TW201625250A - 調配物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供可注射液體調配物,其包含:a)包含至少50%三醯基脂質之脂質控制釋放基質;b)至少一種含氧有機溶劑;c)以丁丙諾啡(buprenorphine)游離鹼計算至少16重量%之選自丁丙諾啡及其鹽之至少一種活性劑。本發明進一步提供藉由將此可注射液體組合物投與較佳人類之個體而形成之控制釋放組合物。
本發明亦提供包含注射此液體組合物之將丁丙諾啡投與個體之方法及藉由注射此液體組合物用於治療疼痛、用於類鴉片(opioid)維持療法或用於藉由解毒及/或維持來治療類鴉片依賴、或用於治療或預防類鴉片戒斷及/或古柯鹼(cocaine)戒斷之症狀之方法。
Description
本發明係關於類鴉片(opioid)激動劑(例如丁丙諾啡(buprenorphine))之可注射調配物。具體而言,本發明係關於具有在注射後形成控制釋放組合物之能力之可注射脂質調配物。
許多活性醫藥成份及其他生物活性試劑展現活體內功能性濃度窗口,使得在特定範圍內之活性劑之血漿濃度將提供所期望效應。低於功能性窗口之濃度通常無活性或不太有效,且高於功能性窗口之濃度有可能引起嚴重副作用。
類鴉片激動劑係醫藥試劑之主要實例,對於該等醫藥試劑,符合可在患者之間且隨時間顯著改變之有效功能性窗口極為重要。類鴉片適用於多種情況,包括治療疼痛,且呈各種形式,用於類鴉片依賴中之治療及維持。尤其在習慣於類鴉片之個體中,劑量不足可引起使人衰弱及令人不愉悅的戒斷症狀,而過度劑量則引起欣快、依賴加強及最終可能致命的呼吸抑制。
已提出多種可潛在應用於類鴉片試劑之控制釋放調配物。歷史上,該等調配物大多依賴於生物可降解聚合物,例如聚乳酸酯、聚乙醇酸酯及該等部分之共聚物。最近,已提出一些高度有效之基於脂質的儲庫式調配物,例如揭示於WO2005/117830中之二醯甘油及磷脂調配物。此等脂質調配物高度有效。然而,仍需要可經延長之時期有效
遞送類鴉片活性劑之簡單替代系統。若該等簡單替代系統可提供有較少數目之單獨成份且具體而言若該等簡單替代系統係高度生物相容的及生物可耐受的,則此係有利的。
本發明者現已確立,某些類鴉片、具體而言丁丙諾啡及其鹽及衍生物可作為於簡單脂質媒劑中之持續釋放注射劑來遞送,前提條件係使用高濃度之活性劑。此等調配物在低濃度之丁丙諾啡下可失效或無效,但當丁丙諾啡濃度保持高於大約16重量%時,則提供顯著更合意之釋放概況。
因此,在第一態樣中,本發明提供可注射液體調配物,其包含:a)包含至少50%三醯基脂質之脂質控制釋放基質;b)至少一種含氧有機溶劑;c)以丁丙諾啡游離鹼計算至少16重量%之選自丁丙諾啡及其鹽之至少一種活性劑。
在本發明之所有態樣及實施例中,較佳三醯基脂質均係三醯基甘油(甘油三酯)。
如本文在本發明之所有態樣及實施例中所述,此等可注射液體調配物通常在投與個體之身體後形成控制釋放組合物。此個體可係人類或動物個體,例如彼等本文所述個體中之任一者。
本文在本發明之所有態樣及實施例中所述之可注射液體調配物通常具有至少一種選自丁丙諾啡及其鹽之活性劑,其以大於21重量%(例如大於30重量%,例如31重量%至50重量%)丁丙諾啡之含量存在。除非另有說明,否則本文通篇所有丁丙諾啡之百分比均作為在完整調配物中丁丙諾啡游離鹼之重量百分比來計算。
本發明之可注射液體調配物可投與適宜個體,具體而言哺乳動
物個體,由此呈控制釋放調配物形式。因此,在第二態樣中,本發明提供藉由將如在本文所揭示之任何態樣或實施例中所闡述之可注射液體調配物投與(較佳人類)個體所形成之控制釋放組合物。顯然,本發明之較佳調配物將產生較佳控制釋放組合物。
本發明之控制釋放組合物顯示有利的釋放概況,具體而言關於將丁丙諾啡之血漿濃度在功能性窗口內維持延長之時期。因此,在將可注射液體(如在本文任何實施例中所闡述)每月一次投與該個體至少6個月後,在穩定狀態下之Cmin及Cmax(具體而言在通常包含至少10個個體之個體群體所取之每一者之平均值)均落在介於0.2ng/mL至12ng/mL之間、較佳介於0.4ng/mL與15ng/mL之間之範圍內。
在另一態樣中,本發明亦提供將丁丙諾啡持續遞送至人類或非人類動物身體之方法,該方法包含投與可注射液體調配物,該可注射液體調配物包含:a)包含至少50%三醯基脂質之脂質控制釋放基質;b)至少一種含氧有機溶劑;c)以丁丙諾啡游離鹼計算至少16重量%之選自丁丙諾啡及其鹽之至少一種活性劑。
本發明之此等調配物及組合物可用於治療任何長期投與丁丙諾啡適用之適應症。因此,在相應另一態樣中,本發明提供治療或預防人類或非人類動物個體之方法,其包含投與如在本發明之任何態樣或實施例中所述之可注射液體調配物。此一方法可用於治療或預防任何適宜情況,包括用於治療疼痛、用於類鴉片維持療法或用於藉由解毒及/或維持來治療類鴉片依賴,或用於治療或預防類鴉片戒斷及/或古柯鹼(cocaine)戒斷之症狀。
