RU2513514C1

RU2513514C1 - Фармацевтическая композиция, содержащая налбуфина гидрохлорид, ее применение для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности и способ получения фармацевтической композиции

Info

Publication number: RU2513514C1
Application number: RU2012150118/15A
Authority: RU
Inventors: Николай Александрович Ляпунов; Игорь Альбертович Зупанец; Юрий Михайлович Столпер; Сергей Константинович Шебеко
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "НПК "Трифарма"
Priority date: 2012-11-23
Filing date: 2012-11-23
Publication date: 2014-04-20
Also published as: EA023024B1; MD20150057A2; WO2014081343A3; EA201301266A1; MD4451C1; UA108307C2; MD4451B1; EA201301266A8; WO2014081343A2

Abstract

Предложены: применение соли налбуфина в виде суппозиторий на гидрофильной эмульсионной основе для лечения болевого синдрома умеренной и высокой интенсивности, фармацевтическая композиция того же назначения в форме суппозиториев, включающая в качестве действующего вещества налбуфина гидрохлорид и гидрофильную эмульсионную основу при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции: налбуфина гидрохлорид 0,0125-5,00, гидрофильная эмульсионная основа до 100 г и способ ее получения. Показано эффективное и пролонгирующее анальгезирующее действие при отсутствии послабляющего эффекта. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

Description

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, конкретно к созданию, производству и применению лекарственного средства для лечения (купирования) болевого синдрома средней и высокой интенсивности в разных областях медицины, в частности в онкологии.

Боль - интегративная функция многих систем организма для защиты от вредоносного фактора. Они включают сознание, ощущение, память, мотивацию, вегетативные механизмы, поведенческие реакции и эмоции. У онкологических больных этот феномен обычно проявляется в виде хронического болевого синдрома. Боль, отягощающая жизнь онкологического больного, представляет серьезную медицинскую и социальную проблему. Качество жизни и результаты любого лечения в онкологии невозможно оценить без учета динамики хронического болевого синдрома. По данным ВОЗ в мире ежегодно выявляют 7 млн. онкологических больных, 5 млн умирают от прогрессирования опухоли. В России регистрируют более 450 тыс. больных злокачественными новообразованиями ежегодно. В крупных городах около 14% умирают в сроки до 1 месяца, а 40% - в течение 1 года после подтверждения диагноза в связи с запущенностью заболевания. Более 70% больных в терминальном периоде считают боль основным симптомом опухоли. Статистические исследования боли у онкологических больных (характер, частота, локализация, интенсивность с учетом стадии) организовать очень трудно.

Известны лекарственные средства системного действия, содержащие опиоидные анальгетики (бупренорфин, трамадол, налбуфин), для лечения (купирования) боли средней и высокой интенсивности. Бупренорфин производят и применяют в форме растворов для инъекций и трансдермальных терапевтических систем, трамадол - в форме растворов для инъекций, капель для приема внутрь, капсул, таблеток и суппозиториев. Налбуфин производят и применяют только в форме растворов для инъекций, которым свойственны недостатки: травматизация больного при введении препарата, необходимость наличия стерильного шприца и медицинского персонала, возможность заражения больного инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи, особенно в случае нарушения кожных покровов и др.

Налбуфина гидрохлорид представляет собой (5α,6α)-17-(циклобутилметил)-4,5-эпокси-морфинан-3,6,14-триол гидрохлорид и является агонистом-антагонистом опиатных рецепторов. Налбуфин был синтезирован на основе сильного анальгетика оксиморфона и антагониста налоксона. Обладает сильным анальгезирующим действием, обусловленным агонистическим влиянием на κ-рецепторы. Вместе с тем препарат является антагонистом µ-рецепторов, в связи с чем не оказывает выраженной эйфории и лекарственной зависимости. По общему характеру действия налбуфин близок к пентазоцину, но оказывает более сильное анальгезирующее действие при меньших побочных эффектах и меньшей способности к развитию толерантности и физической зависимости (Лебедева Р.Н., Никода В.В., Сандриков В.А. Оценка эффективности и безопасности применения налбуфина гидрохлорида у больных в раннем послеоперационном периоде. «Анестезиология и реаниматология», 1994, №2, С.31-34) [1].

