JP6929367B2 - ブプレノルフィン徐放性製剤 - Google Patents

Description

本発明は、ブプレノルフィン配送システムに関する。特に、本発明は、オピオイド依存症、疼痛、およびうつ病を治療するための、ブプレノルフィン、そのプロドラッグまたは代謝産物を含む注射可能組成物に関する。

ブプレノルフィン、すなわち、（５α，７α（ｓ））−１７−シクロプロピルメチル）−α−（１，１−ジメチルエチル）−４，５−エポキシ−１８，１９−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−α−メチル−６，１４−エテノモルフィナン−７−メタノールは、オピオイドアルカロイドに属すテバインの誘導体である。ブプレノルフィンの構造は、以下の式（式Ｉ）で表されており、その分子量は４６７．６４である。

ブプレノルフィンは、部分的かつ強力なμ受容体アゴニストとして、他の完全アゴニスト（例えば、モルヒネ、メタドンなど）と競合できるようなより高い親和性を有する。モルヒネより２５〜４０倍高い効力を有するブプレノルフィンは、中度から重度の慢性疼痛の治療、およびいくつかの剤形での手術前鎮痛薬、例えば、Ｂｕｐｒｅｎｅｘ（登録商標）（筋肉内または静脈内注射）、Ｎｏｒｓｐａｎ（登録商標）、Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）（経皮パッチ）、Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（登録商標）（舌下錠）、およびＢｅｌｂｕｃａ（登録商標）（バッカルフィルム）に適応される。健康な対象におけるブトランの治療濃度（Ｃｍａｘ）は、５〜２０μｇ／時間の投与量に応じて、０．１〜０．５ｎｇ／ｍＬの範囲である。さらに、塩酸ブプレノルフィンの様々な製品は、より高い投与量でオピオイド依存症の治療に承認され、例えば、Ｓｕｂｕｔｅｘ（登録商標）（舌下錠）、また、一部は塩酸ブプレノルフィンと塩酸ナロキソンとを組み合わせた製品、例えば、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）（舌下フィルム、塩酸ブプレノルフィンと塩酸ナロキソンとの比率が４：１）、Ｚｕｂｓｏｌｖ（登録商標）（舌下錠）、およびＢｕｎａｖａｉｌ（登録商標）（バッカルフィルム）がある。Ｓｕｂｏｘｏｎｅの治療濃度（Ｃｍａｘ）は、２〜１６ｍｇの舌下フィルムの投与量に応じて、１〜６ｎｇ／ｍＬの範囲である。また、ブプレノルフィンは、κ−オピオイド受容体の強力な拮抗薬でもあり、耐性の低下および抗うつの効果をもたらし得る。最近、ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン（κ受容体拮抗薬）とサミドルファン（μ受容体拮抗薬）からなる組み合わせ製品ＡＬＫ−５４６１の形成に用いられること、およびその抗うつ効果が発表された。

以前の研究では、様々なブプレノルフィン誘導体が開示されていた。それらの中で、エステル結合リンケージを形成することによるフェノール基の修飾がより一般的である。これらのエステル誘導体は合成され、ブプレノルフィンおよびその塩酸塩と比較される。１９９５年に、Ｓｔｉｎｃｈｃｏｍｂらは、ブプレノルフィンの３−アルキルエステル誘導体（式ＩＩ、Ｒ＝アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基）に関する記事を発表した（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ（１９９５），１２，１５２６−１５２９）。これらの誘導体はプロドラッグと見なされ、親化合物の物理化学的特性を改善して皮膚に関する透過性を高めることができ、以下の文献を参照する：Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９６．，１９，２６３−２６７およびＰｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９６．，１３，１５１９−１５２３に記載されている。

以下のように、いくつかのＣ３−エステル化ブプレノルフィン誘導体およびその応用が様々な特許文献に開示されている。例えば、Ｅｕｒｏ−Ｃｅｌｔｉｃｕｅ Ｓ．Ａ．が出願した米国特許第７，０８４，１５０号には、エステル結合またはエーテル結合で修飾された誘導体を含むブプレノルフィンプロドラッグおよび類似体の巨大なファミリーが記載されている。Ｊｈｉ−Ｊｏｕｎｇ Ｗａｎｇが出願した欧州特許第１４２２２３０号には、ブプレノルフィンの二量化誘導体および類似のアルキルカルボニル誘導体が開示されている。プロドラッグ戦略および油キャリアを筋肉内または皮下注射によって導入することで、５時間から９６時間までの長期の鎮痛作用を示す。

