KR20230093535A - 오래 지속되는 주사용 제제와 부프레노핀 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 부프레노핀 또는 이의 전구 약물, 약학적으로 허용되는 염 및 이의 대사 산물의 다양한 서방성 약학적 조성물에 관한 것으로, 마이크로스피어의 수성 현탁액, 폴리 락트산-코-글리콜 산(PLGA) 기반 용액, 지질 기반 제제 및 수크로스 아세테이트 이소 부티레이트 기반 제제와 같은 제어 방출 매트릭스를 포함한다. 본 발명의 제제는 적어도 1주 내지 수 개월의 치료적 유효 기간을 실시한다.

Description

오래 지속되는 주사용 제제와 부프레노핀 유도체{LONG-ACTING INJECTABLE FORMULATIONS AND CRYSTALLINE FORMS OF BUPRENORPHINE DERIVATIVES}
본 발명은 일반적으로 부프레노핀 유도체의 결정질 형태 및 제형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 부프레노핀 유도체, 또는 이의 대사 산물 또는 전구 약물을 포함하는 주사용 조성물, 이의 10가지 용도 및 오피오이드 중독, 통증 및 우울증에 대해 같은 방법을 이용하는 치료방법에 관한 것이다.
부프레노핀 (5α,7α(S)-17-사이클로프로필메틸)-α-(1,1-디메틸레틸)--4,5-에폭시-18,19-디히드로-3-히드록시-6-메톡시-α-메틸-6,14-에텐오모르핀-7-메탄올)는 오피오이드 알킬로이드 계열에 속하는 테바인의 유도체이다. 부프레노핀의 구조는 분자량이 467.64인 다음 화학식 (화학식 I)로 표시된다.
Figure pat00001
화학식 I (부프레노핀)
부분적이고 강력한 μ-수용체 작용제로서, 부프레노핀은 모르핀, 메타돈 등과 같은 완전한 작용제와 경쟁하는데 있어서 친화력이 더 높다. 모르핀보다 25~40배 높은 효능을 가진, 부프레노핀은 중등도에서 중증의 만성 통증 및 여러 가지 투약 형태의 수술 전 진통제 치료에 사용된다. 예를 들어, Buprenex® (근육 내 또는 정맥주사), Norspan®, Butrans®(경피 패치), Temgesic®(설하정) 및 Belbuca®(구강 필름제). 건강한 대상체에서 부트랜스의 치료농도 (Cmax)는 0.1 내지 0.5ng/mL의 범위이며, 이는 5 내지 20μg/시간의 용량에 상응한다. 또한 부프레노핀 염산염의 다양한 제품은 고용량으로 오피오이드 중독 치료를 위해 승인되었다. 예를 들어, Subutex®(설하정), Sublocade ™(피하 주사), 및 일부는 부프레노핀 염산염과 날록손 염산염의 조합 생성물이다. 예를 들어, Suboxone®(부프레노핀 염산염과 날록손 염산염이 4:1 비율인 하위 설하 필름), Zubsolv®(설하정) 및 Bunavail®(구강 필름제). 수복손(Suboxone)의 치료용 농도(Cmax)는 1~6 ng/mL이며, 이는 2~16 mg의 하위 설파 필름 용량에 해당한다.
나아가, 부프레노핀은 K-오피오이드 수용체의 강력한 길항제로서, 내성을 감소시키고 항우울제 효과가 있다. 최근에는 부프레노핀이 복합 제품인 ALK-5461에 활용되고 있는데, 이 제품은 부프레노핀(K-수용체 길항제)과 사미도르판(μ수용체 작용제)으로 구성되어 있으며, 항우울제 효과에 대해 발표되었다.
이전의 연구들에서, 다양한 부프레노핀 유도체가 개시되었다. 그 중에서, 에스테르 결합을 형성함으로써 페놀기의 변형이 더 일반적이다. 이들 에스테르 유도체는 합성되어 부프레노핀과 그 염산염과 비교된다. 1995년에 Stinchcomb 등은 부프레노핀의 3-알킬 에스테르 유도체와 관련된 논문을 Pharm. Res. (1995), 12, 1526-1529에 게재하였다. (하기 화학식 II, R=아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일) 이들 유도체는 다음 논문들에서 전구 약물로 간주되고, 모 화합물의 생리화학적 특성을 개선하여 피부를 통한 상대적 투과성을 증가시킨다고 알려져 있다: Biol. Pharm. Bull. (1996), 19, 263-267과 Pharm. Res. (1996), 13, 1519-1523.
Figure pat00002
화학식 II
그 후, 여러 C3-에스테르화 부프레노핀 유도체 및 그 응용들이 다양한 특허에 개시되어 있다. 예를 들어, Euro-Celtique S.A.에 발행된 미국 특허번호 7084150은 에스테르 결합 또는 에테르 결합 변형 유도체를 포함하는 거대한 부프레노핀 전구 약물 및 그 유사체 패밀리를 기술하고 있다. Jhi-Joung Wang에 발행된 EP 특허번호 1422230은 부프레노핀의 이량체화된 유도체 및 유사한 알킬카르보닐 유도체를 개시하고 있다. 이들 유도체의 전구 약물 전략 및 오일 담체는 근육 내 또는 피하 주사에 의해 도입되었으며, 이는 5시간 내지 96시간 동안의 연장된 진통작용을 나타낸다.
또한 일련의 부프레노핀 에스테르 유도체는 Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Limited에 발행된 미국 특허번호 7964610에 설명되어 있다. 부프레노핀은 디카르복실산 또는 에스테르로 변형시켰다. 그런 다음 이러한 유도체들은 아편 남용/ 의존증 치료 및 중증도 내지 중증 통증의 치료에 사용되었다.
오피오이드 의존증 및 만성 통증 치료를 위해 제시된 부프레노핀에 대한 다양한 지속적인 방출 설계가 있다. 예를 들어, 타이탄 제약회사는 부프레노핀 염산염의 피하 임플란트 제품, Probuphine®을 개발하였고, 이는 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)와 약물 물질을 혼합하여 만든 새로운 약물 전달 시스템인 ProNeuraTM을 사용한다. Probuphine®은 외과적 이식을 통해 6개월에 한 번 투여되고 외과 절차로 치료 후 환자로부터 제거된다.
Camurus는 포스파티딜 콜린과 글리세롤 디올레에이트로 구성된 지질 액정을 기반으로 하는 새로운 약물 전달 시스템인 FluidCrystal®을 구축하였다. 미국 특허출원 간행물 No. 2013/0190341에 공개된 화학식은 오피오이드 의존증과 만성통증을 치료하기 위해 장시간 작용하는 부프레노핀 제품으로 설계되어, 매주 또는 매월 피하주사에 의해 투여된다.
브룩우드 제약회사의 미국 특허 출원 간행물 2003/0152638호에는 부프레노핀 및 폴리(D,L-락티드)를 포함하는 주사용 서방형 마이크로스피어 제제가 개시되어 있다. 이 제형은 포유류에서 최소 28일간 헤로인 및 알코올 남용 치료가 가능하다.