相應地,在又一態樣中,本發明提供如本文所述用於療法之可注射液體調配物或控制釋放組合物。此療法可用於治療或預防任何適
宜情況,包括用於治療疼痛、用於類鴉片維持療法或用於藉由解毒及/或維持來治療類鴉片依賴,或用於治療或預防類鴉片戒斷及/或古柯鹼戒斷之症狀。
圖1.顯示將調配物A1及C1(分別來自實例1及3)皮下投與大鼠後之劑量正規化血漿丁丙諾啡(BUP)濃度。數據點表示平均值且誤差槓表示標準偏差(N=6)。
在過去的數年中,已揭示高度有效的基於脂質之控制釋放調配物,包括例如WO2005/117830之彼等之調配物,其包含適合混合物中之二醯基脂質及磷脂,以產生在投與後相變之調配物。此使得可注射低黏度調配物並可在活體內產生較高黏度之儲庫式組合物,該組合物捕集活性劑並提供緩慢釋放效應。此等組合物對眾多種活性劑有效並主要依賴脂質基質以控制活性劑釋放。
本發明者在其使用基於脂質之控制釋放調配物工作期間通常已發現,如上文所述之脂質混合物及在注射後之相變通常對於大部分活性劑之控制釋放係必需的。然而,存在某些生物活性試劑,其端視治療窗口(即其中實現治療效應且副作用可接受之血漿濃度窗口)可適於使用更簡單的脂質調配物。使用更簡單的系統始終係醫學中之優點,此乃因此減少必須對其建立嚴格尋源及品質控制程序之組份數。更簡單系統亦使得毒物學評價及監管審批程序更簡單,具體而言其中其餘賦形劑係公認安全(GRAS)的或具有已確立之醫藥使用記錄,例如先前用於註冊注射產品中。
本發明者現已確立,某些類鴉片活性劑、具體而言丁丙諾啡及相關化合物(例如其鹽及結構類似物)可以經控制方式自含有三醯基脂質之調配物釋放,前提條件係丁丙諾啡化合物(本文所用「丁丙諾
啡」包括情況允許之所有適合鹽及結構類似物)之濃度高於某一臨限值含量。
需要丁丙諾啡具有高濃度本身係出人意料的,此乃因控制釋放調配物中之藥物釋放通常受載劑基質所控制。活性劑將在生物效應中具有主動作用,但在控制釋放中通常展現被動作用。此外,高濃度之活性劑通常將干擾控制釋放基質之功能,且因此活性劑之濃度通常將受限於此一試劑在控制釋放後所具有的破壞性效應。本發明之情形與已確立規範正相反,且發現具有至少16%丁丙諾啡之調配物提供比活性試劑含量較低之類似調配物更有效之釋放。
本發明提供可注射液體調配物,其包含:a)包含至少50%三醯基脂質之脂質控制釋放基質;b)至少一種含氧有機溶劑;c)以丁丙諾啡游離鹼計算至少16重量%之選自丁丙諾啡及其鹽之至少一種活性劑。
鑒於在此系統之控制釋放特性後丁丙諾啡組份所具有的積極效應,在本發明之所有態樣及實施例中活性劑(通常選自丁丙諾啡、其結構類似物及其鹽)係以大於16%之含量存在。此含量將較佳係大於21%(例如大於30重量%,例如31重量%至50重量%)丁丙諾啡(均以丁丙諾啡游離鹼計算)。可使用高達60%丁丙諾啡之濃度,但較佳將使用高達50%、例如高達45%丁丙諾啡之濃度。
高丁丙諾啡濃度之優點圖解說明於附圖1中。該圖顯示將33.8%調配物(A1)及1.06%調配物(C1)投與大鼠後,丁丙諾啡之劑量正規化血漿濃度。自圖1顯而易見,調配物A1提供顯著更多的持續且穩定的釋放丁丙諾啡至血漿中並有可能提供顯著更長的釋放持續時間,此乃因在14天實驗階段期間,含量並未顯著改變。
本發明之液體調配物及控制釋放組合物中之另一關鍵組份係脂
質基質組份a)。在本發明之所有實施例之可注射液體調配物中,組份a)通常形成總前體調配物之10%至70%。此可係15重量%至64重量%或20重量%至50重量%。
在脂質組份a)中,至少50%之脂質由三醯基脂質形成。因此,通常50%至100%(例如至少80%)、較佳60%至90%或60%至95%、更佳70%至90%之該脂質控制釋放基質(組份b)由三醯基脂質形成。組份a)可基本上由三醯基脂質(例如95%或更多三醯基脂質)組成。
形成部分或全部組份a)之三醯基脂質可係任何適宜三醯基脂質且通常將具有極性「頭部」基團及三個非極性「尾部」基團。通常,該等基團將藉由酯部分接合,但可使用碳-碳鍵、醚、醯胺等。適宜極性頭部基團(對於三醯基組份且對於存在之任何其他脂質)通常將係非離子的且包括多元醇(例如甘油、二甘油(及寡聚/聚合甘油,例如2至10個甘油))及糖或碳水化合物部分(例如單糖、二糖及三糖,包括去水山梨醇、山梨醇、海藻糖、肌醇、葡萄糖、麥芽糖及蔗糖部分及其衍生物)及多元醇之酯(例如乙酸酯或琥珀酸酯)。較佳極性基團係甘油及二甘油,尤其甘油。
適宜非極性「尾部」基團(對於三醯基組份且對於存在之任何其他脂質)通常係碳鏈中可具有一或多個不飽和之C8至C20醯基。在一較佳實施例中,組份a)可包含脂質(具體而言三醯基脂質),其具有「中鏈」脂肪醯基組份,例如C8至C12醯基鏈(尤其具有0個、1個或2個不飽和)。此等組份可包含一些或所有之三醯基脂質組份,例如1%至100%之三醯基脂質組份(例如1%至70%或10%至50%)。此等組份較佳將包含少於50%之三醯基脂質。在另一更佳實施例中,三醯基脂質及存在之任何其他脂質將包含具有12個至22個碳之脂肪醯基鏈,具體而言C16至C20脂肪醯基鏈,尤其具有0個、1個或2個不飽和。
