KR20160130402A - 지속-방출 부프레노르핀 용액 - Google Patents

지속-방출 부프레노르핀 용액 Download PDF

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KR20160130402A
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밍싱 주오우
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Abstract

본 개시내용은 통증 또는 오피오이드 중독의 치료에서 사용하기 위한, 오피오이드, 특히 부프레노르핀, 생체적합성 유기 용매, 및, 임의로, 글리콜을 포함하는 연장 방출 약제학적 제형을 제공한다. 상기 약제학적 제형은 약제학적 용액의 형태이다.

Description

지속-방출 부프레노르핀 용액{SUSTAINED-RELEASE BUPRENORPHINE SOLUTIONS}
본원은 2014년 3월 10일자로 제출된 영국 출원 번호 1404139.6에 대한 우선권을 주장하며, 그것의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 편입된다.
분야
본 개시내용은 오피오이드 및 생체적합성 유기 용매의 용액을 포함하는 지속-방출 약제학적 제형에 관한 것이다. 상기 약제학적 제형은 환자에게 단일 주사 후 적어도 1개월의 기간 동안 오피오이드의 지속 방출을 제공할 수 있다. 상기 약제학적 제형은 통증 및 오피오이드 중독의 치료에 유용하다.
부프레노르핀 ((2S)-2-[(-)-(5R,6R,7R,14S)-9a-사이클로-프로필-메틸-4,5-에폭시-6,14-에타노-3-하이드록시-6-메톡시모르피난-7-일]-3,3-디-메틸부탄-2-올로도 공지됨)은 오피오이드 중독의 치료를 위해 상표명 SUBUTEX? (Indivior PLC에 의한 부프레노르핀) 및 SUBOXONE? (Indivior PLC에 의한 부프레노르핀/날록손) 하에 시판된다. 이들 제품은 정제 및 필름 제형으로 존재하며 1일 치료 수준의 부프레노르핀을 전달하려는 것이며 구강으로 또는 설하로 복용된다. 그러나, 오피오이드 중독 문제를 갖는 환자에서 전환(diversion)과 관련된 사안이 종종 발생한다. 따라서 한 달 이상의 기간에 걸쳐 환자에게 일정하고 효과적인 용량의 부프레노르핀을 전달하고 환자의 대사에서 부프레노르핀의 축적을 야기하지 않는, 부프레노르핀의 비-전환성 투여 방법이 오랜 기간 동안 요구되었다.
다양한 지속 방출 방법이 제약 산업에서 이용되며, 예를 들면, 비-분해성 부프레노르핀 임플란트, PROBUPHINE? (Titan Pharmaceuticals)은 환자에게 이식되면 6개월 동안 부프레노르핀을 방출하는 것으로 나타났다. 상기 임플란트가 오피오이드 중독을 치료하는데 유용할 수 있더라도 (Ling 등, JAMA, 304(14):1576-83 (2010)), 이는 환자에서의 설치를 위한 수술 절차 및 환자로부터 빈 저장기의 제거를 위한 제2 수술 절차를 필요로 한다.
쉽게 주사될 수 있고 수술적 제거를 필요로 하지 않는 생분해성 부프레노르핀 전달 시스템을 또한 연구하였다. 시그몬 등 (Sigmon 등, Addiction, 101:420-432 (2006))은, 단일 근육내 주사 후 혈장 부프레노르핀 수준을 적어도 4 주 동안 유지할 수 있는 생분해성 중합체 마이크로캡슐 데포 시스템을 보고하였다. 그러나, 그와 같은 마이크로캡슐 시스템은 오직 복잡한 제조 공정에 의해서만 생산될 수 있다.
유동성 생분해성 액체 시스템은 WO 2011/154724에 개시되어 있다. 1 개월 이상 동안 부프레노르핀을 서서히 방출시킬 수 있는 이러한 시스템은 주사가능 액체로서 모두 용해되는, 생분해성 중합체, 생체적합성 용매 및 부프레노르핀을 이용한다. 이러한 시스템은 주사 후 제자리에서 고형 임플란트를 형성한다.
US 공개 번호 2013/0190341은 부프레노르핀의 방출을 조절하도록 포스파티딜 콜린 및 글리세롤 디올레에이트를 이용하여 액정상(liquid crystal phase)을 형성하는 지질-기반 전구체 제형을 개시한다. 주사가능한 제형을 제조하기 위해, 에탄올을 부가하여 부프레노르핀을 포함하는 모든 성분을 용해시킴으로써 용액을 형성한다. 그와 같은 용액은 단일 피하 주사 후 최대 2 주 동안 부프레노르핀 혈장 수준을 제공할 수 있다.
WO 2007/103185는 주사 부위에서 약물 데포를 형성하는 다양한 용매계에서의 속방성 부프레노르핀 서스펜션을 개시한다. 용매계는 수용액 및 물 불혼화성 참깨 오일 뿐만 아니라 수혼화성 유기 용매 예컨대 시트르산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 본원에 예시된 가장 느린 방출 제형은 마우스에서 6 일에 53.97% 부프레노르핀을 방출하였고, 4 내지 5 일 동안 진통 효과를 달성하였다.
WO 2011/154725는 10% 또는 그 초과의 높은 부프레노르핀 약물 로딩을 갖는 계면활성제를 함유하는 부프레노르핀 수성 서스펜션을 기재한다. 이들 서스펜션은 단일 피하 또는 근육내 주사 후 랫트에서 약 한달 동안 그리고 개에서 14 내지 20 일 동안 부프레노르핀을 계속해서 방출하는 것으로 나타났다.
주장에 의하면 상기 기재된 모든 시스템이 부프레노르핀의 지속 방출을 제공한다고 하더라도, 적어도 1 개월 이상 지속될 수 있고, 더 나은 방출 동력학과 더불어 제조하기 쉽고 주사하기 쉬운 부프레노르핀의 더 나은 지속 방출 제형을 개발할 필요가 여전히 존재한다.
본 개시내용은 치료적 유효량의 오피오이드를 환자에게 적어도 1 개월 동안 전달할 수 있는 비-중합체, 오피오이드 제형을 제공한다. 상기 제형은 (i) 치료적 유효량의 오피오이드; (ii) 생체적합성 유기 용매; 및 (iii) 임의로 글리콜의 용액을 포함한다. 오피오이드는 바람직하게는 오피오이드 작용제, 예컨대 부프레노르핀, 모르핀, 하이드로모르폰, 펜타닐, 옥시코돈, 하이드로코돈, 메페리딘, 코데인, 메타돈, 디페녹실레이트, 또는 프로폭시펜이다. 생체적합성 유기 용매는 당해기술에서 공지된 임의의 것, 예컨대 N-메틸-2-비닐피롤리돈, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 또는 그것의 2 이상의 조합일 수 있다. 글리콜은 당해기술에서 공지된 임의의 것, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면 하기를 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성된 약제학적 용액을 제공한다: (i) 유리 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태의 적어도 5 wt% 부프레노르핀, 및 (ii) N-메틸-2-비닐피롤리돈, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 및 그것의 2 이상의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 생체적합성 유기 용매; 상기 약제학적 용액은 생분해성 중합체를 포함하지 않는다. 일 구현예에서 상기 용액은 적어도 8 wt%, 예를 들면 적어도 9 wt% 또는 적어도 10 wt% 부프레노르핀를 포함한다.
일 구현예에서 N-메틸-2-비닐피롤리돈 (NMP), 디메틸 아세트아미드 (DMAC), 또는 디메틸 설폭사이드 (DMSO)로부터 선택된 생체적합성 유기 용매에서 용해된 5 - 55 wt%의 부프레노르핀의 용액을 포함하는 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 임의의 생분해성 중합체를 포함하지 않는다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기를 포함하거나, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성된 제형을 제공한다: (i) 유리 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태의 10 wt% 내지 55 wt% 부프레노르핀; (ii) N-메틸-2-비닐피롤리돈, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 및 그것의 2 이상의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 생체적합성 유기 용매; (iii) 임의로 글리콜, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 글리콜; (iv) 임의로 물; 및 (v) 임의로 항산화제; 상기 제형은 생분해성 중합체를 포함하지 않는다. 글리콜이 존재할 때, (i):(ii):(iii)의 중량 비는 1:3:7 내지 1:0.5:0.1일 수 있다. 임의로 (i):(ii):(iii)의 중량 비는 1:2.7:6.3 내지 1:0.74:0.08일 수 있다. 제형은 오피오이드 중독 또는 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 본 명세서에서 더 상세히 기재된다.
도 1은 랫트에서 부프레노르핀 용액의 피하 주사 후 부프레노르핀 방출 및 혈장 수준을 설명한다. 도 1에서 개방형 정사각형 및 개방된 원 데이타 포인트는 방출된 부프레노르핀 %를 의미하고 채워진 원 및 채워진 정사각형 데이타 포인트는 부프레노르핀 혈장 수준을 의미한다.
도 2는 2개 그룹의 개에서 60 mg 부프레노르핀 용량에서 2 개의 부프레노르핀 용액의 피하 주사 후 부프레노르핀 혈장 프로파일을 설명한다.
도 3은 3개 그룹의 개에서 10 mg, 30 mg, 및 60 mg의 부프레노르핀 용량에서 25 wt% 부프레노르핀 용액의 피하 주사 후 부프레노르핀 혈장 프로파일을 설명한다.
