출에서 수동적 역할을 나타낸다. 게다가, 활성제의 고농도는 일반적으로 제어-방출 매트릭스의 기능을 방해할 것이고, 따라서 활성제의 농도는 그와 같은 제제가 조절-방출시에 갖는 분열성 효과에 의해 종종 제한될 것이다. 본 경우는 확립된 규범과 상당히 반대되며, 그리고 적어도 16%의 부프레노르핀을 갖는 제형은 보다 낮은 활성-제제 함량을 갖는 유사한 제형보다 더 효과적인 방출을 제공하는 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 다음을 포함하는 주사가능한 액체 제형을 제공한다:

a) 적어도 50% 트리아실 지질을 포함하는 지질 조절-방출 매트릭스;

b) 적어도 하나의 산소 함유 유기 용매;

c) 적어도 16 중량%의, 부프레노르핀 유리 염기로 산출된, 부프레노르핀 및 이의 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제.

부프레노르핀 성분이 이 시스템의 조절-방출 거동에 의해 가지는 긍정적인 효과의 관점에서, (일반적으로 부프레노르핀, 그것의 구조적 유사체 및 이의 염으로부터 선택된) 본 활성제는 본 발명의 모든 측면 및 구현예에서 16% 초과의 수준으로 존재한다. 이것은 바람직하게는 21 중량% 초과의 (예를 들면 30% 초과의, 예컨대 31 내지 50%) 부프레노르핀 (모두 부프레노르핀 유리 염기로 산출됨)일 것이다. 최대 60% 부프레노르핀의 농도가 사용될 수 있지만 그러나 바람직하게는 최대 50%, 예를 들면 최대 45%가 사용될 것이다.

높은 부프레노르핀 농도의 이점은 첨부된 도면 1에 예시된다. 본 도면은 랫트에 33.8% 제형 (A1) 및 1.06% 제형 (C1)의 투여 후 부프레노르핀의 용량 보정한 혈장 농도를 도시한다. 준위가 14일 기간의 실험에 걸쳐 유의미하게 변하지 않기 때문에, 제형 A1이 혈당으로 부프레노르핀의 훨씬 더 지속되고 그리고 안정한 방출을 제공하고 그리고 방출의 아주 더 큰 지속시간을 제공하는 잠재성을 가진다는 것이 도 1로부터 분명하다.

본 발명의 액체 제형 및 조절-방출 조성물에서 또 다른 결정적 성분은 지질 매트릭스 성분 a)이다. 본 발명의 모든 구현예의 주사가능한 액체 제형에서, 성분 a)는 전형적으로 총 전구체 제형의 10% 내지 70%를 형성한다. 이것은 15 중량% 내지 64 중량% 또는 20 내지 50 중량%일 수 있다.

지질 성분 a)에서, 적어도 50%의 지질이 트리아실 지질로 형성된다. 따라서, 일반적으로 50% 내지 100% (예컨대 적어도 80%), 바람직하게는 60 내지 90% 또는 60% 내지 95%, 더 바람직하게는 70 내지 90%의 상기 지질 조절 방출 매트릭스 (성분 b))가 트리아실 지질로 형성된다. 성분 a)는 본질적으로 트리아실 지질로 구성될 수 있다 (예를 들면 95% 이상이 트리아실 지질임).

성분 a)의 일부 또는 모두를 형성하는 트리아실 지질은 임의의 적합한 트리아실 지질일 수 있고 그리고 일반적으로 극성 "머리" 기 및 세 개의 무극성 "꼬리" 기를 가질 것이다. 전형적으로 이들은, 비록 탄소-탄소 결합, 에테르, 아미드 등이 사용될 수 있지만, 에스테르 모이어티에 의해 연결될 것이다. (트리아실 성분에 대한 그리고 존재하는 임의의 다른 지질에 대한) 적합한 극성 헤드 기는 일반적으로 비-이온성일 것이고 그리고 폴리올 예컨대 글리세롤, 디글리세롤 (및 올리고/폴리 글리세롤 예컨대 2 내지 10 글리세롤) 및 당 또는 탄수화물 모이어티 (예컨대 소르비탄, 소르비톨, 트레할로오스, 이노시톨, 글루코오스, 말토오스 및 수크로오스 모이어티 및 그것의 유도체를 포함하는 모노-, 디-, 및 트리-사카라이드) 및 폴리올의 에스테르, 예컨대 아세테이트 또는 석시네이트 에스테르를 포함한다. 바람직한 극성 기는 글리세롤 및 디글리세롤, 특히 글리세롤이다.

(트리아실 성분에 대한 그리고 존재하는 임의의 다른 지질에 대한) 적합한 무극성 "꼬리" 기는 전형적으로 탄소 사슬 내에 하나 이상의 불포화를 가질 수 있는 C8 내지 C20 아실 기이다. 하나의 바람직한 구현예에서, 성분 a)는 "중간 사슬" 지방산 아실 성분, 예컨대 (특히 0, 1 또는 2 불포화를 갖는) C8 내지 C12 아실 사슬을 갖는 지질 (특히 트리아실 지질)을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 트리아실 지질 성분의 일부 또는 모두, 예컨대 1 내지 100%의 트리아실 지질 성분 (예를 들면 1 내지 70% 또는 10 내지 50%)를 포함할 수 있다. 바람직하게는 이러한 성분은 미만 50%의 트리아실 지질을 포함할 것이다. 또 다른 및 더 바람직한 구현예에서, 트리아실 지질 및 존재하는 임의의 다른 지질은 12 내지 22개의 탄소를 갖는 지방산 아실 사슬, 특히 0, 1 또는 2 불포화를 갖는 특히 C16 내지 C20 지방산 아실 사슬을 포함할 것이다.