在一實施例中,在本發明之任何態樣之可注射液體調配物中,
組份a)包含至少50重量%之三醯基脂質,其中此等三醯基脂質包含具有0個、1個或2個不飽和之C16至C20醯基。在該等醯基之間,尤佳基團包括C16:0、C16:1、C18:0、C18:1、C18:2、C18:3及/或C20:1醯基。
在另一實施例中,本發明之組份a)之三醯基脂質將包含不超過25%之短於C12之醯基。換言之,三醯基組份中至少75%之醯基將係C12或更長(通常具有0個、1個或2個不飽和或其混合物)。此可係至少85%C12或更長之醯基或至少90%C12或更長之醯基。
在另一實施例中,組份a)之三醯基脂質可包含醯基,其中至少25%之此等醯基係不飽和的(例如醯基鏈中具有1個、2個或3個不飽和,較佳1個或2個不飽和)。在三醯基組份(例如三醯基甘油或本文所闡述其他三醯基組份)中,此將較佳係至少50%(例如50%至100%或50%至95%)不飽和醯基部分且更佳至少75%不飽和部分。在類似實施例中,組份a)中之至少50重量%之三醯基脂質可包含至少1個不飽和醯基部分(例如至少一個醯基鏈中具有12個或更多碳且在該鏈中具有1個或2個不飽和之醯基部分)。
適用於本發明之各種實施例中之非極性基團之一些實例包括己醯基(C6:0)、辛醯基(C8:0)、癸醯基(C10:0)、月桂醯基(C12:0)、肉豆蔻醯基(C14:0)、軟脂醯基(C16:0)、植烷醯基(C16:0)、棕櫚油醯基(C16:1)、硬脂醯基(C18:0)、油醯基(C18:1)、反油酸醯基(C18:1)、蓖麻油醯基(C18:1)、亞油醯基(C18:2)、亞麻醯基(C18:3)、花生醯基(C20:4)、山崳醯基(C22:0)及二十四醯基(C24:9)。因此,典型非極性鏈係基於天然酯脂質之脂肪酸,包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、軟脂酸、植烷酸、棕櫚炔酸、硬脂酸、油酸、反油酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、二十二酸或二十四酸或相應醇。較佳非極性鏈包括軟脂酸、硬脂酸、蓖麻油酸、油酸及亞麻油
酸,具體而言油酸。
在另一較佳實施例中,本發明之任何態樣之可注射液體調配物可包含至少60%具有含有0個、1個或2個不飽和之C16至C18醯基之三醯基脂質。換言之,存在之三醯基脂質中至少60%之非極性基團將係C16至C18,其較佳具有0個、1個或2個不飽和。存在之總三醯基脂質(例如三醯基甘油)組份將係如本文任何實施例中所指示。
三醯基脂質(例如三醯基甘油)可合成但通常將源自天然來源。許多天然產物之油具有高三醯基脂質且該等可以其萃取形式或以部分或完全純化形式使用。動物油或較佳植物油係非常適宜的三醯基脂質(尤其三醯基甘油)來源且可包括橄欖油、玉米油、向日葵油、菜籽(芥花)油、棕櫚油、大豆油、芝麻油、蓖麻油及其混合物。芝麻油、大豆油、蓖麻油及其混合物係較佳的。
在一實施例中,脂質基質組份a)含有至多50%之非三醯基脂質之脂質。此等脂質可係任何適合組份,包括單-及二-甘油酯、磷脂(二醯基及/或「溶解」單醯基)、膽固醇、生育酚等。一較佳實施例提供非三醯基脂質以包含:i)至少一種中性二醯基脂質ii)至少一種生育酚;及/或iii)至少一種磷脂。
非三醯基脂質之脂質將顯然包含並非藉由三醯基脂質說明之組份a)之該部分,因此非三醯基脂質之量可係例如0%至49%,例如1%至40%或3%至30%。在一實施例中,少於10%之組份a)(例如0.5%至10%)係非三醯基脂質,例如上述i)至iii)或其混合物。
上述組份i)可係任何中性二醯基脂質且通常將包含如上文所述之非離子極性「頭部」基團,連接(例如藉由酯、醚、C-C鍵或醯胺)至兩個非極性「尾部」基團(例如本文所述醯基)。將本文上文所述較佳
極性頭部基團及非極性尾部基團應用至二醯基脂質組份(且同樣應用至可存在之任何單醯基脂質)。
上述組份ii)係「生育酚類」,其係一類可在本文任何相容態樣或實施例中用作組份a)之部分之化合物。如本文所用,術語「生育酚」用於指示非離子脂質生育酚(通常稱作維生素E)及/或其任何適宜鹽及/或結構類似物。適宜類似物將係彼等提供物理性質、毒性之缺乏及等效於或高度類似於生育酚本身之結構之彼等。此等類似物作為於水中之純化合物通常將並不形成液晶相結構。生育酚類中之最佳者係具有以下結構之生育酚本身。顯然,尤其在此係自天然來源純化時,可存在少量非生育酚「污染物」,但此將不足以改變有利的物理性質或毒性之缺乏。通常,生育酚將含有不大於10重量%之非生育酚類似物化合物、較佳不大於5重量%且最佳不大於2重量%。
生育酚(維生素E)