도 4는 3 개의 그룹의 개에서 60 mg의 부프레노르핀 용량에서 3개의 상이한 부프레노르핀 용액의 피하 주사 후 부프레노르핀 혈장 프로파일을 설명한다.
놀랍게도, 오피오이드, 예컨대 부프레노르핀의 용액은, 생체적합성 유기 용매, 예컨대 N-메틸-2-비닐피롤리돈 (NMP), 디메틸 아세트아미드 (DMAC), 또는 디메틸 설폭사이드 (DMSO) 중 상대적 고농도에서, 임의의 방출 변형제, 예컨대 생분해성 또는 비-분해성 중합체 없이, 그리고 임의의 착화제, 예컨대 사이클로덱스트린 없이, 동물에서 단일 피하 주사 후 적어도 1 개월 동안 일정한 및 장기적인 오피오이드 방출을 제공할 수 있다는 것을 발견했다.
본 발명의 일 측면은 하기를 포함하는 약제학적 용액을 제공한다: (i) 유리 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태의 적어도 5 wt% 부프레노르핀, 및 (ii) N-메틸-2-비닐피롤리돈, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 및 그것의 2 이상의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 생체적합성 유기 용매; 상기 약제학적 용액은 생분해성 중합체를 포함하지 않는다.
용액은 유리 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태의 적어도 6 wt%, 적어도 7 wt%, 적어도 8 wt%, 적어도 9 wt%, 또는 적어도 10 wt% 부프레노르핀을 포함할 수 있다. 생체적합성 유기 용매 중 고농도 (예를 들면, 적어도 5 wt%)의 부프레노르핀을 포함하는 용액은 용액의 대상체에의 피하 투여 다음에 낮은 초기 과잉방출을 나타낸다. 특히 적어도 8 wt%, 예를 들면 적어도 9 wt%, 또는 특히, 적어도 10 wt% 부프레노르핀을 포함하는 용액은 용액의 피하 투여 다음에 낮은 초기 과잉방출을 나타내는 것으로 발견되었다. “초기 과잉방출”이란, 용액의 피하 투여 직허, 예를 들면 용액의 투여 24 시간 후 용액으로부터 부프레노르핀의 초기 방출을 의미한다. 초기 과잉방출은 실시예에서 실증된 바와 같이 결정될 수 있다. 예를 들면, 초기 과잉방출은 초기 24 시간 내의 곡선하 면적 (AUC) : 혈당 중 용액으로부터 방출의 지속시간에 걸친 총 AUC (즉 AUC0 -∞ (또는 그것의 근사치, 예를 들면 AUC 0-28 일, AUC 0-122 일 또는 AUC0 - 178 일)의 비를 측정하여 PK 데이터로부터 추정될 수 있다. 적합하게 초기 과잉방출은 10% 미만이고, 예를 들면 대상체에게 투여된 5% 미만, 4.5% 미만, 4% 미만, 3.5% 미만 또는 3중량 % 미만의 부프레노르핀은 용액의 피하 투여 후 24 시간 내에 용액으로부터 방출된다. 예를 들면, 초기 과잉방출은 용액의 피하 투여 후 첫 번째 24 시간 내에 방출된 약 1% 내지 약 10%, 약 1.5% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 5%, 약 1.5% 내지 약 4.5중량 %의 부프레노르핀일 수 있다. 초기 과잉방출은, 상기 용액이 유리 염기성 형태의 부프레노르핀의 용액을 포함할 때 최소화된다.
인식되는 바와 같이, 용액에 존재하는 부프레노르핀의 상한은 특정한 생체적합성 용매(들), 및 용액의 다른 선택적인 성분, 예를 들면 글리콜 및/또는 물 중 부프레노르핀의 용해도에 의해 제한된다. 실시예에서 실증된 바와 같이, 유리 염기성 형태의 부프레노르핀은 하이드로클로라이드 부프레노르핀의 염보다 생체적합성 유기 용매(들)에서 더 높은 용해도를 갖는다. 따라서, 특정 구현예에서 상기 용액은 생체적합성 용매(들)에서 용해된 유리 염기의 형태의 부프레노르핀의 용액, 및 용액의 다른 선택적인 성분을 포함한다. 추가로, 온도는 용액에서 용해된 부프레노르핀의 용해도 상한에 영향을 줄 수 있다. 일부 구현예에서 용액에 존재하는 부프레노르핀의 상한은, 예를 들면, 실온 (20 내지 22oC, 특히 약 21oC)에서 용해도 한계이다. 생체적합성 유기 용매(들) 중 유리 염기성 형태의 부프레노르핀의 고용해도는 고농도의 부프레노르핀 용액이 제조될 수 있도록 한다. 용액 중 부프레노르핀의 고농도는, 고용량의 부프레노르핀이 비교적 작은 주입 용량으로 투여될 수 있도록 한다.
부프레노르핀이 유리 염기성 형태일 때, 본 용액은 적합하게 예를 들면, 최대 15 wt%, 최대 20 wt%, 최대 25 wt%, 최대 30 wt%, 최대 35 wt%, 최대 40 wt%, 최대 45 wt%, 최대 50 wt%, 최대 55 wt% 또는 최대 60 wt%의 부프레노르핀을 포함한다.
부프레노르핀이 염, 예를 들면 하이드로클로라이드 부프레노르핀의 염의 형태일 때, 본 용액은 적합하게, 예를 들면 최대 11 wt%, 최대 12 wt%, 최대 13 wt%, 최대 14 wt%, 최대 15 wt%, 최대 16 wt%, 최대 17 wt%, 최대 18 wt% 또는 최대 19 wt%의 부프레노르핀을 포함한다.
본 발명의 일 측면은 생체적합성 유기 용매에서 용해된 5 wt% 내지 55 wt% 부프레노르핀의 용액을 포함하는 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 생분해성 중합체를 포함하지 않는다. 일 구현예에서, 생체적합성 용매는 NMP, DMAC, DMSO, 또는 그것의 2 이상의 조합이다. 일 구현예에서, 상기 용액은 10 wt% 내지 55 wt% 부프레노르핀을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용액은 10 wt% 내지 50 wt% 부프레노르핀을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용액은 15 wt% 내지 50 wt% 부프레노르핀을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용액은 20 wt% 내지 45 wt% 부프레노르핀을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용액은 20 wt% 내지 40 wt% 부프레노르핀을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용액은 25 wt% 내지 45 wt% 부프레노르핀을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용액은 30 wt% 내지 40 wt% 부프레노르핀을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서 상기 용액은 약 20 wt%, 약 25 wt%, 약 30 wt%, 약 35 wt%, 약 40 wt%, 약 45 wt%, 약 50 wt% 또는 약 55 wt% 부프레노르핀을 포함한다. 부프레노르핀은 하기의 형태로 존재할 수 있다: 유리 염기 (비양성자화된) 또는 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, HCl). 일 구현예에서, 부프레노르핀은 유리 염기의 형태이다. 또 다른 구현예에서 부프레노르핀은 하기의 형태이다: 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, HCl).
특정 구현예에서 생체적합성 유기 용매는 N-메틸-2-비닐피롤리돈이다.
특정 구현예에서 생체적합성 유기 용매는 디메틸 아세트아미드이다.
특정 구현예에서 생체적합성 유기 용매는 디메틸 설폭사이드이다.
복용량에 대해, 상기 용액은 최대 500 mg 부프레노르핀, 예를 들면 1 mg 내지 500 mg의 부프레노르핀을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용액은 10 mg 내지 350 mg의 부프레노르핀을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용액은 150 mg 내지 300 mg의 부프레노르핀을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용액은 10 mg 내지 50 mg 부프레노르핀을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 조성물은 1cc 용적의 주사 중 최대 500 mg 부프레노르핀, 예를 들면 1cc 용적의 주사 중 1 mg 내지 500 mg 부프레노르핀을 포함할 수 있다. 본 조성물은 1cc 용적의 주사 중 최대 350 mg 부프레노르핀, 예를 들면 1cc 용적의 주사 중 10 mg 내지 350 mg 부프레노르핀을 포함할 수 있다. 본 조성물은 1cc 이하 용적의 주사 중 150 mg 내지 300 mg의 부프레노르핀을 포함할 수 있다. 본 조성물은 0.2cc 이하 용적의 주사 10 mg 내지 50 mg 부프레노르핀을 포함할 수 있다.
용액은 임의로 추가로, 최대 10중량 % 물, 예를 들면 최대 8%, 최대 6%, 최대 4% 또는 최대 2중량 % 물을 포함할 수 있다. 적합하게 용액은 약 0.01중량 % 내지 약 10중량 %의 물을 포함할 수 있다. 물의 부가는 생체적합성 유기 용매에 의해 야기된 국소 자극을 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 최대 10 중량 % 물을 포함하는 용액은, 용액이 유리 염기성 형태의 부프레노르핀의 용액일 때 적합하다.