일 구현예에서, 본 발명의 임의의 측면의 주사가능한 액체 제형에 있어서, 성분 a)는 0, 1 또는 2 불포화를 갖는 C16 내지 C20 아실 기를 포함하는 이러한 트리아실 지질로 적어도 50 중량%의 트리아실 지질을 포함한다. 이들 중에서, 특히 바람직한 기는 C16:0, C16:1, C18:0, C18:1, C18:2, C18:3 및/또는 C20:1 아실 기를 포함한다.

추가 구현예에서, 본 발명의 성분 a)의 트리아실 지질은 C12보다 짧은 아실 기를 25% 이하로 포함할 것이다. 다시 말하면, 트리아실 성분의 아실 기의 적어도 75%는 C12 또는 더 긴 (전형적으로 0, 1 또는 2 불포화를 갖거나 또는 이들의 혼합물) 것일 것이다. 이것은 적어도 85% 아실 기가 C12 또는 더 길거나 또는 적어도 90% 아실 기가 C12 또는 더 길 수 있다.

추가 구현예에서, 성분 a)의 트리아실 지질은 아실 기를 포함할 수 있고 여기서 적어도 25%의 이러한 아실 기는 불포화된다 (예를 들면 아실 사슬 내에 1, 2 또는 3 불포화, 바람직하게는 1 또는 2 불포화를 가짐). 이것은 트리아실 성분 (예를 들면 본 명세서에서 기재된 트리아실 글리세롤 또는 다른 것)에서 바람직하게는 적어도 50% (예를 들면 50 내지 100% 또는 50 내지 95%) 불포화된 아실 모이어티 및 더 바람직하게는 적어도 75% 불포화된 모이어티일 것이다. 유사한 구현예에서, 성분 a)에서 적어도 50 중량%의 트리아실 지질은 적어도 1 불포화된 아실 모이어티 (예를 들면 아실 사슬 내에 12 이상 탄소와 그 사슬 내에 1 또는 2 불포화를 갖는 적어도 하나의 아실 모이어티)를 포함할 것이다.

본 발명의 다양한 구현예에서 사용하기에 적합한 무극성 기의 일부 예는 카프로일 (C6:0), 카프릴로일 (C8:0), 카프릴 (C10:0), 라우로일 (C12:0), 미리스토일 (C14:0), 팔미토일 (C16:0), 피타노일 (C16:0), 팔미톨레오일 (C16:1), 스테아로일 (C18:0), 올레오일 (C18:1), 엘라이도일 (C18:1), 리시놀레오일 (C18:1), 리놀레오일 (C18:2), 리놀레노일 (C18:3), 아라키도노일 (C20:4), 베헤노일 (C22:0) 및 리그노세로일 (C24:9) 기를 포함한다. 따라서, 전형적인 무극성 사슬은 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 피탄산, 팔미톨산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리시놀레산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산, 베헨산 또는 리그노세르산, 또는 상응하는 알코올을 포함하는 천연 에스테르 지질의 지방산에 기반된다. 바람직한 무극성 사슬은 팔미트산, 스테아르산, 리시놀레산, 올레산 및 리놀레산, 특히 올레산을 포함한다.

추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 임의의 측면의 주사가능한 액체 제형은 0, 1 또는 2 불포화로 C16 내지 C18 아실 기를 갖는 적어도 60%의 트리아실 지질을 포함할 수 있다. 다시 말하면, 존재하는 트리아실 지질 중, 적어도 60%의 무극성 기가 바람직하게는 0, 1 또는 2 불포화를 갖는 C16 내지 C18일 것이다. 존재하는 총 트리아실 지질 (예를 들면 트리아실 글리세롤) 성분은 본 명세서에서 임의의 구현예에서 지시된 바와 같이 될 것이다.

트리아실 지질, 예컨대 트리아실 글리세롤은 합성될 수 있지만 전형적으로 천연 공급원으로부터 유도될 것이다. 천연 생성물의 많은 오일은 트리아실 지질이 높고 그리고 이들은 그것의 추출된 형태로 또는 부분적으로 또는 완전히 정제된 형태의 어느 하나로 사용될 수 있다. 동물 또는 바람직하게는 식물성 오일이 트리아실 지질 (특히 트리아실 글리세롤)의 아주 적합한 공급원이고 그리고 올리브 오일, 옥수수 오일, 해바라기 오일, 평지씨 (카놀라) 오일, 야자 오일, 대두 오일, 참께 오일, 피마자유 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 참깨 오일, 대두 오일, 피마자유 및 이들의 혼합물이 바람직하다.

일 구현예에서, 지질 기질 성분 a)는 트리아실 지질이 아닌 지질을 최대 50% 함유한다. 이러한 지질은 모노-, 및 디-글리세라이드, 인지질 (디아실 및/또는 "리소" 모노아실), 콜레스테롤, 토코페롤 등을 포함하는 임의의 적절한 성분일 수 있다. 비-트리아실 지질에 대한 일 바람직한 구현예는 하기를 포함하는 것을 제공한다:

i) 적어도 하나의 중성 디아실 지질

ii) 적어도 하나의 토코페롤; 및/또는

iii) 적어도 하나의 인지질;

트리아실 지질이 아닌 지질은 트리아실 지질에 의해 산출되지 않고, 따라서 비-트리아실 지질에 의한 양인 성분 a)의 부분이, 예를 들면 0 내지 49%, 예컨대 1 내지 40% 또는 3 내지 30%일 수 있는 것을 분명하게 포함할 것이다. 일 구현예에서 10% 미만의 성분 a) (예를 들면 0.5 내지 10%)는 비-트리아실 지질, 예컨대 상기 i) 내지 iii) 또는 이들의 혼합물이다.

상기 성분 i)은 임의의 중성 디아실 지질일 수 있고 그리고 전형적으로, 상기에서 기재된 바와 같이, 두 개의 무극성 "꼬리" 기 예컨대 본 명세서에 기재된 아실 기에 (예를 들면 에스테르, 에테르, C-C 결합 또는 아미드에 의해) 연결된 비-이온성 극성 "머리" 기를 포함할 것이다. 위에 본 명세서에서 기재된 바람직한 극성 헤드 기 및 무극성 꼬리 기는 디아실 지질 성분 (및 존재할 수 있는 임의의 모노-아실 지질에 동등함)에 적용한다.

상기 성분 ii)는 본 명세서에서 임의의 양립가능한 측면 또는 구현예에서 성분 a)의 일부로 사용될 수 있는 화합물의 부류인 "토코페롤류"이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "토코페롤"은, 때로는 비타민 E로 공지된 비-이온성 지질 토코페롤, 및/또는 이들의 임의의 적합한 염 및/또는 구조적 유사체를 나타내기 위해 사용된다. 적합한 유사체는 토코페롤 자체에 동등하거나 또는 매우 유사한 물리적 특성, 독성의 결여, 및 구조를 제공하는 것일 것이다. 이러한 유사체는 일반적으로 물에서 순수한 화합물과 같은 액체 결정상 구조를 형성하지 않을 것이다. 상기 토코페롤류 중 가장 바람직한 것은 아래 구조를 갖는 토코페롤 자체이다. 분명하게, 특히 이것이 천연 공급원으로부터 정제되는 경우, 작은 비율의 비-토코페롤 "오염물질"이 있을 수 있지만 그러나 이것은 유리한 물리적 특성 또는 독성의 결여를 변경하기에는 충분하지 않을 것이다. 전형적으로, 토코페롤은 10% 이하의 비-토코페롤-유사체 화합물, 바람직하게는 5% 이하 그리고 가장 바람직하게는 2 중량% 이하를 포함할 것이다.

토코페롤 (비타민 E)

상기 성분 iii)은 적어도 하나의 인지질이다. 트리아실 및 디아실 지질과 같이 이 성분은 극성 머리 기 무극성 꼬리 기(들)을 포함한다. 인지질의 주요 특징은 주로 극성 기에 있다. 무극성 부분은 따라서 적합하게는 트리아실 지질에 대해 상기에 고려된 지방산 또는 상응하는 알코올 (예를 들면 0 내지 2의 불포화를 갖는 C16 내지 C22 아실 기로부터 독립적으로 선택됨)로부터 유도될 수 있다. 이것은 전형적으로 비록 인지질 성분 중 하나 이상의 성분이 하나의 무극성 모이어티를 가질 수 있어도 인지질은 두 개의 무극성 기를 함유하는 경우일 것이다. 1 초과 무극성 기가 존재하는 경우 이들은 동일 또는 상이할 수 있다.

바람직한 인지질 극성 "머리" 기는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨을 포함한다. 바람직한 인지질은 포스파티딜콜린 (PC), 포스파티딜에탄올아민 (PE)이다. 가장 바람직한 것은 포스파티딜콜린 (PC)이다.

트리아실 지질 및 임의의 디아실 지질 부분뿐만 아니라 인지질 부분은 천연 공급원으로부터 유도될 수 있다. 인지질의 적합한 공급원은 달걀, 심장 (예를 들면 소), 뇌, 간 (예를 들면 소) 및 대두, 피마자씨 및 참깨씨를 포함하는 식물 공급원을 포함한다. 이러한 공급원은 인지질의 임의의 혼합물을 포함할 수 있는 성분 iii) 중 하나 이상의 성분을 제공할 수 있다.

만일 하나 이상의 인지질이 본 발명의 주사가능 제형에 존재하면, 그러면 지질 조절-방출 매트릭스 a) 내 트리아실 지질(들) : 인지질(들) (w/w)의 비는 50:50 내지 100:0, 바람직하게는 80:20 내지 100:0, 특히 90:10 내지 100:0, 예컨대 93:7 내지 100:0, 95:5 내지 100:0 또는 97:3 내지 100:0의 범위의 것이 바람직하다.

전체적으로 보면, 주사가능 제형 안에 존재하는 인지질(들)의 조합된 양은 제형의 8 중량% 미만, 6 중량% 이하, 4 중량% 이하, 또는 2 중량% 이하일 수 있다. 특히, 제형 내 인지질의 양은 (예를 들면 성분 a) 내지 c)의 전체의) 총 제형의 5 중량% 미만, 예컨대 4.5 중량% 미만(예를 들면 0% 내지 4.4%), 또는 4.2 중량% 미만일 수 있다.

추가 구현예에서, 제형 중 성분 a) 내 트리아실 지질의 양은 적어도 90 중량%일 수 있다. 이것은 적어도 95% (예를 들면 96 내지 100%) 또는 적어도 95.5%일 수 있다. 바람직한 트리아실 지질은 트리아실글리세롤 및 트리아실디글리세롤을 포함하는 본 명세서에서 기재된 것을 포함한다. 상응하는 구현예에서, 성분 a) 내 인지질의 양은 성분 a) 중 5 중량% 미만, 예컨대 4.5 중량% 미만(예를 들면 0 내지 4.4 중량%), 또는 4.2 중량% 미만일 수 있다. 분명하게, 성분 b) 및 c)는 일반적으로 임의의 인지질 성분을 함유하지 않을 것이다.

본 발명의 제형은 활성제의 조절 방출을 위해 대상체에 투여되는 것이기 때문에, 만일 존재한다면 성분 i) 내지 iii)을 포함하여, 성분 a 및 b는 생체적합성인 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 예를 들면, 모노-아실 (리소) 화합물보다 디아실 인지질을 사용하는 것이 바람직하다. 이에 대한 주목할 만한 예외는 상기에서 기재된 바와 같이 토코페롤이다. 비록 단 하나의 알킬 사슬을 가지지만, 이것은 관행적 의미에서 "리소" 지질이 아니다. 용인된 필수적인 비타민뿐만 아니라 토코페롤의 특성은 분명하게 이것을 매우 생체적합성으로 한다.