미국 특허 출원 공개 번호 2014/0271869 (Oakwood Laboratories LLC)는 고유 기술인 Chroniject™를 활용한 생분해성 제형을 개시한다. 플랫폼은 약물 전달을 위한 폴리머 기반 주사용 마이크로스피어 시스템이다. 부프레노핀 마이크로스피어는 보다 높은 약물 부하에서 생성될 수 있으며, 적어도 1개월 내지 몇 달 동안 지속적 방출을 달성하는 것으로 주장되었다.
Indivior PLC(WO 2011/154724)는 월간 저장소를 개발했는데, 이 저장소는 아트리겔 시스템을 사용하여 오피오이드 의존증 치료를 위한 주입 가능하고 유동적인 제형을 생산했다. 이 조성물은 부프레노핀 유리 염기, 생분해성 중합체 및 생체 적합성 용매를 포함한다. 용해된 액체를 주입하여 고형 임플란트로 변환하여 1개월과 3개월의 방출 프로필을 제공할 수 있다. 또한, 서스펜션 및 용액 설계는 각각 WO2011/154725 및 WO2015/136253에 개시되어 있다. 현탁액은 수성 조건에서 부프레노핀과 폴리에틸렌 글리콜 중합체로 구성되어 있으며, 단 한번의 근육 내 또는 피하 주사 후 개에서 7-30 일의 치료 기간을 제공한다. 개시된 용액의 경우, 조성물은 부프레노핀 또는 이의 염 형태와 생분해성 고분자가 없는 생체 적합성 유기 용매로 구성된다. 비글견에 피하주사를 한 번 투여한 후, 제형은 적어도 1개월의 치료 기간을 제공할 수 있다.
위에 기술된 이전의 약제학적 제제가 부프레노핀에 장기 방출을 제공할 수 있음에도 불구하고, 국소 부위 자극의 위험을 줄이기 위한 유기 용제가 없는 제형, 또는 생체이용성이 높은 제형, 또는 한 번의 주입 후 큰 폭발 효과가 없는 약동학 프로필과 같은 더 나은 특성을 가진 제형이 여전히 필요하다.
본 발명의 한 측면은 유기용매를 사용하지 않은, 주사용 현탁액 또는 이들의 조합에 관한 것이다. 비경구 의약품 조제에 유기 용매를 사용하면 용해도가 향상되는 반면 국소부위 자극의 15가지 위험은 필연적으로 증가하는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 한 실시 양태에 따른 주사용 약학적 조성물은 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 중합체, 폴리 소르베이트 및 인산염 완충 식염수를 포함하는 희석제에 결정체 3-아실-부프레노핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 현탁액을 포함하고, 여기서 주사용 약학적 조성물은 적어도 1주간 안정적 방출 프로파일을 나타내고 단일 주사 후 국소 부위 자극의 최소 위험을 나타낸다.
1. 화학식 II로 표시되는 3-아실-부프레노핀의 결정형:
Figure pat00003
여기서 R은 1 내지 17 개의 탄소 원자의 직선 체인 또는 분지 체인 알킬 부분을 갖는 아실기이고, 결정형은 4.70, 8.44, 9.38, 20.56 피크, 또는 6.03, 9.08, 9.58, 9.68 피크, 또는 5.98, 9.43, 11.83, 11.93 피크, 또는 7.53, 8.13, 13.48, 16.03 피크, 또는 5.80, 8.00, 11.50, 17.34 피크, 또는 5.68, 8.03, 11.38, 17.23 피크 (2θ degree ±0.2 2θ degree)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
2. 위 1에 있어서, 상기 3-아실-부프레노핀은 실질적으로 도 1에 도시된 것과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 부프레노핀 아세테이트, 또는 상기 3-아실-부프레노핀은 실질적으로 도 5에 도시된 것과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 부프레노핀 피발레이트, 또는 상기 3-아실-부프레노핀은 실질적으로 도 9에 도시된 것과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 부프레노핀 펜타노에이트, 또는 상기 3-아실-부프레노핀은 실질적으로 도 13에 도시된 것과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 부프레노핀 헥사노에이트, 또는 상기 3-아실-부프레노핀은 실질적으로 도 17에 도시된 것과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 부프레노핀 데카노에이트, 또는 상기 3-아실-부프레노핀은 실질적으로 도 21에 도시된 것과 일치하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 부프레노핀 도데카노에이트인, 결정형.
3. 위 1 또는 2의 결정형 및 이의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 서방형 약학적 조성물.
4. 수성 희석제에 현탁된 위 1 또는 2의 결정형 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 환자 또는 동물에 주사되어 적어도 1주일에 걸쳐 지속되는 안정적인 방출 프로파일을 나타내고, 유기용매, 폴리락타이드 폴리머, 폴리글리콜라이드 폴리머 또는 폴리락타이드와 폴리글리콜라이드의 코폴리머를 포함하지 않는 수성 주사용 약학적 현탁액.
5. 위 4에 있어서, 80 μm 이하의 평균 입자사이즈를 갖는 주사용 약학적 현탁액.
6. 위 4에 있어서, 상기 현탁 수성 희석제는 인산염 완충 식염수 내의 폴리에틸렌 글리콜 폴리머와 폴리소르베이트를 포함하는 것인, 주사용 약학적 현탁액.
7. 위 4에 있어서, 상기 3-아실-부프레노핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 5% 내지 30% w/w의 농도로 존재하는 것인, 주사용 약학적 현탁액.
8. 제어 방출 매트릭스 내의 3-아실-부프레노핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 생체 적합성 용매;를 포함하고, 환자 또는 동물에 주사되었을 때 적어도 1개월에 걸쳐 지속되는 안정 방출 프로파일을 나타내는 주사용 약학적 조성물.
9. 위 8에 있어서, 상기 제어 방출 메트릭스는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 수크로즈 아세토이소부틸레이트, 레시틴, 디올레인 또는 이들의 둘 이상의 조합으로부터 선택되는 것인, 주사용 약학적 조성물.
10. 위 8에 있어서, 상기 생체 적합성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈, 에틸 아세테이트, 에탄올, 부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, 이소프로판올, 글리세린, 벤질 벤조에이트, 디메틸 설폭사이드, N, N- 디메틸 아세트 아미드, 프로필렌 글리콜, 디메틸 글리콜, 벤질 알코올, 및 이들의 둘 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 주사용 약학적 조성물.
11. 위 8에 있어서, 상기 3-아실-부프레노핀은 탄소수 1 내지 17의 직선 체인 또는 분지 체인 알킬 부분을 가진 아실기를 포함하는 것인, 주사용 약학적 조성물.