용액이 생체적합성 용매(들) 및 선택적인 다른 성분 중 부프레노르핀의 염의 용액일 때, 용액은 다량의 물을 임의로 함유할 수 있고, 예를 들면 용액은 추가로, 최대 20중량 %의 물을 포함할 수 있다. 따라서, 부프레노르핀의 염, 예를 들면 HCl 염의 용액을 포함하는 용액은, 추가로, 중량으로 최대 18%, 최대 16%, 최대 14% 또는 최대 12%, 최대 10% 최대 8%, 최대 6%, 최대 4% 또는 최대 2 %의 물을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서 용액은 물을 포함하지 않는다.
다른 구현예에서, 용액은, 예를 들면 5% 내지 70중량 %의 용매 혼합물의 양으로 최대 70중량 %의 글리콜을 추가로 포함할 수 있다. 글리콜은 생체적합성 유기 용매 (예를 들면 NMP)의 국소 자극을 또한 감소시킬 수 있다. 다른 구현예에서, 글리콜은 10% 내지 60중량 %의 용매 혼합물의 양으로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 글리콜은 양 15% 내지 50중량 %의 용매 혼합물의 양으로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 글리콜은 20% 내지 60중량 %의 용매 혼합물; 또는 20% 내지 50중량 %의 용매 혼합물의 양으로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 글리콜은 20% 내지 40중량 %의 용매 혼합물의 양으로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 글리콜은 20% 내지 30중량 %의 양의 용매 혼합물에서 존재할 수 있다. “용매 혼합물의 글리콜 중량%”에 대한 언급은 생체적합성 유기 용매(들) (ii)의 혼합물에 존재하는 글리콜, 및 용액에 존재하는 글리콜의 중량%를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
일 구현예에서, 용매 혼합물은 90 wt% 내지 50 wt%의 생체적합성 유기 용매 및 10 wt% 내지 50 wt%의 글리콜을 포함한다. 일 구현예에서, 용매 혼합물은 80 wt% 내지 50 wt%의 생체적합성 유기 용매 및 20 wt% 내지 50 wt%의 글리콜을 포함한다. 일 구현예에서, 용매 혼합물은 70 wt% 내지 50 wt%의 생체적합성 유기 용매 및 30 wt% 내지 50 wt%의 글리콜을 포함한다.
글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 프로필렌 글리콜, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일 구현예에서, 글리콜은 약 100 내지 약 1,000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일 구현예에서, 글리콜은 약 100 내지 약 800의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일 구현예에서, 글리콜은 약 200 내지 약 500의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일 구현예에서, 글리콜은 약 250 내지 약 450의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG300, PEG 400, 또는 이들의 조합, 이 둘 모두는 예를 들면 하기로부터 상업적으로 이용가능하다: Sigma-Aldrich 또는 Dow Chemical Company. 일 구현예에서, 글리콜은 PEG300, PEG400, 프로필렌 글리콜, 또는 그것의 2 이상의 조합이다. 일 구현예에서, 글리콜은 PEG300이다. 일 구현예에서, 글리콜은 PEG400이다. 일 구현예에서, 글리콜은 PEG300 및 PEG400의 조합이다. 일 구현예에서, 글리콜은 프로필렌 글리콜이다.
용어 “PEG300”는 평균 분자량 약 280 내지 약 320을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 의미한다. 용어 “PEG400”는 평균 분자량 약 380 내지 약 420을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 의미한다. 용어 “프로필렌 글리콜”은 약 76의 분자량을 갖는 화합물 CH3CH(OH)CH2OH를 의미한다.
생체적합성 유기 용매 대 글리콜의 비는 0.4:1 내지 4:1일 수 있다. 일 구현예에서, 비는 0.65:1 내지 2.5:1이다. 일 구현예에서, 비는 1:1 내지 1.5:1이다.
부프레노르핀 대 글리콜의 비는 0.15:1 내지 5:1일 수 있다. 일 구현예에서, 비는 0.4:1 내지 3.5:1이다. 일 구현예에서, 비는 0.5:1 내지 1:1이다.
일 구현예에서, 본 조성물은 하기로부터 선택된 부프레노르핀, 생체적합성 유기 용매를 포함한다: NMP, DMAC, 및 DMSO; 및 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, PEG300, PEG400), 프로필렌 글리콜 또는 이들의 조합으로부터 선택된 글리콜 중 하나 이상; 상기 생체적합성 유기 용매 대 글리콜의 비는 1:3:7 내지 1:0.5:0.1이다. 일 구현예에서, 부프레노르핀 대 생체적합성 유기 용매 대 글리콜의 비는 1:2.7:6.3 내지 1:0.74:0.08이다. 일 구현예에서, 부프레노르핀 대 생체적합성 유기 용매 대 글리콜의 비는 1:2:2 내지 1:1:0.4이다. 다른 구현예에서, 부프레노르핀 대 생체적합성 유기 용매 대 글리콜의 비는 1:2.7:6.3, 1:1.5:1.5, 1:1.4:0.93, 1:1.05:0.45, 또는 1:0.8:0.2이다. 또 다른 구현예에서, 부프레노르핀 대 생체적합성 유기 용매 대 글리콜의 비는 1:0.74:0.08이다.
생체적합성 유기 용매 및 글리콜을 포함하는 용액과 관련하여 본원에서 기재된 구현예 중 임의의 것에서, 유기 용매는 예를 들면 NMP일 수 있고 글리콜은 예를 들면 프로필렌 글리콜일 수 있다.
생체적합성 유기 용매 및 글리콜을 포함하는 용액과 관련하여 본원에서 기재된 구현예 중 임의의 것에서, 유기 용매는 예를 들면 NMP일 수 있고 글리콜은 예를 들면 PEG 300일 수 있다.
생체적합성 유기 용매 및 글리콜을 포함하는 용액과 관련하여 본원에서 기재된 구현예 중 임의의 것에서, 유기 용매는 예를 들면 NMP일 수 있고 글리콜은 예를 들면 PEG 400일 수 있다.
적합하게 용액에서 존재하는 유일한 용매(들)은 생체적합성 유기 용매(들); 임의로 글리콜 및 임의로 물이다. 따라서 일 구현예에서 용액은 N-메틸-2-비닐피롤리돈, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 또는 글리콜, 또는 그것의 2 이상의 조합 이외의 임의의 다른 유기 용매를 함유하지 않는다. 또 다른 구현예에서 용액은 N-메틸-2-비닐피롤리돈, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 임의로 글리콜 및 임의로 물, 또는 그것의 2 이상의 조합에서 용해된 부프레노르핀으로 구성될 수 있다. 또 다른 구현예에서 용액은 N-메틸-2-비닐피롤리돈, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 설폭사이드 및 임의로 글리콜, 또는 그것의 2 이상의 조합에서 용해된 부프레노르핀으로 구성될 수 있다. 또 다른 구현예에서 용액은 N-메틸-2-비닐피롤리돈, 디메틸 아세트아미드, 또는 디메틸 설폭사이드, 또는 그것의 2 이상의 조합에서 용해된 부프레노르핀으로 구성될 수 있다. 이들 구현예에서 부프레노르핀, 용매(들), 선택적인 글리콜 및 선택적인 물의 농도는, 본원에서 개시된 값 중 임의의 것일 수 있다.
본원에서 기재된 조성물은 임의로 추가로, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 항산화제를 포함할 수 있다. 항산화제는 아스코르브산, 비타민 E, 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 에틸렌디아민테트라아세트 산 (EDTA), 또는 이들의 조합일 수 있다. 일 구현예에서, 항산화제는 아스코르브산, 비타민 E, BHT, BHA, 또는 이들의 조합이다. 항산화제는 약 0.01 wt% 내지 약 10 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%의 양으로 존재할 수 있다. 항산화제는 부프레노르핀의 안정성을 향상시킬 수 있다.
일 구현예에서, 본 조성물은 1:3:7 내지 1:0.5:0.1의 비로 존재하는 부프레노르핀, NMP, 및 PEG400로 본질적으로 구성될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 비는 1:2.7:6.3 내지 1:0.74:0.08일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 비는 1:2:2 내지 1:1:0.4일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 비는 1:2.7:6.3, 1:1.5:1.5, 1:1.4:0.93, 1:1.05:0.45, 1:0.8:0.2 또는 1:0.74:0.08일 수 있다.
일 구현예에서, 본 조성물은 1:3:7 내지 1:0.5:0.1의 비로 존재하는 부프레노르핀, NMP, 및 PEG400로 구성될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 비는 1:2.7:6.3 내지 1:0.74:0.08일 수 있다. 다른 구현예에서, 본 화합물은 1:2:2 내지 1:1:0.4의 비로 존재한다. 다른 구현예에서, 비는 1:2.7:6.3, 1:1.5:1.5, 1:1.4:0.93, 1:1.05:0.45, 또는 1:0.8:0.2 또는 1:0.74:0.08이다.
일 구현예에서, 본 조성물은 1:3:7 내지 1:0.5:0.1의 비로 존재하는 부프레노르핀, NMP, 및 PEG300로 본질적으로 구성될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 비는 1:2.7:6.3 내지 1:0.74:0.08일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 비는 1:2:2 내지 1:1:0.4일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 비는 1:2.7:6.3, 1:1.5:1.5, 1:1.4:0.93, 1:1.05:0.45, 1:0.8:0.2 또는 1:0.74:0.08일 수 있다.