При внутримышечном введении налбуфин сравним по анальгезирующей активности с морфином. В отличие от морфина и фентанила налбуфин не оказывает существенного влияния на давление в желчных протоках и не угнетает моторику желудочно-кишечного тракта. Налбуфин является ненаркотическим анальгетиком и обладает крайне низкой степенью развития привыкания.

Известна лекарственная форма налбуфина гидрохлорида в виде раствора для инъекций в ампулах, содержащих по 10 и 20 мг препарата в 1 мл (см., например, Интернет, http://rlsm.ru/ls/7538/10087. распечатано 19.11.2012) [2].

В инъекциях налбуфин применяется внутривенно и внутримышечно. При внутримышечном применении время действия препарата около 3-4 часов при внутривенном болюсном - около 1,5-2 часов. Были попытки создать лекарственные формы налбуфина для орального применения. Однако при оральном применении биодоступность налбуфина оказывается очень низкой (16,4-17,7%) (Lo MW, Schary WL, Whitney CC Jr, The disposition and bioa-vailability of intravenous and oral nalbuphine in healthy volunteers., at J. Clin. Pharmacol. 1987 Nov; 27(11):866-73) [3], что объясняется авторами исследования его сильным системным преметаболизмом и внутрипеченочной циркуляцией. Ранее было показано, что налбуфин всасывается в системный кровоток при ректальном применении, однако при этом не было выявлено усиления эффективности или пролонгирования анальгетического действия (Bessard G, Alibeu JP, Cartal M, Nicolle E, Serre Debeauvais F, Devillier P. Pharma-cokinetics of intrarectal nalbuphine in children undergoing general anaesthesia., at Fundam Clin Pharmacol. 1997; 11(2):133-7) [4].

В то же время ректальные суппозитории, как лекарственная форма обладают определенными преимуществами: высокой относительной биодоступностью лекарственного вещества, обусловливающей эффективность фармакотерапевтического действия, сопоставимую с его эффективностью при инъекционном введении; простотой и возможностью применения в амбулаторных условиях, отсутствием влияния на действующее вещество кишечного сока, возможностью применения у больных с рвотным рефлексом, отсутствием травматизации при введении.

Таким образом, существует потребность в болеутоляющем лекарственном средстве системного действия, обладающем сильной анальгетической активностью, применение которого не было бы осложнено в амбулаторных условиях и не было ограничено у пациентов с рвотным рефлексом и дистрофией мышц. Для этого в качестве технического решения могут быть предложены фармацевтические композиции в форме ректальных суппозиториев. Ректальные суппозитории - твердые однодозовые лекарственные средства, которые по форме, объему и консистенции должны соответствовать ректальному применению. Суппозитории имеют твердую консистенцию при комнатной температуре и плавятся при температуре тела (Приложение 1 к Отраслевому стандарту ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения») [5]. Суппозитории готовят на липофильных или гидрофильных основах. В подавляющем большинстве случаев в качестве липофильных основ применяют твердый жир, а в качестве гидрофильных основ используют сплавы полиэтиленоксидов (ПЭО) с различными молекулярными массами. Последние имеют существенный недостаток, связанный с их высокой осмотической активностью, которая обусловливает дегидратирующее действие на слизистую оболочку прямой кишки с проявлением выраженного послабляющего эффекта вплоть до диареи, что устраняет всасывание лекарственных веществ в системный кровоток.

Суппозитории готовят прессованием или литьем, которое является основным методом их получения при промышленном производстве. Метод включает такие стадии, как: 1) приготовление суппозиторной основы при повышенной температуре, обеспечивающей ее жидкую консистенцию; 2) введение в основу лекарственных веществ и гомогенизацию; 3) дозирование полученной суппозиторной массы в ячейковые контурные упаковки и охлаждение; 4) упаковка и маркировка готовой продукции.

Лекарственные вещества в суппозиторную основу можно вводить в виде суспензии или в виде раствора.

