CN111954672B - 丁丙诺啡衍生物的长效注射制剂及结晶形式 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及用于治疗阿片类依赖症、疼痛或忧郁症的3‑酰基‑丁丙诺啡衍生物的结晶形式和缓释可注射药物组合物，包含结晶3‑酰基‑丁丙诺啡的水性悬浮液或其药学上可接受的盐，其中该组合物不包括有机溶剂、聚乳酸聚合物、聚乙醇酸聚合物、或聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物。本公开还包括在含有聚乙丙交酯、乙酸异丁酸蔗糖酯、卵磷脂、二油酸甘油酯及其两种或更多种的组合的控释基质中制备3‑酰基‑丁丙诺啡或其药学上可接受的盐。

Description

丁丙诺啡衍生物的长效注射制剂及结晶形式
技术领域
本公开涉及丁丙诺啡衍生物的结晶形式和制剂。具体地，本公开涉及包含丁丙诺啡衍生物或其代谢物或前药的可注射组合物、其用途、以及使用该丁丙诺啡衍生物或其代谢物或前药治疗阿片类依赖性、疼痛和忧郁症的治疗方法。
背景技术
丁丙诺啡((5α，7α(s))-17-环丙甲基)-α-(1,1-二甲基乙基)-4,5-环氧基-18,19-二氢-3-羟基-6-甲氧基-α-甲基-6,14-亚乙烯基吗啡喃-7-甲醇)是蒂巴因的衍生物，属于阿片类生物碱。丁丙诺啡的结构如下式(式I)所示，分子量为467.64：
作为具有部分效力的μ-受体激动剂，丁丙诺啡具有可与其他完全激动剂(例如：吗啡、美沙酮)等竞争的较高亲和力。丁丙诺啡效力比吗啡高25至40倍，以数种制剂用于治疗中度至重度慢性疼痛，以及术前镇痛，例如(肌肉内注射或静脉注射)、/> (透皮贴剂)、/>(舌下片剂)和/>(口颊溶膜)。健康受试者中的Butrans对应于5至20μg/小时剂量的治疗浓度(Cmax)为0.1至0.5ng/mL。此外，盐酸丁丙诺啡的各种产品经批准以较高剂量用于治疗阿片类成瘾，例如，/>(舌下片剂)、SublocadeTM(皮下注射)，且有些是盐酸丁丙诺非和盐酸纳洛酮的组合产品，例如，/>(舌下溶片，其盐酸丁丙诺啡和盐酸纳洛酮的比为4：1)、/>(舌下片剂)和/>(口颊溶膜)。Suboxone对应于2至16mg舌下溶膜剂量的治疗浓度(Cmax)为1至6ng/mL。
此外，丁丙诺啡也是κ-阿片类受体的有效拮抗剂，可导致耐受性降低并具有抗忧郁作用。近来，丁丙诺啡用于组合产品ALK-5461，其由丁丙诺啡(κ-受体拮抗剂)和samidorphan(μ-受体激动剂)组成，并宣称具有抗忧郁作用。
在先前的研究中，已公开各种丁丙诺啡衍生物，其中，通过形成酯键键结以修饰酚基较为常见。合成这些酯类衍生物并与丁丙诺啡及其盐酸盐进行比较。1995年，Stinchcomb等人发表了一篇与丁丙诺啡的3-烷基酯类衍生物(下式II，R＝乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基)有关的文章(Pharm.Res.(1995),12,1526-1529)。这些衍生物被视为前药(prodrug)，并声称可改善母体化合物的生理化学特性，并增加其通过皮肤的相对渗透率：Biol.Pharm.Bull.(1996),19,263-267和Pharm.Res.(1996),13,1519-1523。
此后，数种C3-酯化的丁丙诺啡衍生物及其应用已在多个专利中公开。例如，授予Euro-Celtique S.A.的美国专利7,084,150描述了一大类丁丙诺啡前药和类似物，其包括酯键或醚键修饰的衍生物。授予Jhi-Joung Wang的欧洲专利1422230公开了丁丙诺啡的二聚合衍生物和类似的烷羰基衍生物，这些衍生物的前药策略和油载体通过肌肉注射或皮下注射导入，表现出5小时至96小时的延长镇痛作用。
在授予Reckitt Benckiser Healthcare(UK)Limited的美国专利7,964,610中也描述了一系列丁丙诺啡酯类衍生物。丁丙诺啡以二羧酸或酯修饰，然后用于治疗类阿片药物滥用/依赖和治疗中度至重度疼痛。
丁丙诺啡有多种缓释设计，用于治疗类阿片药物依赖和慢性疼痛。例如，TitanPharmaceuticals,Inc.开发了盐酸丁丙诺啡的皮下植入产品其利用该公司由乙烯乙酸乙烯酯(EVA)和药物物质的混合物所制成的新颖药物递送系统ProNeuraTM所制成。
通过手术植入患者体内，每六个月给药一次，并在治疗结束后以手术移除。
Camurus建立了一种新颖的药物递送系统其以磷脂酰胆碱和二油酸甘油酯所构成的脂质液晶为基础，美国专利公布2013/0190341中所公开的制剂设计为治疗阿片类依赖和慢性疼痛的长效丁丙诺啡产品，通过皮下注射每周或每月给药。
Brookwood Pharmaceuticals,Inc.的美国专利公布2003/0152638公开了一种可注射缓释微球(microsphere)制剂，其包括丁丙诺啡和聚(D,L-丙交酯)(poly(D,L-lactide))，可用于治疗哺乳动物的海洛因和酒精滥用，具有至少28天的疗效。
美国专利公布2014/0271869(Oakwood Laboratories LLC)公开了一种生物可降解的制剂，使用其专利技术ChronijectTM，该平台利用可注射的聚合物微球系统进行药物递送。丁丙诺啡微球可生产为具有更高的药物载量，并主张可实现持续释放至少一个月至数个月。