일 구현예에서, 본 조성물은 1:3:7 내지 1:0.5:0.1의 비로 존재하는 부프레노르핀, NMP, 및 PEG300로 구성될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 비는 1:2.7:6.3 내지 1:0.74:0.08일 수 있다. 다른 구현예에서, 본 화합물은 1:2:2 내지 1:1:0.4의 비로 존재한다. 다른 구현예에서, 비는 1:2.7:6.3, 1:1.5:1.5, 1:1.4:0.93, 1:1.05:0.45, 1:0.8:0.2 또는 1:0.74:0.08이다.
다른 구현예에서, 본 조성물은 약 NMP 중 40% 부프레노르핀으로 구성될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 NMP 및 PEG400를 함유하는 용액 중 약 15% 내지 약 35% 부프레노르핀으로 구성될 수 있고, 상기 NMP 및 PEG400은 40:60 내지 70:30 범위의 비, 바람직하게는 50:50 내지 60:40의 비로 존재한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 60:40 NMP/PEG400 용액 중 약 30% 부프레노르핀으로 구성될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 조성물은 50:50 NMP/PEG400 용액 중 약 20% 부프레노르핀으로 구성될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 40:60 내지 70:30 범위의 비, 바람직하게는 50:50 내지 60:40의 비로 NMP 및 PEG300을 함유하는 용액 중 약 15% 내지 약 35% 부프레노르핀으로 구성될 수 있다. 일 구현예에서, 본 조성물은 50:50 NMP/PEG300 용액 중 약 20% 부프레노르핀으로 구성될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 조성물은 60:40 NMP/PEG300 용액 약 30% 부프레노르핀으로 구성될 수 있다.
다른 구현예에서 본 조성물은 약 450 mg NMP 중 약 300 mg의 부프레노르핀으로 구성될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 약 700 mg의 60:40 NMP/PEG400 용액 중 약 300 mg의 부프레노르핀으로 구성될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 약 600 mg의 50:50 NMP/PEG400 용액 중 약 150 mg의 부프레노르핀으로 구성될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 약 80 mg의 50:50 NMP/PEG400 용액 중 약 20 mg의 부프레노르핀으로 구성될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 약 117 mg의 60:40 NMP/PEG400 용액 중 약 50 mg의 부프레노르핀으로 구성될 수 있다.
구체화되지 않으면 다르게, 특정한 성분의 %에 대한 언급은 중량 %를 의미한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 약제로서 사용하기 위한 본원에서 기재된 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 오피오이드 중독 또는 통증의 치료에서 사용하기 위한 본원에서 기재된 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 오피오이드 중독 또는 통증의 치료용 약제의 제조에서의 본원에서 기재된 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 오피오이드 중독 또는 통증이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 본원에서 기재된 임의의 조성물을 피하로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면 오피오이드 중독 또는 통증이 있는 환자를 치료하는데 사용되는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 제공하고, 여기서 본 조성물은 피하로 환자에게 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면 오피오이드 중독 또는 통증이 있는 환자를 치료하는 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용도를 제공하고 본 조성물은 피하로 환자에게 투여된다.
일 구현예에서 본원에서 기재된 용도용 조성물, 조성물의 용도 및 방법는 통증의 치료용이다.
일 구현예에서 본원에서 기재된 용도용 조성물, 조성물의 용도 및 방법는 오피오이드 중독의 치료용이다.
바람직하게는, 본원에서 기재된 용도용 조성물, 조성물의 용도 및 방법는 치료적 유효량의 임의의 본원에서 기재된 조성물을 1 개월 당 1회 피하로 투여하여 오피오이드 중독 또는 통증의 치료를 제공한다. 용어 “1 개월”는 28 일 내지 31 일의 기간을 의미한다. 일 구현예에서, 1 개월은 30 일이다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 피하로 3 개월 마다 1회 환자에게 투여된다.
전형적으로, “치료적으로 효과적인 양”는 약 0.10 밀리그램 (mg) 내지 약 10 mg/1일의 양의 부프레노르핀을 의미한다. 투여 방법은 상기 조성물의 투여 후 약 1 일 내에 치료적으로 효과적인 수준의 부프레노르핀을 제공할 수 있다. 본원에서 기재된 조성물은 투여 후 약 1 개월 내지 약 3 개월 동안 치료적으로 효과적인 수준의 부프레노르핀을 제공할 수 있다.
조성물의 제조
본 발명은 본원에서 정의된 바와 같이 적절하게 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 적절하게는 본원에서 정의된 바와 같은 조성물을 형성하는데 필요한 임의의 관련된 성분들을 적절한 것으로 간주되는 임의의 특정한 순서로 함께 혼합하는 것을 포함한다. 숙련가는 실시예 또는 약제학적 용액 조성물의 형성 분야에서 잘 알려진 기술을 참조할 수 있다. 상이한 구현예는 적절하게는 잠재적으로 상이한 양의 혼합될 성분들의 상이한 조합을 필요로 할 것이다. 숙련가는 조성물에 관하여 전술한 개시내용을 참고하여 그와 같은 조합 및 양을 쉽게 추정할 수 있다.
적절하게는 상기 방법은 관련된 성분을 함께 혼합하는 것을 포함하며, 이로써, 적절하게는 모든 성분이 생체적합성 유기 용매에 (실질적으로 또는 전적으로) 용해된다. 적절하게는 상기 용액은 실온에서 제조된다. 대안적으로 상기 혼합물을 예를 들면 30 내지 40oC로 온화하게 가열하여 생체적합성 유기 용매(들) 및 다른 성분 중의 부프레노르핀의 용해를 도울 수 있다.
상기 방법은 우선 각각의, 일부 또는 모든 성분의 하나 또는 그 초과의 예비-혼합물 (또는 예비-용액)을 제조한 후 상기 예비-혼합물(들) 또는 예비-용액(들)을 임의로 예비-혼합물 또는 예비-용액으로서 제공되지 않은 임의의 성분과 함께 혼합하여 궁극적으로 용액을 형성하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 용액에 존재하는 부프레노르핀은 상기 용액에 용해된다. 바람직하게는 모든 부프레노르핀이 상기 용액에 용해된다. 그러나, 일부 구현예에서 상기 용액은 용해되지 않은 소량의 부프레노르핀을 포함할 수 있으며, 예를 들면 5 wt% 미만, 1 wt% 미만 또는 0.1 wt% 미만이 고형물로서 존재할 수 있지만, 이것은 바람직하지 않다. 따라서, 상기 용액이 고형 부프레노르핀을 함유하는 경우, 상기 고형물은 바람직하게는 예를 들면 여과에 의해 상기 용액의 이용 전에 제거된다.
최종 조성물은 적절하게는 미립자 물질을 제거하기 위해 여과될 수 있다. 적절하게는 여과는 1 μm 이하, 적절하게는 0.22 μm 크기의 필터를 통해서 수행된다. 적절하게는, 여과는 PES 필터 또는 PVDF 필터를 통해 수행되며, 적절하게는 0.22 m PES 필터를 통해 수행된다.
본원에 기재된 용액은 바람직하게는 멸균된 용액으로 제조된다. 멸균된 약제학적 용액의 제조 방법은 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 무균성 처리 조건 하에 또는 용액의 멸균 여과에 의해 멸균된 성분으로부터 상기 용액을 제조하는 것을 포함한다. 따라서 추가 구현예에서 멸균된 형태의 본원에 기재된 용액 중 어느 것이 제공된다. 상기 용액은 적절하게는 발열원이 없다. 일반적으로 발열원이 없는 용액은 발열원이 없는 개시 물질 및 발열원이 없는 반응 용기/ 가공 장비를 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 특정한 용액은 멸균되고 발열원이 없는 용액이다.
패키지 또는 의료 기기
본 발명의 조성물은, 예를 들면, 본원에서 정의된 바와 같은 조성물로 미리 충전되거나 충전될 멸균된 용기를 포함하는, 패키지 또는 의료 기기 내로 편입될 수 있다. 따라서 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 조성물로 미리 충전되거나 상기 조성물로의 충전을 위해 배치될 멸균된 용기를 포함하는, 패키지 또는 의료 기기를 제공한다. 상기 멸균된 용기는 적절하게는 발열원이 없다.
상기 멸균된 용기는 주사기, 분배기, 카트리지, 바이알, 앰풀, 병 또는 자가-주사 펜(self-injection pen)으로부터 적절하게 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 기기 또는 패키지는 사용 전에 상기 조성물로 즉시 충전될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은, 예를 들면, 미리 충전된 주사기로서 상기 기기 또는 패키지 내에 제공될 수 있다.
부품들의 키트 (Kit of Parts)
본 발명은 의료 기기 (상기 조성물을 그 안에 편입하지 않음), 본원에서 정의된 바와 같은 조성물 (임의로 별개의 패키지 또는 용기에 함유됨), 및 임의로 투여에 관한 지시 (예를 들면, 상기 조성물의 피하 투여)를 갖는 설명서 세트를 포함하는 부품들의 키트를 제공한다. 이후 사용자는 투여 전에 의료 기기를 (바이알 또는 앰풀 등으로 제공될 수 있는) 조성물로 충전시킬 수 있다.
본원에서 기재된 조성물은 적절하게는 용기 및 상기 조성물을 포함하는 의약품으로 제조된다.
