KR102244500B1 - 서방형 부프레노르핀 제제 - Google Patents

서방형 부프레노르핀 제제 Download PDF

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Abstract

생체적합성 유기 용매 내의 3-아실-부프레노르핀, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용액을 함유하는 주사가능한 약학 조성물로서, 상기 주사가능한 약학 조성물은 환자에 주사되었을 때 1주 넘게 유지되는 지속적인 방출 프로파일을 보인다. 아실기는 알킬카르보닐기이고, 알킬카르보닐기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄이다. 생체적합성 유기용매는 N-메틸-2-피롤리돈, 에틸 아세테이트, 에탄올, 부탄올, 2-부탄올, 아이소부탄올, 아이소프로판올, 글리세린, 벤질 벤조에이트, 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 프로필렌 글리콜, 디메틸 글리콜, 벤질 알코올, 또는 이의 둘 이상의 조합이다.

Description

서방형 부프레노르핀 제제
본 발명은 일반적으로 부프레노르핀(buprenorphine) 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 부프레노르핀, 전구약물 (prodrug), 또는 이의 대사산물을 포함하는, 오피오이드 (opioid) 의존증, 통증, 및 우울증의 치료를 위한 주사가능한 조성물에 관한 것이다.
부프레노르핀, (5α,7α(s))-17-사이클로프로필메틸)-α-(1,1-디메틸에틸)-4,5-에폭시-18,19-디하이드로-3-하이드록시-6-메톡시-α-메틸-6,14-에테노모르피난-7-메탄올은 오피오이드 알칼로이드의 패밀리에 속하는 테바인 (thebaine)의 유도체이다. 부프레노르핀의 구조는 467.64의 분자량을 갖는 하기 화학식 (화학식 I)로 표시된다:
Figure 112019032467613-pct00001
화학식 I (부프레노르핀).
부분적 및 잠재적 μ-수용체 작용제 (agnonist)로서 부프레노르핀은 모르핀, 메타돈 등과 같은 다른 완전 작용제 (full agonist)와 경쟁하여 더 높은 친화성을 갖는다. 모르핀보다 25 내지 40배 더 높은 잠재력을 갖는 부프레노르핀은 몇몇 투약 형태, 예를 들어 Buprenex®(근육내 또는 정맥내 주사), Norspan®, Butrans®(경피 패치), Temgesic®(설하정), 및 Belbuca®(구강 필름)로 중등도 (moderate) 내지 중증 (severe) 만성 통증의 치료 및 수술 전 진통제로 처방된다. 건강한 대상체에서 Butrans의 치료 농도 (Cmax)는 0.1 to 0.5 ng/mL의 범위이고, 5-20 μg/hour의 용량에 상응한다. 또한, 부프레노르핀 염산염의 다양한 제품들, 예를 들어, Subutex®(설하정)은 더 높은 용량에서 오피오이드 중독을 치료하는 데에 승인되고, 몇몇은 부프레노르핀 염산염 및 날록손 염산염의 조합 제품, 예를 들어 Suboxone®(설하 필름, 부프레노르핀 염산염 및 날록손 염산염이 4:1의 비임), Zubsolv®(설하정), 및 Bunavail®(구강 필름)이다. Suboxone의 치료 농도 (Cmax)는 1 내지 6 ng/mL의 범위이고, 2 내지 16 mg 설하 필름의 용량에 상응한다. 뿐만 아니라, 부프레노르핀은 또한 κ-오피오이드 수용체의 잠재적 길항제이고, 이러한 특징은 내성의 감소 및 항우울제 효과를 야기할 수 있다. 최근, 부프레노르핀은 부프레노르핀 (κ-수용체 길항제) 및 사미도르판 (samidorphan) (μ-수용체 작용제)로 구성된 조합 제품, ALK-5461을 형성하는 데에 이용되고, 항-우울제 효과에 대하여 밝혀졌다.
종래 연구들에서, 다양한 부프레노르핀 유도체들이 개시되었다. 이들 중, 에스테르 결합 연결을 형성함으로써 페놀기를 개질하는 것은 더 일반적이다. 이러한 에스테르 유도체는 합성되고 부프레노르핀 및 이의 염산염과 비교된다. 1995년에, Stinchcomb 등은 Pharm. Res (1995), 12, 1526-1529에 부프레노르핀의 3-알킬 에스테르 유도체들에 대한 논문을 출판하였다 (Formula II, R = 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일). 이 유도체들을 전구약물로 고려되었고, 모 화합물의 이화학적 특성을 개선하여 피부를 통한 상대적인 투과도를 증진시킨 것으로 Biol. Pharm. Bull. (1996), 19, 263-267 및 Pharm. Res. (1996), 13, 1519-1523에서 주장되었다:
Figure 112019032467613-pct00002
.
화학식 II
그 후, 몇몇 C3-에스테르화된 부프레노르핀 유도체들 및 이의 활용들이 다양한 특허들에서 개시되었다. 예를 들어, Euro-Celtique S.A의 미국 특허 번호 제7,084,150호는 에스테르 결합들 또는 에테르 결합 개질된 유도체들을 포함하는 부프레노르핀 전구약물들 및 유사체들의 거대한 패밀리를 개시한다. Jhi-Joung Wang의 유럽 특허 번호 제1422230호는 부프레노르핀의 이량체화된 유도체들 및 유사한 알킬카르보닐 유도체들을 개시한다. 전구약물 전략 및 오일 담체가 근육내 또는 피하 주사로 도입되었고 이는 5시간 내지 96시간의 연장된 마취제 효과를 보여준다.