Indivior PLC(WO 2011/154724)开发了每月一次的长效缓释制剂(monthlydepot)，采用Atrigel系统生产用于治疗阿片类依赖的可流动注射制剂，成分包含丁丙诺啡游离碱、生物可降解的聚合物和生物相容溶剂，该溶解的液体经注射后于原位(in situ)转化为固态植入物，可提供1个月和3个月的释放曲线(release profile)。另外，悬浮液和溶液制剂分别在WO 2011/154725和WO 2015/136253中公开。悬浮液由丁丙诺啡和聚乙二醇聚合物在水性条件下组成，经单一肌肉内注射或皮下注射于狗的体内，提供7至30天的治疗期。至于所公开的溶液，是由丁丙诺啡或其盐的形式和不含生物可降解聚合物的生物相容有机溶剂所组成，经单次皮下注射于比格犬体内后，该制剂能够提供至少一个月的治疗期。
尽管上述现有药物制剂能够提供延长释放的丁丙诺啡，但仍需发展具有更好特性的制剂，例如不含有机溶剂的制剂，以减少局部部位刺激的风险，或具有较高的生物利用度(bioavailability)，或具有较小波动的药代动力学曲线，并且在单次注射后没有显著突释效应(burst effect)的制剂。
发明内容
本公开涉及丁丙诺啡或其前药、药学上可接受的盐及代谢物的各种缓释药物组合物，包含丁丙诺啡衍生物的水性悬浮液及控释基质，诸如微球的水性悬浮液、基于聚乙丙交酯(PLGA)的溶液、基于脂质的制剂和基于乙酸异丁酸蔗糖酯的制剂。本公开的制剂具有至少一周至数个月的治疗有效持续时间。
本公开的一个方面涉及不使用有机溶剂的可注射悬浮液或其组合。已知在注射的药物制剂中使用有机溶剂可增强其溶解性，但局部部位刺激的风险将不可避免地增加。根据本公开的一个具体实施例，可注射药物组合物包含处于稀释剂中的结晶3-酰基-丁丙诺啡或其药学上可接受的盐，该稀释剂包含聚乙二醇(PEG)聚合物、聚山梨醇酯和磷酸盐缓冲盐水，其中该可注射药物组合物呈现出至少一周的稳定释放曲线，并且在单次注射后具有很少的局部部位刺激风险。
根据本公开的具体实施例，长效悬浮液制剂由结晶3-酰基-丁丙诺啡衍生物制备，该酰基是烷基羰基，烷基羰基的烷基部分是具有1至17个碳原子的直链或支链。
在一个具体实施例中，本公开提供具有如下X-射线粉末衍射图的结晶3-酰基-丁丙诺啡衍生物：
根据本公开的具体实施例，其涉及水性悬浮液，其中3-酰基-丁丙诺啡或其药学上可接受的盐以1至99％重量/体积、5至90％重量/体积、5至60％重量/体积、或10至30％重量/体积的浓度存在。
根据本公开的具体实施例，其涉及控释基质制剂。在基于PLGA的制剂、基于脂质的制剂和基于乙酸异丁酸蔗糖酯的制剂中所使用的生物相容有机溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、2-丁醇、异丁醇、异丙醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、丙二醇、二甲基乙二醇、苯甲醇、酯、醚、酰胺、碳酸酯、内酰胺、磺酰基或其任合组合。
根据本公开的具体实施例，可注射药物组合物还可包含防腐剂。根据本公开的具体实施例，防腐剂选自对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯和苯甲醇。
根据本公开的具体实施例，可注射药物组合物配制成用于皮下注射、肌肉内注射或皮内注射。
本公开的另一方面涉及治疗类阿片类成瘾、疼痛或忧郁症的方法。根据本公开的一个具体实施例的方法包括对有需要的受试者给药治疗有效量的根据上述任何具体实施例所述的可注射药物组合物。
根据本公开的具体实施例，给药频率为每周一次、每月一次或每三个月一次。
本公开的其他方面将通过附图和以下详细描述呈现。
附图说明
图1显示乙酸丁丙诺啡结晶形式的X-射线粉末衍射图。
图2显示乙酸丁丙诺啡结晶形式的示差扫描量热(DSC)图。
图3显示乙酸丁丙诺啡结晶形式的1H核磁共振(NMR)光谱。
图4显示乙酸丁丙诺啡结晶形式的傅里叶变换红外光谱法(FTIR)的光谱。
图5显示三甲基乙酸丁丙诺啡结晶形式的X射线粉末衍射图。
图6显示三甲基乙酸丁丙诺啡结晶形式的DSC图。
图7显示三甲基乙酸丁丙诺啡结晶形式的1H NMR光谱。
图8显示三甲基乙酸丁丙诺啡结晶形式的FTIR光谱。
图9显示戊酸丁丙诺啡结晶形式的X射线粉末衍射图。
图10显示戊酸丁丙诺啡结晶形式的DSC图。
图11显示戊酸丁丙诺啡结晶形式的1H NMR光谱。
图12显示戊酸丁丙诺啡结晶形式的FTIR光谱。
图13显示己酸丁丙诺啡结晶形式的X射线粉末衍射图。
图14显示己酸丁丙诺啡结晶形式的DSC图。
图15显示己酸丁丙诺啡结晶形式的1H NMR光谱。
图16显示己酸丁丙诺啡结晶形式的FTIR光谱。
图17显示癸酸丁丙诺啡结晶形式的X射线粉末衍射图。
图18显示癸酸丁丙诺啡结晶形式的DSC图。
图19显示癸酸丁丙诺啡结晶形式的1H NMR光谱。
图20显示癸酸丁丙诺啡结晶形式的FTIR光谱。
图21显示十二烷酸丁丙诺啡结晶形式的X射线粉末衍射图。
图22显示十二烷酸丁丙诺啡结晶形式的DSC图。
图23显示十二烷酸丁丙诺啡结晶形式的1H NMR光谱。
图24显示十二烷酸丁丙诺啡结晶形式的FTIR光谱。
图25显示AS01-07的体外溶解释放％。
图26显示AS08-09的体外溶解释放％。
图27显示MSA02和MSA05的体外溶解释放％。
图28显示MSB01-05的体外溶解释放％。
图29显示PS01、PS02、PS09和PS10的体外溶解释放％。
图30显示PS03-08的体外溶解释放％。
图31显示BDSB1和LS01-04的体外溶解释放％。
图32显示大鼠中AS01-04的药代动力学(PK)特性。
图33显示大鼠中AS05-07的PK特性。
图34显示小型猪中AS08的PK特性。
图35显示大鼠中MSA02-05和MSB01-02的PK特性。