12. 수성 희석제에 현탁된 폴리(락티드-코-글리콜라이드)로 캡슐화된 약학적 유효량의 3-아실-부프레노핀 또는 이의 염 형태를 포함하고, 환자 또는 동물에 주사되었을 때 적어도 1개월에 걸쳐 지속되는 안정 방출 프로파일을 나타내는, 주사용 서방형 마이크로스피어 제제.
13. 위 12에 있어서, 상기 3-아실-부프레노핀은 탄소수 1 내지 17의 직선 체인 또는 분지 체인 알킬 부분을 가진 아실기를 포함하는 것인, 주사용 서방형 마이크로스피어 제제.
14. 위 4에 따른 수성 주사용 약학적 현탁액, 위 8에 따른 주사용 약학적 조성물, 또는 위 12에 따른 주사용 지속 방출 마이크로스피어 제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 적어도 1주의 치료 유효 기간으로 피하 또는 근육 내 투여하는 것을 포함하는, 오피오이드 중독, 통증 또는 우울증의 치료방법.
본 발명의 실시예에 따르면, 지속성 현탁 제제는 결정체 3-아실-부프레노핀 유도체로부터 제조된다. 아실기는 알킬 카르보닐기이다. 알킬 카르보닐기의 알킬 부분은 1 내지 17개의 탄소 원자를 갖는 직선-체인 또는 분지-체인이다. 일 실시예에서, 본 발명은 다음과 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정체 3-아실-부프레노핀 유도체를 제공한다:
Figure pat00004
본 발명의 실시예에 따르면, 이는 3-아실-부프레노핀 또는 약학적으로 허용가능한 염인 수성 현탁액에 관한 것으로, 농도는 1-99% w/v, 5-90% w/v, 5-60% w/v, 또는 10-30% w/v로 존재한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 이는 제어 방출 매트릭스 제제에 관한 것이다. PLGA 기반 제제, 지질 기반 제제 및 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 기반 제제에 사용되는 생체 적합성 유기 용매는 N-메틸-2-피롤리돈, 에틸 아세테이트, 에탄올, 부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, 이소프로판올, 글리세린, 벤질 벤조 에이트, 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸 아세트아미드, 프로필렌 글리콜, 디메틸 글리콜, 벤질 알코올, 에스테르, 에테르, 아미드, 탄산염, 락탐, 설포닐 또는 이들의 임의의 조합이다.
본 발명의 실시예에 따르면, 주사용 약학적 조성물은 보존제를 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시예에 따라, 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 벤질 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 따르면, 주사용 약학적 조성물은 피하, 근육 내 또는 피하 주사용으로 제형화된다.
본 발명의 또 다른 측면은 오피오이드 중독, 통증 또는 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일 실시예에 따른 방법은 상기 기재된 실시예에 따른 주사용 약학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 투여는 주 1회, 월 1회 또는 3개월마다 1회의 빈도로 수행된다.
본 발명의 다른 측면은 첨부된 도면 및 다음의 상세한 설명으로 명백해질 것이다.
도 1은 부프레노핀 아세테이트 결정형의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 부프레노핀 아세테이트 결정 형태의 시차 주사 열량 측정 (DSC) 패턴을 나타낸다.
도 3은 부프레노핀 아세테이트 결정 형태의 1H 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 부프레노핀 아세테이트 결정 형태의 푸리에 변환 적외선 분광법 (FTIR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 부프레노핀 피발레이트 결정 형태의 X 선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 6은 부프레노핀 피발레이트 결정 형태의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 7은 부프레노핀 피발레이트 결정 형태의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 부프레노핀 피발레이트 결정 형태의 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 부프레노핀 펜타노에이트 결정 형태의 X 선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 10은 부프레노핀 펜타노에이트 결정 형태의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 11은 부프레노핀 펜타노에이트 결정 형태의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 부프레노핀 펜타노에이트 결정 형태의 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.
도 13은 부프레노핀 헥사노에이트 결정 형태의 X 선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 14는 부프레노핀 헥사노에이트 결정 형태의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 15는 부프레노핀 헥사노에이트 결정 형태의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 16은 부프레노핀 헥사노에이트 결정 형태의 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.
도 17은 부프레노핀 데카노에이트 결정 형태의 X 선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 18은 부프레노핀 데카노에이트 결정 형태의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 19은 부프레노핀 데카노에이트 결정 형태의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 20은 부프레노핀 데카노에이트 결정 형태의 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.
도 21은 부프레노핀 도데카노에이트 결정 형태의 X- 선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 22는 부프레노핀 도데카노에이트 결정 형태의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 23은 부프레노핀 도데카노에이트 결정 형태의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 24는 부프레노핀 도데카노에이트 결정 형태의 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.
도 25는 AS01-07의 시험 관내 용해 % 방출을 나타낸다.
도 26은 AS08-09의 시험 관내 용해 % 방출을 나타낸다.
도 27은 MSA02 및 MSA05의 시험 관내 용해 % 방출을 나타낸다.
도 28은 MSB0l-05의 시험 관내 용해 % 방출을 나타낸다.
도 29는 PS01, PS02, PS09 및 PS10의 시험 관내 용해 % 방출을 나타낸다.
도 30은 PS03-08의 시험 관내 용해 % 방출을 나타낸다.
도 31은 BDSB1 및 LSO1-04의 시험 관내 용해 % 방출을 나타낸다.
도 32는 래트에서 ASO1-04의 약동학 (PK) 프로파일을 나타낸다.
도 33은 래트에서의 AS05-07의 PK 프로파일을 나타낸다.
도. 도 34는 미니 피그에서 AS08의 PK 프로파일을 나타낸다.
도 35는 래트에서 MSA02-05 및 MSB01-02의 PK 프로파일을 나타낸다.
도 36은 개에서 MSA01, MSA02 및 MSA05의 PK 프로파일을 나타낸다.
도 37은 래트에서 PS03 및 PS10의 PK 프로파일을 나타낸다.
본 발명의 실시예는 결정체 부프레노핀 유도체의 수성 현탁액, 미소구체의 수성 현탁액, PLGA 기반 용액, 지질 기반 제제, 및 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 기반 제제 형태의 부프레노핀 유도체 제제에 관한 것으로, 단일 용량 투여 후 오래 지속되는 방출 프로파일을 가지며 오피오이드 중독, 통증 또는 우울증 치료를 위한 최소의 초기 폭발을 나타낸다. 본 발명의 실시예에 따르면, 부프레노핀 유도체는 3-알킬 에스테르 유도체, 즉 부프레노핀의 3-히드록시(페놀)기와 알킬카르보닐화(아실화) 시약 사이에 형성된 에스테르이다.