일련의 부프레노르핀 에스테르 유도체들은 또한 Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Limited의 미국 특허 번호 제7,964,610호에 개시되었다. 부프레노르핀은 디카르복시산 또는 에스테르로 개질되었다. 그 후, 이들 유도체들은 오피에이트 (opiate) 남용/의존증의 치료 및 중증도 내지 중증 통증의 치료에 사용되었다.
오피오이드 의존증 및 만성 통증의 치료를 위해 처방되는 부프레노르핀에 대한 다양한 서방형 디자인이 존재한다. 예를 들어, Titan pharmaceuticals, Inc.는 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA) 및 약물 물질의 혼합물로 제조된 그들의 신규한 약물 전달 시스템, ProNeura™를 이용하여 부프레노르핀 염산염의 피하 이식제, Probuphine®를 개발했다. Probuphine®는 수술적 이식을 통해 6달에 한번씩 투여되고 치료 후에 수술적 절차를 통해 환자로부터 제거된다.
Camurus는 포스파티딜 콜린 및 글리세롤 디올리에이트로 구성된 지질 액정에 기반한 약물 전달 시스템들에 대한 신규한 기술, FluidCrystal®을 수립하였다. 미국 공보 제2013/0190341호에 개시된 상기 제제는 오피오이드 의존증 및 만성 통증을 치료하기 위한 지속성 부프레노르핀 제품으로서 설계되고 매주 또는 매월 피하 주사로 투여된다.
Brookwood Pharmaceuticals, Inc.의 미국 특허 출원 공보 제2003/0152638호는 부프레노르핀 및 폴리(D,L-락타이드)를 포함하는 주사가능한 서방성 마이크로스피어 제제를 개시한다. 이 제제는 포유류에서 적어도 28일의 기간 동안 헤로인 및 알코올 남용을 치료할 수 있다.
미국 특허 출원 공보 제2014/0271869호 (Oakwood Laboratories LLC)는 그들의 소유 기술, Chroniject™를 활용한 생분해성 제제를 개시한다. 상기 플랫폼은 약물 전달을 위한 중합체 기반의 주사가능한 마이크로스피어 시스템이다. 상기 부프레노르핀 마이크로스피어는 더 높은 약물을 함유하여 생산될 수 있도록 하고 적어도 1달 내지 수 개월 동안 지속된 방출을 달성을 주장하였다.
Indivior PLC (WO 2011/154724)는 오피오이드 의존증의 치료를 위한, 아트리겔 (Atrigel) 시스템을 도입하여 주사가능한 유동성 제제를 생산한 매달의 데포(depot)를 개발하였다. 상기 조성물은 부프레노르핀 자유 염기, 생분해성 중합체 및 생체적합성 용매를 함유한다. 상기 용해된 액체는 주사될 수 있고 in situ에서 고체 이식제로 변형되어 1달 및 3달 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 그리고 현탁액 및 용액 디자인은 WO 2011/154725 및 WO 2015/136253에 각각 개시되었다. 상기 현탁액은 수성 조건에서 부프레노르핀 및 폴리에틸렌 글리콜 중합체로 구성되고, 개에서 한번의 근육내 또는 피하주사 후 7 내지 30일 사이의 치료 기간을 제공한다. 개시된 용액에서와 같이, 상기 조성물은 생분해성 중합체 없이 부프레노르핀 또는 이의 염 형태 및 생체적합성 유기 용매로 구성된다. 비글 개에서 한번의 피하 주사 후, 상기 제제는 적어도 한달의 치료 기간을 제공할 수 있다.
상기 설명에 따라, 이러한 선행 기술 시스템은 지속된 방출을 수행할 수 있다. 그러나 더 간단한 생산 공정, 사용하기 쉬운 투여 과정, 과도한 초기 분출 없는 더 매끄러운 방출 프로파일, 또는 단일 주사 후 더 긴 치료학적으로 유효한 지속기간과 같은 더 나은 특성을 가진 제제를 개발할 필요가 여전히 존재한다.
발명의 요약
본 발명의 구체예들은 in situ에서 적어도 1주 내지 수개월의 치료적으로 유효한 지속기간을 위한 데포를 형성하는, 부프레노르핀, 전구약물 또는 이의 대사산물의 서방형 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일면은 주사가능한 약학 조성물들에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 구체예에 따른 주사가능한 약학 조성물은 생체적합성 유기 용매 내의 3-아실-부프레노르핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 상기 주사가능한 약학 조성물은 환자 또는 동물에 주사되었을 때 1주 넘게 유지되는 지속적인 방출 프로파일을 보인다.
본 발명의 구체예들에 따르면, 상기 아실기는 알킬카르보닐기 또는 아릴카르보닐기이다. 알킬카르보닐기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄이다. 아릴카르보닐기에서 아릴기는 6 내지 18개의 탄소를 갖는 방향족 고리이다.
본 발명의 구체예들에 따르면, 상기 생체적합성 유기 용매는 N-메틸-2-피롤리돈, 에틸 아세테이트, 에탄올, 부탄올, 2-부탄올, 아이소부탄올, 아이소프로판올, 글리세린, 벤질 벤조에이트, 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 프로필렌 글리콜, 디메틸 글리콜, 벤질 알코올, 에스테르, 에테르, 아마이드, 카보네이트, 락탐, 설포닐, 또는 이의 임의의 조합이다.
