ES2934721T3

ES2934721T3 - Formulaciones de buprenorfina de liberación prolongada

Info

Publication number: ES2934721T3
Application number: ES17850245T
Authority: ES
Inventors: Tong-Ho Lin; Yung-Shun Wen; Jui-Wei Liang
Original assignee: Alar Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Alar Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-09-13
Filing date: 2017-09-12
Publication date: 2023-02-24
Anticipated expiration: 2037-09-12
Also published as: LT3512518T; PE20190707A1; TW201821077A; US10744132B2; RU2019102895A; RU2019102895A3; RU2747306C2; KR20190052021A; AU2017325910A1; CL2019000624A1; MX2019002675A; NZ750367A; CN109789137A; CO2019003632A2; PL3512518T3; CA3033046C; MY196269A; EP3512518A1; DK3512518T3; HRP20230062T8

Abstract

Una composición farmacéutica inyectable incluye una solución de 3-acil-buprenorfina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en un disolvente orgánico biocompatible, donde la composición farmacéutica inyectable exhibe un perfil de liberación constante que dura más de una semana cuando se inyecta en un paciente. El grupo acilo es un grupo alquilcarbonilo, y una porción de alquilo del grupo alquilcarbonilo es una cadena lineal, cadena ramificada, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. El solvente orgánico biocompatible es N-metil-2-pirrolidona, acetato de etilo, etanol, butanol, 2-butanol, isobutanol, ispropanol, glicerina, benzoato de bencilo, sulfóxido de dimetilo, N, N-dimetilacetamida, propilenglicol, dimetilglicol, alcohol bencílico , o una combinación de dos o más de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de buprenorfina de liberación prolongada

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Sector de la invención

La presente invención se refiere, en general, a un sistema de administración de fármacos de buprenorfina. En particular, la presente invención se refiere a una composición inyectable que comprende una solución de 3-acil-buprenorfina, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, para el tratamiento de la dependencia de opiáceos, el dolor y la depresión.

Estado de la técnica anterior

La buprenorfina, (5a,7a(s))-17-ciclopropilmetil)-a-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3-hidroxi-6-metoxi-a-metil-6,14-etenomorfinan-7-metanol, es un derivado de la tebaína, que pertenece a la familia de los alcaloides opioides. La estructura de la buprenorfina es tal como se muestra en la siguiente fórmula (fórmula I) con un peso molecular de 467,64:

Como agonista parcial y potente del receptor p., la buprenorfina tiene una mayor afinidad para competir con otros agonistas completos, tales como la morfina, la metadona, etc. Con una potencia 25~40 veces mayor que la de la morfina, la buprenorfina está indicada para el tratamiento del dolor crónico de moderado a severo y para analgesia preoperatoria en varias formas de dosificación, por ejemplo, Buprenex® (inyección intramuscular o intravenosa), Norspan®, Butrans® (parche transdérmico), Temgesic® (comprimido sublingual) y Belbuca® (película bucal). Las concentraciones terapéuticas (Cmax) de Butrans en personas sanas varían entre 0,1 y 0,5 ng/ml, correspondientes a una dosis de 5-20 pg/hora. Además, están aprobados diversos productos de clorhidrato de buprenorfina para tratar la adicción a los opiáceos en dosis más elevadas, por ejemplo, Subutex® (comprimido sublingual), y algunos son productos combinados de clorhidrato de buprenorfina y clorhidrato de naloxona, por ejemplo, Suboxone® (película sublingual, en una proporción de 4:1 de clorhidrato de buprenorfina y clorhidrato de naloxona), Zubsolv® (comprimido sublingual) y Bunavail® (película bucal). Las concentraciones terapéuticas (Cmax) de Suboxone varían entre 1 y 6 ng/ml, lo que corresponde a una dosis de 2-16 mg de películas sublinguales. Además, la buprenorfina también es un potente antagonista del receptor opioide ^ky esta característica podría dar lugar a la reducción de la tolerancia y el efecto antidepresivo. Recientemente, se utiliza la buprenorfina para formar un producto combinado, ALK-5461, que consiste en buprenorfina (antagonista del receptor ^k) y samidorfano (agonista del receptor p) y se ha comunicado su efecto antidepresivo.

En estudios previos, se describieron varios derivados de buprenorfina. Entre ellos, las modificaciones del grupo fenol mediante la formación de enlaces éster son más habituales. Estos derivados de éster se sintetizan y comparan con la buprenorfina y la sal clorhidrato de la misma. En 1995, Stinchcomb et al. publicaron un artículo sobre derivados de éster 3-alquílico de buprenorfina en Pharm. Res (1995), 12, 1526-1529 (fórmula II, R = acetilo, propanoílo, butanoílo, pentanoílo, hexanoílo, heptanoílo). Estos derivados se consideraron profármacos y pretendían mejorar las características fisicoquímicas del compuesto original para aumentar la permeabilidad relativa a través de la piel en los siguientes artículos: Biol. Pharm. Bull. (1996), 19, 263-267 y Pharm. Res. (1996), 13, 1519-1523.