본 발명의 실시예에 따르면, R이 알킬 잔기인 알킬카르보닐 시약 (R-CO-X)은 아실 클로라이드, 아실 무수물 또는 아실 활성 에스테르 일 수 있다. 알킬 카르보닐기의 알킬 부분은 직선-체인 또는 분지형 알킬기 일 수 있다. 알킬 부분은 1-18 (C1-C18), 1-16 (C1-C16), 1-12 (C1-C12), 1-10 (C1-C10), 1-5 (C1-C5) 또는 1-3 (C1-C3) 과 같은 적절한 수의 탄소를 포함 할 수 있다. 알킬 카르보닐 (아실) 기의 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타닐, 헥사닐, 데카닐, 스테아릴 및 팔미틸을 포함 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 부프레노핀 유도체는 통상적인 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 부프레노핀 또는 그 염은 Sigma-Aldrich와 같은 여러 상업적 출처에서 구입할 수 있다. 부프레노핀 유도체를 제조하기 위해, 부프레노핀 (또는 그 염)은 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에 아실 클로라이드와 반응하여 에스테르 결합을 형성할 수 있다. 생성물 (3-아실-부프레노핀 또는 3-알킬 카르보닐-부프레노핀)은 통상적인 방법 (예: 컬럼 크로마토그래피)으로 정제할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 부프레노핀 유도체는 3-아실-부프레노핀 (3-알킬 카르보닐-부 프레노핀) 또는 그 염을 의미한다. 본 발명의 부프레노핀 유도체는 모 화합물인 부프레 노핀으로 전환될 수 있는 전구 약물로서 기능할 수 있다.
결정체 부프레노핀 유도체는 X-선 회절 (XRD), 시차 주사 열량계 (DSC), 핵자기 공명 분광법 (NMR) 및 적외선 분광법 (IR)에 의해 추가로 특성화되었다.
본 발명의 제형은 PEG 중합체, 폴리소르베이트 및 인산염 완충 식염수를 함유하는 수성 희석제에 현탁된 3-아실-부프레노핀 유도체를 포함할 수 있다. 수성 현탁 제제는 부프레 노핀 유도체 또는 그 염을 1-99% w/v, 1-90% w/v, 5-90% w/v, 5-80% w/v, 10-70% w/v 또는 10-60% w/v 와 같은 임의의 적절한 농도로 포함할 수 있다. 본 발명에서 수치 범위가 개시되어 있을 때, 범위 내 수치가 각각 개시된 것처럼 그 범위 내의 모든 수치를 포함하는 것으로 의도된 것이다.
본 발명의 제형은 다른 약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 희석제 또는 보존제를 추가로 구성할 수 있다. 본 발명의 실시예에 따르면, 방부제는 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 벤질알코올로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 제형은 3-아실-부프레노핀 유도체 또는 그 염 형태의 미소구체 및 인산염 완충 식염수, 나트륨 카르복시 메틸셀룰로스 및 폴리소르베이트를 포함하는 수성 희석제를 포함할 수 있다.
마이크로스피어에 사용되는 열가소성 중합체는 폴리락 타이드, 폴리글리콜라이드, 카르복실 말단기 또는 에스테르 말단기를 갖는 50/50, 55/45, 60140, 65/35, 70/30, 75/25, 80/20, 85/15, 90/10 또는 95 폴리(DL-락틱-코-글리콜 라이드)이거나 이들의 조합일 수 있다.
본 발명의 제형은 3-아실-부프레노핀 유도체 또는 그 염 형태, 열가소성 중합체 및 하나 이상의 적절한 생체 적합성 용제를 포함할 수 있다.
부프레노핀 유도체는 HCL, 포름산염, 아세테이트, 시트르산 등의 염과 같이 유리 염기 또는 약학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다.
열가소성 중합체는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 카르복실 말단기 또는 에스테르 말단기를 갖는 50/50, 55/45, 60/40, 65/35, 70/30, 75/25, 80/20, 85/15, 90/10 또는 95/5 폴리 (DL-락틱-코-글리콜라이드) 또는 이들의 조합일 수 있다.
생체 적합성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 에탄올 (EtOH), 부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, 글리세린, 벤질 벤조에이트 (BnBzO), 디메틸 설폭사이드, 프로필렌 글리콜, 디메틸 글리콜 및 벤질 알코올과 같은 유기 용매일 수 있다.
본 발명의 제형은 레시틴, 디올레인 및 생체 적합성 용매를 포함하는 지질 기반 용액에 용해된 3-아실-부프레노핀 유도체 또는 이의 염 형태를 포함할 수 있다.
생체 적합성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 에탄올 (EtOH), 부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, 글리세린, 벤질 벤조에이트 (BnBzO), 디메틸 설폭사이드, 프로필렌 글리콜, 디메틸 글리콜 및 벤질 알코올과 같은 유기 용매일 수 있다.
본 발명의 제형은 3-아실-부프레노핀 유도체 또는 이의 염 형태의 이온성 복합체, 생체 적합성 용매에 용해되거나 현탁된 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB)를 포함 할 수 있다.
생체 적합성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 에탄올 (EtOH), 부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, 글리세린, 벤질 벤조에이트 (BnBzO), 디메틸 설폭사이드, 프로필렌 글리콜, 디메틸 글리콜 및 벤질 알코올과 같은 유기 용매일 수 있다.
본 발명의 다양한 제형은 바람직하지 않은 초기 폭발을 갖지 않으며 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 이상에 걸쳐 지속 방출 프로파일을 나타낼 수 있다. 부프레노핀의 급격한 방출이 없는 제형은 몇 가지 전신 부작용(예: 정확한 동공, 진정, 저혈압 및 호흡 억제)의 위험을 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 의사가 환자를 자주 모니터링 해야하는 부담을 줄일 수 있다. 더욱이, 유기 용매가 없는 부프레노핀 유도체의 수성 현탁액 제제는 높은 생체 이용률, 적어도 1주일간 약학적으로 유효한 혈장 농도 및 국소 부위 반응의 최소 위험을 나타낸다.
본 발명의 실시예는 하기 실시예와 함께 추가로 설명될 것이다. 그러나, 당업자는 이러한 예가 단지 예시를 위한 것이며 다른 수정 및 변형이 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 가능하다는 것을 인식할 것이다.
실시예 1: 3-아실-부프레노핀 유도체의 합성
다음 설명은 3-아실-부프레노핀 유도체의 합성 과정에 관한 것이다. 적절한 3구 둥근 바닥 플라스크에 부프레노핀 HCl 및 디클로로 메탄 (DCM)을 현탁액으로 첨가하고, 냉각을 위해 얼음 욕조에 넣었다. 그 후, 트리메틸 아민 (TEA)을 교반하면서 천천히 첨가 하였다. 이어서 아실 클로라이드를 플라스크에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 모든 재료가 첨가된 후 얼음 욕조는 제거하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 내지 4시간 동안 수행되었다. 반응 혼합물은 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 중화시켰다. 유기층을 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 미가공의 부프레노핀 유도체를 얻었다 (표 1).