본 발명의 구체예들에 따르면, 3-아실 부프레노르핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1 내지 99% w/v, 바람직하게는 5 내지 90 % w/v, 더욱 바람직하게는 10 내지 80% w/v, 가장 바람직하게는 10 내지 60% w/v의 농도로 존재한다.
본 발명의 구체예들에 따르면, 주사가능한 약학 조성물은 보존제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 구체예들에 따르면, 상기 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 벤질알코올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 구체예들에 따르면, 주사가능한 약학 조성물은 피하, 근육내 또는 피부내 주사로 제형화된다.
본 발명의 다른 면은 오피오이드 중독, 통증, 또는 우울증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 구체예에 따른 방법은 치료학적 유효량의 상기 기술된 임의의 구체예에 따른 주사가능한 약학 조성물을 필요로하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 구체예들에 따르면, 상기 투여는 주 1회, 월 1회, 바람직하게는 매 3개월에 1회, 및 더욱 바람직하게는 매 6개월에 1회의 빈도로 수행된다.
본 발명의 다른 면은 첨부된 도면 및 하기 상세한 설명에 의해 명백해질 것이다.
도 1은 in vitro에서 본 발명의 구체예들에 따른 다양한 부프레노르핀 유도체들을 함유하는 제제들의 용해 프로파일들을 나타낸다.
도 2는 in vitro에서 본 발명의 구체예들에 따른 다양한 중량비 및 용매 조합들에서 부프레노르핀 데카노에이트를 함유하는 제제들의 용해 프로파일들을 나타낸다.
도 3은 in vitro에서 본 발명의 구체예들에 따른 다양한 용매들에서 부프레노르핀 헥사노에이트 및 도데카노에이트를 함유하는 제제들의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 4는 래트(rat)에서 본 발명의 구체예들에 따른 30, 60, 및 90 mg 부프레노르핀/kg 용량의 SL006의 피하 주사 후에 부프레노르핀의 평균 혈장 수준을 나타낸다.
도 5는 래트에서 본 발명의 구체예들에 따른 60 mg 부프레노르핀/kg 용량의 SL031의 피하 주사 후에 부프레노르핀의 평균 혈장 수준을 나타낸다.
도 6은 래트에서 본 발명의 구체예들에 따른 60 mg 부프레노르핀/kg 용량의 SL035의 피하 주사 후에 부프레노르핀의 평균 혈장 수준을 나타낸다.
본 발명의 구체예들은 치료를 필요로하는 대상체로 단일 용량 투여 후 초기 분출이 없거나 최소의 초기 분출을 보이고 오래 지속되는 방출 프로파일들을 갖는 부프레노르핀 유도체들의 제제들에 관한 것이다. 상기 치료는 오피오이드 중독, 통증, 또는 우울증에 대한 치료를 포함한다. 본 발명의 구체예들에 따르면, 부프레노르핀 유도체들은 3-알킬 에스테르 유도체들, 즉, 부프레노르핀의 3-하이드록시 (페놀)기와 알킬카르보닐화 또는 아릴카르보닐화 (아실화) 시약들 사이에 형성된 에스테르들이다.
본 발명의 구체예들에 따르면, 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐 (즉, 아실) 시약 (R-CO-X)은 아실 클로라이드, 아실 무수물, 또는 아실 활성 에스테르일 수 있고, 상기 R은 알킬 또는 아릴 잔기이다. 알킬카르보닐기의 상기 알킬 부분은 직쇄 또는 분지된 알킬기일 수 있다. 상기 알킬 부분은 1 내지 20 (C1-C20), 1 내지 18 (C1-C18), 1 내지 16 (C1-C16), 1 내지 12 (C1-C12), 1 내지 10 (C1-C10), 1 내지 5 (C1-C5), 또는 1 내지 3 (C1-C3)과 같은 임의의 적합한 수의 탄소를 함유할 수 있다. 알킬카르보닐 (아실) 기의 예시는 아세틸, 프로피오닐 부티릴, 스테아릴, 및 팔미틸을 함유할 수 있다. 아릴카르보닐기에서 아릴은 여기에서 아릴기 뿐 아니라, 아릴-알킬기를 포함하는 넓은 의미로 사용되고, 상기 알킬 부분은 상기에서 정의된 바와 같다. 아릴카르보닐기의 아릴 부분은 C6-C18 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 고리일 수 있다.
본 발명의 구체예들에 따르면, 부프레노르핀 유도체들은 통상의 방법들을 사용하여 합성될 수 있다. 부프레노르핀 또는 이의 염은 Sigma-Aldrich와 같은 몇몇 상업적 공급자로부터 구입할 수 있다. 부프레노르핀 유도체를 제조하기 위하여, 부프레노르핀 (또는 이의 염)은 비-친핵성 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에 아실 클로라이드와 반응하여 에스테르 결합을 형성할 수 있다. 생성물 (3-아실-부프레노르핀 또는 3-알킬카르보닐-부프레노르핀)은 통상의 방법 (예를 들어, 컬럼 크로마토그래피)으로 정제될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 부프레노르핀 유도체는 3-아실-부프레노르핀 (3-알킬카르보닐-부프레노르핀 또는 3-아릴카르보닐-부프레노르핀) 또는 이의 염을 말한다. 본 발명의 부프레노르핀 유도체는 모 화합물, 부프레노르핀로 전환될 수 있는 전구약물로서 작용할 수 있다.