A partir de entonces, se han dado a conocer en varias patentes varios derivados de buprenorfina esterificados en C3 y las aplicaciones de los mismos. Por ejemplo, la Patente US 7,084,150, concedida a Euro-Celtique S.A., da a conocer una gran familia de profármacos y análogos de buprenorfina, que incluyen derivados modificados con enlaces éster o enlaces éter. La Patente EP 1422230, concedida a Jhi-Joung Wang, da a conocer derivados dimerizados de buprenorfina y derivados de alquilcarbonilo similares. La estrategia de profármaco y el aceite portador se introdujeron mediante una inyección intramuscular o subcutánea, que muestra acciones analgésicas prolongadas de 5 horas a 96 horas.

En la Patente US 7,964,610, concedida a Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Limited, también se da a conocer una serie de derivados de éster de buprenorfina. La buprenorfina se modificó con ácidos dicarboxílicos o ésteres. A continuación, estos derivados se utilizaron para el tratamiento del abuso/dependencia de opiáceos y para el tratamiento del dolor moderado a severo.

Existe una variedad de diseños de liberación prolongada de buprenorfina indicados para el tratamiento de la dependencia de opiáceos y el dolor crónico. Por ejemplo, Titan Pharmaceuticals, Inc. desarrolló un producto de implante subcutáneo de clorhidrato de buprenorfina, Probuphine®, utilizando su novedoso sistema de administración de fármacos, ProNeura™, que está formado de una mezcla de acetato de etilenvinilo (EVA) y sustancia farmacológica. El Probuphine® se administra una vez cada seis meses mediante implantación quirúrgica y se extrae de los pacientes después del tratamiento mediante procedimientos quirúrgicos.

Camurus estableció una tecnología novedosa para sistemas de administración de fármacos, FluidCrystal®, que se basa en cristales líquidos de lípidos compuestos por fosfatidilcolina y dioleato de glicerol. La formulación dada a conocer en la publicación de Patente US 2013/0190341 está diseñada como un producto de buprenorfina de acción prolongada para tratar la dependencia de opiáceos y el dolor crónico, y se administra por inyección subcutánea semanal o mensualmente.

La publicación de Patente US 2003/0152638, de Brookwood Pharmaceuticals, Inc., da a conocer una formulación inyectable de microesferas de liberación lenta que comprende buprenorfina y poli(D,L-lactida). Esta formulación es capaz de tratar el abuso de heroína y alcohol durante un período, como mínimo, de 28 días en un mamífero.

La publicación de Patente US 2014/0271869 (Oakwood Laboratories LLC) dio a conocer una formulación biodegradable que utilizó su tecnología patentada, Chroniject™. La plataforma es un sistema de microesferas inyectables a base de polímeros para la administración de fármacos. Las microesferas de buprenorfina podrían generarse con una mayor carga de fármaco y se afirma que logran una liberación prolongada, como mínimo, durante un mes a varios meses.

Indivior PLC (Patente WO 2011/154724) desarrolló un depósito mensual, que empleó el sistema Atrigel para producir una formulación fluida inyectable para el tratamiento de la dependencia de opiáceos. La composición incluye base libre de buprenorfina, polímero biodegradable y un disolvente biocompatible. El líquido disuelto podría inyectarse y transformarse in situ en un implante sólido, proporcionando perfiles de liberación de 1 y 3 meses. Además, los diseños de suspensión y solución se dan a conocer en las Patentes WO 2011/154725 y WO 2015/136253, respectivamente. La suspensión está compuesta por buprenorfina y polímero de polietilenglicol en condiciones acuosas, proporcionando un período terapéutico de entre 7 y 30 días en perros tras una única inyección intramuscular o subcutánea. En cuanto a la solución que se da a conocer, la composición consta de buprenorfina o una de sus sales y un disolvente orgánico biocompatible sin polímero biodegradable. Después de una sola inyección subcutánea en perros beagle, la formulación puede proporcionar un período terapéutico de, como mínimo, un mes. Según la descripción anterior, estos sistemas de la técnica anterior son capaces de realizar liberaciones prolongadas. Sin embargo, todavía existe la necesidad de desarrollar una formulación con mejores características, tal como un procedimiento de fabricación más sencillo, un procedimiento de administración accesible, un perfil de liberación más suave sin una absorción rápida (“burst”) inicial severa o una duración eficaz terapéuticamente más larga después de una sola inyección.

La patente US 2012/308614 A1 da a conocer una composición para la liberación controlada de buprenorfina, que comprende, como mínimo, un profármaco con baja solubilidad en agua de dicha buprenorfina o análogo de buprenorfina, y, como mínimo, un polímero que tiene un esqueleto lineal elegido seleccionado entre poliglutamatos, poliaspartatos, poli(met)acrilatos y polisacáridos, en los que se injertan uno o más grupos hidrófobos.