표 1. 다양한 3-아실-부프레노필 유도체의 합성 조건
Figure pat00005
실시예 2: 3-아실-부프레노핀 유도체의 결정화
다음은 3-아실-부프레노핀 유도체의 결정화 과정이다. 미정제 3-아실-부프레노핀 유도체는 주위 온도 또는 가열된 오일 또는 수조에서 표 2에 기재된 용매에 용해시켰다. 그 후, 용해된 혼합물을 얼음 욕조로 냉각시켜 결정체 3-아실-부프레노핀 유도체를 만들었다.
표 2. 3-아실-부프레노핀 유도체의 결정화 조건
Figure pat00006
수득된 결정체 3-아실-부프레노핀 유도체는 XRD, DSC, NMR 및 IR에 의해 특성화되었다.
부프레노핀 아세테이트의 결정형은 4.70, 8.44, 9.38, 10.74, 12.42, 14.12, 17.72, 18.40, 18.78, 20.08, 20.56, 25.04, 26.88, 28.42, 28.46 (2θ degree)에서 피크를 갖는 X선 회절 패턴 (Bruker, D8 DISCOVER SSS Multipurpose Thin-film X-ray Diffractometer)을 특징으로 하며 (도 1), 융점은 시차 주사 열량계, DSC (Mettler-Toledo, TGA/DSC 3+ STARe System)에 의해 167.69 ℃로 측정되었다 (도 2).
부프레노핀 아세테이트 결정형의 구조는 핵자기 공명, NMR (Bruker, Ascend TM 400MHz) 및 푸리에 변환 적외선 분광기, FTIR (Thermo, Nicolet-IS10 Mattson Satellite-5000 spectrometer)로 확인되었다 (도 3 및 4).
대표적인 1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.81 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.62 (d, 1H, J=8.0Hz), 5.93 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H, J=4.8, 12.0Hz), 2.40-2.24 (m, 7H), 2.14 (t, 1H, J=10.0Hz), 2.04-1.78 (m, 3H), 1.77-1.68 (dd, 1H, J=2.8, 13.2Hz), 1.42-1.38 (m, 4H), 1.15-1.01 (m, 10H), 0.89-0.77 (m, 1H), 0.77-0.65 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.14 (m, 2H).
FTIR 흡수 밴드(cm-1): 3439, 2928, 1760, 1610, 1450, 1399, 1192, 1136, 1094, 963, 827, 668 (±1cm-1).
부프레노핀 피발레이트의 결정형은 5.93, 6.03, 9.08, 9.18, 9.33, 9.58, 9.68, 10.83, 10.93, 11.03, 12.18, 12.28, 12.78, 12.88, 12.98, 15.58, 15.73, 15.83, 15.98, 17.38, 17.53, 18.18, 18.28, 18.38, 19.43, 27.73, 27.83, 29.18 (2θ degree)에서 피크를 갖는 X선 회절 패턴 (PHILIPS X'PERT Pro, PHILIPS X'PERT Pro MPD)을 특징으로 하고 (도 5), 융점은 시차 주사 열량계, DSC (Mettler-Toledo, TGA/DSC 3+ STARe System)에 의해 145.43℃로 측정되었다 (도 6).
부프레노핀 피발레이트 결정형의 구조는 핵자기 공명, NMR (Bruker, Ascend TM 400MHz) 및 푸리에 변환 적외선 분광기, FTIR (Thermo, Nicolet-ISlO Mattson Satellite-5000 spectrometer)로 확인되었다. (도 7 및 8).
대표적인 1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.78 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.61 (d, 1H, J=8.0Hz), 5.94 (s, 1H), 4.44 (d, 1H, J=1.6 Hz), 3.48 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H, J=4.8, 12.0Hz), 2.42-2.20 (m, 4H), 2.13 (t, 1H, J=10.0Hz), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.89-1.68 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.34 (m, 10H), 1.06 (m, 10H), 0.82 (m, 1H), 0.69 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.14 (m, 2H).
FTIR 흡수 밴드 (cm-1): 3428, 2954, 2827, 1753, 1614, 1478, 1448, 1407 (±1cm-1).
부프레노핀 펜타노에이트의 결정형은 2.33, 5.73, 5.83, 5.98, 6.13, 9.33, 9.43, 9.53, 9.63, 9.98, 10.08, 10.18, 11.83, 11.93, 12.03, 12.53, 12.68, 12.83, 12.98, 13.08, 15.73, 15.88, 16.03, 16.38, 18.28, 18.38, 18.58, 19.28, 19.43, 22.23 (2θ degree)에서 피크를 갖는 X선 회절 패턴 (PHILIPS X'PERT Pro, PHILIPS X'PERT Pro MPD)을 특징으로 하고 (도 9), 융점은 시차 주사 열량계, DSC (Mettler-Toledo, TGA/DSC 3+ STARe System)에 의해 104.98~108.32℃로 측정되었다 (도 6).
부프레노핀 펜타노에이트 결정형의 구조는 핵자기 공명, NMR (Bruker, Ascend TM 400MHz) 및 푸리에 변환 적외선 분광기, FTIR (Thermo, Nicolet-ISlO Mattson Satellite-5000 spectrometer)로 확인되었다. (도 11 및 12).
대표적인 1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.79 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.61 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.93 (s, 1H), 4.44 (d, 1H, J=1.6 Hz), 3.48 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H, J=4.8, 12.0 Hz), 2.55 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.40-2.20 (m, 4H), 2.14 (t, 1H), 2.07-1.78 (m, 3H), 1.78-1.68 (m, 3H), 1.48-1.28 (m, 6H), 1.15-1.01 (m, 10H), 0.94 (t, 3H, J=7.2 Hz), 0.83 (m, 1H), 0.71 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.14 (m, 2H).
FTIR 흡수 밴드 (cm-1): 3438, 2950, 2926, 2816, 1760, 1607, 1492, 1447, 1401 (±1cm-1).
부프레노핀 헥사노에이트의 결정형은 2.33, 7.53, 8.13, 9.05, 10.93, 11.08, 12.93, 13.13, 13.38, 13.48, 15.88, 16.03, 17.18, 17.28, 17.73, 17.93, 21.13, 21.23, 21.33 (2θ degree)에서 피크를 갖는 X선 회절 패턴 (PHILIPS X'PERT Pro, PHILIPS X'PERT Pro MPD)을 특징으로 하고 (도 13), 융점은 시차 주사 열량계, DSC (Mettler-Toledo, TGA/DSC 3+ STARe System)에 의해 80.30~84.31℃로 측정되었다 (도 14).
부프레노핀 헥사노에이트 결정형의 구조는 핵자기 공명, NMR (Bruker, Ascend TM 400MHz) 및 푸리에 변환 적외선 분광기, FTIR (Thermo, Nicolet-ISlO Mattson Satellite-5000 spectrometer)로 확인되었다. (도 15 및 16).
대표적인 1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.79 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.61 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.93 (s, 1H), 4.44 (d, 1H, J=1.6 Hz), 3.48 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H, J=4.8, 12.0 Hz), 2.54 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.45-2.20 (m, 4H), 2.14 (t, 1H), 2.08-1.65 (m, 6H), 1.42-1.30 (m, 8H), 1.16-1.02 (m, 10H), 0.93 (t, 3H, J=6.8 Hz), 0.83 (m, 1H), 0.71 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.14 (m, 2H).