上述組份iii)係至少一種磷脂。如同三醯基及二醯基脂質一般,此組份包含極性頭部基團及非極性尾部基團。磷脂之關鍵特徵主要在於極性基團。非極性部分可因此適宜地源自上文針對三醯基脂質所考慮之脂肪酸或相應醇(例如獨立選自具有0個至2個不飽和之C16至C22醯基)。通常情形將係磷脂將含有兩個非極性基團,但此組份之一或多種成份可具有一個非極性部分。倘若存在一個以上非極性基團,則該等基團可相同或不同。
較佳磷脂極性「頭部」基團包括磷酯醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸及磷脂醯肌醇。較佳磷脂係磷酯醯膽鹼(PC)、磷脂醯乙醇胺(PE)。最佳者係磷酯醯膽鹼(PC)。
磷脂部分以及三醯基脂質及任何二醯基脂質部分可源自天然來源。磷脂之適宜來源包括卵、心臟(例如牛)、腦、肝(例如牛)及包括大豆、蓖麻籽及芝麻籽之植物來源。此等來源可提供組份iii)之一或多種成份,其可包含任何磷脂混合物。
若本發明之可注射調配物中存在一或多種磷脂,則脂質控制釋放基質a)中之三醯基脂質:磷脂之比率(w/w)較佳係在50:50至100:0、較佳80:20至100:0、尤其90:10至100:0範圍內,例如93:7至100:0、95:5至100:0或97:3至100:0。
整體而言,存於可注射調配物中之磷脂之合併量可係調配物之少於8wt%、6wt%或更少、4wt%或更少或2wt%或更少。具體而言,調配物中磷脂之量可係總調配物(例如組份a)至c)之總量)之少於5重量%,例如少於4.5重量%(例如0重量%至4.4重量%),或少於4.2重量%。
在另一實施例中,調配物之組份a)中之三醯基脂質之量可係至少90重量%。此可係至少95重量%(例如96重量%至100重量%)或至少95.5重量%。較佳三醯基脂質包括本文所述之彼等,包括三醯基甘油及三醯基二甘油。在相應實施例中,組份a)中之磷脂之量可係組份a)之少於5重量%,例如少於4.5重量%(例如0重量%至4.4重量%)或少於4.2重量%。顯然,組份b)及c)通常將不含有任何磷脂組份。
由於本發明之調配物係欲投與個體用於活性劑之控制釋放,故組份a及b(包括組份i)至iii)(若存在))較佳係生物相容的。就此而言,較佳使用(例如)二醯基磷脂而非單醯基(溶解)化合物。對此,值得注意的例外係如上文所述之生育酚。儘管僅具有一個烷基鏈,但此並非常規意義上的「溶解」脂質。生育酚作為良好耐受必需維生素之性質顯然使其高度生物相容。
在一實施例中,本發明之調配物僅包含單一萃取物或組份作為
組份a)。換言之,組份a)可係單一天然混合物或自單一天然產物分離之單一混合物。因此,組份a)可由單一植物油組成或基本上由其組成。適宜實例包括蓖麻油或芝麻油。在此一實施例中,組合物對於例如品質控制及監管審批之任務比較容易製備及驗證。此可能使其比含有脂質組份混合物之相當組合物更簡單及/或更經濟地製造。
本發明之各種態樣之組份b)係至少一種含氧有機溶劑。有機溶劑包含至少一個碳及通常至少一個碳-氫鍵,且在組份b)情形中將在其結構中含有至少一個氧。此等溶劑亦可含有另外至少一個「雜原子」,例如氮、硫或鹵素(氯、氟、溴、碘)。較佳地,組份b)由至少80重量%、更佳至少95重量%不含任何鹵素之溶劑組成。相反地,較佳地,組份b)包含至少50%在其結構中具有至少一個氮及/或硫原子之溶劑。較佳組份b)將包含至少75%且較佳至少90%之此等溶劑。
較佳溶劑通常將係以莫耳質量計大約45g/mol至500g/mol、更通常大約50g/mol至200g/mol。較佳溶劑包括醇、醯胺,包括內醯胺及亞碸。因此,在一實施例中,組份b)可包含醯胺、亞碸或其混合物,基本上由其組成或由其組成。
可包括(個別地或作為混合物)於組份b)中之兩種極佳溶劑係N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)及二甲基亞碸(DMSO)。在適用於本發明之任何態樣或相容實施例之一較佳實施例中,組份b)將包含至少50%之NMP及/或DMSO。較佳地,組份b)將包含至少70%、更佳至少80%且最佳至少90%之NMP、DMSO或其混合物。在一實施例中,組份b)由NMP、DMSO或其混合物組成或基本上由此等組份組成。
如本文所用,如同常見用法一般,術語「大體上」用於指示態樣或組份基本上由所指示限制界定,但允許對性質或特性無任何實質效應之非實質性變化。此變化可與所指示量、狀態或特性相差例如10%或較佳5%。類似地,「基本上由一些所述組份組成」之組份將本
質上由該組份組成,但可含有小的、微不足道的或不可避免的其他組份,例如故意添加劑(例如調味料、防腐劑、示蹤劑等)或不易或無法經濟地分離之組份(例如具有鏈長分佈之脂質等),包括不改變所述組份之基本特性之污染物及/或雜質。「基本上由所述化合物或混合物組成」之組份可包括任何量之此(等)化合物,該任何量控制基本特性但通常大於90%(例如90%至100%)、更佳大於95%且最佳大於98%。術語「約」及「大約」具有等效於「大體上」或「基本上」之含義。