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

Las realizaciones de la presente invención se refieren a una composición farmacéutica de liberación prolongada de 3-acil-buprenorfina, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, que forma un depósito in situ con una duración eficaz terapéuticamente, como mínimo, de una semana a varios meses. Una composición farmacéutica inyectable, según las reivindicaciones adjuntas, incluye una solución de 3-acil-buprenorfina, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en un disolvente orgánico biocompatible, en la que la composición farmacéutica inyectable muestra un perfil de liberación constante que dura más de una semana cuando se inyecta en un paciente o un animal, en la que el disolvente orgánico biocompatible se selecciona entre el grupo que comprende N-metil-2-pirrolidona, acetato de etilo y benzoato de bencilo.

Según las realizaciones de la presente invención, el grupo acilo es un grupo alquilcarbonilo o un grupo arilcarbonilo. La parte de alquilo del grupo alquilcarbonilo es una cadena lineal, una cadena ramificada, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Un grupo arilo en el grupo arilcarbonilo contiene un anillo aromático que tiene de 6 a 18 átomos de carbono.

Según las realizaciones de la presente invención, el disolvente orgánico biocompatible se selecciona entre el grupo que comprende N-metil-2-pirrolidona, acetato de etilo y benzoato de bencilo.

Según las realizaciones de la presente invención, la 3-acil buprenorfina, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, está presente en una concentración del 1-99 % p/v, de manera preferente, del 5-90 % p/v, de manera más preferente, del 10-80 % p/v, de la manera más preferente, del 10-60 % p/v.

Según las realizaciones de la presente invención, una composición farmacéutica inyectable puede comprender, además, un conservante. Según las realizaciones de la presente invención, el conservante se selecciona entre el grupo que comprende metilparabeno, propilparabeno y alcohol bencílico.

Según las realizaciones de la presente invención, se formula una composición farmacéutica inyectable para inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica inyectable para su utilización en el tratamiento de la adicción a los opioides, el dolor o la depresión. La composición farmacéutica inyectable para su utilización, según una realización de la presente invención, comprende administrar a un individuo que lo necesite una cantidad eficaz terapéuticamente de la composición farmacéutica inyectable, según cualquier realización descrita anteriormente.

Según las realizaciones de la presente invención, la administración se realiza con una frecuencia de una vez a la semana, una vez al mes, de manera preferente, una vez cada tres meses y, de manera más preferente, una vez cada seis meses.

Otros aspectos de la presente invención resultarán evidentes con los dibujos adjuntos y la siguiente descripción detallada.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS

La figura 1 muestra perfiles de disolución in vitro de formulaciones que contienen varios derivados de buprenorfina según las realizaciones de la presente invención.

La figura 2 muestra perfiles de disolución in vitro de formulaciones que contienen decanoato de buprenorfina en diversas combinaciones de proporción en peso y disolventes según realizaciones de la presente invención.

La figura 3 muestra perfiles de disolución in vitro de formulaciones que contienen hexanoato y dodecanoato de buprenorfina en varios disolventes según realizaciones de la presente invención.

La figura 4 muestra los niveles plasmáticos promedio de buprenorfina después de la inyección subcutánea de SL006 a las dosis de 30, 60 y 90 mg de buprenorfina/kg en ratas, según las realizaciones de la presente invención.

La figura 5 muestra los niveles plasmáticos promedio de buprenorfina después de la inyección subcutánea de SL031 a la dosis de 60 mg de buprenorfina/kg en ratas, según las realizaciones de la presente invención.

La figura 6 muestra los niveles plasmáticos promedio de buprenorfina después de la inyección subcutánea de SL035 a la dosis de 60 mg de buprenorfina/kg en ratas, según las realizaciones de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Las realizaciones de la presente invención se refieren a formulaciones de derivados de buprenorfina que no muestran una absorción rápida inicial, o bien es mínima, y tienen perfiles de liberación de larga duración después de la administración de una sola dosis a un individuo que necesita tratamiento. Entre los tratamientos se pueden incluir tratamientos para la adicción a los opioides, el dolor o la depresión. Según las realizaciones de la presente invención, los derivados de buprenorfina son derivados de éster 3-alquílico, es decir, ésteres formados entre el grupo 3-hidroxilo (fenol) de la buprenorfina y reactivos de alquilcarbonilación o arilcarbonilación (acilación).

Según las realizaciones de la presente invención, un reactivo de alquilcarbonilo o arilcarbonilo (es decir, acilo) (R-CO-X), en el que R es un resto alquilo o arilo, puede ser un cloruro de acilo, un anhídrido de acilo o un éster activo de acilo. La parte de alquilo de un grupo alquilcarbonilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada. La parte de alquilo puede contener cualquier número adecuado de átomos de carbono, tales como 1-20 (C¹-C²⁰), 1-18 (C¹-C¹⁸), 1-16 (C¹-C¹⁶), 1-12 (C¹-C¹²), 1-10 (C¹-C¹⁰), 1-5 (C¹-C⁵) o 1-3 (C¹-C³). Entre los ejemplos de grupos alquilcarbonilo (acilo) se pueden incluir acetilo, propionilo, butirilo, estearilo y palmitilo. El arilo en el grupo arilcarbonilo se utiliza en el presente documento en un sentido amplio para incluir no solo un grupo arilo, sino también un grupo aril-alquilo, en el que la parte de alquilo es como se ha definido anteriormente. La parte de arilo del grupo arilcarbonilo puede ser un anillo aromático C⁶-C¹⁸, tal como fenilo o naftilo.