FTIR 흡수 밴드 (cm-1): 3453, 2944, 2923, 2865, 1760, 1610, 1449, 1398 (±1cm-1).
부프레노핀 데카노에이트의 결정형은 5.80, 8.00, 10.50, 11.50, 11.60, 13.82, 14.44, 14.96, 16.06, 17.34, 18.32, 18.58, 18.98, 19.44, 20.92, 23.06, 23.40, 24.22, 24.38, 24.92 (2θ degree)에서 피크를 갖는 X선 회절 패턴 (PHILIPS X'PERT Pro, PHILIPS X'PERT Pro MPD)을 특징으로 하고 (도 17), 융점은 시차 주사 열량계, DSC (Mettler-Toledo, TGA/DSC 3+ STARe System)에 의해 86.37℃로 측정되었다 (도 18).
부프레노핀 데카노에이트 결정형의 구조는 핵자기 공명, NMR (Bruker, Ascend TM 400MHz) 및 푸리에 변환 적외선 분광기, FTIR (Thermo, Nicolet-ISlO Mattson Satellite-5000 spectrometer)로 확인되었다. (도 19 및 20).
대표적인 1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.79 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.61 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.94 (s, 1H), 4.44 (d, 1H, J=1.6 Hz), 3.48 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H, J=5.2, 12.0 Hz), 2.54 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.40-2.25 (m, 4H), 2.14 (t, 1H, J=9.6 Hz), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 3H), 1.42-1.29 (m, 17H), 1.12-1.06 (m, 9H), 0.94 (t, 3H, J=6.8 Hz), 0.83 (m, 1H), 0.71 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.14 (m, 2H).
FTIR 흡수 밴드 (cm-1): 3439, 2928, 1760, 1610, 1450, 1399, 1192, 1136, 1094, 963, 827, 668 (±1cm-1).
부프레노핀 도데카노에이트의 결정형은 5.68, 8.03, 9.88, 9.98, 10.93, 11.38, 11.48, 17.13, 17.23, 17.33, 18.18, 18.28, 18.38, 18.93, 19.13, 19.23, 19.53, 21.03 (2θ degree)에서 피크를 갖는 X선 회절 패턴 (PHILIPS X'PERT Pro, PHILIPS X'PERT Pro MPD)을 특징으로 하고 (도 21), 융점은 시차 주사 열량계, DSC (Mettler-Toledo, TGA/DSC 3+ STARe System)에 의해 74.99~77.30°C 로 측정되었다 (도 22).
부프레노핀 도데카노에이트 결정형의 구조는 핵자기 공명, NMR (Bruker, Ascend TM 400MHz) 및 푸리에 변환 적외선 분광기, FTIR (Thermo, Nicolet-ISlO Mattson Satellite-5000 spectrometer)로 확인되었다. (도 23 및 24).
대표적인 1H NMR (400MHz, CDCl3): 6.79 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.61 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.94 (s, 1H), 4.44 (d, 1H, J=2.0 Hz), 3.48 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H, J=4.8, 12.0 Hz), 2.54 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.42-2.22 (m, 4H), 2.14 (t, 1H, J=9.6 Hz), 2.07-1.78 (m, 3H), 1.77-1.66 (m, 3H), 1.46-1.22 (m, 20H), 1.14-1.01 (m, 10H), 0.90 (t, 3H, J=6.8 Hz), 0.87-0.78 (m, 1H), 0.77-0.65 (m, 1H), 0.58-0.45 (m, 2H), 0.19-0.08 (m, 2H).
FTIR 흡수 밴드 (cm-1): 3453, 2944, 2923, 2865, 1760, 1610, 1449, 1398 (±1cm-1).
상기 실시예는 본 발명의 제한된 수의 에스테르 유도체를 나타낸다. 당업자는 다른 유사한 에스테르 유도체가 유사한 방식으로 제조될 수 있음을 인식할 것이다.
실시예 3: 용해 매질에서 부프레노핀 유도체 및 이의 염 형태의 용해도부프레노핀 유리 염기, 부프레노핀 유도체 또는 이의 염 형태를 포함하는 과량의 화합물을 5mL 용해 매질을 포함하는 유리관에 계량했다. 매질은 이전 예시와 동일하다. 그 다음 튜브를 밀봉하고 55℃ 수조에서 60rpm의 속도로 왕복 셰이커에 넣었다. 용액을 0.45μm 나일론 필터로 여과했다. 그 후, 여과물은 아세토니트릴로 더욱 희석했다. 각 화합물의 함량은 HPLC 방법으로 측정 하였다.
표 3. 부프레노핀 유도체의 용해도
Figure pat00007
표 4. 부프레노핀의 염 형태의 용해도
Figure pat00008
표 3은 부프레노핀 유도체 (결정 형태)의 용해도가 모 화합물 (부프레노르핀 유리 염기)보다 낮음을 보여준다. 부프레노핀 데카노에이트 결정 형태의 용해도는 모 화합물의 용해도보다 거의 10배 낮았다.
염 형태 제조 후, 부프레노핀 유도체의 염 형태의 용해도가 그 유리 염기 및 모 화합물보다 우수하다는 것이 밝혀졌다 (표 4).
실시예 4: 부프레노핀 유도체의 수성 현탁액 제조
알려진 양의 3-아실-부프레노핀 유도체를 계량하여 PBS 완충액에 PEG4000 (30mg/mL)과 Tween 20 (3-6mg/mL)으로 구성된 희석제로 현탁시켰다. 초음파 및 셰이킹에 의해 제형을 혼합했다. 제형을 추가로 제분했다. 조성 및 공정을 표 5에 기재하였다. 입자 크기 분포 결과는 표 6에 나타냈다.
표 5. 부프레노핀 유도체 수성 현탁액의 조성, 제분 공정 및 투여 경로
Figure pat00009
표 6. 부프레노핀 유도체의 수성 현탁액의 입자크기 분포
Figure pat00010
실시예 5: 마이크로스피어의 제조
방법 A
방법 A의 마이크로스피어 제조 과정은 이중 에멀젼으로 수행되었다. 알려진 양의 폴리 (락타이드-코-글리콜라이드) 및 활성 제약 성분을 유리 바이알에 계량했다. 디클로로메탄 (3mL)을 사용하여 혼합물을 용해시켰다. 폴리비닐 알코올 수용액 (1%, 6mL)을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 얼음 욕조에서 5분 동안 5000rpm의 속도로 균질화기를 사용하여 현탁시켰다. 이어서, 균질한 현탁액을 가열 조건하 40℃에서 교반하면서(800rpm) 폴리비닐 알코올 수용액 (1 %, 1000mL)을 함유하는 비커에 적하하였다. 3시간 후 원심 분리기로 미세 입자를 수집하고 이중 증류수로 연속적으로 여러 번 세척하였다. 미세 입자의 잔류 수분은 동결 건조로 제거하였다. 제형 조성은 하기 표 7에 열거되어있다.
표 7. 마이크로스피어의 구성 (방법 A)
Figure pat00011
방법 B
방법 B는 T-자형 루프 (웨스턴 애널리틱스, 티 아시 테프젤 1/16" 0.020"~). 말단 주입구는 주사기와 바늘 세트 (해밀턴 81520 5mL, 1005 TLL 모델 및 해밀턴 메탈 허브 N726S NDL 6/PK (26S/2"/3)) 분산상 부분으로 삽입되었다. 측면 주입구 중 하나는 연속상 부분으로 튜브가 있는 펌프와 연결되었다.
마이크로스피어는 연속 유화/용매 추출 절차를 사용하여 제조되었다. 분산상은 PLGA와 디클로로메탄으로 구성된 API 함유 폴리머 용액이 담긴 주사기에 채워졌다. 분산상의 유속은 주입 주사기 펌프 (KDS 100, KD Scientific)에 의해 0.3mL/min의 속도로 조절되었다. 동시에, 1% 폴리비닐 알코올 수용액을 함유하는 연속상을 2mL/min의 속도로 펌핑하였다. 배출구는 튜브를 통해 1% 폴리비닐 알코올 수용액을 포함하는 비커에 연결되었다. 담금질 공정은 주변 또는 가열 조건에서 수행되었다. 마이크로스피어를 0.45 μm 막으로 여과하고 이중 증류수로 여러 번 세척했다. 그 후, 마이크로스피어를 주위 온도에서 진공 건조시켰다. 제형 조성은 표 8에 열거되어있다.
표 8. 마이크로스피어의 조성 (방법 B)
Figure pat00012
실시예 6: PLGA 기반 제형 제조
부프레노핀 유도체, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 및 생체 적합성 용매를 유리 바이알에 첨가했다. 혼합물을 계속 교반하면서 모든 성분이 용해될 때까지 50℃ 수조에 두었다. 혼합물을 수조에서 제거하고, 용액은 동시에 교반하면서 주위 온도에서 제조되었다. PLGA 기반 제형의 조성은 아래 표 9에 열거되어있다.
표 9. PGLA 기반 제형의 조성
Figure pat00013
실시예 7: 지질 기반 제형 제조
지질 기반 제제는 부프레노핀 유도체, 렉시틴, 디올레인 및 생체 적합성 용매를 혼합하여 제조되었다. 지질 기반 제형의 조성은 하기 표 10에 열거되어있다.
표 10. 지질 기반 제형의 조성
Figure pat00014
실시예 8. SAIB 기반 지질 제형의 제조
부프레노핀 데카노에이트 (203.1mg, 1.0 eq.)는 에탄올 (2mL)에 용해시켰다. 나트륨 도데 실 설페이트 (SDS)를 증류 된 탈 이온수 (20 mL)에 용해시켰다. 부프레노핀 데카노 에이트 용액은 SDS 용액에 한방울씩 첨가되고, 혼합 용액에 작은 침전물이 생성되었다. 혼합물은 부프레노핀 데카노에이트-SDS 이온 복합체를 형성하기 위해 감압하에 농축하였다. 이온성 복합체 (6% w/w)를 추가로 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB, 38% w/w) 및 NMP (56% w/w)와 혼합하여 제형 BDSB1을 형성하였다.
실시예 9. 시험관내 제형 테스트
실시예 4 내지 8의 제형은 시험관내 용해 프로파일에 대해 추가로 조사되었다. 용해 배지는 인산 완충 식염수에 1% 나트륨 도데실 설페이트와 0.02% 나트륨 아지드로 구성된다. 튜브는 37℃ 또는 55℃ 수조에서 동시에 60rpm의 속도로 왕복 셰이커 내에서 배양되었다. 튜브를 당기고 1mL 용액으로 샘플링한 다음, 특정 시점에 1mL의 신선한 배지로 다시 채웠다.
이 샘플들은 부프레노핀 유도체 및 이들의 모 화합물, 즉 부프레노핀 유리 염기에 대해 HPLC를 통해 분석되었다. 시험관내 방출 프로파일은 도 25 내지 31 및 표 11 내지 18에 나타나있다.
표 11. AS01 내지 04의 시험관내 용해 방출%
Figure pat00015
표 12. AS05 내지 07의 시험관내 용해 방출%
Figure pat00016
표 13. AS08 내지 09의 시험관내 용해 방출%
Figure pat00017
표 14. MSA02 및 MSA05의 시험관내 용해 방출%
Figure pat00018
표 15. MSB01 내지 05의 시험관내 용해 방출%
Figure pat00019
표 16. PS01, PS02, PS09, 및 PS10의 시험관내 용해 방출%
Figure pat00020
표 17. PS03 내지 08의 시험관내 용해 방출%
Figure pat00021
표 18. BDSB1 및 LS01 내지 04의 시험관내 용해 방출%
Figure pat00022
실시예 10: 5마리 래트 및 미니 돼지에서 부프레노핀 유도체의 수성 현탁액의 약동학적 프로파일
실시예 4의 부프레노핀 유도체의 수성 현탁 제제는 부프레노핀 등가물 60mg/kg의 용량으로 SD 수컷 래트에 피하 또는 근육 내로 투여되었다. 부프레노핀 평균 혈장 농도 결과 대 시간 프로파일은 도 32, 33 및 표 19, 20에 나타내었다.
제형 AS08은 Lanyu 수컷 미니 돼지에 피하로 주입되었다. 부프레노핀 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일은 도 24 및 표 21에 나타냈다.
표 19. 래트에 주입 후 부프레노핀 평균 혈장농도
Figure pat00023
표 20. 래트에 주입후 부프레노핀 평균 혈장 농도
Figure pat00024
표 21. 미니 돼지에 주입후 부프레노핀 평균 혈장 농도
Figure pat00025
실시예 11. 래트 및 개에서 부프레노핀을 포함하는 마이크로스피어 수성 현탁액의 약동학적 프로파일
실시예 5와 같이 마이크로스피어 제형을 포함하는 4개의 부프레노핀 데카노에이트 시트르산 염은 100 내지 150 mg/mL 농도의 현탁액으로 제조되었다. 희석제는 10mM 인산염 완충 식염수, 1.25% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 0.05% Tween 80으로 구성된다. 현탁액 제형은 부프레노핀 등가물 60mg/kg의 용량으로 SD 수컷 래트에 근육 내 또는 피하 주사되었다. 약동학적 프로파일 결과는 도 35 및 표 22-23에 나타냈다.