图36显示狗中MSA01、MSA02和MSA05的PK特性。
图37显示大鼠中PS03和PS10的PK特性。
具体实施方式
本公开的具体实施例涉及丁丙诺啡衍生物的制剂，其形式为结晶丁丙诺啡衍生物的水性悬浮液、微球的水性悬浮液、基于PLGA的溶液、基于脂质的制剂和基于乙酸异丁酸蔗糖酯的制剂，单次给药以治疗阿片类成瘾、疼痛或忧郁症，具有长效释放曲线，并呈现很少的初始突释效应。根据本公开的具体实施例，丁丙诺啡衍生物为3-烷基酯衍生物，即在丁丙诺啡的3-羟基(苯酚)基和烷基羰基化(酰化)试剂之间形成的酯类。
根据本公开的具体实施例，烷基羰基试剂(R-CO-X)中的R是烷基残基，可以是酰氯、酰基酸酐或酰基活性酯。烷基羰基的烷基部分可以是直链或支链烷基。烷基部分可含有任何合适数目的碳，例如1至18(C1-C18)、1至16(C1-C16)、1至12(C1-C12)、1-10(C1-C10)、1至5(C1-C5)或1至3(C1-C3)。烷基羰基(酰基)的实例可包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、癸酰基、硬脂酰基和棕榈酰基。
根据本公开的具体实施例，可以使用传统方法合成丁丙诺啡衍生物。丁丙诺啡或其盐可以从几种商业来源购买，诸如Sigma-Aldrich。制备丁丙诺啡衍生物可以在碱(例如，三乙胺)的存在下，使丁丙诺啡(或其盐)与酰氯反应以形成酯键。可以用传统的方法(例如，柱层析)纯化产物(3-酰基-丁丙诺啡或3-烷基羰基-丁丙诺啡)。
如本说明书中所述，丁丙诺啡衍生物是指3-酰基-丁丙诺啡(3-烷基羰基-丁丙诺啡)或其盐。本公开的丁丙诺啡衍生物可以用作前药，可以转化为母体化合物丁丙诺啡。
结晶丁丙诺啡衍生物通过X射线衍射(XRD)、示差扫描量热法(DSC)、核磁共振光谱(NMR)和红外光谱(IR)进一步描述其特征。
本公开的制剂可包含悬浮在含有PEG聚合物、聚山梨醇酯和磷酸盐缓冲盐水的水性稀释剂中的3-酰基-丁丙诺啡衍生物。水性悬浮制剂可含有任何合适浓度的丁丙诺啡衍生物或其盐，例如1至99％重量/体积、1至90％重量/体积、5至90％重量/体积、5至80％重量/体积、10至70％重量/体积、或10至60％重量/体积。应注意的是，当本说明书公开数值范围时，意图包括该范围内的所有数字，如同这些数字中的每一者已被单独公开一样。
本公开的制剂还可包括另一种药学上可接受的赋形剂、载体、稀释剂或防腐剂。根据本公开的具体实施例，防腐剂可选自对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯和苯甲醇。
本公开的制剂可包括3-酰基-丁丙诺啡衍生物或其盐形式的微球和含有磷酸盐缓冲盐水、羧甲基纤维素钠和聚山梨醇酯的水性稀释剂。用于微球的热塑性聚合物可以是聚丙交酯、聚乙交酯、具有羧端基或酯末端基的50/50、55/45、60/40、65/35、70/30、75/25、80/20、85/15、90/10或95/5聚(DL-乙丙交酯)或其组合。
本公开的制剂可包括3-酰基-丁丙诺啡衍生物或其盐形式、热塑性聚合物和一种或多种合适的生物相容溶剂。丁丙诺啡衍生物可以是游离碱或其药学上可接受的盐的形式，例如盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐等。热塑性聚合物可以是聚丙交酯、聚乙交酯、具有羧端基或酯末端基的50/50、55/45、60/40、65/35、70/30、75/25、80/20、85/15、90/10或95/5聚(DL-乙丙交酯)或其组合。生物相容性溶剂可以是有机溶剂，诸如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、丁醇、2-丁醇、异丁醇、甘油、苯甲酸苄酯(BnBzO)、二甲基亚砜、丙二醇、二甲基乙二醇和苯甲醇。
本公开的制剂可包括溶解在基于脂质的溶液中的3-酰基-丁丙诺啡衍生物或其盐形式，该基于脂质的溶液包括卵磷脂、二油酸甘油酯和生物相容溶剂。生物相容溶剂可以是有机溶剂，诸如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、丁醇、2-丁醇、异丁醇、甘油、苯甲酸苄酯(BnBzO)、二甲基亚砜、丙二醇、二甲基乙二醇和苯甲醇。
本公开的制剂可包括3-酰基-丁丙诺啡衍生物或其盐形式的离子络合物、溶解或悬浮在生物相容溶剂中的乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)。生物相容溶剂可以是有机溶剂，诸如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、丁醇、2-丁醇、异丁醇、甘油、苯甲酸苄酯(BnBzO)、二甲基亚砜、丙二醇、二甲基乙二醇和苯甲醇。
本公开的各种制剂不具有不希望的初始突释，并且呈现1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间的持续释放曲线。不具有显著突释的丁丙诺啡制剂不仅可以降低数种全身不良反应的风险，例如针状瞳孔(pinpoint pupils)、镇静、低血压和呼吸抑制，还可以减轻医生必须经常监测患者的负担。此外，不含有机溶剂的丁丙诺啡衍生物的水性悬浮液制剂表现出高生物利用度、至少一周药学上有效的血浆浓度，并且局部部位反应的风险最小。
本公开的具体实施例将通过以下实施例进一步阐释。然而，所属技术领域的技术人员了解这些实施例仅作为例示性说明，并且可在不悖离本公开范畴的情况下进行其他修改和变化。
实施例1：3-酰基-丁丙诺啡衍生物的合成