Según las realizaciones de la presente invención, los derivados de buprenorfina se pueden sintetizar utilizando procedimientos convencionales. La buprenorfina o su sal se pueden adquirir de diversas fuentes comerciales, tales como Sigma-Aldrich. Para preparar un derivado de buprenorfina, la buprenorfina (o su sal) se puede hacer reaccionar con un cloruro de acilo en presencia de una base no nucleófila (por ejemplo, trietilamina) para formar el enlace éster. El producto (3-acil-buprenorfina o 3-alquilcarbonil-buprenorfina) se puede purificar con procedimientos convencionales (por ejemplo, cromatografía en columna).

Tal como se utiliza en la presente descripción, un derivado de buprenorfina se refiere a 3-acil-buprenorfina (3-alquilcarbonil-buprenorfina o 3-arilcarbonil-buprenorfina) o una sal de la misma. Un derivado de buprenorfina de la presente invención puede funcionar como un profármaco, que puede convertirse en el compuesto original, buprenorfina.

Una formulación de la presente invención puede comprender un derivado de buprenorfina disuelto en uno o más disolventes biocompatibles adecuados. El derivado de buprenorfina puede estar en forma de una base libre o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, tal como una sal de HCl, formiato, acetato o similares. Los disolventes biocompatibles pueden ser disolventes orgánicos seleccionados entre el grupo que comprende N-metil-2-pirrolidona (NMP), acetato de etilo (EtOAc) y benzoato de bencilo (BnBzO).

Las formulaciones de la presente invención pueden contener el derivado de buprenorfina o una sal del mismo en cualquier concentración adecuada, tal como el 1-99 % p/v, de manera preferente, el 1-90 % p/v, de manera más preferente, el 5-90 % p/v, de manera más preferente, el 5-80 % p/v, de manera más preferente, el 10-70 % p/v, de manera más preferente, el 10-60 % p/v. Cabe indicar que cuando se indica un intervalo numérico en la presente descripción, se pretende incluir todos los números dentro de los intervalos, como si cada uno de estos números se hubiera indicado de manera individual.

Una formulación de la presente invención puede comprender, además, otro excipiente, portador, diluyente o conservante aceptable farmacéuticamente. Según las realizaciones de la presente invención, un conservante se selecciona, de manera preferente, entre el grupo que comprende metilparabeno, propilparabeno y alcohol bencílico. Las formulaciones de la presente invención no presentan una absorción rápida inicial indeseable. Sin embargo, debido a la combinación única de los derivados de la buprenorfina y los disolventes biocompatibles, estas formulaciones pueden formar depósitos en los sitios de administración para mantener liberaciones constantes a largo plazo del derivado de la buprenorfina, la buprenorfina o un metabolito de la buprenorfina. Por lo tanto, una formulación de la presente invención puede conseguir una absorción rápida inicial baja o nula (lo que evita los efectos adversos indeseables) y, sin embargo, puede mantener niveles eficaces terapéuticamente de buprenorfina durante un período prolongado. Una duración prolongada (o un perfil de liberación constante), según las realizaciones de la presente invención, puede consistir en más de 1 semana, de manera preferente, más de 2 semanas, de manera más preferente, más de 1 mes y, de la manera más preferente, más de 2 meses (por ejemplo, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses o más).

Debido a que estas formulaciones no presentan una absorción rápida inicial apreciable, se pueden administrar en dosis más altas, tales como hasta 800 mg/kg de peso corporal, de manera preferente, 120 mg/kg, de manera más preferente, 60 mg/kg, de la manera más preferente, 40 mg/kg. kg. Una dosis eficaz terapéuticamente es una dosis que conseguirá los efectos terapéuticos previstos. Un experto en la materia entendería que una dosis eficaz terapéuticamente dependería de muchos factores, tales como las condiciones del paciente, edad, sexo, peso, vía de administración, etc. Un experto en la materia podría determinar una dosis eficaz terapéuticamente sin esfuerzos inventivos.

Debido a la combinación única de derivados de buprenorfina y los disolventes biocompatibles, las formulaciones de la presente invención presentan las ventajas de que se requieren inyecciones menos frecuentes y se mejoraría el cumplimiento del paciente.

Las realizaciones de la presente invención se ilustrarán adicionalmente con los siguientes ejemplos específicos.