표 22. 래트에 MSA02 내지 05의 근육 내 주사 후 평균 혈장 부프레노핀 수치
Figure pat00026
표 23. 래트에 MSB01 및 02의 피하 주사 후 평균 혈장 부프레노핀 수치
Figure pat00027
실시예 5와 같이 마이크로스피어 제형이 함유된 3개의 부프레노핀 데카노에이트 및 이의 시트르산 염은 300 mg/mL 농도의 현탁액으로 제조되었다. 희석제는 10mM 인산염 완충 식염수, 1.25% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 0.05% Tween 80으로 구성된다. 현탁액 제형은 부프레노핀 등가물 18.9mg/kg의 용량으로 비글 개에 근육 내 주사되었다. 약동학적 프로파일 결과는 도 36 및 표 24에 나타냈다.
표 24. 개에 근육 내 주사 후 평균 혈장 부프레노핀 수치
Figure pat00028
실시예 12 : 래트에서 PLGA 기반 제형의 약동학적 프로파일
실시예 6에서 제조된 PLGA 기반 제형, PS03 및 PS10을 부프레노핀 등가물 60mg/kg의 용량으로 SD 수컷 래트에 피하 주사하였다. 약동학적 프로파일 결과는 도 37 및 표 25에 나타냈다.
표 25. 래트에 근육 내 주사 후 평균 혈장 부프레노핀 수치
Figure pat00029
상기 기재된 실시예는 단지 예시적인 것에 불과하며, 당업자는 일상적인 실험, 특정 화합물, 물질 및 절차의 수많은 등가물, 그 이상을 사용하여 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되고, 추가된 청구항에 포함된다.

Claims (12)

  1. 화학식 II로 표시되는 3-아실-부프레노핀의 결정형:
    Figure pat00030

    여기서 R은 1 내지 17 개의 탄소 원자의 직선 체인 또는 분지 체인 알킬 부분을 갖는 아실기이고,
    상기 3-아실-부프레노핀은 4.70, 8.44, 9.38, 10.74, 12.42, 14.12, 17.72, 18.40, 18.78, 20.08, 20.56, 25.04, 26.88, 28.42, 28.46피크(2θ degree ±0.2 2θ degree)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 부프레노핀 아세테이트인, 결정형.
  2. 화학식 II로 표시되는 3-아실-부프레노핀의 결정형:
    Figure pat00031

    여기서 R은 1 내지 17 개의 탄소 원자의 직선 체인 또는 분지 체인 알킬 부분을 갖는 아실기이고,
    상기 3-아실-부프레노핀은 5.93, 6.03, 9.08, 9.18, 9.33, 9.58, 9.68, 10.83, 10.93, 11.03, 12.18, 12.28, 12.78, 12.88, 12.98, 15.58, 15.73, 15.83, 15.98, 17.38, 17.53, 18.18, 18.28, 18.38, 19.43, 27.73, 27.83, 29.18피크(2θ degree ±0.2 2θ degree)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 부프레노핀 피발레이트인, 결정형.
  3. 화학식 II로 표시되는 3-아실-부프레노핀의 결정형:
    Figure pat00032

    여기서 R은 1 내지 17 개의 탄소 원자의 직선 체인 또는 분지 체인 알킬 부분을 갖는 아실기이고,
    상기 3-아실-부프레노핀은 2.33, 5.73, 5.83, 5.98, 6.13, 9.33, 9.43, 9.53, 9.63, 9.98, 10.08, 10.18, 11.83, 11.93, 12.03, 12.53, 12.68, 12.83, 12.98, 13.08, 15.73, 15.88, 16.03, 16.38, 18.28, 18.38, 18.58, 19.28, 19.43, 22.23피크(2θ degree ±0.2 2θ degree)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 부프레노핀 펜타노에이트인, 결정형.
  4. 화학식 II로 표시되는 3-아실-부프레노핀의 결정형:
    Figure pat00033

    여기서 R은 1 내지 17 개의 탄소 원자의 직선 체인 또는 분지 체인 알킬 부분을 갖는 아실기이고,
    상기 3-아실-부프레노핀은 2.33, 7.53, 8.13, 9.05, 10.93, 11.08, 12.93, 13.13, 13.38, 13.48, 15.88, 16.03, 17.18, 17.28, 17.73, 17.93, 21.13, 21.23, 21.33피크(2θ degree ±0.2 2θ degree)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 부프레노핀 헥사노에이트인, 결정형.
  5. 화학식 II로 표시되는 3-아실-부프레노핀의 결정형:
    Figure pat00034

    여기서 R은 1 내지 17 개의 탄소 원자의 직선 체인 또는 분지 체인 알킬 부분을 갖는 아실기이고,
    상기 3-아실-부프레노핀은 5.80, 8.00, 10.50, 11.50, 11.60, 13.82, 14.44, 14.96, 16.06, 17.34, 18.32, 18.58, 18.98, 19.44, 20.92, 23.06, 23.40, 24.22, 24.38, 24.92피크(2θ degree ±0.2 2θ degree)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 부프레노핀 데카노에이트인, 결정형.
  6. 화학식 II로 표시되는 3-아실-부프레노핀의 결정형:
    Figure pat00035

    여기서 R은 1 내지 17 개의 탄소 원자의 직선 체인 또는 분지 체인 알킬 부분을 갖는 아실기이고,
    상기 3-아실-부프레노핀은 5.68, 8.03, 9.88, 9.98, 10.93, 11.38, 11.48, 17.13, 17.23, 17.33, 18.18, 18.28, 18.38, 18.93, 19.13, 19.23, 19.53, 21.03피크(2θ degree ±0.2 2θ degree)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 부프레노핀 도데카노에이트인, 결정형.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항의 결정형 및 이의 허용되는 담체를 포함하는 서방형 조성물.
  8. 수성 희석제에 현탁된 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항의 결정형 또는 이의 허용되는 염을 포함하고,
    환자 또는 동물에 주사되어 적어도 1주일에 걸쳐 지속되는 안정적인 방출 프로파일을 나타내고,
    유기용매, 폴리락타이드 폴리머, 폴리글리콜라이드 폴리머 또는 폴리락타이드와 폴리글리콜라이드의 코폴리머를 포함하지 않는 수성 주사용 현탁액.
  9. 청구항 8에 있어서, 80 μm 이하의 평균 입자사이즈를 갖는 수성 주사용 현탁액.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 현탁 수성 희석제는 인산염 완충 식염수 내의 폴리에틸렌 글리콜 폴리머와 폴리소르베이트를 포함하는 것인, 수성 주사용 현탁액.
  11. 청구항 8에 있어서, 상기 3-아실-부프레노핀 또는 이의 허용가능한 염은 5% 내지 30% w/w의 농도로 존재하는 것인, 수성 주사용 현탁액.
  12. 청구항 8에 따른 수성 주사용 약학적 현탁액을 포함하는, 오피오이드 중독, 통증 또는 우울증 치료용 약학적 조성물로, 상기 수성 주사용 약학적 현탁액은 적어도 1주의 치료 유효 기간으로 피하 또는 근육 내 투여되는 것인, 약학적 조성물.
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