본 발명의 제제는 하나 이상의 적합한 생체적합성 용매들에 용해된 부프레노르핀 유도체를 포함할 수 있다. 부프레노르핀 유도체는 HCL, 포르메이트, 아세테이트, 또는 이와 동일한 종류의 것과 같은 자유 염기 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 생체적합성 용매들은 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 에탄올 (EtOH), 부탄올, 2-부탄올, 아이소부탄올, 글리세린, 벤질 벤조에이트 (BnBzO), 디메틸 설폭사이드, 프로필렌 글리콜, 디메틸 글리콜, 및 벤질 알코올과 같은 유기용매일 수 있다.
본 발명의 제제들은 부프레노르핀 유도체 또는 이의 염을 1 내지 99 % w/v, 바람직하게는 1 내지 90% w/v, 더욱 바람직하게는 5 내지 90% w/v, 더욱 바람직하게는 5 내지 80% w/v, 더욱 바람직하게는 10 내지 70% w/v, 더욱 바람직하게는 10-60% w/v와 같은 임의의 적합한 농도로 함유할 수 있다. 본 명세서에서 수치 범위가 개시될 때에는 마치 이들 숫자들이 개별적으로 개시된 것과 같이 범위 내의 모든 숫자들을 포함하는 것으로 의도됨을 유의하라.
본 발명의 제제는 다른 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석제, 또는 보존제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 구체예들에 따르면, 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 벤질알코올로 이루어진 군으로부터 바람직하게 선택된다.
본 발명의 제제들은 바람직하지 않은 초기 분출들을 갖지 않는다. 그러나 부프레노르핀 유도체들 및 생체적합성 용매들의 독특한 조합으로 인하여, 이들 제제들은 투여 부위에서 데포를 형성하여 부프레노르핀 유도체, 부프레노르핀, 또는 부프레노르핀의 대사산물의 장기간 지속적인 방출을 유지할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제제는 낮거나 존재하지 않는 초기 분출 (바람직하지 않은 부작용들의 제거)을 달성할 수 있고, 그럼에도 긴 지속기간 동안 치료학적으로 유효 수준의 부프레노르핀을 유지할 수 있다. 본 발명의 구체예들에 따르면 긴 지속기간 (또는 지속적인 방출 프로파일)은 1주 초과, 바람직하게는 2주 초과, 더욱 바람직하게는 1개월 초과, 및 가장 바람직하게는 2개월 초과 (예를 들어, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 더 장기간)동안 지속될 수 있다.
이들 제제들은 상당한 초기 분출을 갖지 않기 때문에, 이들은 800 mg/kg 체중, 바람직하게는 120 mg/kg, 더욱 바람직하게는 60 mg/kg, 가장 바람직하게는 40 mg/kg이하와 같이 더 높은 용량으로 제공될 수 있다. 치료학적 유효량은 의도한 치료학적 효과들을 달성할 용량이다. 당해 기술 분야의 통상의 기술자는 치료학적 유효량이 환자의 상태, 나이, 성별, 몸무게, 투여 경로 등과 같은 다양한 인자들에 의존할 것을 이해할 것이다. 당해 기술 분야의 통상의 기술자는 진보적 노력 없이 치료학적 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
부프레노르핀 유도체들 및 생체적합성 용매들의 독특한 조합으로 인해, 본 발명의 제제들은 덜 빈번한 주사가 필요하고 환자의 수용상태가 증가되는 장점을 갖는다.
본 발명의 구체예들이 하기의 구체적인 실시예들로 추가로 설명될 것이다. 그러나 당해 기술분야의 통상의 기술자는 이들 실시예들이 단지 설명하기 위한 것일 뿐이고 본 발명의 범위에 벗어남 없이 다른 수정 및 변형이 가능함을 이해할 것이다.
실시예 1 - 부프레노르핀 유도체들의 제조
부프레노르핀 유도체을 하기에 설명에 약술된 일반적인 방법들을 이용하여 합성하였다. 3-목 둥근-바닥 플라스크에 부프레노르핀 HCl 및 디클로로메탄을 첨가하여 현탁액을 형성시키고 냉각하기 위하여 얼음 욕조에 두었다. 그 후 트리에틸아민을 교반하며 천천히 첨가하였다. 아실 클로라이드를 그 후 플라스크에 방울 방울 첨가하였다. C1-C20 아실 클로라이드, 바람직하게는 C2-C18 아실 클로라이드, 더욱 바람직하게는 C2-C12 아실 클로라이드와 같은, 지방산의 임의의 적합한 아실 클로라이드를 사용할 수 있다. 얼음 욕조에서 꺼내고 에스테르화 반응을 주위 온도 질소 환경 하에서 수행하였다. 반응 혼합물을 포화된 소듐 바이카보네이트 수용액으로 중화시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후 소듐 설페이트로 건조시켰다. 감압 하에서 농축한 후, 초(crude) 부프레노르핀 유도체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 2 - 제제들의 제조
부프레노르핀 유도체 (10 wt%- 60 wt%)을 글라스 바이알에 첨가하고 하나 또는 둘 이상의 생체적합성 유기 용매 (e.g. N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 에탄올 (EtOH), 부탄올, 2-부탄올, 아이소부탄올, 글리세린, 벤질 벤조에이트 (BnBzO), 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 프로필렌 글리콜, 디메틸 글리콜, 벤질 알코올)의 조합에 첨가하였다. 모든 성분이 용해될 때까지 혼합물을 주위 온도 또는 살짝 가열된 온도에서 계속 교반하였다. 예시적인 제제 조성물들을 표 1에 나열하였다.