以下描述是用于合成3-酰基-丁丙诺啡衍生物的方法。加入盐酸丁丙诺啡和二氯甲烷(DCM)悬浮液至合适的三颈圆底烧瓶，置于冰浴中冷却。然后，在搅拌下缓慢加入三甲胺(TEA)，再将酰氯逐滴加入烧瓶中。加入所有材料后，停止冰浴。该反应混合物在环境温度下反应1至4小时，以饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物。以盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。在减压下缩合后，获得粗丁丙诺啡衍生物(表1)。
表1.各种3-酰基-丁丙诺啡衍生物的合成条件
实施例2：3-酰基-丁丙诺啡衍生物的结晶
以下是3-酰基-丁丙诺啡衍生物的结晶方法。将粗3-酰基-丁丙诺啡衍生物在环境温度下或在加热的油浴或水浴中溶解于表2中所述的溶剂中。然后，将溶解的混合物以冰浴冷却，形成结晶的3-酰基-丁丙诺啡衍生物。
表2.3-酰基-丁丙诺啡衍生物的结晶条件
以上获得的结晶3-酰基-丁丙诺啡衍生物通过XRD、DSC、NMR和IR描述其特征。
乙酸丁丙诺啡的结晶形式通过X射线衍射图(Bruker,D8 DISCOVER SSS多用途薄膜X射线衍射仪)描述其特征，该X射线衍射图的峰位于4.70、8.44、9.38、10.74、12.42、14.12、17.72、18.40、18.78、20.08、20.56、25.04、26.88、28.42、28.46度2θ(图1)，并且其熔点通过示差扫描量热法DSC(Mettler-Toledo,TGA/DSC 3+STARe系统)测定为167.69℃(图2)。乙酸丁丙诺啡结晶形式的结构以核磁共振NMR(Bruker,Ascend TM 400MHz)和傅里叶变换红外光谱FTIR(Thermo,Nicolet-IS10 Mattson Satellite-5000光谱仪)确认(图3和图4)。代表性1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.81(d，1H，J＝8.4Hz)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz)，5.93(s，1H)，4.45(s，1H)，3.49(s，3H)，3.03(m，2H)，2.94-2.81(m，1H)，2.64(dd，1H，J＝4.8，12.0Hz)，2.40-2.24(m，7H)，2.14(t，1H，J＝10.0Hz)，2.04-1.78(m，3H)，1.77-1.68(dd，1H，J＝2.8，13.2Hz)，1.42-1.38(m，4H)，1.15-1.01(m，10H)，0.89-0.77(m，1H)，0.77-0.65(m，1H)，0.51(m，2H)，0.14(m，2H)。FTIR吸收带(cm-1)：3439，2928，1760，1610，1450，1399，1192，1136，1094，963，827，668(±1cm-1)。
三甲基乙酸丁丙诺啡的结晶形式通过X射线衍射图(PHILIPS X'PERT Pro,PHILIPS X'PERT Pro MPD)描述其特征，该X射线衍射图的峰位于5.93、6.03、9.08、9.18、9.33、9.58、9.68、10.83、10.93、11.03、12.18、12.28、12.78、12.88、12.98、15.58、15.73、15.83、15.98、17.38、17.53、18.18、18.28、18.38、19.43、27.73、27.83、29.18度2θ(图5)，并且其熔点通过示差扫描量热法DSC
(Mettler-Toledo,TGA/DSC 3+STARe系统)测定为145.43℃(图6)。三甲基乙酸丁丙诺啡结晶形式的结构以核磁共振NMR(Bruker,Ascend TM 400MHz)和傅里叶变换红外光谱FTIR(Thermo,Nicolet-IS10Mattson Satellite-5000光谱仪)鉴定。(图7和图8)。代表性1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.78(d，1H，J＝8.0Hz)，6.61(d，1H，J＝8.0Hz)，5.94(s，1H)，4.44(d，1H，J＝1.6Hz)，3.48(s，3H)，3.04(m，2H)，2.91(m，1H)，2.64(dd，1H，J＝4.8，12.0Hz)，2.42-2.20(m，4H)，2.13(t，1H，J＝10.0Hz)，2.05-1.89(m，2H)，1.89-1.68(m，2H)，1.37(s，3H)，1.34(m，10H)，1.06(m，10H)，0.82(m，1H)，0.69(m，1H)，0.51(m，2H)，0.14(m，2H)。FTIR吸收带(cm-1)：3428，2954，2827，1753，1614，1478，1448，1407(±1cm-1)。