Известны ректальные суппозитории с трамадолом, содержащие трамадола гидрохлорид (100 мг) и в качестве вспомогательного вещества твердый жир, в котором суспендирован трамадол, а также глицерол (моно-, ди-, три-)алканоат (см. Медицинская энциклопедия VIDAL, http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/tramadol~19014.htm. распечатано 20.11.2012). Они предназначены для применения при остром и хроническом болевом синдроме умеренной степени выраженности (перед- и послеоперационные периоды, злокачественные опухоли, травмы, невралгия). Однако эффективность трамадола ограничена его токсичностью и выраженными побочными эффектами. Максимальная суточная доза - 400 мг. Кроме того, трамадол эффективен только при умеренной боли.

Наиболее близким аналогом предложенных изобретений является фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество опиоидного анальгетика, соединенного с полимером с образованием матрицы (US 7201920 В2, опуб. 10.04.2007). В качестве одного из вариантов опиоидного анальгетика упомянут налбуфин, и в качестве одной из возможных лекарственных форм - суппозитории. Однако в патенте отсутствует характеристика суппозиторной основы при использовании налбуфина в форме суппозиторий, а также анальгезирующей способности и побочных эффектов этих супозиторий.

Задача данной группы изобретений заключается в создании новых фармацевтических композиций в форме ректальных суппозиториев, содержащих налбуфин или его соль на разных суппозиторных основах, предназначенных для лечения (купирования) приступов боли от средней до высокой интенсивности, а также в разработке способов получения этих композиций.

Технический результат группы изобретений заключается в обеспечении эффективного и пролонгированного анальгезирующего действия ректальных суппозиторий при отсутствии послабляющего эффекта.

Для решения поставленной задачи предлагается применение соли налбуфина в виде суппозиторий на гидрофильной эмульсионной основе для лечения болевого синдрома умеренной и высокой интенсивности.

Для решения поставленной задачи также предлагается фармацевтическая композиция для лечения болевого синдрома умеренной и высокой интенсивности в форме суппозиториев, включающая в качестве действующего вещества налбуфина гидрохлорид и гидрофильную эмульсионную основу при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:

налбуфина гидрохлорид	0,0125-5,00
гидрофильная эмульсионная основа	до 100 г

Кроме того, гидрофильная эмульсионная основа предпочтительно включает формообразователи, полоксамер, наполнитель, эмульгатор, пропиленгликоль и полиэтиленоксид 400 в качестве растворителя, при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:

налбуфина гидрохлорид	0,0125-5,00
формообразователи	30,0-90,0
Полоксамер	1,0-61,0
наполнитель	0,5-8,5
комплексный эмульгатор	1,0-10,0
пропиленгликоль	2,0-25,0
полиэтиленоксид 400	5,0-28,0

При этом в качестве формообразователей композиция предпочтительно содержит полиэтиленоксид 4000 и полиэтиленоксид 1500, а полоксамер представляет собой полоксамер 188, при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:

ПЭО 4000	1,0-61,0
ПЭО 1500	29-89
Полоксамер 188	1,0-61,0

При этом в качестве наполнителя композиция предпочтительно содержит твердый жир.

Кроме того, в качестве эмульгатора композиция предпочтительно содержит комплексный эмульгатор, представляющий собой смесь эмульгатора 1 рода и эмульгатора 2 рода.

В частном случае в качестве эмульгатора 1 рода композиция содержит макрогола 20 цетостеариловый эфир, а в качестве эмульгатора 2 рода - цетостеариловый спирт при их массовых соотношениях от 0,5:5,5 до 2,0:4,0.

Для решения поставленной задачи также предлагается способ получения вышеописанной фармацевтической композиции, по которому налбуфина гидрохлорид растворяют в пропиленгликоле, раствор смешивают с расплавленной гидрофильной эмульсионной суппозиторной основой и гомогенизируют; суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают.

Заявляемое соотношение налбуфина и вспомогательных веществ (целевых добавок) в варианте состава фармацевтической композиции с многокомпонентной суппозиторной основой найдено экспериментально и является оптимальным.