실시예
하기 예는 예시적 목적을 위한 것이며 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
모든 랫트 전임상 연구를 수컷 스프래그-다우리 랫트에서 수행하였다. 시점당 시험품당 5 마리의 랫트는 하기 기재된 바와 같이 등쪽 흉부 (DT) 영역에서 완전 마취 하에 대략 100 mg의 시험품으로 피하로 주사되었다.
연구 동안, 동물은 명백한 독성에 대해 관측되었고, 주사 부위에서 발적, 출혈, 종창, 분비물(discharge), 타박상 및 시험품 압출(Test Article extrusion)을 포함하는 임의의 현존하는 시험 부위 비정상을 관측하고 기록하였다. 또한, 주사 중량을 투여시 기록하고, 투여시 및 종료시 체중을 재고 기록하였다. 선택된 시점에서, 시험품당 5 마리의 랫트를 마취하고 심장 천자를 통해 채혈하였다 (약 5 mL) 혈액을 라벨링된 칼륨 EDTA 튜브에서 수집하였다. 상기 혈액을 3000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하였다. 혈장 분획을 라벨링된 5 mL 플라스틱 배양 튜브에 옮기고 -20 ℃에서 보관하였다. 랫트 혈장 샘플을 하기 기재된 절차를 사용하여 부프레노르핀 농도에 대해 분석하였다. 채혈 후, 랫트를 이산화탄소 챔버에서 희생시켰다. 주사 부위를 개방되게 절단하고 약물 잔류물 및 주위 조직을 주의하여 제거하고 신틸레이션 바이알에 넣었다. 상기 바이알을 분석시까지 -20 ℃에서 보관하였다. 회수된 약물 잔류물/조직을 하기 기재된 부프레노르핀 분석 방법을 사용하여 부프레노르핀 함량에 대해 분석하였다.
랫트 혈장 샘플에서의 부프레노르핀 분석: 이 절차는 하기 참조에 기재된 방법을 기반으로 하였다: Li-Heng Pao 등, Journal of Chromatography B, 746:241-247 (2000). 고성능 액체 크로마토그래피는 하기 조건을 가졌다: 이동상: 80/20 아세토니트릴/5 mM 아세트산나트륨 버퍼 (pH 3.75); 유속: 1.2 mL/분; 자동시료주입기 온도: 실온; 칼럼 온도: 25 °C; 검출: 형광 (215 nm에서 여기 및 355 nm에서 방출); 총 실시 시간: 12 분; 주입 용량: 50 μL; 칼럼: 페노메넥스 루나 실리카(Phenomenex Luna Silica) (2) 250 x 4.6mm, 5μm; 칼럼 보관: 100% 아세토니트릴; 부프레노르핀 및 내부 표준에 대한 근사 체류 시간: 7.3 분 및 7.9 분.
부프레노르핀 추출/분석 절차: 회수된 약물 잔류물/조직을 함유하는 바이알에 10 mL의 제형 용해 용액 [90/5/5 아세토니트릴/빙초산/물]을 부가하였다. 이어서 상기 바이알을 실온에서 200 rpm의 회전식 진탕기 상에서 적어도 2 시간 동안 진탕시켰다. 이어서 상기 바이알을 2500 rpm에서 10 분 동안 원심분리하였다. 원심분리기 후, 상기 바이알을 원심분리기로부터 제거하였다. 상기 바이알로부터의 상청액의 일부를 HPLC 바이알로 옮기고, 필요하면, 바이알 중 이동된 용액을 제형 용해 용액을 사용하여 HPLC 분석에 적합한 농도가 되도록 추가로 희석하였다.
고성능 액체 크로마토그래피는 하기 조건을 가졌다: 이동상 A: 수중 0.065% 나트륨 옥탄설폰산 및 0.1 % 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 90/10 아세토니트릴/ 수중 0.065% 나트륨 옥탄설폰산 및 0.1 % 트리플루오로아세트산; 유속: 1 .0 ml/분; 자동시료주입기 온도: 실온; 칼럼 온도: 30 °C; 검출: 285 실시 (UV); 총 실시 시간: 21 분; 주입 용량: 20 μL; 칼럼: 페노메넥스 루나 C18 250 x 4.6mm, 5μm; 칼럼 보관: 70/30 아세토니트릴/물; 각각의 샘플은 하기 구배 프로그램에 따라서 실시된다:
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상기 표로부터 확인되는 바와 같이, 부프레노르핀은 16.8 분의 근사 체류 시간을 가졌다.
표준 용액의 제조를 하기와 같이 수행하였다: 표준 모액은 10 mL 0.2% 아세트산 수용액에 대략 10 mg 부프레노르핀을 용해시켜 제조되었다. HPLC 바이알 중에서 적절한 양의 표준 모액을 물로 희석시켜 40 ppm 내지 500 ppm에 이르는 일련의 표준물을 제조하였다.
개 연구를 8-12 kg 범위의 체중을 갖는 수컷 비글에서 수행하였다. 그룹당 6 마리의 개는, 연구 설계에 따라, 개당 10 mg 내지 60 mg의 부프레노르핀 동등 용량으로 등쪽 흉부 영역에 피하로 주사되었다. 정확한 주사 용량은 각각의 주사 전후 주사용 주사기를 칭량하여 수득되었다. 주사 후, 상기 개는 경정맥을 통해 EDTA 튜브 내로 주기적으로 채혈되었다. 이어서 혈장 샘플을 유도하였고 분석할 때까지 -20 °C 냉동고에서 보관하였다. 1일 1회 채혈 시점에 개의 체중을 쟀다. 시험 부위를 채혈 일에 발적, 출혈, 종창, 분비물, 타박상 및 TA 압출을 포함하는 임의의 비정상에 대해 평가하였다. 개는 또한 전체 연구 기간 내내 명백한 독성 징후에 대해 투여후 관측되었다.
개 혈장 샘플에서의 부프레노르핀 분석: 개 연구로부터의 혈장 샘플을 액체-액체 추출 단계에 이어서 LC-MS-MS 분석을 사용하여 부프레노르핀 및 노르부프레노르핀 수준에 대해 분석하였다.
실시예 1: 생체적합성 용매에서 부프레노르핀 용해도의 측정
과잉량의 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 하이드로클로라이드를 약 0.5 g 선택된 용매를 함유하는 1.8cc HPLC 바이알 내에 칭량하여 넣었다. 바이알을 캡핑하고 실온에서 밤새 100 rpm으로 회전하는 자르 밀(jar mill) 상에 두었다. 이어서 그것을 원심분리하고 상부 맑은 용액의 일부를 칭량하여 덜어내고 1% 아세트산 수용액으로 희석하였다. 상기 용액 중 부프레노르핀 함량을 상기 기재된 HPLC 방법을 사용하여 측정하였다.
표 1. 다양한 용매 및 용매 혼합물 중 부프레노르핀의 용해도
Figure pct00002
표 2. 다양한 용매 및 용매 혼합물 중 부프레노르핀 하이드로클로라이드의 용해도
Figure pct00003
표 1 및 2는 50% 초과의 부프레노르핀 (w/w)을 함유하는 용액을 용매로서 NMP, DMSO 또는 DMAC를 사용하여 실온에서 제조할 수 있었음을 보여준다. 심지어 부프레노르핀 하이드로클로라이드 용액을 NMP, DMSO 또는 DMAC 중에서 10중량 % 초과로 제조할 수 있다.
실시예 2: NMP 중 20 wt% 및 40 wt% 부프레노르핀 용액의 제조
0.630 g 및 0.840 g 부프레노르핀 유리 염기를 2개의 별개의 1-드럼 바이알(1-drum vial) 내에 칭량하여 넣었다. 이어서 2.520 g 및 1.260 g NMP를 그에 맞춰 각각의 바이알에 부가하였다. 약물이 완전히 용해할 때까지 바이알을 진탕시키고 와동시켰다. 이어서 각각의 용액을 3cc 주사기 내에 로딩하고 멸균된 0.2 μ PTFE 주사기 팁 필터를 주사기에 부착하였다. 이어서 상기 용액을 여과하고 여과물을 몇 개의 1cc 유리 앰풀 내에 충전하였다. 이어서 상기 앰풀을 개방 화염(open flame)으로 용융 밀봉하였다.
실시예 3: 랫트에서 초기 과잉방출(Burst) 연구
제1 랫트 연구에서, 부프레노르핀 농도가 1% 내지 40%의 범위인 7 개의 NMP 용액을 랫트의 DT 영역에 피하로 주사하였다 24 시간에, 랫트를 마취하고 혈액 샘플 (약 5 mL)을 심장 천자를 통해 채취하였다. 이어서 랫트를 희생시키고 각각의 랫트에서 약물 잔류물을 제거하였다. 혈장 및 약물 잔류물 샘플 둘 모두를 부프레노르핀 함량에 대해 분석하였다. 결과는 표 3 및 4에서 보여준다.
표 3. 랫트에서 24 시간에 방출된 (초기 과잉방출) 부프레노르핀의 퍼센트
Figure pct00004
표 4. 24 시간에 부프레노르핀 혈장 수준
Figure pct00005
제2 랫트 연구에서, 다양한 용매 또는 용매 혼합물 중 6개의 부프레노르핀 용액을 제1 랫트 연구에서와 유사한 24-시간 랫트 연구로 조사하였다. 결과는 표 5 및 6에서 보여준다.