戊酸丁丙诺啡的结晶形式通过X射线衍射图(PHILIPS X'PERT Pro,PHILIPS X'PERT Pro MPD)描述其特征，该X射线衍射图的峰位于2.33、5.73、5.83、5.98、6.13、9.33、9.43、9.53、9.63、9.98、10.08、10.18、11.83、11.93、12.03、12.53、12.68、12.83、12.98、13.08、15.73、15.88、16.03、16.38、18.28、18.38、18.58、19.28、19.43、22.23度2θ(图9)，并且其熔点通过示差扫描量热法DSC(Mettler-Toledo,TGA/DSC 3+STARe系统)测定为104.98至108.32℃(图10)。戊酸丁丙诺啡结晶形式的结构以核磁共振NMR(Bruker,Ascend TM400MHz)和傅里叶变换红外光谱FTIR(Thermo,Nicolet-IS10 Mattson Satellite-5000光谱仪)鉴定(图11和图12)。代表性1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.61(d，1H，J＝8.0Hz)，5.93(s，1H)，4.44(d，1H，J＝1.6Hz)，3.48(s，3H)，3.04(m，2H)，2.91(m，1H)，2.64(dd，1H，J＝4.8，12.0Hz)，2.55(t，2H，J＝7.6Hz)，2.40-2.20(m，4H)，2.14(t，1H)，2.07-1.78(m，3H)，1.78-1.68(m，3H)，1.48-1.28(m，6H)，1.15-1.01(m，10H)，0.94(t，3H，J＝7.2Hz)，0.83(m，1H)，0.71(m，1H)，0.51(m，2H)，0.14(m，2H)。FTIR吸收带(cm-1)：3438，2950，2926，2816，1760，1607，1492，1447，1401(±1cm-1)。
己酸丁丙诺啡的结晶形式通过X射线衍射图(PHILIPS X'PERT Pro,PHILIPS X'PERT Pro MPD)描述其特征，该X射线衍射图的峰位于2.33、7.53、8.13、9.05、10.93、11.08、12.93、13.13、13.38、13.48、15.88、16.03、17.18、17.28、17.73、17.93、21.13、21.23、21.33度2θ(图13)，并且其熔点通过示差扫描量热法DSC(Mettler-Toledo，TGA/DSC 3+STARe系统)测定为80.30至84.31℃(图14)。己酸丁丙诺啡结晶形式的结构以核磁共振NMR(Bruker,Ascend TM 400MHz)和傅里叶变换红外光谱FTIR(Thermo,Nicolet-IS10 MattsonSatellite-5000光谱仪)鉴定(图15和图16)。代表性1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.61(d，1H，J＝8.0Hz)，5.93(s，1H)，4.44(d，1H，J＝1.6Hz)，3.48(s，3H)，3.04(m，2H)，2.91(m，1H)，2.64(dd，1H，J＝4.8，12.0Hz)，2.54(t，2H，J＝7.6Hz)，2.45-2.20(m，4H)，2.14(t，1H)，2.08-1.65(m，6H)，1.42-1.30(m，8H)，1.16-1.02(m，10H)，0.93(t，3H，J＝6.8Hz)，0.83(m，1H)，0.71(m，1H)，0.51(m，2H)，0.14(m，2H)。FTIR吸收带(cm-1)：3453，2944，2923，2865，1760，1610，1449，1398(±1cm-1)。
癸酸丁丙诺啡的结晶形式以X射线衍射图(Bruker,D8 DISCOVER SSS多用途薄膜X射线衍射仪)描述其特征，该X射线衍射图在5.80、8.00、10.50、11.50、11.60、13.82、14.44、14.96、16.06、17.34、18.32、18.58、18.98、19.44、20.92、23.06、23.40、24.22、24.38、24.92度2θ处显示峰(图17)，该结晶产物的熔点以示差扫描量热法DSC(Mettler-Toledo,TGA/DSC3+STARe系统)测定为86.37℃(图18)。癸酸丁丙诺啡的结构以核磁共振NMR(Bruker,AscendTM 400MHz)和傅立叶变换红外光谱FTIR(Thermo,Nicolet-IS10 Mattson Satellite-5000光谱仪)(图19和图20)鉴定。代表性1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.61(d，1H，J＝8.0Hz)，5.94(s，1H)，4.44(d，1H，J＝1.6Hz)，3.48(s，3H)，3.04(m，2H)，2.91(m，1H)，2.64(dd，1H，J＝5.2，12.0Hz)，2.54(t，2H，J＝7.2Hz)，2.40-2.25(m，4H)，2.14(t，1H，J＝9.6Hz)，2.03-1.90(m，2H)，1.87-1.80(m，1H)，1.75-1.68(m，3H)，1.42-1.29(m，17H)，1.12-1.06(m，9H)，0.94(t，3H，J＝6.8Hz)，0.83(m，1H)，0.71(m，1H)，0.51(m，2H)，0.14(m，2H)。FTIR吸收带(cm-1)：3439，2928，1760，1610，1450，1399，1192，1136，1094，963，827，及668(±1cm-1)。