Смесь полиэтиленоксидов (ПЭО) с различной молекулярной массой и полоксамер используют в качестве формообразователя (фактора консистенции). Полоксамер выполняет также роль смачивателя и способствует эффективному растеканию расплавленной суппозиторной массы по слизистой оболочке прямой кишки. Предпочтительно использовать смесь ПЭО 1500 и ПЭО 4000, а также полоксамер 188, имеющий молекулярную массу 7680-9510, в которой молекулярная масса оксиэтильных цепочек составляет 79,9-83,7%. Предпочтительное соотношение ПЭО 1500, ПЭО 4000 и полоксамера 188 составляет, г/100 г композиции:

ПЭО 4000	1,0-61,0
ПЭО 1500	29-89
Полоксамер 188	1,0-61,0

Полиэтиленоксид 400 (ПЭО 400) и пропиленгликоль используют как гидрофильные неводные растворители. В пропиленгликоле при температуре 25°С растворимо 12,7% налбуфина гидрохлорида. При превышении концентрации пропиленгликоля свыше 25% устойчивость суппозиториев к раздавливанию становится недостаточной. В смеси пропиленгликоля и ПЭО 400 6 г:4 г при температуре 25°С растворимо 12,8% налбуфина гидрохлорида. При превышении суммарной концентрации растворителей свыше 30% устойчивость суппозиториев к раздавливанию становится недостаточной; с учетом минимальной концентрации пропиленгликоля 2,0% максимальная концентрация ПЭО 400 должна быть не более 28,0%. При наличии пропиленгликоля и ПЭО 400 налбуфина гидрохлорид находится в композиции в виде раствора, а не суспензии.

В качестве наполнителя используется твердый жир, который не обладает осмотической активностью. Вследствие этого твердый жир снижает дозу гидрофильных компонентов и осмотическую активность суппозиторной массы. При концентрации твердого жира свыше 8,5 г/100 г устойчивость суппозиториев к раздавливанию становится недостаточной. Для эмульгирования твердого жира применяется комплексный эмульгатор в концентрации до 10,0 г/100 г. Предпочтительно, чтобы он содержал неионогенный эмульгатор 1 рода (например, макрогола 20 цетостеариловый эфир) и эмульгатор 2 рода (например, цетостеариловый спирт) при их массовых соотношениях от 0,5:5,5 до 2,0:4,0 и при суммарном содержании от 1,0% до 10,0%. При других соотношениях плохо эмульгируется твердый жир и свеча становится хрупкой. При концентрации комплексного эмульгатора свыше 10% устойчивость суппозиториев к раздавливанию падает. Комплексный эмульгатор снижает степень и скорость абсорбции воды суппозиторной массой, в связи с чем уменьшает дегидратирующее действие на слизистую оболочку и устраняет слабительный эффект.

Приводим конкретные примеры осуществления изобретения.

Пример 1

В вакуумный реактор-гомогенизатор загружают предварительно отвешенный и расплавленный твердый жир, а затем налбуфина гидрохлорид, который суспендируют и гомогенизируют в расплавленной гидрофобной основе. Суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают. Проводят термосваривание верхней части ленты с ячейковыми упаковками, обрезают верхнюю кромку ленты и разрезают ленту. Полученное лекарственное средство имеет такое соотношение компонентов, г/100 г композиции:

налбуфина гидрохлорид	0,10
твердый жир	до 100 г

Пример 2

В вакуумный реактор-гомогенизатор загружают предварительно отвешенный и расплавленный полиэтиленоксид 1500, а затем полиэтиленоксид 400, перемешивают и загружают налбуфина гидрохлорид, который суспендируют и гомогенизируют в расплавленной гидрофильной основе. Суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают. Проводят термосваривание верхней части ленты с ячейковыми упаковками, обрезают верхнюю кромку ленты и разрезают ленту. Полученное лекарственное средство имеет такое соотношение компонентов, г/100 г композиции:

налбуфина гидрохлорид	0,10
полиэтиленоксид 400	20,0
полиэтиленоксид 1500	до 100 г

Пример 3

В пропиленгликоле при нагревании и перемешивании растворяют налбуфина гидрохлорид. В вакуумный реактор-гомогенизатор последовательно загружают предварительно отвешенные твердый жир, цетостеариловый спирт, макрогола 20 цетостеариловый эфир, полоксамер 188, ПЭО 4000, ПЭО 1500 и ПЭО 400. Массу в реакторе перемешивают при нагревании до расплавления всех компонентов и гомогенизируют для эмульгирования твердого жира. Суппозиторную основу охлаждают под вакуумом при перемешивании до температуры 40-45°С, после чего смешивают с раствором налбуфина гидрохлорида в пропиленгликоле и гомогенизируют. Суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают. Проводят термосваривание верхней части ленты с ячейковыми упаковками, обрезают верхнюю кромку ленты и разрезают ленту.