일 구현예에서, 본 발명의 제형은 성분 a)로서 단지 단일 추출물 또는 성분을 포함한다. 다시 말하면, 성분 a)는 단일 천연 발생 혼합물 또는 단일 천연 생성물로부터 분리된 단일 혼합물일 수 있다. 따라서, 성분 a)는 단일 식물성 오일로 구성될 수 있거나 또는 이로 본질적으로 구성될 수 있다. 적합한 그 예는 피마자유 또는 참깨 오일을 포함한다. 그와 같은 구현예에서, 본 조성물은 품질 관리 및 규제 승인과 같은 업무를 준비하고 검증하는 것이 비교적으로 단순하다. 이는 잠재적으로 이들을 지질 성분의 혼합물을 함유하는 비교가능한 조성물보다 간단하고 및/또는 보다 경제적으로 제조할 수 있게 한다.

본 발명의 다양한 측면의 성분 b)는 적어도 하나의 산소-함유 유기 용매이다. 유기 용매는 적어도 하나의 탄소 및 일반적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합을 포함하고, 그리고 성분 b)의 경우에 그것의 구조에 적어도 하나의 산소를 함유할 것이다. 이러한 용매는 또한 적어도 하나의 다른 "헤테로원자" 예컨대 질소, 황 또는 할라이드 (클로라이드, 플루오라이드, 브로마이드, 아이오다이드)를 함유할 수 있다. 성분 b)가 임의의 할로겐을 함유하지 않는 적어도 80 중량% 용매, 더 바람직하게는 적어도 95%로 구성되는 것이 바람직하다. 반대로, 성분 b)가 그것의 구조 안에 적어도 하나의 질소 및/또는 황 원자를 갖는 적어도 50% 용매를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 성분 b)는 적어도 75% 및 바람직하게는 적어도 90%의 이러한 용매를 포함할 것이다.

바람직한 용매는 전형적으로 몰 질량에서 대략 45 내지 500 g/mol, 더욱 전형적으로 대략 50 내지 200 g/mol이 될 것이다. 바람직한 용매는 알코올, 락탐을 포함하는 아미드, 및 술폭사이드를 포함한다. 따라서, 일 구현예에서, 성분 b)는 아미드, 술폭사이드 또는 이들의 혼합물을 포함하거나, 본질적으로 이로 구성될 수 있거나 또는 이로 구성될 수 있다.

성분 b)에 (개별적으로 또는 혼합물로서) 포함될 수 있는 두 가지 매우 바람직한 용매는 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 및 디메틸 설폭사이드 (DMSO)이다. 본 발명의 임의의 측면 또는 양립가능한 구현예에 적용할 수 있는 하나의 바람직한 구현예에서, 성분 b)는 적어도 50%의 NMP 및/또는 DMSO를 포함할 것이다. 바람직하게는 성분 b)는 적어도 70%의 NMP, DMSO 또는 이들의 혼합물, 더 바람직하게는 적어도 80% 그리고 가장 바람직하게는 적어도 90%를 포함할 것이다. 일 구현예에서 성분 b)는 NMP, DMSO 또는 이들의 혼합물로 구성되거나 또는 이러한 성분으로 본질적으로 구성된다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 공동의 사용으로, 용어 "실질적으로"는 측면 또는 성분이, 물질에서, 지시된 제한에 의해 정의되지만 그러나 특성 또는 거동에 임의의 물질 효과를 갖지 않는 유의미하지 않은 변화에 대해서는 허용한다는 것을 나타내기 위해 사용된다. 이러한 변화는 예를 들면 지시된 양으로부터 10% 또는 바람직하게는 5%의 상태 또는 거동일 수 있다. 유사하게, 일부 언급된 성분으로 "본질적으로 구성되는" 성분은 본질적으로 그 성분으로 구성되지만 고의적인 첨가제 (예를 들면 향료, 보존제, 추적자 등)와 같은 작고, 사소하거나 불가피한 다른 성분 또는 언급된 성분의 필수적인 거동을 변화하지 않는 오염물질 및/또는 불순물을 포함하는 쉽게 또는 경제적으로 분리가능하지 않은 성분 (예컨대 사슬 길이 등의 분포를 갖는 지질)을 함유할 수 있다. 언급된 화합물 또는 혼합물로 "본질적으로 구성되는" 성분은 필수적인 거동을 조절하는 임의의 양이지만 전형적으로 90% 이상(예를 들면 90% 내지 100%), 더 바람직하게는 95% 이상 그리고 가장 바람직하게는 98% 이상으로 이러한 화합물(들)을 포함할 수 있다. 용어들 "약" 및 "대략"은 "실질적으로" 또는 "본질적으로"에 동등한 의미를 수반한다.

성분 b)는 주사 (예를 들면 피하 주사)에 적합한 제형을 제공하는 임의의 양으로 존재할 수 있다. 그와 같은 제형은 주사가능 제형에 요구된 멸균, 생체적합성 등을 가질 것이지만 그리나 주사에 적합한 점도를 추가로 가질 것이다. 이러한 점도는 본 명세서에서 논의되고 그리고 용매는 임의의 이러한 점도를 제공하는 수준으로 선택되고 사용될 수 있다. 본 용매는 또한 활성제를 용해하고 적합한 조절 방출을 제공하는 것을 돕기 위해 요구된다. 이러한 특성은 본 명세서에서 실시예 및 논의로부터 최적화될 수 있다.

전형적으로, 모든 측면에서 본 발명의 제형은 전구체 제형 중 10 내지 60%, 특히 15 내지 50 중량%으로 존재하는 성분 b)를 포함할 것이다. 이것은 바람직하게는 20 내지 45%, 가장 바람직하게는 25 내지 40 중량%일 것이다.