제제 API, wt% 용매 1, wt% 용매 2, wt%
SL001 부프레노르핀 자유 염기, 30% NMP, 70% ─
SL002 부프레노르핀 아세테이트, 30% NMP, 70% ─
SL003 부프레노르핀 펜타노에이트, 30% NMP, 70% ─
SL004 부프레노르핀 헥사노에이트, 30% NMP, 70% ─
SL005 부프레노르핀 피발레이트, 30% NMP, 70% ─
SL006 부프레노르핀 데카노에이트, 30% NMP, 70% ─
SL007 부프레노르핀 도데카노에이트, 30% NMP, 70% ─
SL008 부프레노르핀 팔미테이트, 30% NMP, 70% ─
SL009 부프레노르핀 스테아레이트, 30% NMP, 70% ─
SL010 부프레노르핀 벤조에이트, 15% NMP, 85% ─
SL011 부프레노르핀 데카노에이트, 15% NMP, 85% ─
SL012 부프레노르핀 데카노에이트, 20% NMP, 80% ─
SL013 부프레노르핀 데카노에이트, 25% NMP, 75% ─
SL014 부프레노르핀 데카노에이트, 30% EtOAc, 40% EtOH, 30%
SL015 부프레노르핀 데카노에이트, 50% EtOAc, 50% ─
SL016 부프레노르핀 데카노에이트, 45% EtOAc, 55% ─
SL017 부프레노르핀 데카노에이트, 50% EtOAc, 40% EtOH, 10%
SL018 부프레노르핀 데카노에이트, 50% EtOAc, 45% EtOH, 5%
SL019 부프레노르핀 데카노에이트, 35% EtOAc, 58.5% EtOH, 6.5%
SL020 부프레노르핀 데카노에이트, 35% EtOAc, 52% EtOH,13%
SL021 부프레노르핀 데카노에이트, 40% EtOAc, 54% EtOH, 6%
SL022 부프레노르핀 데카노에이트, 40% EtOAc, 48% EtOH,12%
SL023 부프레노르핀 데카노에이트, 45% EtOAc, 49.5% EtOH, 5.5%
SL024 부프레노르핀 데카노에이트, 45% EtOAc, 44% EtOH,11%
SL025 부프레노르핀 데카노에이트, 40% BnBzO, 60% ─
SL026 부프레노르핀 데카노에이트, 80% BnBzO, 20% ─
SL027 부프레노르핀 데카노에이트, 90% BnBzO, 10% ─
SL028 부프레노르핀 헥사노에이트, 50% NMP, 50% ─
SL029 부프레노르핀 헥사노에이트, 50% EtOAc, 50% ─
SL030 부프레노르핀 헥사노에이트, 50% EtOAc, 45% EtOH, 5%
SL031 부프레노르핀 헥사노에이트, 50% EtOAc, 40% EtOH, 10%
SL032 부프레노르핀 도데카노에이트, 50% EtOAc, 50% ─
SL033 부프레노르핀 도데카노에이트, 30% EtOAc, 63% EtOH, 7%
SL034 부프레노르핀 도데카노에이트, 30% EtOAc, 56% EtOH, 14%
SL035 부프레노르핀 도데카노에이트, 35% NMP, 65% ─
실시예 3 - in vitro 에서 제제들의 용해 테스트
실시예 2의 제제들의 in vitro에서 용해 프로파일들을 평가하였다. 용해 매질은 인산 완충 용액 내 1% 소듐 도데실 설페이트 및 0.02% 소듐 아자이드를 포함한다. 제제 SL028 및 S032에 대한 용해 매질은 인산 완충 용액 내 0.2% 소듐 도데실 설페이트 및 0.02% 소듐 아자이드를 포함한다. 튜브를 55℃ 물 욕조 내 60 rpm의 속도로 왕복 진탕기에서 배양하였다. 지정된 시간에 튜브를 빼고 1 mL 용액 샘플을 제거하고 1 mL의 신선한 매질로 다시 채웠다. 제거된 샘플들을 부프레노르핀 유도체들 및 이들의 모 화합물, 부프레노르핀 자유염기에 대하여 HPLC로 분석하였다. 용해 프로파일들은 도 1 내지 3 및 표 2 내지 4에 나타낸다.