Полученное лекарственное средство имеет такое соотношение компонентов, г/100 г композиции:

налбуфина гидрохлорид	0,10
полиэтиленоксид 4000	11,00
полиэтиленоксид 1500	37,00
полоксамер 188	17,90
твердый жир	4,50
Макрогола	20
цетостеариловый эфир	1,10
цетостеариловый спирт	5,50
пропиленгликоль	14,00
полиэтиленоксид 400	8,90

Были проведены исследования анальгетической активности налбуфина гидрохлорида при ректальном введении суппозиториев на модели воспалительной гиперальгезии (каррагенинового отека) у крыс. Предварительно у всех крыс проводили определение исходных показателей порога болевой чувствительности (ПБЧ) с помощью анальгезиметра Ugo Basile 37215, стимулируя болевую реакцию на правой задней лапе.

После этого, не менее чем через 30 минут, у всех крыс воспроизводили асептическое экссудативное воспаление на правой задней лапе путем субплантарного введения 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Через 1 час после воспроизведения патологии в 3-х группах крыс с помощью зонда однократно ректально вводили налбуфина гидрохлорид в соответствующих дозах в виде свечных масс на трех разных основах, содержащих 0,10 мг/г действующего вещества. В 4-й группе крыс налбуфина гидрохлорид в форме раствора для инъекций вводили внутримышечно в бедренную мышцу задней левой лапы.

Через 0,5, 1, 2, 3 и 4 часа после введения налбуфина у всех крыс определяли порог болевой чувствительности (ПБЧ) и рассчитывали анальгетическую активность (АА) по уровню снижения степени гиперальгезии по сравнению с контрольными животными, выражая АА в процентах:

ΔПБЧо - процент изменения уровня болевой чувствительности в опытной группе до и после воспроизведения воспалительной гиперальгезии и введения исследуемого средства;

ΔПБЧк - процент изменения уровня болевой чувствительности в группе контрольных животных до и после воспроизведения воспалительной гиперальгезии.

Таблица 1
Анальгетическая активность (АА) налбуфина гидрохлорида в суппозиториях на различных типах основ по сравнению с АА при внутримышечном введении раствора для инъекций
Объект	АА (%) после введения препарата через:
Объект	0,5 ч	1 ч	2 ч	3 ч	4 ч
Налбуфин в виде суспензии на основе твердого жира ректально в дозе 1,0 мг/кг (пример 1)	30,1±3,4	58,2±4,5	17,8±2,2	0	0
Налбуфин в виде суспензии на ПЭО основе ректально в дозе 1,0 мг/кг (пример 2)	21,6±3,2	34,5±6,5	23,4±3,5	0	0
Налбуфин в виде раствора на гидрофильной эмульсионной основе ректально в дозе 1,0 мг/кг (пример 3)	50,8±2,6	128,4±3,1	122,2±1,9	70,6±3,2	31,3±2,8
Налбуфин в виде раствора внутримышечно в дозе 1,0 мг/кг	109,6±6,4	136,6±4,8	67,0±4,4	33,3±2,2	0

Налбуфина гидрохлорид оказывает анальгетическое действие при ректальном введении крысам в форме суппозиториев на всех трех типах основ: твердом жире (гидрофобная основа), полиэтиленоксидной основе (гидрофильная водорастворимая основа) и гидрофильной эмульсионной основе (таблица 1). Однако по эффективности и длительности действия суппозитории на основе твердого жира и ПЭО основе, в которых налбуфина гидрохлорид был введен в форме суспензии, уступали действию налбуфина гидрохлорида при внутримышечном введении раствора для инъекций (таблица 1).