본 발명의 모든 측면 및 구현예의 제형 및 조성물의 성분 c)는 부프레노르핀 유리 염기로부터 산출된, 부프레노르핀 및 이의 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제이다. 이것은 하나 이상의 오피오이드 수용체에서 효과 (예를 들면 작용 및/또는 길항작용)를 갖는 임의의 부프레노르핀 화합물의 임의의 적합하게 활성 및 생체내성인 형태일 수 있다. 부프레노르핀 유리 염기는 가장 바람직한 부프레노르핀 활성제이고 그리고 중량 백분율이 본 명세서에서 명시된 경우, 이들은 달리 구체화되지 않는 한 동등량의 부프레노르핀 유리 염기에 관해서다. 이들의 혼합물을 포함하는 적합한 염이 사용될 수 있고 그리고 이들 염은 임의의 생체적합성 염일 수 있다. 적합한 염은 아세테이트, 시트레이트, 파모에이트 또는 할라이드 (예를 들면 클로라이드 또는 브로마이드) 염, 또는 당해 기술에 공지되어 있는 임의의 많은 생체적합성 염을 포함한다. 부프레노르핀 유리 염기의 구조가 아래에 도시되어 졌다:

부프레노르핀

부프레노르핀은 수많은 국가에서 오피오이드 의존의 치료에서 사용되어 진 혼합된 효능제-길항제 특성 (부분 효능제로도 공지됨)을 갖는 오피오이드이다. 이것은 미국에서 오피오이드 의존의 치료에 대해 식품의약품안전청 (FDA)에 의해 승인되었고 그리고 임상 연구는 부프레노르핀이 오피오이드-양성 소변을 줄이고 그리고 오피오이드 남용자의 해독에서뿐만 아니라 오피오이드 의존의 외래 환자 유지 치료에서 환자를 유지하는데 유효한 것으로 나타났다.

부프레노르핀은 다른 오피오이드 치료보다 몇 가지 잠재적인 강점을 지닌 독특한 약리적 프로파일을 가진다:

1. 그것의 남용 위험을 줄이고 우수한 안전성 프로파일에 기여할 수 있는 그것의 효능제 활성에 대한 한도.

2. 오피오이드 자기-투여의 억제에 기여할 수 있는 생리적 및 주관적 효과의 감쇠.

3. 늘어난 지속시간을 제공하는 느린 수용체 해리.

중요하게는, 부프레노르핀 치료는 불연속으로 상대적으로 낮은-세기 금단 증후군과 관련되어, 이것을 해독 치료에 특히 유망하게 한다.

부프레노르핀은 현재 임상에서 또는 "재택-투약" 약물로 매 1-2일 마다 투약을 요하는 설하 투약 형태로 상업적으로 이용가능하다. 그러나 오피오이드의 남용 가능성 때문에, 임의의 오피오이드의 "재택-투약"은 잠재적인 물류 및 입법적 문제를 제기한다. 이것은 "재택-투약"되는 용량이 잠재적으로 상당히 유의미한 것임을 의미하는 현존하는 설하 제형의 낮은 생체이용률로 더 문제가 된다.

본 발명의 조절-방출 제형은 부프레노르핀의 경시적으로 빠른 발현과 상대적으로 안정한 수준을 포함하여 오피오이드 의존을 치료하는 용도에서 몇 개의 이점을 제공하고, 그렇게 함으로써 금단 증상을 억제하고 그리고 몇 주 동안 외인성으로-투여된 오피오이드의 효과를 차단한다. 데포 부프레노르핀의 느린 분해 및 제거는 또한 최소 금단 증후군을 갖는 점진적인 오피오이드 해독을 제공할 수 있다. 그러므로, 조절-방출 부프레노르핀 주사는 유효한 오피오이드 유지 또는 해독 치료를 전달하는 유망한 접근법을 제공할 수 있다. 더욱이, 적어도 1 개월의 간격으로 투여가능한 조절-방출 제형은 이것이 덜 빈번한 투약 레지멘을 요하여, 그렇게 함으로써 또한 임상 방문의 빈도와 필요한 임상 지원의 양을 줄이기 때문에 환자 준수의 부담을 최소화한다. 마지막으로, 조절-방출 형태의 주기적인 부프레노르핀 주사는 재택-투약하는 약물에 대한 필요성을 없애거나 줄임으로써 약물 오용 및 약물 전환의 위험을 줄인다.

임의의 특정한 대상체의 치료에 요구된 부프레노르핀의 양은 투여에 따른 방출 속도 및 투여 빈도뿐만 아니라 특정 대상체의 내성에 그리고 적응증에 크게 의존할 것이다. 일반적으로, 통증 치료는 오피오이드 의존 관련된 요법보다 낮은 용량을 요할 것이다.

부프레노르핀은 본 명세서에서 논의된 바와 같이 16 중량% 이상으로 본 발명의 제형에 존재할 것이다.

본 발명의 임의의 측면 및 구현예에서 주사가능한 액체 제형은 일반적으로 방출 지속시간의 개월 당 20 내지 240mg 부프레노르핀 (유리 염기로 산출됨)의 범위의 부프레노르핀의 용량을 가질 것이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "방출 지속시간"은 완전히 순응하는 대상체에 대한 주사 사이 기간 (전형적으로 평균 또는 권고된 기간)일 것이다. 적합한 기간은 아래 본 명세서에서 논의된다. 부프레노르핀 함량은 따라서 투여 빈도에 의존할 것이고, 그리고 예를 들면, 개월 당 20 내지 200mg, 바람직하게는 개월 당 20 내지 1140mg의 부프레노르핀 (유리 염기의 동등량에 의한 기반임)일 수 있다.

존재하는 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염의 총용량은 상기에서 논의된 바와 같이 방출 속도 및 투여 빈도에 의존할 것이다. 전형적으로, 본 발명의 임의의 측면 또는 구현예에서의 제형은 용량 당 20 내지 800mg, 예컨대 50 내지 600mg 부프레노르핀 (유리 염기로 산출됨) 특히 60 내지 300mg, 더 바람직하게는 90 내지 200mg 범위의 용량을 가질 것이다.