표 5. 랫트에서 24 시간에 방출된 (초기 과잉방출) 부프레노르핀의 퍼센트
Figure pct00006
표 6. 24 시간에 부프레노르핀 혈장 수준
Figure pct00007
상기 결과는 부프레노르핀 초기 과잉방출이 용액의 부프레노르핀 함량에 매우 의존적임을 명시한다. 초기 과잉방출은 부프레노르핀 농도가 5% 미만이었을 때 컸다. 그러나, 부프레노르핀 농도가 20% 또는 그 초과일 때, 부프레노르핀 용액의 제조에 사용된 용매와 무관하게 초기 과잉방출은 10% 미만일 것이다.
제3 과잉방출 연구에서, 4 개의 부프레노르핀 하이드로클로라이드 용액을 랫트에 피하로 주사하였다. 초기 과잉방출 결과는 표 7에서 보여준다.
표 7. 랫트에서 24 시간에 방출된 (초기 과잉방출) 부프레노르핀 하이드로클로라이드의 퍼센트
Figure pct00008
대부분의 부프레노르핀 하이드로클로라이드가 24 시간 후 주사 부위에 여전히 남아있더라도, 초기 과잉방출은 부프레노르핀 용액과 비교하여 더 높다.
예 4: 랫트에서 56-일 부프레노르핀 방출 연구
20 중량% 부프레노르핀을 갖는 2개의 용액 제형을 랫트에 피하로 주사하였다. 제1 제형은 NMP 용액이며, 한편 제2 제형은 1:1 NMP 및 프로필렌 글리콜 (w/w)의 용매 혼합물을 이용하였다. 주사 부위로부터 제거된 약물 잔류물 샘플 및 혈장 샘플 둘 모두를 분석하였다. 회수된 약물 잔류물로부터의 방출 결과는 표 8에서 보여준다. 표 9는 경시적인 부프레노르핀 혈장 수준을 보여준다. 데이타는 또한 도 1에 도시된다.
표 8. 회수된 약물 잔류물을 기반으로 한 방출된 부프레노르핀의 퍼센트
Figure pct00009
표 9. 부프레노르핀 혈장 수준
Figure pct00010
부프레노르핀 혈장 수준은 두 제형 모두에 대해 전체 56-일 연구 기간 동안 일정하게 유지되었다. 또한, 56 일 후에도 주사 부위에서 상당한 양의 부프레노르핀이 여전히 남아있었다.
예 5: 비글 개에서 제1 약동학 연구
NMP 중 20 중량% 및 40 중량% 부프레노르핀을 갖는 2 개의 용액을 개당 60 mg 부프레노르핀의 용량으로 등쪽 흉부 영역에 피하로 주사하였다. 혈액 샘플을 경정맥으로부터 주기적으로 수집하고, 혈장 샘플을 유도하고 분석시까지 냉동 상태로 유지시켰다. 혈장 샘플을 검증된 LC-MS-MS 방법을 사용하여 부프레노르핀 및 노르부프레노르핀 수준 둘 모두에 대해 분석하였다. 검정 결과는 표 10에 열거되며 또한 도 2에 도시된다. 결과는 두 제형 모두가 부프레노르핀 혈장 수준을 31 일 동안 1.0 ng/mL 초과로 유지시킬 수 있었음을 보여준다.
표 10. 부프레노르핀 NMP 용액의 SC 주사 후 부프레노르핀 및 노르부프레노르핀 혈장 수준 (평균 ± SD)
그룹 I: NMP 중 20% 부프레노르핀
Figure pct00011
그룹 II: NMP 중 40% 부프레노르핀
Figure pct00012
상기 예는, NMP 용액 둘 모두가 최대 178 일의 총 곡선하 면적 (AUC)에 대한 초기 24 시간에서의 AUC의 비로부터 추정된 5% 미만의 아주 낮은 초기 과잉방출을 가졌음을 보여준다. 상기 제형은 비교할만한 총 AUC를 산출하였으며, 부프레노르핀의 공지된 부작용을 제외하고는 가시적인 국소 조직 반응 또는 전신 독성(systematic toxicities)이 없었다.
실시예 6: 비글 개에서 제2 약동학 연구
중량 기준으로 50/50 NMP/PEG400 용매 혼합물 중 25 wt% 부프레노르핀을 갖는 용액은 단순히 부프레노르핀을 상기 용매 혼합물에 용해시켜 제조되었다. 이어서 상기 용액을 비어있는 밀봉되고 멸균된 발열원이 없는 바이알 내로 멸균 여과하였다. 상기 용액을 3개의 비글 그룹에 개당 10 mg, 30 mg, 및 60 mg 부프레노르핀으로 등쪽 흉부 영역에 피하로 주사하였다. 혈액 샘플을 경정맥으로부터 주기적으로 수집하고, 혈장 샘플을 유도하고 분석시까지 냉동 상태로 유지시켰다. 혈장 샘플을 검증된 LC-MS-MS 방법을 사용하여 부프레노르핀 및 노르부프레노르핀 수준 둘 모두에 대해 분석하였다. 부프레노르핀 혈장 수준은 표 11에 열거되고, 데이타는 또한 도 3에 도시된다. 노르부프레노르핀 수준은 그 수준이 아주 낮고 사소하였기 때문에 열거되지 않았다. 결과는 일정한 혈장 부프레노르핀 수준이 3개의 모든 그룹에 대해 그것의 각 수준에서 28 일 동안 유지되었음을 보여준다.
표 11. 개에서 3 개의 상이한 용량으로 동일한 부프레노르핀 용액의 SC 주사 후 부프레노르핀 혈장 수준 (평균 ± SD)
Figure pct00013
3 개의 모든 그룹에 대한 주요 약력학적 파라미터가 유도되었고 파라미터는 표 12에 열거된다. 현저하게, 3개의 모든 그룹은 5% 미만의 아주 낮은 초기 과잉방출을 가졌다. 게다가, 그것의 초기 및 안정기(plateau) 혈장 수준 (초기 Cmax 및 안정기 Cmax) 둘 모두는 28 일 내에 그것의 각 평균 수준 (CAve0 -28d)보다 단지 약 2배 높았으며, 이는 28 일 기간에 걸쳐 매우 일정한 혈장 수준을 나타낸다. 가장 중요하게는, 3개의 그룹에 대한 CAve0 -28d 및 AUC0 -122d 값 모두는 1:3:6의 용량 비와 매우 가까운 비를 보여주었고, 이는 혈장 수준의 증가가 이러한 부프레노르핀 용액 제형에 대한 용량의 증가에 비례하였음을 입증한다.
표 12. 각 그룹에 대한 평균 (± 표준 편차) 부프레노르핀 약력학적 파라미터
Figure pct00014
표 12를 참조하여, 초기 최대 혈장 수준 (초기 Cmax)은 처음 24 시간 내에 각각의 동물에 대해 도달된 피크 혈장 농도이다. 각 그룹에 대한 초기 Cmax는 그 그룹의 평균 초기 Cmax이다. 초기 tmax는 각각의 동물에 대해 초기 피크 혈장 농도에 도달한 시간이며, 각 그룹에 대한 초기 tmax는 그 그룹에 대한 중앙 tmax이다. 안정기 최대 수준 (안정기 Cmax)은 1일 후 도달된 2차 혈장 피크이고, 안정기 tmax는 2차 피크 혈장 수준에 도달한 시간이다. 곡선하 면적 (AUC)을 사다리꼴 방법을 사용하여 계산하였다. 처음 24 시간에서의 초기 과잉방출은 AUC0 -122d에 대한 AUC0 -1d의 비이다. 처음 28 일 내에 평균 혈장 수준 (CAve0 -28d)은 28 일로 나눠진 AUC0 -28d를 사용하여 계산되었다. Cmin1d -28d는 주사 후 1 일 내지 28 일 중 최저 혈장 수준이다. 각 그룹에 대한 Cmin1d -28d는 그 그룹의 평균 Cmin1d -28d이다. tmin1d -28d는 1 일 내지 28 일 기간 동안 최저 혈장 수준에 도달한 시간이고, 각 그룹에 대한 tmin1d -28d는 그 그룹의 중앙 tmin1d-28d이다.
실시예 7: 비글 개에서 제3 약동학 연구
3 개의 부프레노르핀 용액 제형을 멸균되고 발열원이 없는 바이알 중에서 멸균 여과 후 제조하였다. 3 개의 제형은 하기 조성을 가졌다: (1) NMP 중 50 wt% 부프레노르핀; (2) 80/20 NMP/PEG400 (w/w) 중 50 wt% 부프레노르핀; 및 (3) 70/30 NMP/PEG300 (w/w) 중 40 wt% 부프레노르핀. 3 개의 모든 용액을 3 개의 별개의 비글 그룹에 개당 60 mg 부프레노르핀의 동일한 용량으로 등쪽 흉부 영역에 피하로 주사하였다. 혈액 샘플을 경정맥으로부터 주기적으로 수집하고, 혈장 샘플을 유도하고 분석시까지 냉동 상태로 유지시켰다. 혈장 샘플을 검증된 LC-MS-MS 방법을 사용하여 부프레노르핀 및 노르부프레노르핀 수준 둘 모두에 대해 분석하였다. 부프레노르핀 혈장 수준은 표 13에 열거되고 데이타는 또한 도 4에 도시된다. 노르부프레노르핀 수준은 그 수준이 아주 낮고 사소하였기 때문에 열거되지 않았다. 결과는 3 개의 모든 제형이 유사한 혈장 프로파일을 산출하였음을 보여준다. 그것의 PK 파라미터 (참고 표 14)는 또한 이들 제형이 개에서 매우 유사한 성능을 나타냈음을 보여준다. 3개의 모든 용액 제형은 매우 일정한 혈장 수준을 산출하였으며, Cmin 1-28d에 대한 Cmax의 비는 4 미만이었고, 그것의 Cmin 1-28d는 1.0 ng/mL 초과였다. 이들 제형은 또한 3% 미만의 아주 낮은 초기 과잉방출을 야기했다.
표 13. 개에서 60 mg 부프레노르핀의 동일한 용량으로 3 개의 부프레노르핀 용액의 SC 주사 후 부프레노르핀 혈장 수준 (평균 ± SD)
Figure pct00015
표 14. 평균 (± 표준 편차) 부프레노르핀 약력학적 파라미터
Figure pct00016
표 14를 참조하여, 초기 최대 혈장 수준 (초기 Cmax)은 처음 24 시간 내에 각각의 동물에 대해 도달된 피크 혈장 농도이다. 각 그룹에 대한 초기 Cmax는 그 그룹의 평균 초기 Cmax이다. 초기 tmax는 각각의 동물에 대해 초기 피크 혈장 농도에 도달한 시간이며, 각 그룹에 대한 초기 tmax는 그 그룹에 대한 중앙 tmax이다. 안정기 최대 수준 (안정기 Cmax)은 1일 후 도달된 2차 혈장 피크이고, 안정기 tmax는 2차 피크 혈장 수준에 도달한 시간이다. 곡선하 면적 (AUC)을 사다리꼴 방법을 사용하여 계산하였다. 처음 24 시간에서의 초기 과잉방출은 AUC0 -178d에 대한 AUC0 -1d의 비이다. 처음 28 일 내에 평균 혈장 수준 (CAve0 -28d)은 28 일로 나눠진 AUC0 -28d를 사용하여 계산되었다. Cmin1d -28d는 주사 후 1 일 내지 28 일 중 최저 혈장 수준이다. 각 그룹에 대한 Cmin1d -28d는 그 그룹의 평균 Cmin1d -28d이다. tmin1d -28d는 1 일 내지 28 일 기간 동안 최저 혈장 수준에 도달한 시간이고, 각 그룹에 대한 tmin1d -28d는 그 그룹의 중앙 tmin1d-28d이다.
본 발명은 또한 NMP, DMAC 또는 DMSO 중에서 50% 초과의 예외적으로 높은 부프레노르핀 용해도를 이용함으로써 작은 주입 용량의 이점을 실현한다.
임의의 이론에 결부시키고자 하지 않으면서, 부프레노르핀은, 피하 공간 내 수성 환경에서의 그것의 낮은 용해도, 및 그것이 생체 내 피하 공간에서 유기 용매 또는 용매 혼합물로부터 벗어나 침전하여 별개의 데포를 형성하는 방식으로 인해 방출-개질제의 부재 하에서도 지속된 방출 프로파일을 달성하는 것으로 여겨진다.
추가의 변형 및 개선은 본원에 기재된 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.
본 발명은 하기 넘버링된 절에 의해 추가로 실증된다.
1. N-메틸-2-비닐피롤리돈 (NMP), 디메틸 아세트아미드 (DMAC), 또는 디메틸 설폭사이드 (DMSO)로부터 선택된 극성 비양성자성 용매에서 용해된5 - 55 wt%의 부프레노르핀의 용액을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 임의의 생체적합성 또는 생분해성 중합체를 포함하지 않는다.
2. 절 1의 조성물로서, 상기 조성물은 10 - 50 wt% 부프레노르핀을 포함한다.
3. 절 2의 조성물로서, 상기 조성물은 20 - 40 wt% 부프레노르핀을 포함한다.
4. 절 3의 조성물로서, 상기 조성물은 30 - 40 wt% 부프레노르핀을 포함한다.
5. 절 1의 조성물로서, 상기 부프레노르핀은 유리 염기 (비양성자화된) 형태로서 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서 존재한다.
6. 절 1의 조성물로서, 상기 조성물은 최대 500mg의 부프레노르핀을 포함한다.
7. 절 6의 조성물로서, 상기 조성물은 1cc 용액 중 최대 500mg의 부프레노르핀을 포함한다.
8. 절 6의 조성물로서, 상기 조성물은 150 - 300mg의 부프레노르핀을 포함한다.
9. 절 8의 조성물로서, 상기 조성물은 1cc 이하의 용액 중 150 - 300mg의 부프레노르핀을 포함한다.
10. 절 6의 조성물로서, 상기 조성물은 10 - 50mg의 부프레노르핀을 포함한다.
11. 절 10의 조성물로서, 상기 조성물은 0.2cc 이하의 용액 10 - 50mg의 부프레노르핀을 포함한다.
12. 절 1의 조성물로서, 상기 조성물은 추가로, 최대 10중량 %의 물을 포함한다.
13. 절 1의 조성물로서, 상기 조성물은 추가로, 글리콜 최대 70중량 %를 포함한다.
14. 절 13의 조성물로서, 상기 글리콜의 양은 용매 혼합물의 20 - 60 중량%이다.
15. 절 14의 조성물로서, 상기 글리콜의 양은 용매 혼합물의 20 - 40 중량%이다.
16. 절 15의 조성물로서, 상기 글리콜의 용매 혼합물의 30 - 40 중량%이다.
17. 절 13의 조성물로서, 상기 글리콜은 PEG300, PEG400 또는 프로필렌 글리콜로부터 선택된다.
18. 절 13의 조성물로서, 상기 극성 비양성자성 용매 대 글리콜의 비는 0.4:1 내지 4:1일 수 있다.
19. 절 18의 조성물로서, 상기 비는 0.65:1 내지 2.5:1이다.
20. 절 19의 조성물로서, 상기 비는 1:1 내지 1.5:1이다.
21. 절 13의 조성물로서, 상기 부프레노르핀 대 글리콜의 비는 0.15:1 내지 5:1이다.
22. 절 21의 조성물로서, 상기 비는 0.4:1 내지 3.5:1이다.
23. 절 21의 조성물로서, 상기 비는 0.5:1 내지 1:1이다.
24. 절 13의 조성물로서, 상기 조성물은 부프레노르핀, N-메틸-2-비닐피롤리돈 (NMP), 디메틸 아세트아미드 (DMAC), 또는 디메틸 설폭사이드 (DMSO)로부터 선택된 용매 및 PEG300, PEG400 또는 프로필렌 글리콜로부터 선택된 글리콜을 1:3:7 내지 1:0.5:0.1의 비로 포함한다.
25. 절 24의 조성물로서, 상기 비는 1:2:2 내지 1:1:0.4이다.
26. 절 24의 조성물로서, 상기 비는 1:2.7:6.3, 1:1.5:1.5, 1:1.4:0.93, 1:1.05:0.45 또는 1:0.8:0.2로부터 선택된다.
27. 절 24의 조성물로서, 상기 조성물은 1:3:7 내지 1:0.5:0.1의 비로 부프레노르핀, N-메틸-2-비닐피롤리돈 (NMP) 및 PEG 400으로 본질적으로 구성된다.
28. 절 27의 조성물로서, 상기 비는 1:2:2 내지 1:1:0.4이다.
29. 절 27의 조성물로서, 상기 비는 1:2.7:6.3, 1:1.5:1.5, 1:1.4:0.93, 1:1.05:0.45 또는 1:0.8:0.2로부터 선택된다.
30. 절 1의 조성물로서, 상기 조성물은 추가로, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 안정화 항산화제 제제 예컨대 아스코르브산, 비타민 E, BHT, BHA를 포함하고, 이것은 부프레노르핀 안정성을 향상시킬 수 있다.
31. 절 1의 조성물을 피하로 투여하는 것을 포함하는, 오피오이드 중독 또는 통증 완화를 위해 환자를 치료하는 방법.
32. 절 31의 방법으로서, 상기 방법은 오피오이드 중독 또는 통증 완화의 치료를 적어도 30 일의 기간에 걸쳐 제공한다.
33. 절 31의 방법으로서, 상기 방법은 오피오이드 중독 또는 통증 완화의 치료를 최대 3 개월의 기간에 걸쳐 제공한다.
34. 절 31의 방법으로서, 상기 방법은 약 0.10 mg 내지 약 10 밀리그램 (mg) / 1일의 치료적으로 효과적인 복용량의 부프레노르핀을 제공한다.
35. 절 31의 방법으로서, 상기 방법은 상기 조성물의 투여 후 약 1 일 내에 치료적으로 효과적인 수준의 부프레노르핀을 제공하고; 그리고 상기 치료적으로 효과적인 복용량의 부프레노르핀, 또는 그것의 약제학적 허용가능한 염은 상기 조성물의 투여 후 적어도 1 개월, 또는 상기 조성물의 투여 후 최대 3 개월 동안 전달된다.

Claims (56)

  1. 약제학적 용액으로서,
    (i) 유리 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 적어도 8 wt% 부프레노르핀, 및
    (ii) N-메틸-2-비닐피롤리돈, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 및 그것의 2 이상의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 생체적합성 유기 용매를 포함하고,
    상기 약제학적 용액은 생분해성 중합체를 포함하지 않는, 약제학적 용액.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 부프레노르핀은 유리 염기의 형태인, 약제학적 용액.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 부프레노르핀은 10 wt% 내지 55 wt%의 양으로 존재하는, 약제학적 용액.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 부프레노르핀은 15 wt% 내지 50 wt%의 양으로 존재하는, 약제학적 용액.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 부프레노르핀은 20 wt% 내지 45 wt%의 양으로 존재하는, 약제학적 용액.
  6. 청구항 2에 있어서, 상기 부프레노르핀은 30 wt% 내지 40 wt%의 양으로 존재하는, 약제학적 용액.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 부프레노르핀은 염, 예를 들면 하이드로클로라이드 염의 형태이고; 임의로 상기 부프레노르핀은 최대 약 19 wt%, 예를 들면 10 wt% 내지 19 wt%의 양으로 존재하는, 약제학적 용액.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 10 mg 내지 500 mg의 부프레노르핀을 포함하는, 약제학적 용액.
  9. 청구항 8에 있어서, 약 1cc 용액 중 10 mg 내지 500 mg의 부프레노르핀을 포함하는, 약제학적 용액.
  10. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 150 mg 내지 300 mg의 부프레노르핀을 포함하는, 약제학적 용액.
  11. 청구항 10에 있어서, 약 0.01 cc 내지 약 1cc 용액 중 150 mg 내지 300 mg의 부프레노르핀을 포함하는, 약제학적 용액.
  12. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 10 mg 내지 50 mg의 부프레노르핀을 포함하는, 약제학적 용액.
  13. 청구항 12에 있어서, 약 0.01 cc 내지 약 0.2 cc 용액 중 10 mg 내지 50mg의 부프레노르핀을 포함하는, 약제학적 용액.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 0.01% 내지 10중량 %의 양으로 물을 추가로 포함하는, 약제학적 용액.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 글리콜을 추가로 포함하는, 약제학적 용액.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 글리콜은 최대 70중량 %의 양으로 존재하는, 약제학적 용액.
  17. 청구항 15에 있어서, 상기 글리콜은 10% 내지 70중량 %의 양으로 존재하는, 약제학적 용액.
  18. 청구항 15에 있어서, 상기 글리콜은 20% 내지 60중량 %의 양으로 존재하는, 약제학적 용액.
  19. 청구항 15에 있어서, 상기 글리콜은 20% 내지 40중량 %의 양으로 존재하는, 약제학적 용액.
  20. 청구항 15에 있어서, 상기 글리콜은 30% 내지 40중량 %의 양으로 존재하는, 약제학적 용액.
  21. 청구항 15 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체적합성 유기 용매 대 상기 글리콜의 중량 비는 0.4:1 내지 4:1인, 약제학적 용액.
  22. 청구항 15 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체적합성 유기 용매 대 상기 글리콜의 중량 비는 0.65:1 내지 2.5:1인, 약제학적 용액.
  23. 청구항 15 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체적합성 유기 용매 대 상기 글리콜의 중량 비는 1:1 내지 1.5:1인, 약제학적 용액.
  24. 청구항 15 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부프레노르핀 대 글리콜의 중량 비는 0.15:1 내지 5:1인, 약제학적 용액.
  25. 청구항 15 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부프레노르핀 대 글리콜의 중량 비는 0.4:1 내지 3.5:1인, 약제학적 용액.
  26. 청구항 15 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부프레노르핀 대 글리콜의 중량 비는 0.5:1 내지 1:1인, 약제학적 용액.
  27. 청구항 15 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 이들의 혼합물인, 약제학적 용액.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 글리콜은 약 100 내지 약 1,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜인, 약제학적 용액.
  29. 청구항 27에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 약 200 내지 약 500의 분자량을 갖는, 약제학적 용액.
  30. 청구항 27에 있어서, 상기 글리콜은 PEG 400인, 약제학적 용액.
  31. 청구항 27에 있어서, 상기 글리콜은 PEG 300인, 약제학적 용액.
  32. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체적합성 유기 용매는 N-메틸-2-비닐피롤리돈인, 약제학적 용액.
  33. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 아스코르브산, 비타민 E, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 또는 그것의 2 이상의 조합을 추가로 포함하는, 용액.
  34. 약제학적 용액으로서,
    (i) 유리 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태의 부프레노르핀;
    (ii) N-메틸-2-비닐피롤리돈, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 또는 그것의 2 이상의 조합; 및
    (iii) 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 글리콜로 본질적으로 구성되고;
    상기 (i):(ii):(iii)의 중량 비는 1:2.7:6.3 내지 1:0.74:0.08인, 약제학적 용액.
  35. 청구항 34에 있어서, 0.01% 내지 10중량 %의 양으로 물을 추가로 포함하는, 약제학적 용액.
  36. 청구항 34 또는 청구항 35에 있어서, 아스코르브산, 비타민 E, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 또는 그것의 2 이상의 조합을, 0.01% 내지 10중량 %의 양으로 추가로 포함하는, 약제학적 용액.
  37. 청구항 34 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리콜은 약 100 내지 약 1,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜인, 약제학적 용액.
  38. 청구항 34 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (i):(ii):(iii)의 중량 비는 1:2:2 내지 1:1:0.4인, 약제학적 용액.
  39. 청구항 34 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (i):(ii):(iii)의 중량 비는 1:2.7:6.3, 1:1.5:1.5, 1:1.4:0.93, 1:0.8:0.2 또는 1:0.74:0.08인, 약제학적 용액.
  40. 청구항 34 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, (i) 부프레노르핀, (ii) N-메틸-2-비닐피롤리돈, 및 (iii) PEG400으로 본질적으로 구성되고; 상기 (i):(ii):(iii)의 비는 1:2.7:6.3 내지 1:0.74:0.08인, 약제학적 용액.
  41. 청구항 40에 있어서, 상기 (i):(ii):(iii)의 비는 1:2:2 내지 1:1:0.4인, 약제학적 용액.
  42. 청구항 34 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, (i) 부프레노르핀, (ii) N-메틸-2-비닐피롤리돈, 및 (iii) PEG300으로 본질적으로 구성되고; 상기 (i):(ii):(iii)의 비는 1:2.7:6.3 내지 1:0.74:0.08인, 약제학적 용액.
  43. 약제학적 용액으로서,
    (i) 유리 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태의 부프레노르핀;
    (ii) N-메틸-2-비닐피롤리돈, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 또는 그것의 2 이상의 조합; 및
    (iii) 약 100 내지 약 1,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 구성되고;
    상기 (i):(ii):(iii)의 중량 비는 1:2.7:6.3 내지 1:0.74:0.08인, 약제학적 용액.
  44. 약제학적 용액으로서,
    (i) 유리 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태의 부프레노르핀;
    (ii) N-메틸-2-비닐피롤리돈, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 또는 그것의 2 이상의 조합;
    (iii) 약 100 내지 약 1,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 이들의 조합;
    (iv) 0 wt% 내지 10 wt% 물; 및
    (v) 아스코르브산, 비타민 E, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 또는 그것의 2 이상의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 0 wt% 내지 10 wt%의 항산화제로 구성되고;
    상기 (i):(ii):(iii)의 중량 비는 1:2.7:6.3 내지 1:0.74:0.08, 약제학적 용액.
  45. 청구항 43 또는 청구항 44에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 PEG300 또는 PEG400인, 약제학적 용액.
  46. 청구항 34 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부프레노르핀은 유리 염기의 형태인, 약제학적 용액.
  47. 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액은 멸균된 용액인, 약제학적 용액.
  48. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 약제학적 용액.
  49. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 중독 또는 통증의 치료에서 사용하기 위한, 약제학적 용액.
  50. 필요로 하는 환자에서 오피오이드 중독 또는 통증을 치료하는 방법으로서, 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항의 약제학적 용액을 상기 환자에게 투여하여 오피오이드 중독 또는 통증을 치료하는 것을 포함하는, 방법.
  51. 청구항 48 또는 청구항 49, 또는 청구항 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액은 피하 주사로 투여되는, 조성물 또는 방법.
  52. 청구항 48 또는 청구항 49, 또는 청구항 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액은 개월 당 1회 환자에게 투여되는, 용액 또는 방법.
  53. 청구항 48 또는 청구항 49, 또는 청구항 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액은 3 개월 마다 1회 환자에게 투여되는, 용액 또는 방법.
  54. 청구항 48 또는 청구항 49, 또는 청구항 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액은 치료적으로 효과적인 복용량의 부프레노르핀을 약 0.10 mg 내지 약 10 mg/1일의 양으로 제공하는, 용액 또는 방법.
  55. 청구항 48 또는 청구항 49, 또는 청구항 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용도 또는 방법은 용액의 투여 후 약 1 일 내에 치료적으로 효과적인 수준의 부프레노르핀을 제공하는, 용액 또는 방법.
  56. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에서 청구된 용액을 미리 충전하거나 그것을 충전하기 위해 구성된 멸균된 용기를 포함하는, 패키지 의료 기기.
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