十二烷丁丙诺啡酸的结晶形式通过X射线衍射图(PHILIPS X'PERT Pro,PHILIPSX'PERT Pro MPD)描述其特征，该X射线衍射图的峰位于5.68、8.03、9.88、9.98、10.93、11.38、11.48、17.13、17.23、17.33、18.18、18.28、18.38、18.93、19.13、19.23、19.53、21.03度2θ(图21)，并且其熔点通过示差扫描量热法DSC(Mettler-Toledo,TGA/DSC 3+STARe系统)测定为74.99至77.30℃(图22)。十二烷酸丁丙诺啡结晶形式的结构以核磁共振NMR(Bruker,Ascend TM 400MHz)和傅里叶变换红外光谱FTIR(Thermo,Nicolet-IS10 MattsonSatellite-5000光谱仪)鉴定(图23和图24)。代表性1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.61(d，1H，J＝8.0Hz)，5.94(s，1H)，4.44(d，1H，J＝2.0Hz)，3.48(s，3H)，3.10-3.00(m，2H)，2.97-2.87(m，1H)，2.64(dd，1H，J＝4.8，12.0Hz)，2.54(t，2H，J＝7.6Hz)，2.42-2.22(m，4H)，2.14(t，1H，J＝9.6Hz)，2.07-1.78(m，3H)，1.77-1.66(m，3H)，1.46-1.22(m，20H)，1.14-1.01(m，10H)，0.90(t，3H，J＝6.8Hz)，0.87-0.78(m，1H)，0.77-0.65(m，1H)，0.58-0.45(m，2H)，0.19-0.08(m，2H)。FTIR吸收带(cm-1)：3453，2944，2923，2865，1760，1610，1449，1398(±1cm-1)。
上述实施例显示了本公开的有限数量的酯衍生物。所属技术领域的技术人员将理解，可以用类似的方式制备其他类似的酯衍生物。
实施例3：丁丙诺啡衍生物及其盐形式在溶解介质中的溶解度
将过量的化合物(包括丁丙诺啡游离碱、丁丙诺啡衍生物或其盐形式)称入含有5mL溶解介质的玻璃管中。介质与前述实施例相同。然后将管密封，并在55℃水浴中以60rpm的速率放入往复式振荡器中。以0.45μm尼龙过滤器过滤溶液，然后将滤液用乙腈进一步稀释，以HPLC法测定各化合物的含量。
表3.丁丙诺啡衍生物的溶解度
表4.丁丙诺啡衍生物盐形式的溶解度
表3显示丁丙诺啡衍生物(结晶形式)的溶解度小于其母体化合物(丁丙诺啡游离碱)。癸酸丁丙诺啡酯结晶形式的溶解度比母体化合物的溶解度差近10倍。在制备盐形式后，发现盐形式的丁丙诺啡衍生物的溶解度优于其游离碱和母体化合物(表4)。
实施例4：丁丙诺啡衍生物水性悬浮液的制备
称取已知量的3-酰基-丁丙诺啡衍生物，并将其悬浮于稀释剂中，该稀释剂由PEG4000(30mg/mL)和Tween 20(3至6mg/mL)于PBS缓冲液中组成。通过声波震动处理和摇动混合该制剂并进一步研磨。组合物和方法列于表5中，粒子大小分布结果如表6所示。
表5.丁丙诺啡衍生物水性悬浮液的组成、研磨过程和给药途径
表6.丁丙诺啡衍生物水性悬浮液的粒子尺寸分布
实施例5：微球的制备
方法A
方法A中的微球制备方法通过双乳液进行。将已知量的聚乙丙交酯和活性药物成分称入玻璃小瓶中，以二氯甲烷(3mL)溶解该混合物，向其中加入聚乙烯醇水溶液(1％，6mL)。在冰浴中使用均质器，以5000rpm的速率5分钟悬浮该混合物，然后将均质的悬浮液滴入含有聚乙烯醇水溶液(1％，1000mL)的烧杯中，在加热至40℃下搅拌(800rpm)。3小时后，以离心机收集微粒子，并使用二次蒸馏水洗涤数次，再经由冷冻干燥除去微粒中的残留水，该制剂的组合物列于下表7中。
表7.微球的组成(方法A)
方法B
方法B使用T形环(Western Analytical,Tee Asy Tefzel 1/16”0.020”口径)进行，将一组注射器和针头(Hamilton 81520 5mL,Model 1005 TLL和Hamilton Metal HubN726S NDL 6/PK(26S/2”/3))插入其末端入口作为分散相部分，其中一个侧向入口以管道与泵连接，作为连续相部分。
使用连续乳化/溶剂萃取程序制备微球。将分散相填充到含有API的聚合物溶液的注射器中，该聚合物溶液由PLGA和二氯甲烷组成。分散相的流速通过输注注射泵(KDS 100,KD Scientific)以0.3mL/分钟的速率控制。同时，以2mL/分钟的速率泵送含有1％聚乙烯醇水溶液的连续相。将出口通过管道连接到含有1％聚乙烯醇水溶液的烧杯中。淬灭过程在环境或加热条件下进行。以0.45μm膜过滤微球，并以二次蒸馏水洗涤数次，此后，将微球在环境温度真空干燥。制剂组合物列于表8中。
表8.微球的组成(方法B)
实施例6：基于PLGA制剂的制备
将丁丙诺啡衍生物、聚乙丙交酯和生物相容性溶剂加入玻璃小瓶中，将混合物置于50℃水浴中，并持续搅拌直至所有成分溶解。将混合物从水浴中取出，并在环境温度同时搅拌而产生溶液。基于PLGA制剂的组成列于下表9中。
表9.基于PLGA制剂的组合物
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实施例7：基于脂质制剂的制备
基于脂质的制剂通过混合丁丙诺啡衍生物、卵磷脂、二油酸甘油酯和生物相容溶剂而制备。基于脂质的制剂的组合物列于下表10中。
表10.基于脂质的制剂的组合物
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实施例8：基于SAIB液体制剂的制备
将癸酸丁丙诺啡(203.1mg，1.0当量)溶于乙醇(2mL)中。将十二烷基硫酸钠(SDS)溶于蒸馏去离子水(20mL)中。将癸酸丁丙诺啡溶液逐滴加到SDS溶液中，在混合物溶液中产生微小的沉淀物。于减压环境下浓缩混合物以形成癸酸丁丙诺啡-SDS离子络合物。将离子络合物(6％重量/重量)进一步与乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB，38％重量/重量)和NMP(56％重量/重量)混合以形成制剂BDSB1。