시간
(일)		 % 방출
SL002 SL005 SL004 SL006 SL007 SL010
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
0.042 29.4 42.9 8.2 4.3 7.4 62.4
0.083 34.3 42.9 9.0 5.6 7.6 64.4
0.167 41.4 46.3 10.3 7.6 8.8 65.6
1 73.6 51.3 17.7 8.9 8.6 64.9
2 94.4 57.8 24.9 10.5 10.7 69.3
3 102.4 ─ 32.0 12.9 10.7 ─
4 ─ ─ ─ 14.7 ─ ─
5 ─ 68.1 ─ 16.6 ─ 71.0
6 ─ 69.7 44.5 18.6 11.9 79.2
7 ─ 71.6 48.6 20.0 11.8 89.7
8 ─ 72.0 52.4 ─ 12.2 90.9
9 ─ 73.8 55.1 ─ 12.4 90.8
10 ─ ─ 57.9 ─ 12.7 ─
12 ─ 77.2 ─ 27.3 ─ 92.0
13 ─ ─ 65.1 ─ 15.6 ─
15 ─ 79.7 ─ 30.7 ─ 96.0
16 ─ ─ 73.7 ─ 16.7 ─
19 ─ 82.5 ─ 35.6 ─ 97.2
20 ─ ─ 79.8 ─ 20.8 ─
22 ─ ─ ─ 38.6 ─ ─
23 ─ 84.9 84.1 ─ 19.5 100.6
26 ─ 88.4 ─ 41.8 ─ ─
27 ─ ─ 86.5 ─ 20.6 ─
29 ─ ─ ─ 48.4 ─ ─
33 ─ 91.8 ─ 51.5 ─ ─
34 ─ ─ 87.3 ─ 22.1 ─
36 ─ ─ ─ 52.5 ─ ─
40 ─ ─ ─ 54.1 ─ ─
41 ─ ─ 86.8 ─ 24.5 ─
43 ─ ─ ─ 53.4 ─ ─
47 ─ ─ ─ 56.0 ─ ─
48 ─ ─ 86.4 ─ 26.0 ─
54 ─ ─ ─ 58.6 ─ ─
56 ─ ─ 81.9 ─ 28.7 ─
61 ─ ─ ─ 62.1 ─ ─
62 ─ ─ ─ ─ 31.0 ─
68 ─ ─ ─ 64.1 ─ ─
69 ─ ─ ─ ─ 30.7 ─
75 ─ ─ ─ 64.9 ─ ─
76 ─ ─ ─ ─ 32.5 ─
82 ─ ─ ─ 69.6 ─ ─
83 ─ ─ ─ ─ 35.9 ─
90 ─ ─ ─ 72.9 36.7 ─
96 ─ ─ ─ 74.6 ─ ─
98 ─ ─ ─ ─ 40.0 ─
103 ─ ─ ─ 78.0 ─ ─
110 ─ ─ ─ 79.3 ─ ─
117 ─ ─ ─ 81.5 ─ ─
119 ─ ─ ─ ─ 43.3 ─
124 ─ ─ ─ 83.5 ─ ─
131 ─ ─ ─ ─ ─ ─
139 ─ ─ ─ ─ 46.2 ─
145 ─ ─ ─ 100.8 ─ ─
146 ─ ─ ─ ─ 47.2 ─
152 ─ ─ ─ ─ ─ ─
154 ─ ─ ─ ─ 58.3 ─
162 ─ ─ ─ ─ 59.9 ─
188 ─ ─ ─ ─ 64.5 ─
시간
(일)		 % 방출
SL011 SL015 SL017 SL018 SL026
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
0.042 16.6 0.4 0.3 0.7 8.2
0.083 18.8 0.2 0.1 0.6 8.3
0.167 21.8 1.6 0.2 0.7 5.4
1 25.2 12.3 0.9 2.2 8.7
2 24.8 10.7 2.5 4.2 9.1
3 26.0 10.2 3.7 6.5 6.0
4 26.7 ─ ─ ─ ─
5 28.3 10.5 6.3 ─ 6.9
6 ─ 11.8 7.3 ─ ─
7 28.3 12.8 7.5 15.8 7.5
8 ─ 14.3 8.7 17.9 ─
9 ─ ─ ─ ─ 7.4
10 ─ ─ ─ 24.4 ─
11 31.2 ─ ─ ─ ─
12 ─ 18.5 12.5 ─ ─
13 ─ 20.6 13.3 29.9 9.3
14 32.6 21.9 14.3 ─ ─
15 ─ 22.8 14.9 ─ 11.7
17 ─ ─ ─ 35.5 ─
18 35.0 ─ ─ ─ ─
19 ─ 25.9 17.7 ─ 17.5
20 ─ ─ ─ 38.8 ─
25 36.2 ─ ─ ─ ─
27 ─ 32.6 24.4 45.2 30.6
32 36.3 ─ ─ ─ ─
33 ─ 37.8 31.6 ─ ─
34 ─ ─ ─ 52.1 ─
39 37.6 ─ ─ ─ ─
40 ─ 39.8 31.6 ─ ─
41 ─ ─ ─ 57.1 ─
42 ─ ─ ─ ─ ─
47 41.5 43.6 33.8 ─ ─
49 ─ ─ ─ 59.9 ─
53 43.7 ─ ─ ─ ─
54 ─ 46.6 36.2 ─ ─
55 ─ ─ ─ 59.8 ─
60 46.6 ─ ─ ─ ─
61 ─ 53.1 40.0 ─ ─
62 ─ ─ ─ 64.0 ─
67 48.0 ─ ─ ─ ─
69 ─ 51.4 42.0 ─ ─
70 ─ ─ ─ 69.7 ─
74 50.6 ─ ─ ─ ─
76 ─ ─ ─ 65.8 ─
81 53.7 ─ ─ ─ ─
82 ─ 52.6 45.1 ─ ─
83 ─ ─ ─ 67.0 ─
89 53.8 ─ ─ ─ ─
90 ─ 58.8 51.9 70.7 ─
95 53.7 ─ ─ ─ ─
96 ─ 54.2 49.0 ─ ─
97 ─ ─ ─ 71.3 ─
102 56.4 ─ ─ ─ ─
103 ─ 55.5 53.2 ─ ─
105 ─ ─ ─ 73.0 ─
110 61.8 64.4 55.1 ─ ─
113 ─ ─ ─ 71.9 ─
116 55.9 ─ ─ ─ ─
118 ─ ─ ─ 69.8 ─
123 56.9 ─ ─ ─ ─
125 ─ 72.5 60.9 ─ ─
126 ─ ─ ─ 83.7 ─
130 62.9 ─ ─ ─ ─
133 ─ 65.6 63.1 72.6 ─
137 65.6 ─ ─ ─ ─
138 ─ 62.9 60.9 ─ ─
139 ─ ─ ─ 84.9 ─
145 66.7 ─ ─ ─ ─
146 ─ 67.2 78.1 ─ ─
153 66.8 81.6 68.4 ─ ─
158 63.4 ─ ─ ─ ─
159 ─ 82.9 83.1 ─ ─
166 78.7 ─ ─ ─ ─
173 67.4 ─ ─ ─ ─
179 81.1 ─ ─ ─ ─
시간
(일)		 % 방출
SL028 SL032 SL035
0 0.0 0.0 0.0
0.042 0.0 1.3 0.6.