본 발명의 모든 측면 및 구현예에서, 투여는 주기적 기준으로 된다. 이러한 투여는 현행 설하 제품으로 사용된 매 1-2일마다 투약보다 덜 빈번할 것이다. 일반적으로 투여는 매 28일마다 1회보다 더 이상 빈번하지 않을 것이다. 매 28 내지 136 또는 28 내지 96일마다와 같이, 약 매 1 내지 4개월마다 1회 투여가 바람직할 수 있다. 이것은 대략 1개월, 대략 2개월 또는 대략 3개월의 기간일 수 있다. 따라서, 투여는 매 28 내지 32일마다 1회, 매 56 내지 62일마다 1회, 또는 매 82 내지 95일마다 1회일 수 있다. 이러한 기간은 투여에 대해 권고된 기간일 수 있고 그리고 완전히 순응하는 대상체에 대한 투여 사이 기간 (일반적으로 평균 기간)일 수 있다.

본 발명의 모든 측면 및 구현예에서 제형은 "주사가능"하다. 이러한 제형은 따라서 주사를 위한 제형의 요구된 멸균 및 생체적합성의 특성을 가진다. 주사로 투여는 본 명세서에서는 제형이, 예컨대 바늘, 카테터 또는 바늘-없는 주사기에 의해 피부 또는 다른 체표면을 통해 통과되는 임의의 방법을 나타내기 위해 사용된다. 임의의 적합한 방법에 의한 피하, 강내, 유리체내 또는 근육내 주사가 따라서 피하 또는 근육내로 적절할 것이고, 특히 피하 주사가 바람직한다.

더욱이, 이러한 제형은 통상 장비 예컨대 종래의 게이지 (예를 들면 18 내지 28 게이지)의 일회용 주사기 및 피하 주사침을 사용하여 바람직하게는 수동으로 주사할 수 있어야 한다. 이것은 제형이 저점도일 것을 요한다. 본 발명의 모든 측면에서, 본 제형은 바람직하게는 저점도 혼합물이다. 본 명세서에서, 용어 "저점도 혼합물"은 대상체에 쉽게 투여될 수 있는 혼합물을 나타내기 위해 사용된다. 이것은 예를 들면, 바람직하게는 1분 미만의 기간 내에 수동의 압력에 의해 22 게이지 바늘을 통해 1ml 일회용 주사기로부터 분배되는 능력에 의해 지시될 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, 본 저점도 혼합물은 0.22 μm 주사기 필터와 같은 표준 멸균된 여과 막을 통해 통과할 수 있는 혼합물이어야 한다. 적합한 점도의 전형적인 범위는 예를 들면, 20℃에서 20 내지 600 mPas, 바람직하게는 20℃에서 50 내지 400 mPas, 가장 바람직하게는 20℃에서 80 내지 300 mPas일 수 있다.

간단하고 매우 유효한 조절-방출 제형으로 되는 것에 부가하여, 본 발명의 제형은 이것이 투여 전에 혼합 또는 너무 긴 제조를 요하지 않는 형태로 제공될 수 있다는 점에서 유리하다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명의 제형은 즉시-투여 형태로 될 수 있다. 이러한 형태는 밀봉된 바이알 또는 유사한 용기, 또는 미리 충전된 투여 장치, 예컨대 미리 충전된 주사기 또는 카트리지로 될 수 있다. 일반적으로 그러한 장치는 단회 용량 및 임의로 상기 대상체의 필요에 따라 투여된 용량을 변화시키는 수단 (예컨대 용적 표시)을 포함할 것이다. 이러한 미리 충전된 장치는 분명하게 본 발명의 추가의 측면을 형성한다.

본 발명의 주사가능 제형은, 일 구현예에서, 이들이 즉시-투여 형태로 보관하는 것이 안정할 수 있기 때문에 즉시-투여로 제공될 수 있다. 보관에 대한 안정성은 전형적으로 본 발명의 제형이 적어도 1개월, 바람직하게는 적어도 6개월, 더 바람직하게는 적어도 12개월 동안 보관 후 그것의 부프레노르핀 함량 중 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 더 바람직하게는 5% 미만을 상실하는 것을 의미할 것이다. 이러한 보관은 바람직하게는 2-8℃, 더 바람직하게는 25℃에서 일 것이다

대상체에게 투여될 때, 본 발명의 제형은 바람직하게는 본 발명의 조절-방출 조성물을 형성할 것이다. 이것은 전형적으로 체액과 접촉에 의한다. 이러한 대상체는 동물 대상체, 전형적으로 포유동물 그리고 가장 바람직하게는 인간 대상체일 것이다.

본 발명의 제형의 단순함 및 투여 시 상의 변화에 대한 필수적인 요구가 없음에도 불구하고, 본 발명의 조절-방출 조성물은 부프레노르핀을 매우 제어된 방식으로 방출하여, 적어도 16%의 부프레노르핀이 존재하는 것을 제공한다는 것이 놀랍게도 확립되었다. 이것의 실례가 아래 도 1에 제공된다.

적어도 6개월 동안 매달 1회 (본 명세서에 임의의 적절한 구현예에서 기재된 바와 같은) 주사가능한 액체 제형의 대상체에 투여에 따라, 정상상태에서 평균 (mean) Cmin 및 Cmax (바람직하게는 적어도 10 대상체의 집단에서) 둘 모두가 0.3ng/mL 내지 12ng/mL, 바람직하게는 0.4ng/mL과 5ng/mL 사이의 범위로 되었다. 이것은 부프레노르핀의 적정 약물 농도가 매우 효과적으로 유지되도록 하고 그리고 대상체에 대해 유의미하게 개선된 경험을 제공하도록 한다.

본 발명의 제형은 투여에 의해 용매 성분 b)를 상실할 것이고 그리고 적어도 적은 물을 취할 것이다. 주사 후 이러한 조성물은 따라서 하기를 포함할 수 있다:

a) 적어도 50% 트리아실 지질을 포함하는 지질 조절-방출 매트릭스;

b) 임의로 적어도 산소 함유 유기 용매;

c) 적어도 16 중량%의, 부프레노르핀 유리 염기로 산출된, 부프레노르핀 및 이의 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제;

d) 임의로 적어도 하나의 수성 유체.