实施例9：制剂的体外溶解试验
进一步研究实施例4至8中的制剂的体外溶解曲线。溶解介质由在磷酸盐缓冲盐水中的1％十二烷基硫酸钠和0.02％叠氮化钠所构成。将试管同时置于37℃或55℃水浴的往复式振荡器中以60rpm的速率进行反应，在特定时间点取出试管，取样1mL溶液，然后再填充1mL新鲜培养基。这些丁丙诺啡衍生物样本及其母体化合物(即，丁丙诺啡游离碱)以HPLC分析，体外释放曲线如图25至31和表11至18所示。
表11.AS01-04的体外溶解释放％
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表12.AS05-07的体外溶解释放％
/>
表13.AS08-09的体外溶解释放％
表14.MSA02和MSA05的体外溶解释放％
/>
表15.MSB01-05的体外溶解释放％
表16.PS01、PS02、PS09和PS10的体外溶解释放％
表17.PS03-08的体外溶解释放％
/>
表18.BDSB1、LS01-04的体外溶解释放％
/>
实施例10：丁丙诺啡衍生物的水性悬浮液在大鼠和小型猪中的药代动力学曲线
将实施例4中的丁丙诺啡衍生物水性悬浮液制剂以60mg/kg丁丙诺啡当量的剂量经皮下或肌肉内给药至SD雄性大鼠，得到的丁丙诺啡的平均血浆浓度与时间的关系曲线如图32至33和表19至20所示。将AS08制剂皮下注射至兰屿雄性小型猪中，丁丙诺啡的平均血浆浓度与时间的关系曲线如图34和表21所示。
表19.大鼠注射丁丙诺啡后的平均血浆浓度
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表20.大鼠注射丁丙诺啡后的平均血浆浓度
表21.小型猪注射丁丙诺啡后的平均血浆浓度
实施例11：含有丁丙诺啡衍生物的微球水性悬浮液在大鼠和狗中的药代动力学曲线
将如实施例5中所示的四种癸酸丁丙诺啡柠檬酸盐的微球制剂制备成100至150mg/mL浓度的悬浮液。稀释剂由10mM磷酸盐缓冲盐水、1.25％羧甲基纤维素钠和0.05％Tween 80所构成。悬浮液制剂以60mg/kg丁丙诺啡当量的剂量经肌肉内或皮下注射至SD雄性大鼠中，药代动力学曲线结果如图35和表22至23所示。
表22.大鼠肌肉内注射MSA02-05后的平均血浆丁丙诺啡量
/>
表23.大鼠皮下注射MSB01-02后的平均血浆丁丙诺啡量
如实施例5中所示的包含三种癸酸丁丙诺啡及其柠檬酸盐的微球制备成浓度为300mg/mL的悬浮液。稀释剂由10mM磷酸盐缓冲盐水、1.25％羧甲基纤维素钠和0.05％Tween80所构成。悬浮液制剂以18.9mg/kg丁丙诺啡当量的剂量以肌肉内注射到比格犬中，药代动力学曲线结果如图36和表24所示。
表24.犬肌肉内注射后的平均血浆丁丙诺啡量
实施例12：基于PLGA的制剂在大鼠中的药代动力学曲线
将实施例6中所制备基于PLGA制剂的PS03和PS10以60mg/kg丁丙诺啡当量的剂量皮下注射或在SD雄性大鼠中注射。药代动力学类型结果如图37和表25所示。
表25.大鼠肌肉内注射后的平均血浆丁丙诺啡量
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上述具体实施例仅是例示性，且所属技术领域的技术人员将认知到或将能够使用不超过常规的实验、材料和方法以确效特定化合物的许多等效物。所有这些等效物都被认为是在本公开的范畴内，并且包含在所附权利要求书中。

Claims (12)

1.一种式II所示的3-乙酰基-丁丙诺啡的结晶形式：
其特征在于，R为乙酰基，具有实质上与图1所示相同的X-射线粉末衍射图。
2.一种式II所示的3-三甲基乙酰基-丁丙诺啡的结晶形式：
其特征在于，R为三甲基乙酰基，具有实质上与图5所示相同的X-射线粉末衍射图。
3.一种式II所示的3-戊酰基-丁丙诺啡的结晶形式：
其特征在于，R为戊酰基，具有实质上与图9所示相同的X-射线粉末衍射图。
4.一种式II所示的3-己酰基-丁丙诺啡的结晶形式：
其特征在于，R为己酰基，具有实质上与图13所示相同的X-射线粉末衍射图。
5.一种式II所示的3-癸酰基-丁丙诺啡的结晶形式：
其特征在于，R为癸酰基，具有实质上与图17所示相同的X-射线粉末衍射图。
6.一种式II所示的3-十二烷酰基-丁丙诺啡的结晶形式：
其特征在于，R为十二烷酰基，具有实质上与图21所示相同的X-射线粉末衍射图。
7.一种缓释药物组合物，包含根据权利要求1至6中任一项所述的结晶形式及其药学上可接受的载体。
8.一种水性可注射药物悬浮液，包括处于悬浮水性稀释剂中的根据权利要求1至6中任一项所述的结晶形式或其药学上可接受的盐，其不包括有机溶剂、聚丙交酯聚合物、聚乙交酯聚合物或聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物，且于注射至患者或动物中时，表现出持续至少一周的稳定释放曲线。
9.根据权利要求8所述的水性可注射药物悬浮液，具有小于80μm的平均粒子大小。
10.根据权利要求8所述的水性可注射药物悬浮液，其特征在于，所述悬浮水性稀释剂包括处于磷酸盐缓冲盐水中的聚乙二醇聚合物和聚山梨醇酯。
11.根据权利要求8所述的水性可注射药物悬浮液，其特征在于，所述3-乙酰基-丁丙诺啡、所述3-三甲基乙酰基-丁丙诺啡、所述3-戊酰基-丁丙诺啡、所述3-己酰基-丁丙诺啡、所述3-癸酰基-丁丙诺啡、所述3-十二烷酰基-丁丙诺啡或其药学上可接受的盐以5％至30％重量/重量的浓度存在。
12.一种根据权利要求8所述的水性可注射药物悬浮液于制备治疗阿片类药物成瘾、疼痛或忧郁症的药物的用途，其中，所述药物经皮下或肌肉内给药，其中，所述药物的治疗有效期间为至少一周。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB202019594D0 (en) * 2020-12-11 2021-01-27 Univ London Queen Mary Sustained release formulations of crystalline drugs
TWI819756B (zh) * 2021-08-20 2023-10-21 大陸商蘇州恩華生物醫藥科技有限公司 包含塞納布啡的藥物組合物
WO2023246865A1 (en) * 2022-06-24 2023-12-28 Alar Pharmaceuticals Inc. Stable pharmaceutical composition of buprenorphine and preparation method and use thereof
CN115317453A (zh) * 2022-09-01 2022-11-11 广东嘉博制药有限公司 一种缓释微球制剂及其制备方法与用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1500786A (zh) * 2002-11-12 2004-06-02 ���ŷ�������ҽԺ 新颖的丁丙诺啡酯衍生物及其制备方法，以及长效作用镇痛药学组合物
CN103068387A (zh) * 2010-06-08 2013-04-24 Rb医药品有限公司 包含丁丙诺啡的组合物
CN105377301A (zh) * 2013-03-15 2016-03-02 奥克伍德实验室有限责任公司 高药物载量的丁丙诺啡微球和生产其的方法
WO2016142877A1 (en) * 2015-03-10 2016-09-15 Rhodes Technologies Acetate salt of buprenorphine and methods for preparing buprenorphine
WO2018050043A1 (en) * 2016-09-13 2018-03-22 Alar Pharmaceuticals Inc. Sustained-release buprenorphine formulations background of invention

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004175706A (ja) * 2002-11-26 2004-06-24 Chi Mei Foundation Medical Center 新規なブプレノルフィンのエステル誘導体及びそれらの調製方法、及び長時間効力持続性鎮痛薬剤組成物
US9272044B2 (en) * 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
FR2975912B1 (fr) * 2011-05-30 2013-06-14 Flamel Tech Sa Composition a liberation controlee de buprenorphine
CA2867121C (en) * 2012-03-19 2021-05-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
GB201404139D0 (en) * 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1500786A (zh) * 2002-11-12 2004-06-02 ���ŷ�������ҽԺ 新颖的丁丙诺啡酯衍生物及其制备方法，以及长效作用镇痛药学组合物
CN103068387A (zh) * 2010-06-08 2013-04-24 Rb医药品有限公司 包含丁丙诺啡的组合物
CN105377301A (zh) * 2013-03-15 2016-03-02 奥克伍德实验室有限责任公司 高药物载量的丁丙诺啡微球和生产其的方法
WO2016142877A1 (en) * 2015-03-10 2016-09-15 Rhodes Technologies Acetate salt of buprenorphine and methods for preparing buprenorphine
WO2018050043A1 (en) * 2016-09-13 2018-03-22 Alar Pharmaceuticals Inc. Sustained-release buprenorphine formulations background of invention

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Audra L. Stinchcomb et al..A Solubility and Related Physicochemical Property Comparison of Buprenorphine and Its 3-Alkyl Esters.《Pharmaceutical Research》.1995,第12卷(第10期),第1526-1529页. *

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