組份b)可以提供適於注射(例如皮下注射)之調配物之任何量存在。此一調配物將具有可注射調配物需要之無菌、生物相容性等,但此外將具有適於注射之黏度。本文論述此等黏度且可選擇溶劑並以提供任何此等黏度之含量來使用。亦將需要溶劑以幫助溶解活性劑並提供適宜控制釋放。此等性質可自本文實例及論述最佳化。
通常,所有態樣中之本發明之調配物將包含以前體調配物之10重量%至60重量%、尤其15重量%至50重量%存在之組份b)。此將較佳係20重量%至45重量%、最佳25重量%至40重量%。
本發明所有態樣及實施例之調配物及組合物之組份c)係以丁丙諾啡游離鹼計算之選自丁丙諾啡及其鹽之至少一種活性劑。此可係在一或多個類鴉片受體處具有效應(例如激動及/或拮抗)之任何丁丙諾啡化合物之任何適宜活性及生物可耐受形式。丁丙諾啡游離鹼係最佳丁丙諾啡活性劑,且倘若本文指定重量百分比,則除非另外指定,否則該等重量百分比係按照丁丙諾啡游離鹼之等效量。可使用適宜鹽,包括其混合物且該等鹽可係任何生物相容鹽。適宜鹽包括乙酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽或鹵化物(例如氯化物或溴化物)鹽或業內已知之許多生物相容鹽中之任一者。丁丙諾啡游離鹼之結構係於以下顯示:
丁丙諾啡係具有混合激動劑-拮抗劑性質(亦稱作部分激動劑)之類鴉片,其在許多國家中已用於治療類鴉片依賴。美國食品藥品監督管理局(FDA)批准其用於治療類鴉片依賴,且臨床研究已顯示丁丙諾啡可有效減少類鴉片陽性尿液並有效地將患者保留在類鴉片依賴之門診維持治療中,以及有效地使類鴉片濫用者解毒。
丁丙諾啡具有獨特藥理學概況,其相對於其他類鴉片治療具有若干潛在長處:
1.其激動劑活性之上限可減少其濫用傾向並促進優良安全性概況。
2.弱化生理學及主觀效應,此可能促進對類鴉片自我投與之阻抑。
3.緩慢受體解離提供延長之持續時間。
重要地,丁丙諾啡治療與停藥後相對低強度之戒斷症候群相關,使得解毒治療尤其有希望。
丁丙諾啡目前可以舌下給藥形式自市場購得,其需要在診所或按「帶回家」用藥法每1-2天給藥。然而,由於可能濫用類鴉片,任何類鴉片之「帶回家」會引起潛在的邏輯及立法問題。由於現有舌下調配物之低生物利用度意味著「帶回家」之劑量可能係極大劑量,使此更成問題。
本發明之控制釋放調配物在用於治療類鴉片依賴中提供若干優
點,包括丁丙諾啡之快速起效及隨時間之相對穩定含量,由此阻抑戒斷症狀並阻斷外源性投與類鴉片之效應達若干週。儲庫式丁丙諾啡之緩慢衰退及消除亦可提供逐漸的類鴉片解毒且戒斷症候群極低。因此,控制釋放丁丙諾啡注射可提供用於遞送有效類鴉片維持或解毒治療之有希望的途徑。此外,可以至少1個月之間隔投與之控制釋放調配物應使患者順應性負擔最小化,此乃因其將需要較低頻率之給藥方案,由此亦減少訪問診所之頻率及所需臨床支持之量。最後,以控制釋放方式定期注射丁丙諾啡應藉由消除或減少對帶回家用藥法之需要來降低用藥法之誤用及藥物轉用之風險。
任何具體個體之治療中所需丁丙諾啡之量將主要取決於適應症及特定個體之耐受性,以及投與頻率及投與後之釋放速率。通常,疼痛治療將需要低於類鴉片依賴相關療法之劑量。
丁丙諾啡將如本文所述以16重量%或更多存於本發明之調配物中。
本發明之任何態樣及實施例中之可注射液體調配物之丁丙諾啡劑量通常將在釋放持續時間之每個月20mg至240mg丁丙諾啡(以游離鹼計算)之範圍內。如本文所用,術語「釋放持續時間」將係完全順從個體之注射之間之時期(通常平均或推薦時期)。下文論述適宜時期。因此,丁丙諾啡含量將取決於投與頻率且可係例如20mg/月至200mg/月、較佳20mg/月1140mg/月之丁丙諾啡(基於游離鹼之等效量)。
存在之丁丙諾啡或丁丙諾啡鹽之總劑量將如上文所述取決於釋放速率及投與頻率。通常,本發明之任何態樣或實施例中之調配物之劑量將在20mg至800mg、例如50mg至600mg丁丙諾啡/劑量(以游離鹼計算)、具體而言60mg至300mg、更佳90mg至200mg範圍內。
在本發明所有態樣及實施例中,定期實施投與。此投與之頻率
將低於目前舌下產品所用之每1至2天給藥。通常,投與頻率將不高於每28天一次。可期望約每1至4個月投與一次,例如每28至136天,或每28至96天投與一次。此可係大約1個月、大約2個月或大約3個月之時期。因此,可每28至32天投與一次,每56至62天投與一次,或每82至95天投與一次。此等時期可係推薦投與時期且可係完全順從個體之投與之間之時期(通常平均時期)。
本發明之所有態樣及實施例中之調配物均「可注射」。因此,此等調配物具有注射用調配物所需之無菌及生物相容性之性質。藉由注射投與在本文中用於指示任何藉由(例如)針、導管或無針注射器使調配物穿過皮膚或其他身體表面之方法。因此,藉由任何適宜方法之皮下、腔內、玻璃體內或肌肉內注射將係適合的,其中皮下或肌肉內、尤其皮下注射較佳。
此外,此等調配物必須能注射,較佳使用諸如拋棄式注射器及習用號(例如18號至28號)之皮下注射針之習用設備手動注射。此要求調配物具有低黏度。在本發明之所有態樣中,調配物較佳係低黏度混合物。本文術語「低黏度混合物」用於指示可易於投與個體之混合物。此可(例如)藉由較佳在少於1分鐘之時期內自1ml拋棄式注射器經由22號針藉由手動壓力分配之能力來指示。在尤佳實施例中,低黏度混合物應係能夠穿過標準無菌濾膜(例如0.22μm注射器過濾器)之混合物。適宜黏度之典型範圍將係例如在20℃下20mPas至600mPas、較佳在20℃下50mPas至400mPas、最佳在20℃下80mPas至300mPas。
除了係簡單且高度有效之控制釋放調配物之外,本發明之調配物之有利之處在於,其可以在投與前無需混合或過長準備之形式提供。因此,在一實施例中,本發明之調配物可呈備妥投與之形式。此形式可係於密封之小瓶或類似容器中或於預裝填投與裝置,例如預裝填注射器或藥筒中。通常,此裝置將含有單一劑量及視情況根據個體
需要(例如體積標記)改變投與劑量之工具。此等預裝填裝置顯然形成本發明之另一態樣。
本發明之可注射調配物可以備妥投與形式提供,此乃因在一實施例中,其可以此備妥投與形式穩定儲存。儲存穩定性通常將意味著本發明之調配物在儲存至少1個月、較佳至少6個月、更佳至少12個月後,將損失少於20%、較佳少於10%、更佳少於5%之其丁丙諾啡含量。此儲存將較佳係在2℃至8℃下、更佳在25℃下。
當投與個體時,本發明之調配物將較佳形成本發明之控制釋放組合物。此通常係在與體液接觸後發生。此等個體將係動物個體,通常哺乳動物且最佳人類個體。
已令人驚訝地確立,儘管本發明之調配物簡單並基本上不需要在投與後相變,但本發明之控制釋放組合物以非常受控方式釋放丁丙諾啡,前提條件係存在至少16%之丁丙諾啡。此之說明提供於下圖1中。
將可注射液體調配物(如本文任何適合實施例中所述)每月一次持續至少6個月投與個體後,處於穩定狀態之平均(均值)Cmin及Cmax(較佳在至少10個個體之群體中)二者均落在介於0.3ng/mL至12ng/mL之間、較佳介於0.4ng/mL與5ng/mL之間之範圍內。此使得可極有效地維持丁丙諾啡之治療窗口並給予個體顯著改良之經歷。
本發明之調配物將在投與後損失溶劑組份b)並可吸收至少少許水。因此,注射後此等組合物可包含:a)包含至少50%三醯基脂質之脂質控制釋放基質;b)視情況至少含氧有機溶劑;c)以丁丙諾啡游離鹼計算至少16重量%之選自丁丙諾啡及其鹽之至少一種活性劑;d)視情況至少一種水性流體。
顯然,所有組份a)至c)將對應於本文針對本發明之任何態樣或實施例所述之彼等。水性組份d)(若存在)通常將係水性體液。
本文所述所有可注射調配物可用於療法。此療法將用於丁丙諾啡適用之任何情況,尤其在延長之時期中。此等適應症包括疼痛,具體而言慢性疼痛,包括手術後疼痛、癌症疼痛及由於退行性疾病(例如關節炎)所致之疼痛。最重要地,此等適應症將包括類鴉片依賴或戒斷中之治療或維持。類鴉片依賴之療法通常包括若干個治療階段,包括「誘發」、「穩定」及「維持」。本發明之調配物可用於任何此階段,及/或用於逐漸劑量減少(若期望)。由於控制釋放效應之長持續時間,本發明之調配物及組合物極適用於維持階段。因此,接受用於類鴉片依賴之頻繁注射(例如每天注射)或舌下丁丙諾啡之個體可轉換至本發明調配物用於治療之穩定及/或維持階段。
除在類鴉片依賴中使用外,本發明之丁丙諾啡調配物可用於關於對包括古柯鹼之其他物質之依賴之療法中。
鑒於上文,本發明進一步提供治療人類或動物個體(例如本文所述個體)之方法,其包含投與本文所述任何調配物。此一方法通常將用於治療丁丙諾啡適用之任何情況。該等情況包括本文在本發明之任何態樣或實施例中所述之所有情況及療法。
現將藉由參照以下非限制性實例及附圖進一步闡釋本發明。
根據表1之組合物係藉由於10mL注射玻璃小瓶中稱重2.03g丁丙諾啡鹼、1.80g NMP及2.17g芝麻油來製備。使用塗佈Flurotec®之橡膠塞子及鋁壓邊蓋封閉小瓶,隨後在環境室溫下直立式旋轉混合直至獲得透明且均勻的液體調配物為止。最後使調配物在氮氣壓力下藉助無菌0.22μm Millex®-GV膜(Millipore)經受過濾。
NMP=N-甲基吡咯啶酮
根據表2之組合物係藉由於4mL注射玻璃小瓶中稱重所需量之丁丙諾啡鹼、甘油三酯及溶劑來製備。使用Flurotec®塗佈中橡膠塞子及鋁壓邊蓋封閉小瓶,隨後在環境室溫下直立式旋轉混合。
DMSO=二甲基亞碸
NMP=N-甲基吡咯啶酮
MCT=中鏈甘油三酯(例如Labrafac Lipophile WL 1349,Gattefossé,法國)
根據表3之組合物係藉由於10mL注射玻璃小瓶中稱重0.0424g丁丙諾啡鹼、0.400g乙醇及3.558g蓖麻油來製備。使用Flurotec®塗佈
之橡膠塞子及鋁壓邊蓋封閉小瓶,隨後在環境室溫下直立式旋轉混合直至獲得透明且均勻的液體調配物為止。最後使調配物在氮氣壓力下藉助無菌0.22μm Millex-GP膜(Millipore)經受過濾。
EtOH=乙醇
將調配物A1(參見實例1)及C1(參見實例3)分別以30mg/kg及2mg/kg之劑量經皮下投與大鼠(N=6隻/組)。收集血液試樣直至給藥後14天。如下文所述來測定血漿濃度且各別劑量正規化藥物動力學概況顯示於圖1中。如可看出,調配物A1提供丁丙諾啡釋放之迅速發生及其後之穩定丁丙諾啡血漿含量。與此相比,對於低丁丙諾啡負載之調配物C1,在初始峰後血漿丁丙諾啡含量下降更快。總之,可看出調配物A1歷經整個研究時期提供穩定血漿含量,而在相同時期期間調配物C1之丁丙諾啡含量下降約一個量級。
將調配物A1及C1分別以30mg/kg及2mg/kg之劑量經皮下投與大鼠(雄性MPF Sprague-Dawley大鼠),並在給藥前及在給藥後1小時、6小時、1天、2天、5天、8天、14天收集血液試樣。藉由舌下出血將0.25mL體積之血液收集至EDTA處理之試管(Capiject ®3T-MQK,Terumo Medical Corporation)中。收集後立即將血液試樣置於冰上並在30分鐘至60分鐘內離心(約1500×g,在5℃下持續10min)。將血漿轉移至0.5mL丙烯試管(Eppendorf安全鎖定管,Fisher Scientific)中並儲存於低於-70℃下直至生物分析。在適用於分析大鼠血漿中之丁丙諾
啡之商業ELISA套組之幫助下測定血漿濃度。
Claims (28)
- 一種可注射液體調配物,其包含:a)包含至少50%三醯基脂質之脂質控制釋放基質;b)至少一種含氧有機溶劑;c)以丁丙諾啡(buprenorphine)游離鹼計算至少16重量%之選自丁丙諾啡及其鹽之至少一種活性劑。
- 如請求項1之可注射液體調配物,其在投與個體之身體後形成控制釋放組合物。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其中選自丁丙諾啡及其鹽之該至少一種活性劑係以大於21重量%(例如大於30重量%,例如31%重量至50重量%)丁丙諾啡(以丁丙諾啡游離鹼計算)之含量存在。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其中組份a)形成10%至60%之總前體調配物且至少50%之該組份a)由三醯基脂質形成。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其中50%至100%、較佳60%至90%、更佳70%至90%之該脂質控制釋放基質由三醯基脂質形成。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其中組份a)包含至少50%甘油三酯、較佳至少80%甘油三酯。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其中該脂質控制釋放調配物進一步包含:i)至少一種中性二醯基脂質;ii)至少一種生育酚;及/或iii)至少一種磷脂。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其中組份a)包含至少50重量%之三醯基脂質,該等三醯基脂質包含具有0個、1個或2個不飽和之C16至C20醯基,尤其C16:0、C16:1、C18:0、C18:1、C18:2、C18:3及/或C20:1醯基。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其中組份a)包含至少60%之甘油三酯。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其中組份a)包含至少60%之三醯基脂質,該等三醯基脂質具有含有0個、1個或2個不飽和之C16至C18醯基。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其中組份b)係以該前體調配物之15重量%至50重量%、較佳25重量%至40重量%存在。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其中組份b)包含至少一種醯胺及/或至少一種亞碸。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其中組份b)包含NMP、DMSO或其混合物。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其用於以不多於每28天一次,例如每28至32天一次、每56至62天一次或每82至95天一次之頻率投與。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其具有在20mg至600mg、具體而言30mg至300mg、更佳40mg至140mg丁丙諾啡(以游離鹼計算)範圍內之劑量。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其具有在釋放持續時間之每個月20mg至240mg丁丙諾啡(以游離鹼計算)範圍內之劑量並具有1個月至4個月之釋放持續時間。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其中該調配物呈 備妥投與形式。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其具有在20℃下20mPas至600mPas、較佳在20℃下50mPas至400mPas、最佳在20℃下60mPas至300mPas之黏度。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其中該調配物以備妥投與形式穩定儲存。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其中該脂質控制釋放基質a)中之三醯基脂質:磷脂之比率(w/w)在90:10至100:0範圍內,較佳在95:5至100:0範圍內。
- 如前述請求項中任一項之可注射液體調配物,其中在作為整體之該調配物中磷脂之含量係少於8wt%,例如6wt%或更少或4wt%或更少。
- 一種控制釋放組合物,其係藉由將如前述請求項中任一項之可注射液體調配物投與(較佳人類)個體來形成。
- 如請求項22之控制釋放組合物,其中在將如請求項1至21中任一項之可注射液體調配物每月一次持續至少6個月投與該個體後,至少10個處於穩定狀態之個體之群體中之平均Cmin及Cmax二者均落在介於0.3ng/mL至12ng/mL之間、較佳介於0.4ng/mL與5ng/mL之間之範圍內。
- 如請求項22或23之控制釋放組合物,其包含:a)包含至少50%三醯基脂質之脂質控制釋放基質;b)視情況至少一種含氧有機溶劑;c)以丁丙諾啡游離鹼計算至少16重量%之選自丁丙諾啡及其鹽之至少一種活性劑;及d)視情況至少一種水性流體。
- 一種將丁丙諾啡持續遞送至人類或非人類動物身體之方法,該 方法包含投與可注射液體調配物,該可注射液體調配物包含:a)包含至少50%三醯基脂質之脂質控制釋放基質;b)至少一種含氧有機溶劑;及c)以丁丙諾啡游離鹼計算至少16重量%之選自丁丙諾啡及其鹽之至少一種活性劑。
- 一種用於形成控制釋放組合物之方法,其包含將包含以下之可注射液體調配物:a)包含至少50%三醯基脂質之脂質控制釋放基質;b)至少一種含氧有機溶劑;及c)以丁丙諾啡游離鹼計算至少16重量%之選自丁丙諾啡及其鹽之至少一種活性劑;暴露至活體內水性流體。
- 一種治療或預防人類或非人類動物個體之方法,其包含投與如請求項1至21中任一項之可注射液體調配物。
- 如請求項27之方法,其用於治療疼痛,用於類鴉片(opioid)維持療法或用於藉由解毒及/或維持來治療類鴉片依賴,或用於治療或預防類鴉片戒斷及/或古柯鹼(cocaine)戒斷之症狀。
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Cited By (1)
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DE60224288T2 (de) * | 2002-11-25 | 2009-04-16 | Chi Mei Foundation Medical Center | Buprenorphinesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, und langwirksame analgetische Arzneimittel |
ATE401054T1 (de) * | 2004-06-04 | 2008-08-15 | Camurus Ab | Flüssige depotformulierungen |
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GB2481018B (en) * | 2010-06-08 | 2015-03-18 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Injectable flowable composition comprising buprenorphine |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2018050043A1 (en) * | 2016-09-13 | 2018-03-22 | Alar Pharmaceuticals Inc. | Sustained-release buprenorphine formulations background of invention |
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