Ｒｅｃｋｉｔｔ Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（ＵＫ）Ｌｉｍｉｔｅｄが出願した米国特許第７，９６４，６１０号にも、ブプレノルフィンエステル誘導体系が記載されている。ブプレノルフィンは、ジカルボン酸またはエステルで修飾される。そして、これらの誘導体は、オピオイドの乱用／依存症、または中度から重度の疼痛の治療に使用される。

オピオイド依存症および慢性疼痛の治療に適応されるブプレノルフィンは、様々な持続放出の設計がある。例えば、Ｔｉｔａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．は、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）と薬物との混合物から製作されたＰｒｏＮｅｕｒａ^ＴＭという新規のドラッグデリバリーシステムを採用する、Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ（登録商標）という塩酸ブプレノルフィンの皮下インプラント製品を開発した。Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ（登録商標）は、外科的移植により６ヶ月に１回投与され、治療後は外科手術により患者から除去される。

Ｃａｍｕｒｕｓは、ホスファチジルコリンとグリセロールジオレエートからなる脂質液晶に基づいて、ＦｌｕｉｄＣｒｙｓｔａｌ（登録商標）という新規のドラッグデリバリーシステムを開発した。この製剤は、米国特許出願公開第２０１３／０１９０３４１号に開示されており、オピオイド依存症および慢性疼痛を治療するための長時間作用型ブプレノルフィン製品として設計され、毎週または毎月皮下注射によって投与される。

Ｂｒｏｏｋｗｏｏｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，による米国特許出願公開第２００３／０１５２６３８号には、ブプレノルフィンとポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）とを含む注射可能な徐放性ミクロスフェア製剤が開示されている。この製剤は、哺乳動物に対して少なくとも２８日間にヘロインおよびアルコールの乱用を治療することができる。

米国特許出願公開第２０１４／０２７１８６９号（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＬＬＣ）には、独自の技術であるＣｈｒｏｎｉｊｅｃｔ^ＴＭを利用した生分解性製剤が開示されている。このプラットフォームは、ドラッグデリバリー用のポリマー系の注射可能なミクロスフェアシステムである。ブプレノルフィンミクロスフェアは、より高い薬物負荷で生成されることができ、また、少なくとも１ヶ月から数ヶ月にわたって持続放出を達成することができると主張される。

Ｉｎｄｉｖｉｏｒ ＰＬＣ（ＷＯ ２０１１／１５４７２４）は、オピオイド依存症の治療用の注射可能な流動製剤を製造するためのＡｔｒｉｇｅｌシステムを採用した毎月のデポー（ｄｅｐｏｔ）を開発した。この組成物は、ブプレノルフィン遊離塩基、生分解性ポリマー、および生体適合性溶媒を含む。溶解した液体を注入し、インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で固体インプラントに変換し、１ヶ月および３ヶ月の放出プロファイルを提供する。また、懸濁液および溶液の設計は、国際公開第２０１１／１５４７２５号および国際公開第２０１５／１３６２５３号にそれぞれ開示されている。前記懸濁液は、水性条件下でブプレノルフィンおよびポリエチレングリコールポリマーから構成され、イヌに対して単回の筋肉内または皮下注射後に７〜３０日の治療期間を提供する。開示されている溶液に関して、前記組成物は、ブプレノルフィンまたはその塩の形態と、生分解性ポリマーを含まない生体適合性有機溶媒とからなる。製剤は、ビーグル犬に対して単回の皮下注射の後に少なくとも１ヶ月の治療期間を提供することができる。

上記の説明によれば、これらの従来技術のシステムは持続放出を行うことができる。しかしながら、より優れた特性を有する製剤、例えば、より簡単な製造方法、利用しやすい投与手順、激しい初期バーストがなくよりスムーズな放出プロファイル、または単回注射後にさらに長い治療有効期間を達成できるような製剤を開発する必要がある。

本発明の実施形態は、インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）でデポーを形成することで少なくとも１週間から数ヶ月の有効な治療期間を維持する、ブプレノルフィン、そのプロドラッグまたはその代謝産物の徐放性医薬組成物に関する。

本発明の一つの態様は、注射可能な医薬組成物に関する。本発明の一つの実施形態に係る注射可能な医薬組成物は、生体適合性有機溶媒における３−アシル-ブプレノルフィンまたはその医薬的に許容される塩の溶液を含み、前記の注射可能な医薬組成物が患者または動物に注射されると、１週間超えて安定の放出プロファイルを示す。

本発明の実施形態によれば、前記アシル基は、アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基である。前記アルキルカルボニル基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖である。前記アリールカルボニル基のアリール部分は、６〜１８個の炭素を有する芳香族環を含む。

本発明の実施形態によれば、前記生体適合性有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、酢酸エチル、エタノール、ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、イソプロパノール、グリセリン、安息香酸ベンジル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、ジメチルグリコール、ベンジルアルコール、エステル、エーテル、アミド、カルボナート、ラクタム、スルホニル、またはそれらの任意の組み合わせである。

本発明の実施形態によれば、前記の３−アシルブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩は、１〜９９％ｗ／ｖ、好ましくは５〜９０％ｗ／ｖ、より好ましくは１０〜８０％ｗ／ｖ、最も好ましくは１０〜６０％ｗ／ｖの濃度で存在する。

本発明の実施形態によれば、注射可能な医薬組成物は、防腐剤をさらに含むことができる。本発明の実施形態によれば、前記防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールからなる群から選択される。

本発明の実施形態によれば、注射可能な医薬組成物は、皮下、筋肉内または皮内注射用に配合される。

本発明の別の態様は、オピオイド中毒、疼痛、またはうつ病を治療する方法に関する。本発明の実施形態による方法は、必要とする対象に治療的有効量の上記の任意の実施形態による注射可能な医薬組成物を投与することを含む。

本発明の実施形態によれば、前記投与は、１週間に１回、１ヶ月に１回、好ましくは３ヶ月に１回、より好ましくは６ヶ月に１回の頻度で行われる。

本発明の他の態様は、添付の図面および以下の詳細な説明により示す。

図１は、本発明の実施形態による、様々なブプレノルフィン誘導体を含む製剤のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）溶解プロフィールを示す。

図２は、本発明の実施形態による、様々な重量比率でのブプレノルフィンデカノエートと溶媒との組み合わせを含む製剤のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）溶解プロファイルを示す。

図３は、本発明の実施形態による、様々な溶媒中にブプレノルフィンヘキサノエートおよびドデカノエートを含む製剤のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）溶解プロファイルを示す。

図４は、本発明の実施形態によるブプレノルフィンを含むＳＬ００６を、３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇおよび９０ｍｇ／ｋｇの投与量で、ラットに皮下注射した後のブプレノルフィンの平均血漿レベルを示す。

図５は、本発明の実施形態によるブプレノルフィンを含むＳＬ０３１を、６０ｍｇ／ｋｇの投与量で、ラットに皮下注射した後のブプレノルフィンの平均血漿レベルを示す。

図６は、本発明の実施形態によるブプレノルフィンを含むＳＬ０３５を、６０ｍｇ／ｋｇの投与量で、ラットに皮下注射した後のブプレノルフィンの平均血漿レベルを示す。

本発明の実施形態は、治療を必要とする被験者への単回投与後に、長い持続放出プロファイルを有し、かつ、初期バーストがないかまたは最小である、ブプレノルフィン誘導体の製剤に関する。治療には、オピオイド中毒、疼痛、またはうつ病の治療が含まれる。本発明の実施形態によれば、前記ブプレノルフィン誘導体は３−アルキルエステル誘導体、すなわち、ブプレノルフィンの３−ヒドロキシ（フェノール）基とアルキルカルボニル化またはアリールカルボニル化（アシル化）試薬とで形成されるエステルである。

本発明の実施形態によれば、アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基（例えば、アシル基）試薬（Ｒ−ＣＯ−Ｘ、そのうち、Ｒがアルキル基またはアリール基の残基である。）は、塩化アシル（ａｃｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アシル無水物、またはアシル活性エステルであってもよい。アルキルカルボニル基のアルキル部分は、直鎖または分岐鎖のアルキル基であってもよい。前記アルキル部分は、適切な数の炭素、例えば、１〜２０（Ｃ_１−Ｃ_２０）、１〜１８（Ｃ_１−Ｃ_１８）、１〜１６（Ｃ_１−Ｃ_１６）、１〜１２（Ｃ_１−Ｃ_１２）、１〜１０（Ｃ_１−Ｃ_１０）、１〜５（Ｃ_１−Ｃ_５）、または１〜３（Ｃ_１−Ｃ_３）個の炭素を含有してもよい。アルキルカルボニル基（例えば、アシル基）の例としては、アセチル基、プロピオニルブチリル基、ステアリル基、およびパルミチル基を含有してもよい。本明細書において、アリールカルボニル基におけるアリール基は、広義には、アリール基だけでなく、アリールアルキル基をも含んでもよく、ここで、アルキル部分は上記で定義した通りである。アリールカルボニル基のアリール基部分は、Ｃ_６−Ｃ_１８芳香環、例えば、フェニル基またはナフチル基であってもよい。

本発明の実施形態によれば、ブプレノルフィン誘導体は従来の方法を用いて合成することができる。ブプレノルフィンまたはその塩は、いくつかの商業的供給源、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入することができる。ブプレノルフィン誘導体を調製するとき、非求核塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、ブプレノルフィン（またはその塩）を塩化アシルと反応させることにより、エステル結合を形成できる。生成物（３−アシル−ビプレノルフィンまたは３−アルキルカルボニル−ブプレノルフィン）は、従来の方法（例えば、カラムクロマトグラフィー）で精製できる。

本明細書に使用される場合、ブプレノルフィン誘導体は、３−アシル−ブプレノルフィン（３−アルキルカルボニル−ブプレノルフィンもしくは３−アリールカルボニル−ブプレノルフィン）またはその塩を意味する。本発明のブプレノルフィン誘導体は、プロドラッグとして使用することが可能であり、親化合物であるブプレノルフィンに変換されることができる。

本発明の製剤は、１つ以上の適切な生体適合性溶媒に溶解したブプレノルフィン誘導体を含むことができる。前記ブプレノルフィン誘導体は、遊離塩基の形態またはその薬学的に許容される塩、例えば、ＨＣＬの塩、ギ酸塩、酢酸塩などであってもよい。前記生体適合性溶媒は、有機溶媒、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、イソプロパノール、グリセリン、安息香酸ベンジル（ＢｎＢｚＯ）、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、ジメチルグリコールおよびベンジルアルコールであってもよい。

本発明の製剤は、ブプレノルフィン誘導体またはその塩を、任意の適切な濃度、例えば、１〜９９％ｗ／ｖ、好ましくは１〜９０％ｗ／ｖ、より好ましくは５〜９０％ｗ／ｖ、さらに好ましくは５〜８０％ｗ／ｖ、さらにより好ましくは１０〜７０％ｗ／ｖ、最も好ましくは１０〜６０％ｗ／ｖで含むことができる。本明細書に記載されている数値範囲は、各数値が個別に開示されているように、その範囲内のすべての数値を含むことが意図されることに留意されたい。

本発明の製剤は、他の薬学的に許容される賦形剤、担体、希釈剤、または保存剤をさらに含むことができる。本発明の実施形態によれば、防腐剤は、好ましくはメチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールからなる群から選択される。

本発明の製剤は、望ましくない初期バーストがない。しかしながら、ブプレノルフィン誘導体と生体適合性溶媒との独特な組み合わせにより、これらの製剤は投与部位にデポーを形成して、ブプレノルフィン誘導体、ブプレノルフィン、またはブプレノルフィンの代謝産物の長期安定放出を維持することができる。したがって、本発明の製剤は、（望ましくない悪影響を回避して）低いまたは全くない初期バーストを達成することができ、さらに、ブプレノルフィンの有効な治療を長期間にわたり維持することができる。本発明の実施形態による長期間（または安定の放出プロファイル）は、１週間を超え、好ましくは２週間を超え、より好ましくは１ヶ月を超え、最も好ましくは２ヶ月を超えること（例えば、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月またはそれ以上）ができる。

これらの製剤は、明らかな初期バーストがないため、より高い投与量、例えば、８００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは６０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは４０ｍｇ／ｋｇで投与することができる。治療有効用量は、意図された治療効果を達成するであろう投与量である。当業者は、治療有効用量が、多くの要因、例えば、患者の健康状態、年齢、性別、体重、投与経路などに影響されることを理解するであろう。また、当業者は、進歩的な努力なしに治療有効用量を決定することができる。

本発明の製剤は、ブプレノルフィン誘導体と生体適合性溶媒との独特な組み合わせにより、注射の頻度を減らし、患者の服薬遵守が向上されるという利点を有する。

本開示は以下の実施形態を含む。
［１］
生体適合性有機溶媒における３−アシル−ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩の溶液を含む注射可能な医薬組成物であって、
患者または動物に注射されたときに、安定の放出プロファイルを示すことが１週間超えて持続する、注射可能な医薬組成物。
［２］
前記アシル基は、アルキルカルボニル基を含み、
前記アルキルカルボニル基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖である、［１］に記載の注射可能な医薬組成物。
［３］
前記アシル基は、アリールカルボニル基を含み、
前記アリールカルボニル基のアリール部分は、６〜１８個の炭素を有する芳香族基である、［１］に記載の注射可能な医薬組成物。
［４］
前記生体適合性有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、酢酸エチル、エタノール、ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、イソプロパノール、グリセリン、安息香酸ベンジル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、ジメチルグリコール、ベンジルアルコール、およびそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の注射可能な医薬組成物。
［５］
前記３−アシル−ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩は、１〜９９％ｗ ／ｖの濃度範囲で存在する、［４］に記載の注射可能な医薬組成物。
［６］
メチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールからなる群から選択される防腐剤をさらに含む、［４］に記載の注射可能な医薬組成物。
［７］
皮下注射、筋肉内注射または皮内注射用に配合される、［４］に記載の注射可能な医薬組成物。
［８］
治療有効用量の［１］〜［７］のいずれか一項に記載の注射可能な医薬組成物を必要とする対象に投与することを含む、オピオイド中毒、疼痛またはうつ病を治療する方法。
［９］
前記投与は、１週間に１回、または２週間に１回である、［８］に記載の方法。
［１０］
前記投与は、１ヶ月に１回、３ヶ月に１回、または６ヶ月に１回である、［８］に記載の方法。
本発明の実施形態を以下の具体な実施例でさらに説明する。とはいえこれらの実施例は説明するためだけのものであり、当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく他の修正および変形が可能であることを理解するであろう。

実施例１ ブプレノルフィン誘導体の調製
ブプレノルフィン誘導体は、以下の説明のように、典型的な方法を用いて合成された。三つ口丸底フラスコに、塩酸ブプレノルフィンおよびジクロロメタンを加えて懸濁液を形成し、氷浴中に置いて冷却した。その後、トリエチルアミンを撹拌しながらゆっくり加えた。次に、塩化アシルをフラスコに滴下した。任意の適切な脂肪酸の塩化アシル、例えば、塩化Ｃ_１−Ｃ_２０アシル、好ましくは塩化Ｃ_２−Ｃ_１８アシル、より好ましくは塩化Ｃ_２−Ｃ_１２アシルを使用することができる。氷浴を外し、窒素雰囲気下、室温でエステル化反応を行った。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、粗製ブプレノルフィン誘導体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。

実施例２ 製剤の調製
ブプレノルフィン誘導体（１０重量％〜６０重量％）をガラスバイアルに入れ、そして１種または２種以上の組み合わせの生体適合性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、グリセリン、安息香酸ベンジル（ＢｎＢｚＯ）、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、ジメチルグリコール、ベンジルアルコール）で溶解した。全ての成分が溶解するまでに、混合物を室温で撹拌し続けるか、またはわずかに加熱した。例示的な製剤の組成物を表１に示す。

実施例３ 製剤のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）溶解試験
実施例２の製剤をインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）溶解プロフィールについて評価した。溶解媒質（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｄｉｕｍ）は、リン酸緩衝生理食塩水中に１％ドデシル硫酸ナトリウムおよび０．０２％アジ化ナトリウムを含む。製剤ＳＬ０２８およびＳ０３２の溶解媒質は、リン酸緩衝食塩水中に０．２％ドデシル硫酸ナトリウムおよび０．０２％アジ化ナトリウムを含む。試験管を５５℃の水浴中で６０ｒｐｍの速度で往復振盪機によりインキュベートした。試験管を引っ張り、１ｍＬの溶液のサンプルを取り出した後、試験管に１ｍＬの新しい媒質を所定の時間で補充した。取り出したサンプルを、ＨＰＬＣにより、ブプレノルフィン誘導体およびそれらの親化合物、ブプレノルフィン遊離塩基について分析した。溶解プロファイルを図１〜３と表２〜４に示す。

実施例４ ラット体内における製剤の薬物動態プロファイル
実施例２からの製剤を、３０〜９０ｍｇのブプレノルフィン／ｋｇの投与量で、ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）系のＩＧＳ雄性ラットに皮下注射した。特定の時点で、尾静脈から血液サンプルを採取した。遠心分離によって血漿サンプルを得た後、後の分析のために凍結条件下で保存した。血漿サンプルにおけるブプレノルフィンの濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。結果を表５〜７と図４〜６に示す。

プロドラッグ戦略およびインサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）でのデポー形成を用いた本発明の製剤は、驚くべきことに、初期バーストなしでゼロ次放出曲線（ｚｅｒｏ−ｏｒｄｅｒ−ｒｅｌｅａｓｅ ｃｕｒｖｅ）を示す（図４〜６をご参照）。一方、先行技術の製剤は、典型的には有意な初期バーストを示し、続いて徐々に薬物の放出／取り込みを減少させる。初期バーストは、単回投与で使用できる最高投与量を制限しており、また、初期バーストの段階で許容できないような高い投与量により、悪影響が起こる可能性がある。

それにひきかえ、本発明の製剤は、初期バーストなしで、悪影響を誘発することなく、より高い単回投与量を提供することができる。各投与におけるより高い投与量は、単回投与量をより長く持続させることができ、徐放性製剤としては望ましい。さらに、本発明の製剤のゼロ次放出プロファイルは、有効用量が長期間にわたって放出されることを保証し、治療的有効な期間を数ヶ月に拡大する。本発明の製剤のこれらの非常に望ましい性質は、プロドラッグ（Ｃ３-アシル- ブプレノルフィン、すなわち、ブプレノルフィンのフェノールとのアシルエステル形成）の使用、ならびに、インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）でのデポーを形成するための製剤によるものであり得る。

本発明は、限られた数の実施形態について説明してきたが、本開示の恩恵を受ける当業者であれば、本明細書に開示した本発明の範囲から逸脱することなく他の実施形態を設計できることを理解するであろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるべきである。

Claims (6)

1. 生体適合性有機溶媒における３−アシル−ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩の溶液を含む注射用医薬組成物であって、
   患者または動物に注射されたときに、安定の放出プロファイルを示すことが１ヶ月超えて持続し、
   前記アシル基は、アルキルカルボニル基を含み、
   前記アルキルカルボニル基のアルキル部分は、５〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖であり、
   前記生体適合性有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンであり、
   前記３−アシル−ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩は、３０％〜６０％ｗ／ｖの濃度範囲で存在する、
   注射用医薬組成物。
2. メチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールからなる群から選択される防腐剤をさらに含む、請求項１に記載の注射用医薬組成物。
3. 皮下注射、筋肉内注射または皮内注射用に配合される、請求項１または２に記載の注射用医薬組成物。
4. オピオイド中毒、疼痛またはうつ病を治療する方法に用いるための請求項１〜３のいずれか一項に記載の注射用医薬組成物であって、前記方法は、治療有効用量の前記の注射用医薬組成物を必要とする対象に投与することを含む、注射用医薬組成物。
5. 前記投与は、１週間に１回、または２週間に１回である、請求項４に記載の注射用医薬組成物。
6. 前記投与は、１ヶ月に１回、３ヶ月に１回、または６ヶ月に１回である、請求項４に記載の注射用医薬組成物。

Images