분명하게, 성분 a) 내지 c)의 모두는 본 발명의 임의의 측면 또는 구현예에 대해 본 명세서에서 기재된 것들 중 임의의 것에 상응할 것이다. 존재하는 경우, 수성 성분 d)는 전형적으로 수성 체액일 것이다.

본 명세서에 기재된 모든 주사가능 제형은 치료법에 사용될 수 있다. 이러한 치료법은 부프레노르핀이 특히 확장된 기간에 걸쳐 처방된 임의의 증상에 대한 것일 것이다. 이러한 처방은 수술후 통증, 암 통증, 및 퇴행성 질환 예컨대 관절염에 기인한 통증을 포함하는 통증, 특히 만성적 통증을 포함한다. 가장 중요하게, 이러한 처방은 오피오이드 의존 또는 금단에서의 치료 또는 유지를 포함할 것이다. 오피오이드 의존에 대한 치료법은 전형적으로 "유도", "안정화" 및 "유지"를 포함하는 치료의 몇 개의 상태를 포함한다. 본 발명의 제형은 임의의 이러한 상태, 및/또는 바람직하다면 점진적인 용량 감소에 사용될 수 있다. 조절-방출 효과의 긴 지속시간에 기인하여, 본 발명의 제형 및 조성물은 유지 상태에 아주 적합하다. 따라서, 오피오이드 의존에 대해 빈번한 주사 (예를 들면 매일 주사) 또는 설하 부프레노르핀을 투여받고 있는 대상체는 치료의 안정화 및/또는 유지 상태를 위해 본 발명의 제형으로 바꿀수 있다.

오피오이드 의존에서의 사용에 부가하여, 본 발명의 부프레노르핀 제형은 코카인을 포함하는 다른 물질에 대한 의존에 관련한 치료법에 사용될 수 있다.

상기를 고려하여, 본 발명은 더욱이 본 명세서에 기재된 임의의 제형을 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 동물 대상체 (예컨대 본 명세서에 기재된 것)의 치료 방법을 제공한다. 그와 같은 방법은 전형적으로 부프레노르핀이 처방된 임의의 증상의 치료에 대한 것일 것이다. 이들은 본 발명의 임의의 측면 또는 구현예에서 본 명세서에서 논의된 모든 증상 및 치료법을 포함한다.

이하에, 본 발명은 하기 비-제한적인 실시예, 및 첨부된 도면을 참고로 추가로 설명되어 질 것이다.

도 1은 랫트에 (각각 실시예 1 및 3으로부터) 제형 A1 및 C1의 피하 투여 후 용량 보정한 플라즈마 부프레노르핀 (BUP) 농도를 도시한다. 데이터 포인트는 평균 값 및 오차 막대 표준 편차를 나타낸다(N = 6).

실시예

실시예 1. 부프레노르핀 기재, 참깨 오일 및 N- 메틸 피롤리돈 ( NMP )을 포함하는 조성물

표 1에 따른 조성물이 10 mL 주사 유리 바이알 안에 2.03 g 부프레노르핀 기재, 1.80 g NMP 및 2.17 g의 참깨 오일을 칭량함에 의해 제조되었다. 바이알은 액체의, 투명하고 그리고 균질한 제형이 수득될 때까지 플루로텍®-코팅된 고무 마개 및 알루미늄 크림프 캡으로 폐쇄되고 그 다음 주위 실온에서 말단-과-말단 회전 혼합되었다. 본 제형은 마지막으로 질소 압력 하에서 멸균된 0.22 μm 밀렉스®-GV 막 (밀리포어)을 통해 여과되었다.

부프레노르핀 , 트리글리세라이드 및 용매의 조성물 ( 중량% )

제형	부프레노르핀	참깨 오일	NMP
A1	33.8	36.2	30.0

NMP = N- 메틸 피롤리돈

실시예 2. 부프레노르핀 기재, 트리글리세라이드 및 용매를 포함하는 조성물

표 2에 따른 조성물이 4 mL 주사 유리 바이알 안에 부프레노르핀 기재, 트리글리세라이드 및 용매를 칭량함에 의해 제조되었다. 바이알은 플루로텍®-코팅된 고무 마개 및 알루미늄 크림프 캡으로 폐쇄되고 그 다음 주위 실온에서 말단-과-말단 회전 혼합되었다.

부프레노르핀 , 트리글리세라이드 및 용매의 조성물( 중량% )

제형	부프레노르핀	참깨 오일	피마자유	MCT	NMP	DMSO
B1	33.8	-	36.2	-	-	30.0
B2	25.4	-	44.6	-	-	30.0
B3	16.9	-	63.1	-	-	20.0
B4	40.0	-	20.0	-	-	40.0
B5	25.4	44.6	-	-	30.0	-
B6	16.9	63.1	-	-	20.0	-
B7	40.0	20.0	-	-	40.0	-
B8	33.8	-	-	36.2	30.0	-
B9	25.4	-	-	44.6	30.0	-
B10	16.9	-	-	63.1	20.0	-
B11	40.0	-	-	20.0	40.0	-

DMSO = 디메틸 설폭사이드

NMP = N- 메틸 피롤리돈

MCT = 중간 사슬 트리글리세라이드 (예를 들면, 프랑스 가테포세사의 라브라팍 리포필 WL 1349 )

실시예 3. 낮은 약물 부하 부프레노르핀 기재, 트리글리세라이드 및 용매를 포함하는 조성물

표 3에 따른 조성물이 10 mL 주사 유리 바이알 안에 0.0424 g 부프레노르핀 기재, 0.400 g 에탄올 및 3.558 g의 피마자유를 칭량함에 의해 제조되었다. 바이알은 액체의, 투명하고 그리고 균질한 제형이 수득될 때까지 플루로텍®-코팅된 고무 마개 및 알루미늄 크림프 캡으로 폐쇄되고 그 다음 주위 실온에서 말단-과-말단 회전 혼합되었다. 본 제형은 마지막으로 질소 압력 하에서 멸균된 0.22 μm 밀렉스®-GP 막 (밀리포어)을 통해 여과되었다.