Неожиданно было обнаружено, что налбуфина гидрохлорид оказывает наиболее эффективное и пролонгированное действие при ректальном введении на гидрофильной эмульсионной основе, в которую налбуфина гидрохлорид был введен в форме раствора (таблица 1). В составе гидрофильной эмульсионной основы налбуфина гидрохлорид показал не только наивысший уровень активности в сравнении с основами других типов, но и по совокупности наблюдений превзошел уровень активности инъекционной формы. При этом через 1 час после введения уровень активности налбуфина гидрохлорида в составе гидрофильной эмульсионной основы приближался к показателю при внутримышечном введении и далее через 2, 3 и 4 часа превосходил этот показатель приблизительно в 2 раза. Также следует отметить большую длительность анальгетической активности, статистически значимый уровень которой наблюдался на протяжении 4 часов (таблица 1).

Исходя из полученных результатов, для определения анальгетической активности налбуфина гидрохлорида при ректальном введении в разных дозах была использована гидрофильная эмульсионная основа. Полученные результаты исследований представлены в таблице 2.

Таблица 2
Анальгетическая активность (АА) различных доз налбуфина гидрохлорида при ректальном введении в форме суппозиториев на гидрофильной эмульсионной основе, содержащей его разные концентрации, по сравнению с АА при внутримышечном введении раствора для инъекций
Объект мг/кг живого веса	Время наблюдения после введения препарата
Объект мг/кг живого веса	0,5 ч	1 ч	2 ч	3 ч	4 ч
Налбуфин ректально в дозе 0,125 мг/кг	0	18,0±2,1	10,8±1,7	0	0
Налбуфин ректально в дозе 0,25 мг/кг	11,0±1,9	25,7±2,8	20,6±2,3	0	0
Налбуфин ректально в дозе 0,5 мг/кг	19,7±2,5	44,8±1,6	33,4±1,7	10,4±2,1	0
Налбуфин ректально в дозе 1,0 мг/кг	50,8±2,6	128,4±3,1	122,2±1,9	70,6±3,2	31,3±2,8

Налбуфин ректально в дозе 1,5 мг/кг	81,1±5,2	135,1±2,9	148,0±3,4	89,3±3,3	42,5±2,4
Налбуфин внутримышечно в дозе 1,0 мг/кг	109,6±6,4	136,6±4,8	67,0±4,4	33,3±2,2	0

Налбуфина гидрохлорид оказывает анальгетическое действие при ректальном введении крысам в форме суппозиториев на гидрофильной эмульсионной основе в дозах от 0,125 мг/кг и выше (табл.2). Наивысший уровень анальгетической активности был зарегистрирован через 1-2 часа после ректального введения суппозиторной массы, содержащей налбуфина гидрохлорид. Далее активность препарата либо исчезала (дозы 0,125-0,25 мг/кг), либо постепенно снижалась (дозы 0,50-1,50 мг/кг) (табл.2). В дозах 1,00-1,50 мг/кг анальгетическая активность сохраняется в течение 4 часов, тогда как при внутримышечном введении раствора для инъекций АА сохраняется только в течение 3 часов при максимуме АА, приходящемся на 1 час. В период с 2 до 4 часов после ректального введения налбуфина гидрохлорида в дозах 1,00-1,50 мг/кг анальгетическая активность существенно превосходит АА при внутримышечном введении раствора для инъекций в дозе 1,00 мг/кг.

Разработанная композиция при ректальном введении позволила достаточно длительно поддерживать у крыс высокий уровень анальгетической активности (на 1 час дольше, чем при внутримышечном введении раствора для инъекций), что, возможно, позволит при применении у людей достичь более длительного интервала между приемами препарата и более высокого анальгетического эффекта.

В опытах in vitro методом диализа через полупроницаемую целлофановую мембрану была исследована кинетика абсорбции воды суппозиториями на разных основах (табл.3). Чем больше масса абсорбируемой воды в первые часы эксперимента, тем сильнее будет дегидратирующее действие суппозиториев на слизистую оболочку прямой кишки и тем вероятнее возникновение послабляющего эффекта или диареи.