Ejemplo 1- Preparación de derivados de buprenorfina

Los derivados de buprenorfina se sintetizaron utilizando procedimientos típicos descritos en la siguiente descripción. A un matraz de base redonda de 3 bocas, se añadieron clorhidrato de buprenorfina y diclorometano para formar una suspensión, que, a continuación, se colocó en un baño de hielo para enfriar. Después de esto, se añadió trietilamina lentamente con agitación. A continuación, se añadió gota a gota cloruro de acilo al matraz. Se puede utilizar cualquier cloruro de acilo adecuado de un ácido graso, tal como cloruro de acilo C¹-C²⁰, de manera preferente, cloruro de acilo C²-C¹⁸, de manera más preferente, cloruro de acilo C²-C¹². Se extrajo el matraz del baño de hielo y se llevó a cabo la reacción esterificada en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con salmuera y, a continuación, se secó con sulfato de sodio. Después de concentrar a presión reducida, el derivado de buprenorfina en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice.

Ejemplo 2- Preparación de formulaciones

Se añadió el derivado de buprenorfina (10 % en peso - 60 % en peso) a un vial de vidrio y se disolvió con un disolvente o una combinación de dos o más disolventes orgánicos biocompatibles (por ejemplo, N-metil-2-pirrolidona (NMP), acetato de etilo (EtOAc), etanol (EtOH), butanol, 2-butanol, isobutanol, glicerina, benzoato de bencilo (BnBzO), sulfóxido de dimetilo, A/,A/-dimetilacetamida, propilenglicol, dimetilglicol, alcohol bencílico). La mezcla se agitó de manera continua a temperatura ambiente o se calentó ligeramente hasta que se disolvieron todos los ingredientes. Las composiciones de formulación de ejemplo se enumeran en la tabla 1.

Tabla 1

Formulación API, % en peso Disolvente 1, % en peso Disolvente 2, % en peso SL001 Base libre de buprenorfina, 30 % NMP, 70 % -SL002 Acetato de buprenorfina, 30 % NMP, 70 % -SL003 Pentanoato de buprenorfina, 30 % NMP, 70 % -SL004 Hexanoato de buprenorfina, 30 % NMP, 70 % -SL005 Pivalato de buprenorfina, 30 % NMP, 70 % -SL006 Decanoato de buprenorfina, 30 % NMP, 70 % -SL007 Dodecanoato de buprenorfina, 30 % NMP, 70 % -SL008 Palmitato de buprenorfina, 30 % NMP, 70 % -SL009 Estearato de buprenorfina, 30 % NMP, 70 % -SL010 Benzonato de buprenorfina, 30 % NMP, 85 % -SL011 Decanoato de buprenorfina, 15 % NMP, 85 % -SL012 Decanoato de buprenorfina, 20 % NMP, 80 % -SL013 Decanoato de buprenorfina, 25 % NMP, 75 % -SL014 Decanoato de buprenorfina, 30 % EtOAc, 40 % EtOH, 30 %

SL015

Decanoato de buprenorfina, 50 %

EtOAc, 50 % -

SL016 Decanoato de buprenorfina, 45 % EtOAc, 55 % -SL017 Decanoato de buprenorfina, 50 % EtOAc, 40 % EtOH, 10 % SL018 Decanoato de buprenorfina, 50 % EtOAc, 45 % EtOH, 5 % SL019 Decanoato de buprenorfina, 35 % EtOAc, 58,5 % EtOH, 6,5 % SL020 Decanoato de buprenorfina, 35 % EtOAc, 52 % EtOH, 13 %

SL021

Decanoato de buprenorfina, 40 % EtOAc, 54 % EtOH, 6 %

SL022 Decanoato de buprenorfina, 40 % EtOAc, 48 % EtOH, 12 % SL023 Decanoato de buprenorfina, 45 % EtOAc, 49,5 % EtOH, 5,5 % SL024 Decanoato de buprenorfina, 45 % EtOAc, 44 % EtOH, 11 % SL025 Decanoato de buprenorfina, 40 % BnBzO,60 % -SL026 Decanoato de buprenorfina, 80 % BnBzO,20 % Formulación API, % en peso

Disolvente 1, % en peso Disolvente 2, % en peso SL027 Decanoato de buprenorfina, 90 % BnBzO,10 % -SL028 Hexanoato de buprenorfina, 50 % NMP, 50 % -SL029 Hexanoato de buprenorfina, 50 % EtOAc, 50 % -SL030 Hexanoato de buprenorfina, 50 % EtOAc, 45 % EtOH, 5 % SL031 Hexanoato de buprenorfina, 50 % EtOAc, 40 % EtOH, 10 % SL032 Dodecanoato de buprenorfina, 50 % EtOAc, 50 % -SL033 Dodecanoato de buprenorfina, 30 % EtOAc, 63 % EtOH, 7 % SL034 Dodecanoato de buprenorfina, 30 % EtOAc, 56 % EtOH, 14 % SL035 Dodecanoato de buprenorfina, 35 % NMP, 65 % -

Ejemplo 3- Prueba de disolución in vitro de las formulaciones

Se evaluaron las formulaciones del ejemplo 2 en cuanto a sus perfiles de disolución in vitro. El medio de disolución comprende dodecilsulfato de sodio al 1 % y azida de sodio al 0,02 % en solución salina tamponada con fosfato. El medio de disolución para las formulaciones SL028 y S032 comprende dodecilsulfato de sodio al 0,2 % y azida de sodio al 0,02 % en solución salina tamponada con fosfato. Los tubos se incubaron en un agitador recíproco a una velocidad de 60 rpm en un baño de agua a 55 oC. Se extrajeron los tubos, se tomaron muestras de 1 ml de solución y se rellenaron los tubos con 1 ml de medio nuevo en los tiempos especificados. Las muestras extraídas se analizaron con HPLC en busca de derivados de buprenorfina y su compuesto original, la base libre de buprenorfina. Los perfiles de disolución se muestran en las figuras 1-3 y la tabla 2-4.

Tabla 2

Tiempo (días) % de liberación

_{SL002 SL005}SL004 SL006 SL007 SL010

0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

0,042 29,4 42,9 8,2 4,3 7,4 62,4

0,083 34,3 42,9 9,0 5,6 7,6 64,4

0,167 41,4 46,3 10,3 7,6 8,8 65,6

1 73,6 51,3 17,7 8,9 8,6 64,9

2 94,4 57,8 24,9 10,5 10,7 69,3

3 102,4 - 32,0 12,9 10,7 -

4 - - - 14,7 - -

5 - 68,1 - 16,6 - 71,0

6 - 69,7 44,5 18,6 11,9 79,2

7 - 71,6 48,6 20,0 11,8 89,7

8 - 72,0 52,4 - 12,2 90,9

9 - 73,8 55,1 - 12,4 90,8

10 - - 57,9 - 12,7 -

12 - 77,2 - 27,3 - 92,0

13 - - 65,1 - 15,6 -

15 - 79,7 - 30,7 - 96,0

16 - - 73,7 - 16,7 -

19 - 82,5 - 35,6 - 97,2

20 - - 79,8 - 20,8 -

22 - - - 38,6 - -

23 - 84,9 84,1 - 19,5 100,6

26 - 88,4 - 41,8 - -

27 - - 86,5 - 20,6 -

29 - - - 48,4 - -

33 - 91,8 - 51,5 - -

34 - - 87,3 - 22,1 -

36 - - - 52,5 - -

40 - - - 54,1 - -

41 - - 86,8 - 24,5 -

43 - - - 53,4 - -

47 - - - 56,0 - -

48 - - 86,4 - 26,0 -

54 - - - 58,6 - -

56 - - 81,9 - 28,7 -

61 - - - 62,1 - -

62 - - - - 31,0 -

68 - - - 64,1 - -

69 - - - - 30,7 -

75 - - - 64,9 - Tiempo (días) % de liberación

_{SL002 SL005}SL004 SL006 SL007 SL010

76 - - - - 32,5 -

82 - - - 69,6 - -

83 - - - - 35,9 -

90 - - - 72,9 36,7 -

96 - - - 74,6 - -

98 - - - - 40,0 -

103 - - - 78,0 - -

110 - - - 79,3 - -

117 - - - 81,5 - -

119 - - - - 43,3 -

124 - - - 83,5 - -

131 - - - - - -

139 - - - - 46,2 -

145 - - - 100,8 - -

146 - - - - 47,2 -

152 - - - - - -

154 - - - - 58,3 -

162 - - - - 59,9 -

188 - - - - 64,5 -

Tabla 3

Tiempo (días) % de liberación

SL011 SL015 SL017 SL018 SL026

0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

0,042 16,6 0,4 0,3 0,7 8,2

0,083 18,8 0,2 0,1 0,6 8,3

0,167 21,8 1,6 0,2 0,7 5,4

1 25,2 12,3 0,9 2,2 8,7

2 24,8 10,7 2,5 4,2 9,1

3 26,0 10,2 3,7 6,5 6,0

4 26,7 - - - -

5 28,3 10,5 6,3 - 6,9

6 - 11,8 7,3 - -

7 28,3 12,8 7,5 15,8 7,5

8 - 14,3 8,7 17,9 -

9 - - - - 7,4

10 - - - 24,4 -

11 31,2 - - - -

12 - 18,5 12,5 - -

13 - 20,6 13,3 29,9 9,3

14 32,6 21,9 14,3 - -

15 - 22,8 14,9 - 11,7

17 - - - 35,5 -

18 35,0 - - - -

19 - 25,9 17,7 - 17,5

20 - - - 38,8 -

25 36,2 - - - -

27 - 32,6 24,4 45,2 30,6

32 36,3 - - - -

33 - 37,8 31,6 - -

34 - - - 52,1 -

39 37,6 - - - -

40 - 39,8 31,6 - -

41 - - - 57,1 -

42 - - - - -

47 41,5 43,6 33,8 - -

49 - - - 59,9 -

53 43,7 - - - -

54 - 46,6 36,2 - -

55 - - - 59,8 -

60 46,6 - - - -

61 - 53,1 40,0 - -

62 - - - 64,0 -

67 48,0 - - - Tiempo (días) % de liberación

SL011 SL015 SL017 SL018 SL026

69 - 51,4 42,0 - -

70 - - - 69,7 -

74 50,6 - - - -

76 - - - 65,8 -

81 53,7 - - - -

82 - 52,6 45,1 - -

83 - - - 67,0 -

89 53,8 - - - -

90 - 58,8 51,9 70,7 -

95 53,7 - - - -

96 - 54,2 49,0 - -

97 - - - 71,3 -

102 56,4 - - - -

103 - 55,5 53,2 - -

105 - - - 73,0 -

110 61,8 64,4 55,1 - -

113 - - - 71,9 -

116 55,9 - - - -

118 - - - 69,8 -

123 56,9 - - - -

125 - 72,5 60,9 - -

126 - - - 83,7 -

130 62,9 - - - -

133 - 65,6 63,1 72,6 -

137 65,6 - - - -

138 - 62,9 60,9 - -

139 - - - 84,9 -

145 66,7 - - - -

146 - 67,2 78,1 - -

153 66,8 81,6 68,4 - -

158 63,4 - - - -

159 - 82,9 83,1 - -

166 78,7 - - - -

173 67,4 - - - -

179 81,1 - - - -

Tabla 4

Tiempo (días) % de liberación

_SL028SL032 SL035

0 0,0 0,0 0,0

0,042 0,0 1,3 0,6

0,083 0,0 1,3 0,6

0,167 0,0 - -

1 0,0 1,7 1,5

2 0,0 2,1 2,0

3 14,1 2,8 2,4

4 - 3,3 -

5 20,5 - -

7 23,8 5,4 4,2

8 - 6,2 4,5

9 27,1 6,6 4,9

10 - 6,8 5,2

11 - 7,3 -

13 38,6 - 6,2

14 - 8,4 -

15 46,9 - -

17 - 9,3 -

19 51,7 - -

20 - - 7,2

21 - 10,5 -

24 - 12,3 -

27 - - -

28 - - 11,9

29 - 14,4 Tiempo (días) % de liberación

_SL028SL032 SL035

34 - - -

35 - 14,7 -

41 - - 12,0

42 - 16,1 -

48 - - 14,4

49 - - -

50 - 21,1 -

55 - - 17,0

63 - 21,8 19,3

70 - 25,1 -

71 - - 21,2

76 - - 22,6

77 - 28,3 -

84 - - 25,5

85 - 32,6 -

91 - - 27,5

93 - 36,0 -

97 - - 28,9

98 - 37,1 -

106 - 41,1 -

113 - 44,1 -

119 - 45,7 -

Ejemplo 4- Perfiles farmacocinéticos de las formulaciones en ratas

Las formulaciones del ejemplo 2 se inyectaron por vía subcutánea en ratas macho IGS CD® (SD) a una dosis de 30-90 mg de buprenorfina/kg. Se recogieron muestras de sangre de las venas caudales en puntos de tiempo específicos. Las muestras de plasma se separaron por centrifugación y se almacenaron en condiciones de congelación para su posterior análisis. Se utilizó LC-MS/MS para analizar las concentraciones de buprenorfina en las muestras de plasma. Los resultados se muestran en las tablas 5-7 y las figuras 4-6.

_____________________________________________Tabla 5____________________________________________

______________________________________ SL006_____________________________________ Tiempo (días) 30 mg/kg 60 mg/kg 90 mg/kg _______________Media (ng/ml) D.E. (n = 3) Media (ng/ml) D.E. (n = 3) Media (ng/ml) D.E. (n = 3) pre 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,021 0,00 0,00 3,06 1,61 0,35 0,44

0,042 0,17 0,15 4,78 2,16 1,38 1,13

0,083 0,73 0,42 3,35 2,22 2,29 0,79

0,17 1,32 0,63 3,71 2,03 3,93 0,42

0,25 1,66 0,49 3,25 1,47 4,42 0,74

1 0,93 0,21 3,11 0,60 3,38 0,45

3 0,55 0,24 1,96 0,22 3,24 0,9

7 0,85 0,14 2,5 0,88 3,92 0,71

10 1,06 0,6 3,7 0,99 6,23 0,82

14 0,74 0,22 5,55 3,67 6,43 0,29

21 1,34 0,56 4,87 3,16 8,79 1,86

28 0,58 0,41 2,05 0,93 6,07 1,05

35 0,25 0,29 6,43 4,57 5,39 1,31

42 0,18 0,28 2,67 0,67 4,21 0,65

49 - - 1,96 0,65 5,39 0,24

56 - - 1,92 0,48 4,08 0,13

63 - - 1,75 0,28 4,51 0,48

70 - - 1,73 0,48 4,16 0,50

77 - - 1,40 0,65 4,02 0,35

84 - - 0,72 0,16 3,61 0,46

91 - - 1,25 0,76 3,36 0,22

98 - - 0,62 0,57 3,01 0,25

105 - - 1,09 0,05 3,05 1,21

112 - - 1,06 0,19 - -

119 - - 1,06 0,15 - -

126 - - 0,91 0,14 - -

133 - - 0,86 0,06 - Tabla 6

SL031 (60 mg/kg)

Tiempo (días) Media (ng/ml) D.E. (n = 3)

0 0,95 1,9

0,042 6,5 4,87

0,083 14,7 8,3

0,25 28,08 21,56

1 13,5 5,31

3 16,5 6,03

7 20,5 7,48

10 16,43 5,34

14 11,59 3,52

21 8,02 3,44

28 5,12 2,54

35 4,38 2,02

42 3,7 2,43

49 2,41 1,37

56 2,84 1,78

63 4,11 1,97

70 3,85 1,94

77 2,98 1,42

84 2,09 1,43

Tabla 7

Tiempo (días) SL035 (60 mg/kg)

Media (ng/ml) D.E. (n = 3)

0 0 0

0,042 0,23 0,25

0,083 0,39 0,43

0,25 1,12 0,79

1 1,18 0,82

3 1,06 0,78

7 3,81 1,55

10 4,64 1,77

14 5,93 3,11

17 - -

21 4,42 2,28

24 - -

28 3,50 1,45

35 3,18 1,29

42 2,37 0,94

49 2,18 0,89

56 1,91 0,78

63 1,88 0,70

70 1,59 0,38

77 1,45 0,38

84 1,45 0,46

98 1,21 0,34

115 0,91 0,06

126 0,85 0,13

140 0,97 0,23

154 0,73 0,17

168 1,04 0,18

De manera sorprendente, las formulaciones de la presente invención que utilizan la estrategia de profármaco y la formación de depósito in situ muestran curvas de liberación de orden cero sin una absorción rápida inicial, véanse las figuras 4-6. Por el contrario, las formulaciones de la técnica anterior presentan habitualmente una absorción rápida inicial significativa, seguida de una liberación/absorción de fármaco que disminuye de manera gradual. La absorción rápida inicial limita las dosis más altas que se pueden utilizar en una sola administración; de lo contrario, pueden aparecer efectos adversos debido a la dosis alta inaceptable durante la fase de absorción rápida inicial.

Por el contrario, sin la absorción rápida inicial, las formulaciones de la presente invención se pueden administrar a una dosis más alta en una sola administración sin inducir los efectos adversos. Una dosis más alta en cada administración permitiría que una sola dosis durara más, lo cual es deseable para las formulaciones de liberación lenta. Además, los perfiles de liberación de orden cero de las formulaciones de la presente invención garantizan que se liberará una dosis eficaz durante un período prolongado, ampliando las duraciones eficaces terapéuticamente a varios meses. Estas propiedades altamente deseables de las formulaciones de la presente invención pueden deberse a la utilización de profármacos (C3-acil-buprenorfinas, es decir, formación de ésteres de acilo con el fenol de la buprenorfina), así como a las formulaciones para la formación de depósitos in situ.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica inyectable, que comprende:

una solución de 3-acil-buprenorfina, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en un disolvente orgánico biocompatible, en la que la composición farmacéutica inyectable muestra un perfil de liberación constante que dura más de una semana cuando se inyecta en un paciente o un animal,

en la que el disolvente orgánico biocompatible se selecciona entre el grupo que comprende N-metil-2-pirrolidona, acetato de etilo y benzoato de bencilo.

2. Composición farmacéutica inyectable, según la reivindicación 1, en la que el grupo acilo comprende un grupo alquilcarbonilo, la parte alquilo del grupo alquilcarbonilo es una cadena lineal, cadena ramificada, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono.

3. Composición farmacéutica inyectable, según la reivindicación 1, en la que el grupo acilo comprende un grupo arilcarbonilo, en la que la parte arilo del grupo arilcarbonilo es un grupo aromático que tiene de 6 a 18 átomos de carbono.

4. Composición farmacéutica inyectable, según la reivindicación 3, en la que la 3-acil buprenorfina, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, está presente en una concentración del 1-99 % p/v.

5. Composición farmacéutica inyectable, según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende, además, un conservante seleccionado entre el grupo que comprende metilparabeno, propilparabeno y alcohol bencílico.

6. Composición farmacéutica inyectable, según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la composición farmacéutica inyectable se formula para inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica.

7. Composición farmacéutica inyectable, según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su utilización en el tratamiento de la adicción a los opioides, el dolor o la depresión, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una cantidad eficaz terapéuticamente de la composición farmacéutica inyectable, según cualquiera de las reivindicaciones. 1-6.

8. Composición farmacéutica inyectable para su utilización, según la reivindicación 7, en la que la administración es una vez a la semana o una vez cada dos semanas.

9. Composición farmacéutica inyectable para su utilización, según la reivindicación 7, en la que la administración es una vez al mes, una vez cada tres meses o una vez cada seis meses.