0.083 0.0 1.3 0.6
0.167 0.0 ─ ─
1 0.0 1.7 1.5
2 0.0 2.1 2.0
3 14.1 2.8 2.4
4 ─ 3.3 ─
5 20.5 ─ ─
7 23.8 5.4 4.2
8 ─ 6.2 4.5
9 27.1 6.6 4.9
10 ─ 6.8 5.2
11 ─ 7.3 ─
13 38.6 ─ 6.2
14 ─ 8.4 ─
15 46.9 ─ ─
17 ─ 9.3 ─
19 51.7 ─ ─
20 ─ ─ 7.2
21 ─ 10.5 ─
24 ─ 12.3 ─
27 ─ ─ ─
28 ─ ─ 11.9
29 ─ 14.4 ─
34 ─ ─ ─
35 ─ 14.7 ─
41 ─ ─ 12.0
42 ─ 16.1 ─
48 ─ ─ 14.4
49 ─ ─ ─
50 ─ 21.1 ─
55 ─ ─ 17.0
63 ─ 21.8 19.3
70 ─ 25.1 ─
71 ─ ─ 21.2
76 ─ ─ 22.6
77 ─ 28.3 ─
84 ─ ─ 25.5
85 ─ 32.6 ─
91 ─ ─ 27.5
93 ─ 36.0 ─
97 ─ ─ 28.9
98 ─ 37.1 ─
106 ─ 41.1 ─
113 ─ 44.1 ─
119 ─ 45.7 ─
실시예 4 - 래트에서 제제들의 약동학적 프로파일들
실시예 2의 제제들을 CD® (SD) IGS 수컷 래트에 30 내지 90 mg 부프레노르핀/kg의 용량으로 피하 주사하였다. 혈액 샘플들을 정해진 시점에 꼬리 정맥으로부터 수집하였다. 혈장 샘플들을 원심분리로 분리하고 이후의 분석을 위해 냉동 조건에서 저장하였다. LC-MS/MS를 이용하여 혈장 샘플들 내의 부프레노르핀 농도를 분석하였다. 결과를 표 5 내지 7 및 도 4 내지 6에 나타낸다.
시간
(일)		 SL006
30 mg/kg 60 mg/kg 90 mg/kg
평균 (ng/mL) S.D. (n=3) 평균 (ng/mL) S.D. (n=3) 평균 (ng/mL) S.D. (n=3)
사전 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
0.021 0.00 0.00 3.06 1.61 0.35 0.44
0.042 0.17 0.15 4.78 2.16 1.38 1.13
0.083 0.73 0.42 3.35 2.22 2.29 0.79
0.17 1.32 0.63 3.71 2.03 3.93 0.42
0.25 1.66 0.49 3.25 1.47 4.42 0.74
1 0.93 0.21 3.11 0.60 3.38 0.45
3 0.55 0.24 1.96 0.22 3.24 0.9
7 0.85 0.14 2.5 0.88 3.92 0.71
10 1.06 0.6 3.7 0.99 6.23 0.82
14 0.74 0.22 5.55 3.67 6.43 0.29
21 1.34 0.56 4.87 3.16 8.79 1.86
28 0.58 0.41 2.05 0.93 6.07 1.05
35 0.25 0.29 6.43 4.57 5.39 1.31
42 0.18 0.28 2.67 0.67 4.21 0.65
49 ─ ─ 1.96 0.65 5.39 0.24
56 ─ ─ 1.92 0.48 4.08 0.13
63 ─ ─ 1.75 0.28 4.51 0.48
70 ─ ─ 1.73 0.48 4.16 0.50
77 ─ ─ 1.40 0.65 4.02 0.35
84 ─ ─ 0.72 0.16 3.61 0.46
91 ─ ─ 1.25 0.76 3.36 0.22
98 ─ ─ 0.62 0.57 3.01 0.25
105 ─ ─ 1.09 0.05 3.05 1.21
112 ─ ─ 1.06 0.19 ─ ─
119 ─ ─ 1.06 0.15 ─ ─
126 ─ ─ 0.91 0.14 ─ ─
133 ─ ─ 0.86 0.06 ─ ─
시간 (일) SL031 (60 mg/kg)
평균 (ng/mL) S.D. (n=3)
0 0.95 1.9
0.042 6.5 4.87
0.083 14.7 8.3
0.25 28.08 21.56
1 13.5 5.31
3 16.5 6.03
7 20.5 7.48
10 16.43 5.34
14 11.59 3.52
21 8.02 3.44
28 5.12 2.54
35 4.38 2.02
42 3.7 2.43
49 2.41 1.37
56 2.84 1.78
63 4.11 1.97
70 3.85 1.94
77 2.98 1.42
84 2.09 1.43
시간 (일) SL035 (60 mg/kg)
평균 (ng/mL) S.D.(n = 3)
0 0 0
0.042 0.23 0.25
0.083 0.39 0.43
0.25 1.12 0.79
1 1.18 0.82
3 1.06 0.78
7 3.81 1.55
10 4.64 1.77
14 5.93 3.11
17 ─ ─
21 4.42 2.28
24 ─ ─
28 3.50 1.45
35 3.18 1.29
42 2.37 0.94
49 2.18 0.89
56 1.91 0.78
63 1.88 0.70
70 1.59 0.38
77 1.45 0.38
84 1.45 0.46
98 1.21 0.34
115 0.91 0.06
126 0.85 0.13
140 0.97 0.23
154 0.73 0.17
168 1.04 0.18
놀랍게도, 전구약물 전략 및 in situ 데포 형성물을 이용한 본 발명의 제제들은 초기 분출 없이 0차 속도 분출 커브를 보인다 (도 4 내지 6). 반대로, 선행 기술 제제들은 전형적으로 상당한 초기 분출 후 점차적으로 감소되는 약물 방출/섭취를 보인다. 초기 분출은 일회 투여에서 사용될 수 있는 최고 용량을 한정하거나 초기 분출 단계 동안 수용 불가능한 높은 용량으로 인해 부작용이 발생할 수 있다.
반면, 초기 분출이 없는 본 발명의 제제는 부작용을 유발하지 않고 일회 투여에서 더 높은 용량을 수여할 수 있다. 각각의 투여에서 더 높은 용량은 일회 용량이 더 오래 지속되도록 하고, 이는 서방형 제제로서 바람직하다. 또한, 본 발명의 제제의 0차 속도 분출 프로파일은 유효량이 긴 지속기간 동안 방출되어 치료학적 유효 지속기간을 수개월로 확장할 것이다. 본 발명의 형성물의 이러한 매우 바람직한 특성들은 전구약물들 (C3-아실-부프레노르핀들, 즉, 부프레노르핀의 페놀을 갖는 아실 에스테르 형성물)의 사용 뿐 아니라 in situ에서 데포 형성물에 대한 제제들에 기인할 것이다.
본 발명이 제한된 수의 구체예들의 관점에서 기술되었지만, 본 명세의 이익을 갖는 당해 기술 분야의 기술자들은 본원에 개시된 바와 같은 발명의 범위에서 벗어나지 않고 다른 구체예들을 고안할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항들에 의해서만 제한되어야 한다.

Claims (10)

  1. 생체적합성 유기 용매 내의 3-아실-부프레노르핀, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용액을 포함하는 주사 가능한 약학 조성물로서, 상기 주사 가능한 약학 조성물은 환자 또는 동물에 투여되었을 때 1개월 넘게 유지되는 지속적인 방출 프로파일을 보이고,
    상기 아실기는 알킬카르보닐기를 포함하고, 상기 알킬카르보닐기의 알킬 부분은 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄이며,
    상기 생체적합성 유기용매는 N-메틸-2-피롤리돈이고,
    상기 3-아실 부르페노르핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 30 내지 60% w/v의 농도로 존재하는, 주사 가능한 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 생체적합성 유기 용매 내의 3-아실-부프레노르핀, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용액을 포함하는 주사 가능한 약학 조성물로서, 상기 주사 가능한 약학 조성물은 환자 또는 동물에 투여되었을 때 1개월 넘게 유지되는 지속적인 방출 프로파일을 보이고,
    상기 아실기는 아릴카르보닐기를 포함하고, 아릴카르보닐기의 아릴 부분은 6 내지 18개의 탄소를 갖는 방향족기이고,
    상기 생체적합성 유기용매는 N-메틸-2-피롤리돈이고,
    상기 3-아실 부르페노르핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 30 내지 60% w/v의 농도로 존재하는, 주사 가능한 약학 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 청구항 1에 있어서, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 벤질알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 보존제를 더 포함하는, 주사 가능한 약학 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 주사 가능한 약학 조성물은 피하, 근육 내 또는 피부 내 주사로 제형화된, 주사 가능한 약학 조성물.
  8. 치료학적 유효량의 청구항 1, 3, 6 및 7 중 어느 한 항에 따른 주사 가능한 약학 조성물을 포함하는, 오피오이드(opioid) 중독, 통증, 또는 우울증 치료용 주사 가능한 약학 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 조성물은 1주 1회, 또는 2주 1회 투여되는, 오피오이드(opioid) 중독, 통증, 또는 우울증 치료용 주사 가능한 약학 조성물.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 조성물은 1개월 1회, 3개월에 1회, 또는 6개월에 1회 투여되는, 오피오이드(opioid) 중독, 통증, 또는 우울증 치료용 주사 가능한 약학 조성물.
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