부프레노르핀 , 트리글리세라이드 및 용매의 조성물( 중량% )

제형	부프레노르핀	피마자유	EtOH
C1	1.06	88.94	10.00

EtOH = 에탄올

실시예 4. 랫트에서 부프레노르핀 기재, 트리글리세라이드 및 용매를 포함하는 제형의 약동학

제형 A1 (실시예 1 참고) 및 C1 (실시예 3 참고)이 30 및 2mg/kg의 용량으로 랫트에 각각 피하로 투여되었다(N = 군 당 6마리). 혈액 샘플은 투약 후 최대 14일까지 수집되었다. 혈장 농도는 아래에서 기재된 바와 같이 결정되었고 그리고 각 용량 보정한 약력학적 프로파일은 도 1에 도시되었다. 알 수 있는 바와 같이, 제형 A1은 부프레노르핀 방출의 급속 개시 및 그 후에 안정한 부프레노르핀 혈장 수준을 제공한다. 그에 반해서, 낮은 부프레노르핀 적재 제형 C1에 대한 플라즈마 부프레노르핀 수준은 초기 피크 후에 보다 빠르게 감소한다. 요약하면, 제형 A1은 전체 연구 기간에 걸쳐 안정한 혈장 수준을 제공하는 것으로 나타난 반면에 제형 C1에 대한 부프레노르핀 수준은 동일한 기간 동안에 약 한 자릿수 감소한다.

프로토콜:

제형 A1 및 C1은 30 및 2mg/kg의 용량으로 랫트 (수컷 MPF 스프래그-다우리 랫트)에 각각 피하로 투여되고 그리고 혈액 샘플은 투여 전, 및 투약 후 1시간, 6시간, 1일, 2일, 5일, 8일, 14일에 수집되었다. 0.25 mL의 혈액량이 혀밑 출혈에 의해 EDTA-처리 시험관 (테루모 메디칼 코포레이션의 Capiject ®3T-MQK) 안에 수집되었다. 혈액 샘플은 수집 후 즉시 얼음 상에 위치되고 그리고 30 내지 60분 내에 원심분리되었다(5℃에서 10분 동안 대략 1500×g). 플라즈마는 0.5 mL 프로필렌 시험관 (피셔 사이언티픽 사의 에펜도르프 안전 잠금 튜브)로 이동되고 그리고 생분석 전까지 -70℃ 아래에서 보관된다. 혈장 농도는 랫트 플라즈마의 부프레노르핀의 분석을 위해 적응된 상업적 ELISA 키트의 도움을 받아 결정되었다.

Claims (12)

1. 주사가능한 액체 제형으로서,
   a) 적어도 80 중량% 트리글리세라이드을 포함하는 지질 조절-방출 매트릭스;
   b) N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸 설폭사이드(DMSO) 또는 이들 혼합을 포함하는, 적어도 하나의 산소 함유 유기 용매; 및
   c) 부프레노르핀 유리 염기로 산출된, 부프레노르핀 및 이의 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제 21 중량% 초과 60 중량% 이하를 포함하며,
   상기 a) 지질 조절-방출 매트릭스는 상기 주사가능한 액체 제형의 10 중량% 내지 60 중량%를 형성하고, 상기 b) 산소 함유 유기 용매는 상기 주사가능한 액체 제형의 15 중량% 내지 50 중량%로 존재하며,
   상기 a) 지질 조절-방출 매트릭스는 0, 1 또는 2 불포화를 갖는 C16 내지 C20 아실 기를 포함하는 트리아실 지질을 적어도 50 중량% 포함하는,
   주사가능한 액체 제형.
2. 제1항에 있어서, 20mg 내지 600mg 부프레노르핀(유리 염기로 산출됨) 범위의 용량(a dose)을 갖는, 주사가능한 액체 제형.
3. 제1항에 있어서, 방출 지속시간의 개월 당 20mg 내지 240mg 부프레노르핀 (유리 염기로 산출됨) 범위의 용량(a dose) 및 1개월 내지 4개월의 방출 지속시간을 갖는, 주사가능한 액체 제형.
4. 제1항에 있어서, 상기 제형은 즉시-투여(ready-to-administer) 형태인, 주사가능한 액체 제형.
5. 제1항에 있어서, 20℃에서 20 내지 600 mPas의 점도를 갖는, 주사가능한 액체 제형.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 비-인간 동물 대상체의 치료 또는 예방 방법에 사용되고,
   상기 사용은,
   통증의 치료 방법;
   해독, 유지 또는 이들 모두에 의한 오피오이드 의존의 치료 방법; 또는
   오피오이드 금단, 코카인 금단 또는 이들 모두의 증상의 치료 또는 예방을 위한 방법이며,
   2개월 또는 3개월마다 투여되는,
   주사가능한 액체 제형.
7. 제1항에 있어서, 성분 b)는 주사가능한 액체 제형의 15 중량% 내지 40 중량%로 존재하는, 주사가능한 액체 제형.
8. 제1항에 있어서, 30mg 내지 300mg 부프레노르핀(유리 염기로 산출됨) 범위의 용량(a dose)을 갖는, 주사가능한 액체 제형.
9. 제1항에 있어서, 40mg 내지 140mg 부프레노르핀(유리 염기로 산출됨) 범위의 용량(a dose)을 갖는, 주사가능한 액체 제형.
10. 제1항에 있어서, 상기 제형은 즉시-투여(ready-to-administer) 형태에서의 보관에 대해 안정한, 주사가능한 액체 제형.
11. 제1항에 있어서, 20℃에서 50 내지 400 mPas의 점도를 갖는, 주사가능한 액체 제형.
12. 제1항에 있어서, 20℃에서 60 내지 300 mPas의 점도를 갖는, 주사가능한 액체 제형.

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