Таблица 3
Масса (m) воды (в процентах к массе суппозитория), абсорбируемая во времени расплавленными суппозиторными массами при температуре 37°С в опытах in vitro методом диализа через полупроницаемую мембрану
Примеры	m (%) через:
Примеры	0,5 ч	1 ч	2 ч	3 ч	4 ч	5 ч	6 ч	24 ч
ПЭО основа	116,0	203,0	260,0	280,0	298,0	323,0	348,0	505,0
ГЭО	38,5	67,3	83,0	106,9	134,3	164,0	181,8	355,0
k=m₂:m₃	:3,0	:3,0	:3,1	:2,6	:2,2	:2,0	:1,9	:1,4

Суппозитории на ПЭО основе в первые 2 часа эксперимента абсорбируют значительные количества воды до 260%, что может приводить с большой вероятностью к возникновению диареи. Суппозитории на гидрофильной эмульсионной основе (ГЭО), благодаря оптимальному подбору вспомогательных веществ, в первые 2 часа абсорбируют воды в 3 раза меньше, что практически исключает возникновение диареи (табл.3).

Таким образом, доклинические исследования подтвердили, что лекарственные средства в соответствии с изобретением оказывают разное по эффективности анальгетическое действие при ректальном применении, а при использовании гидрофильной эмульсионной основы обладают пролонгированной анальгетической активностью при отсутствии условий для возникновения дегидратирующего действия и диареи. Различная эффективность и длительность анальгетического действия дает возможность выбрать оптимальную дозу и суппозиторную основу препарата для применения в разных клинических ситуациях. Ректальное применение лекарственных средств атравматично, не осложнено в амбулаторных условиях и не ограничено у пациентов с рвотным рефлексом и дистрофией мышц.

Полученные композиции, содержащие налбуфина гидрохлорид на разных суппозиторных основах, отвечают нормативным требованиям относительно фармако-технологических испытаний суппозиториев и однородности содержания действующего вещества и имеют срок годности более 2 лет. Обоснованы способы получения этих композиций.

Все вышеизложенное подтверждает выполнение поставленной в изобретении задачи - создания новых фармацевтических композиций в форме ректальных суппозиториев, содержащих налбуфин или его соль на разных суппозиторных основах, предназначенных для лечения (купирования) приступов боли от средней до высокой интенсивности, обладающих эффективным и пролонгированным анальгезирующим действием при отсутствии послабляющего эффекта, а также в разработке способов получения этих композиций.

Claims

1. Применение соли налбуфина в виде суппозиторий на гидрофильной эмульсионной основе для лечения болевого синдрома умеренной и высокой интенсивности.

2. Фармацевтическая композиция для лечения болевого синдрома умеренной и высокой интенсивности в форме суппозиториев, включающая в качестве действующего вещества налбуфина гидрохлорид и гидрофильную эмульсионную основу при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:
налбуфина гидрохлорид 0,0125-5,00 гидрофильная эмульсионная основа до 100 г.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что гидрофильная эмульсионная основа включает формообразователи, полоксамер, наполнитель, эмульгатор, пропиленгликоль и полиэтиленоксид 400 в качестве растворителя, при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:
налбуфина гидрохлорид 0,0125-5,00 формообразователи 30,0-90,0 полоксамер 1,0-61,0 наполнитель 0,5-8,5 комплексный эмульгатор 1,0-10,0 пропиленгликоль 2,0-25,0 полиэтиленоксид 400 5,0-28,0.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве формообразователей содержит полиэтиленоксид 4000 и полиэтиленоксид 1500, а полоксамер представляет собой полоксамер 188, при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:
ПЭО 4000 1,0-61,0 ПЭО 1500 29-89 Полоксамер 188 1,0-61,0.

5. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя содержит твердый жир.

6. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве эмульгатора содержит комплексный эмульгатор, представляющий собой смесь эмульгатора 1 рода и эмульгатора 2 рода.

7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что в качестве эмульгатора 1 рода содержит цетостеариловый эфир, а в качестве эмульгатора 2 рода - цетостеариловый спирт при их массовых соотношениях от 0,5:5,5 до 2,0:4,0.

8. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.2-6, по которому налбуфина гидрохлорид растворяют в пропиленгликоле, раствор смешивают с расплавленной гидрофильной эмульсионной основой и гомогенизируют, суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают.