BR122020002781B1 - Líquido e cápsula resistentes ao abuso parenteral - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere a uma cápsula de liberação imediata e de liberação prolongada ou carga de cápsula que diminui o abuso de ingredientes farmacêuticos ativos suscetíveis ao abuso por injeção intravenosa direta. A carga compreende uma formulação líquida resistente ao abuso parenteral que, quando misturada com água e aquecida, resulta em uma mistura turva, viscosa ou efervescente que não é injetável com uma seringa de insulina padrão. O ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso é selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos.

Description

DIVIDIDO DO BR112015022583-7, DEPOSITADO EM 14/03/2014 CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção geralmente se refere a uma formulação de cápsula de liberação imediata ou liberação prolongada que é resistente ao abuso parenteral de ingredientes farmacêuticos ativos suscetíveis ao abuso, tais como opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Muitos ingredientes farmaceuticamente ativos, além de ter uma excelente atividade na sua aplicação apropriada, também têm potencial para abuso, isto é, eles podem ser usados por um usuário de droga para ocasionar efeitos a não ser os pretendidos. Por exemplo, analgésicos opióides, que são altamente ativos no combate de dor severa a muito severa, são frequentemente usados por usuários de droga para induzir um estado de narcose ou euforia. Tipicamente, uma dose particular de um analgésico opióide é mais potente quando administrada parenteralmente, comparada à mesma dosagem administrada oralmente. Um modo popular de abuso de formulações de opióide orais envolve a extração do opióide da forma de dosagem e a subsequente injeção do opióide (usando qualquer veículo adequado para injeção, tal como uma seringa de insulina) de maneira a alcançar uma “embriagues”.

[003] Este problema de abuso é bem conhecido pelas indústrias farmacêuticas e médicas e vários métodos de prevenir tal abuso foram desenvolvidos.

[004] Patente U.S. No. 7.842.307 (de Purdue Pharma L.P.) revela formas de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um analgésico opióide, um antagonista de opióide e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A forma de dosagem adicionalmente inclui um agente gelificante em uma quantidade efetiva para conferir uma viscosidade inadequada para administração selecionada do grupo que consiste em administração parenteral e nasal a uma mistura solubilizada formada quando a forma de dosagem é triturada e misturada com de cerca de 0,5 a cerca de 10 mL de um líquido aquoso. O ingrediente farmacêutico ativo que é suspenso em soluções de alta viscosidade é inadequado para abuso por meio de injeções intravenosas

[005] O pedido de patente UK GB 2 238 478 A (de Farmitalia Carlo Erba Ltd e RP Scherer Limited) se refere a uma forma de dosagem unitária farmacêutica que compreende uma casca da cápsula de gelatina macia ou uma cápsula de gelatina dura de duas partes preenchida com um benzodiazepina (preferivelmente temazepam) em um gel compreendendo pelo menos 63% de polietileno glicol 600, pelo menos 4% em peso de polietileno glicol 4000 ou 6000 e pelo menos 21% em peso de um polietileno glicol intermediário. Isto pretende resolver o problema de abuso usando uma formulação que é muito viscosa para ser expelida de uma seringa.

[006] A patente U.S. No. 7.230.005 (de Controlled Chemicals, Inc.) se refere a resolver o problema de abuso discutido anteriormente convertendo o ingrediente farmacêutico ativo a um promedicamento de éster fracamente absorvido ou outro derivado de promedicamento antes da formulação. O processamento mecânico de comprimido ou cápsulas pequenas contendo o promedicamento não libera o API ativo. As combinações de comprimidos e cápsula contendo promedicamentos ou outros medicamentos podem ser formuladas com uma quantidade suficiente de um agente espessante para impedir administração intravenosa inapropriada das formulações que não são indicadas para estes modos de administração.

[007] WO 2010/044842 Al (de Univ. Tennessee) se refere a resolver o problema de abuso incluindo uma quantidade efetiva de agente embolizante (isto é, agente coagulante) que causa a produção de um êmbolo sólido ou semissólido ou bloqueio depois da manipulação. Exemplos adequados de agentes embólicos são trombina, polímero de diacetato de celulose, albumina, gelatina, fibrinogênio, lactoglobulina, imunoglobulina, actina, acrilamida, poliacrilonitrila, poliuretano, polivinilacetato, nitrocelulose e copolímeros de uretano/carbonato e copolímeros de estireno/ácido maléico e polímeros sensíveis ao pH que consistem em copolímeros de metila e butil metacrilato e dimetilaminoetilmetacrilatos.

[008] A patente U.S. No. 8.202.542 (de TrisPharma) revela uma formulação de comprimido de liberação modificada de um medicamento opióide ligado a uma resina de troca iônica, revestida com um revestimento híbrido compreendendo um revestimento de barreira contendo um polímero polivinil acetato e um plastificante e um polímero entérico misturado nele.

[009] WO 2013/003845 Al (de Neos Therapeutics, LP) se refere a formas de dosagem de medicamento oral designadas a reduzir o potencial de abuso de uma forma de dosagem oral de um analgésico opióide. A forma de dosagem do medicamento oral compreende uma primeira população de partículas de complexo medicamento-resina compreendendo uma quantidade analgesicamente efetiva de um medicamento opióide revestido com um revestimento de barreira de difusão permeável à água; e uma segunda população de partículas de complexo troca iônica-resina compreendendo um agente repugnante revestido com um revestimento de polímero suficiente para substancialmente prevenir a liberação do agente repugnante em condições normais de uso. O problema de abuso é endereçado usando duas diferentes partículas na forma de dosagem líquida ou sólida.

[0010] A patente europeia No. 1 611 880 Bl (de Altergon S.A.) se refere à superação do problema de abuso fornecendo composições farmacêuticas de medicamentos conhecidas como narcóticos de substituição usados em terapia de dependência de medicamento, tais como metadona e/ou seus sais, preferivelmente seu cloridrato, em uma matriz de gel macio uniforme para ser tomada oralmente sem mastigação. A matriz uniforme tem a forma e tamanho de uma pílula ou cápsula de uma certa formulação. A formulação é completamente gelatinizada, isto é, uniformemente incorporada na matriz de gel macia.

[0011] US 2010/0099696 Al, se refere a uma formulação de dosagem oral contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um medicamento suscetível ao abuso e uma quantidade efetiva de um agente embolizante que causa a produção de um êmbolo sólido ou semissólido ou bloqueio depois da manipulação. O agente embolizante é um polímero dependente do pH, tais como metacrilato, polímero a base de celulose e ftalato.

[0012] A patente U.S. No. 7.776.314 (de Grunenthal) se refere a uma forma de administração sólida, protegida de abuso parenteral e contendo pelo menos um agente que aumenta a viscosidade além de uma ou mais substâncias ativas que têm potencial de abuso parenteral. O agente forma, quando uma quantidade mínima necessária de um líquido aquoso é adicionada, na base de um extrato obtido da forma de administração, um gel preferivelmente injetável que permanece visualmente distinto quando introduzido em uma outra quantidade de um líquido aquoso.

[0013] A patente U.S. No. 7.510.726 (de Acura Pharmaceuticals, Inc.) se refere a uma forma de dosagem de impedimento de abuso de opióides, em que uma quantidade analgesicamente efetiva de analgésico opióide é combinada com um polímero para formar uma matriz. A formação de um gel de alta viscosidade é um resultado da exposição da forma de dosagem sólida à água.

[0014] A patente U.S. No. 7.399.488 (de Collegium Pharmaceutical, Inc.) se refere a uma composição farmacêutica de impedimento de abuso em que um medicamento é modificado para aumentar sua lipofilicidade. Em modalidades preferidas o medicamento modificado é homogeneamente disperso em micropartículas compostas de um material que é tanto lentamente solúvel quanto não solúvel em água. Em algumas modalidades o medicamento contendo micropartículas ou partículas de medicamento são insolúveis em água, mas enzimaticamente degradáveis por enzimas presentes no trato gastrointestinal humano.

[0015] O pedido de patente U.S. No. 2009/0215808 (de Durect Corp.) se refere a composição farmacêutica oral que é resistente ao abuso e seu uso para distribuir o ingrediente farmacêutico ativo.

[0016] US 2010/0249045 (de Theraquest Biosciences, Inc.) se refere a composições farmacêuticas resistentes ao abuso de opióides e composições farmacêuticas de liberação prolongada. Todas as formulações parecem ser para cápsulas pequenas.

[0017] WO 2010/105672 Al (de EvonikRohm GmbH) se refere a composições farmacêuticas de liberação controlada, compreendendo um núcleo compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo, em que o núcleo é revestido por uma camada de revestimento que confere resistência ao etanol que tem o efeito de conferir o perfil de liberação do ingrediente farmacêutico ativo para ser resistente contra a influência de etanol. As várias técnicas e formulações de revestimento relacionadas são preceituadas.

[0018] WO 2010/066034 Al (de Paladin Labs Inc.) se refere a formulações narcóticas inéditas com um menor potencial de abuso por injeção. Uma formulação farmacêutica oral é fornecida que torna a extração do ingrediente farmacêutico ativo mais difícil, em particular em solventes aquosos e álcool e, desta forma, previne ou pelo menos significativamente reduz, o potencial para abuso, significativamente permitindo ao mesmo tempo que a formulação farmacêutica libere o ingrediente farmacêutico ativo no trato gastrointestinal mediante a ingestão para permitir o efeito farmacológico desejado. A formulação de medicamento é na forma de um comprimido, compreendendo um sal do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso e um agente alcalinizante para reduzir a solubilidade do medicamento em soluções não ácidas.

[0019] O problema de abuso que a presente invenção diminui é baseado em ilicitamente obter o ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso de uma cápsula que compreende um preenchimento que, por sua vez, compreende o ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso.

[0020] Usuários de medicamento são capazes de recuperar a carga e/ou tratar a carga para obter o ingrediente farmacêutico ativo dela. Tal tratamento inclui solubilizar a carga com uma pequena quantidade de água, tal como cerca de 5 mL de água por 1 cápsula. Esta mistura é então aquecida, opcionalmente fervida e filtrada através de um filtro, tal como um filtro de cigarro, em uma seringa hipodérmica. Uma seringa como esta pode ser seringa de insulina equipada com uma agulha. As seringas que são usadas para injeções de insulina tipicamente compreendem agulhas de calibre 20 a 31. Tipicamente, devido aos desafios de viscosidade, o usuário de medicamento ilícito selecionará agulhas de calibre relativamente mais espessas, tal como uma agulha calibre 20 (cerca de 0,91 mm de diâmetro externo, 0,60 mm de diâmetro interno).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0021] A presente invenção se refere ao desenvolvimento de uma formulação de cápsula de liberação imediata ou uma formulação de cápsula de liberação prolongada. Mais especificamente, a invenção se refere a uma formulação de cápsula de liberação imediata, que diminui o abuso de ingredientes farmacêuticos ativos suscetíveis à abuso por injeção intravenosa direta.

[0022] Um dos aspectos da presente invenção é fornecer uma cápsula compreendendo uma formulação de carga resistente à manipulação que, quando misturada com água e aquecida, resulta em uma mistura turva, espumante que não é injetável com uma seringa de insulina padrão.

[0023] Existem várias características diferentes que tornam a formulação da carga resistente ao abuso. Uma característica que torna a formulação da carga resistente ao abuso é que a viscosidade aumenta mediante aquecimento ou ebulição da formulação em água. A viscosidade da mistura é aumentada a um nível tal que é difícil ou impossível carregar a seringa de insulina com a mistura. Em uma modalidade da invenção, a viscosidade da mistura aquecida aumenta a um nível que não pode ser distribuída mesmo com agulhas com os maiores diâmetros comumente usadas na distribuição de insulina.

[0024] A segunda característica que torna uma formulação de carga resistente ao abuso é que mediante aquecimento ou ebulição da mistura da carga com água, ocorrem bolhas na mistura. A presença de tais bolhas torna difícil retirar a mistura na seringa. As bolhas também têm um efeito de impedimento em que usuários de medicamento intravenoso tendem a evitar a introdução de bolhas de ar na sua corrente sanguínea devido ao seu medo de embolia aérea.

[0025] Embora existam muitas combinações dos componentes de carga que podem funcionar bem para distribuir o ingrediente farmacêutico ativo, surpreendentemente observou-se que somente certas combinações dos componentes resultam em formulações de carga resistentes ao abuso parenteral.

[0026] Geralmente, a presente invenção se refere a um líquido resistente ao abuso parenteral adequado para encapsulação em uma cápsula.

[0027] No primeiro aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral adequado para encapsulação em uma cápsula compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) um melhorador de viscosidade ou uma resina de troca iônica; e (c) um tensoativo; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forma uma fase viscosa em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros. No segundo aspecto da presente invenção, o tensoativo é um concentrado de fosfatidilcolina.

[0028] No terceiro aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral compreende o líquido do primeiro aspecto e (d) um estabilizante. No quarto aspecto, o estabilizante é um de uma sílica anidra coloidal, uma gordura dura e um éster de glicerol de ácido graxo de cadeia longa. No quinto aspecto, o estabilizante é uma sílica anidra coloidal.

[0029] No sexto aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral compreende o líquido do quinto aspecto e um carreador hidrofílico. No sétimo aspecto, o carreador hidrofílico é um de macrogol 400, macrogol 600, macrogol 1500, propileno glicol, glicerol e água.

[0030] No oitavo aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral compreende o líquido do terceiro aspecto e um estabilizante selecionado de gordura dura ou um éster de glicerol de ácidos graxos de cadeia longa. No nono aspecto, o líquido resistente ao abuso parenteral compreende o líquido do terceiro aspecto e (e) um carreador lipofílico. No décimo aspecto da presente invenção, o carreador lipofílico é um de triglicerídeos de cadeia média, glicerídeos parciais de cadeia média e um óleo vegetal.

[0031] No décimo primeiro aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral adequado para encapsulação em uma cápsula compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) uma goma selecionada do grupo que consiste em acácia, pectina, ágar, tragacanto, goma guar, goma xantana, goma de alfarroba, goma tara, caraia, goma gelana, goma welan e goma ramsan; e (c) um tensoativo; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme uma fase viscosa em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros. No décimo segundo aspecto da presente invenção, a goma é goma xantana.

[0032] No décimo terceiro aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral adequado para encapsulação em uma cápsula compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) uma resina de troca iônica selecionado do grupo que consiste em resina polacrilex, poliestireno sulfonato de sódio, poliacrilina de potássio e resina de colestiramina; e (c) um tensoativo; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme uma fase viscosa em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros.

[0033] No décimo quarto aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral adequado para encapsulação em uma cápsula compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) um melhorador de viscosidade ou uma resina de troca iônica; e (c) um tensoativo de polissorbato; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme um viscoso em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros. No décimo quinto aspecto, o líquido resistente ao abuso parenteral compreende um tensoativo de polissorbato selecionado de polissorbato 80, polissorbato 20, polioxietileno (20) monolaurato de sorbitano, polioxietileno (20) monopalmitato de sorbitano, polioxietileno (20) monoestearato de sorbitano e polioxietileno (20) mono-oleato de sorbitano.

[0034] No décimo sexto aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral adequado para encapsulação em uma cápsula compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) um melhorador de viscosidade ou uma resina de troca iônica; e (c) um tensoativo selecionado do grupo que consiste em macrogolglicerol ricinoleato, monolaurato de sorbitol, macrogolglicerol hidroxiestearato e caprilocaproilmacrogol-8- glicerídeos; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme um viscoso em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros.

[0035] No décimo sétimo aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral adequado para encapsulação em uma cápsula compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) um melhorador de viscosidade ou uma resina de troca iônica; (c) um tensoativo; e (d) um carreador; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme uma fase viscosa em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros.

[0036] No décimo oitavo aspecto da presente invenção, o carreador é selecionado de glicerol diestearato, glicerol dibehenato, triglicerídeos de cadeia média, macrogol 400, macrogol 600, propilenglicol, óleo de milho, monoglicerídeo de óleo de milho, diglicerídeo de óleo de milho, óleo de soja, óleo de sésamo, óleo de açafroa, óleo de girassol, etanol, fosfolipídeo concentrado e glicerídeos parciais de cadeia média.

[0037] No décimo nono aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral adequado para encapsulação em uma cápsula compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) um melhorador de viscosidade ou uma resina de troca iônica; e (c) macrogol, caprilocaproilmacrogol-8 glicerídeos, água e glicerol; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme uma fase viscosa em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros.

[0038] No vigésimo aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral adequado para encapsulação em uma cápsula compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) um melhorador de viscosidade ou uma resina de troca iônica; e (c) fosfatidilcolina, propileno glicol e caprilocaproil macrogol- 8 glicerídeos; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme uma fase viscosa em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros.

[0039] No vigésimo primeiro aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral adequado para encapsulação em uma cápsula compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) a to 20% de resina de troca iônica ou 0,2 a 0,5% de goma xantana; (c) 40 a 60% em peso de Macrogol 600, 3 a 6% de glicerol e 0,5 a 10% de água; e 15 a 25% em peso de caprilocaproilmacrogol-8 glicerídeos; e (d) 3 a 10% de sílica anidra coloidal; em que as porcentagens em peso são calculadas com relação ao peso total do líquido resistente ao abuso parenteral; e de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme uma fase viscosa em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros.

[0040] No vigésimo segundo aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral adequado para encapsulação em uma cápsula compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) 2 a 5% de goma xantana; (c) 4 a 20% de glicerol estearato ou glicerol dibehenato; 10 a 70% de triglicerídeos de cadeia média; 4 a 50% polissorbato 80; 4 a 15% monolaurato de sorbitol; e 3 to 10% macrogolglicerol ricinoleato ou macrogolglicerol hidroxiestearato; e (d) um estabilizante; 40 a 70% de gordura dura; e 1 a 5% de sílica anidra coloidal; em que as porcentagens em peso são calculadas com relação ao peso total do líquido resistente ao abuso parenteral; e de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme uma fase viscosa em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros.

[0041] No vigésimo terceiro aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral adequado para encapsulação em uma cápsula compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) 0,2 a 5% de goma xantana; (c) 50 a 80% fosfatidilcolina concentrado; 15 a 15% caprilocaproilmacrogol 8 glicerídeos; 5 a 10% polissorbato 80; e 4 a 10% água; e (d) 1 a 10% de sílica anidra coloidal; em que as porcentagens em peso são calculadas com relação ao peso total do líquido resistente ao abuso parenteral; e de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme uma fase viscosa em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros.

[0042] No vigésimo quarto aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral adequado para encapsulação em uma cápsula compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em N-{ l-[2-(4-etil-5-oxo-2-tetrazolin-l- il)etil]-4-metoximetil-4-piperidil}propionanilida; alfentanila; ácido 5,5- dialilbarbitúrico; allobarbital; alilprodina; alfaprodina; 8-cloro-l-metil-6-fenil- 4H-[l,2,4]triazolo[4,3-ona][l,4]-benzodiazepina; alprazolam; 2- dietilaminopropiofenona; amfepramona, (+)-ametilfenetilamina; anfetamina; 2-(a-metilfenetilamino)-2-fenilacetonitrila; amfetaminila; ácido 5-etil-5- isopentilbarbitúrico; amobarbital; anileridina; apocodeína; ácido 5,5- dietilbarbitúrico; barbital; benzilmorfina; bezitramida; 7-bromo-5-(2-piridil)- lH-l,4- benzodiazepina-2(3H)-ona; bromazepam; 2-bromo-4-(2-clorofenil)-9- metil-l-6H-tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-ona][l,4]diazepina; brotizolam, 17- ciclopropilmetil-4,5a-epóxi-7a[(S)-l-hidróxi-l,2,2-trimetil-propil]-6-metóxi 6,14-endo-etanomorfinan-3-ol; buprenorfina; ácido 5-butil-5-etilbarbitúrico; butobarbital; butorfanol; (7-cloro-l,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H- 1 ,4- benzodiazepin-3-il)dimetilcarbamato; camazepam; (1 S,2S)-2-amino- 1 -fenil- 1 -propanol; catina; d-norpseudoefedrina; 7-cloro-N-metil-5-fenil-3H-l,4- benzodiazepin-2-il-amina 4-óxido; clordiazepóxido, 7-cloro-l-metil-5-fenil- lH-l,5-benzodi-azepina-2,4(3H,5H)-diona; clobazam, 5-(2-clorofenil)-7-nitro- lH-l,4-benz-odiazepin-2(3H)-ona; clonazepam; clonitazeno; ácido 7-cloro- 2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepina-3-carboxílico; clorazepato;5-(2-clorofenil)-7-etil-l -metil- lH-tieno[2,3-e][l,4]diazepin-2(3H)-ona; clotiazepam; 10-cloro-l lb-(2-clorofenil)-2,3,7,l lb-tetraidro-oxazol-o [3,2- d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-ona; cloxazolam; (-)-metil-[3 -benzoilóxi-2 (laH,5aH)-tropano carboxilato]; cocaína; (5a,6a)-7,8-dideidro-4,5-epóxi- 3- metóxi-17-metilmorfinan-6-ol; 4,5a-epóxi-3-metóxi-17-metil-7-morfinan-6a- ol; codeína; ácido 5-(l-cicloexenil)-5-etil barbitúrico; ciclobarbital; ciclorfan; ciprenorfina; 7-cloro-5-(2-clorofeni-l)-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; delorazepam; desomorfina; dextromoramida; (+)-(l-benzil-3-dimetilamino-2- metil-l-fenilpropil)propionato; dextropropoxifeno; dezocina; diampromida; diamorfona; 7-cloro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona;diazepam; 4,5a-epóxi-3-metóxi-17-metil-6a-morfinanol; di-hidrocodeína; 4,5a-epóxi-17-metil-3,6a-morfinandiol; di-hidromorfina; dimenoxadol; dimefetamol; dimetiltiambuteno; dioxafetil butirato; dipipanona; (6aR,10aR)- 6,6,9-trimetil-3-pentil-6a,7,8,10a-tetraidro-6H-benzo[c]cromen-l-ol;dronabinol; eptazocina; 8-cloro-6-fenil-4H-[l,2,4]-triazolo[4,3- (a)][l,4]benzodiazepina; estazolam; etoeptazina; etilmetiltiambuteno; etil[7- cloro-5-(2-fluorfenil)-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepina-3 carboxilato]; etil loflazepato; 4,5a-epóxi-3-etóxi-17-metil-7-morfinan-6a-ol; etilmorfina; etonitazeno; 4,5a-epóxi-7a-(l-hidróxi-l-metilbutil)-6-metóxi-17- metil-6,14-endo-eteno-morfinan-3-ol; etorfina; N-etil-3-fenil-8,9, 10- trinorbornan-2-ilamina; fencamfamina; 7-[2-(a-metilfenetilamino)etil]- teofilina; fenetilina; 3-(a-metilfenetilamino)propionitrila; fenproporex; N-(l- fenetil-4-piperidil)propionanilida; fentanila; 7-cloro-5-(2-fluorfenil)-l-metil- lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; fludiazepam; 5-(2-fluorfenil)-l-metil-7- nitro-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; flunitrazepam; 7-cloro-l-(2- dietilaminoetil)-5-(2-fluorfenil)-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; flurazepam; 7-cloro-5-fenil-l-(2,2,2-trifluoretil)-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; halazepam; 10-bromo-l lb-(2-fluorfenil)-2,3,7,l lb-tetraidro[l,3]oxazolil[3,2- d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-ona; haloxazolam; heroína; 4,5a-epóxi-3-metóxi- 17-metil-6-morfinanona; hidrocodona; 4,5a-epóxi-3-hidróxi-17-metil-6- morfinanona; hidromorfona; hidroxipetidina; isometadona; hidroximetilmorfinan; ll-cloro-8,12b-di-hidro-2,8-dimetil-12b-fenil-4H- [l,3]oxazino[3,2d][l,4]benzodiazepina-4,7(6H)-diona; ketazolam; l-[4-(3- hidroxifenil)-l-metil-4- piperidil]- 1 -propanona; cetobemidona; (3S,6S)-6- dimetilamino-4,4-difenilheptan-3-il acetato; levacetilmetadol; LAAM; (-)-6- dimetilamino-4,4-difenol-3-heptanona; levometadona; (-)-17-metil-3- morfiriariol; levorfanol; levofenacilmorfano; lofentanila; 6-(2-clorofenil)-2- (4-metil- 1 -piperazinilmetileno)-8-nitro-2H-imidazo[ 1,2-ona] [ 1 ,4]- benzodiazepin- 1 (4H)-ona; loprazolam; 7-cloro-5-(2-clorofenil)-3-hidróxi- lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; lorazepam; 7-cloro-5-(2-clorofenil)-3- hidróxi-l -metil- lH- l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; lormetazepam; 5-(4- clorofenil)-2,5-di-hidro-3H-imidazo[2, la]isoindol-5-ol; mazindol; 7-cloro- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- 1H- 1 ,4-benzodiazepina; medazepam; N-(3- cloropropil)-ona-metilfenetilamina; mefenorex; meperidina; 2-metil-2- propiltrimetileno dicarbamato; meprobamato; meptazinol; metazocina; metilmorfina; N,α-dimetilfenetilamina; metanfetamina; (+)-6-dimetilamino- 4,4-difenol-3-heptanona; metadona; 2-metil-3-o-tolil-4(3H)-quinazolinona; metaqualona; metil [2-fenil-2-(2-piperidil)acetato]; metilfenidato; ácido 5- etil-l-metil-5-fenilbarbitúrico; metilfenobarbital; 3,3-dietil-5-metil-2,4- piperidinadiona; metiprilon; metopon; 8-cloro-6-(2-fluorfenil)-l-metil-4H- imidazo[l,5-ona] [l,4]benzodiazepina; midazolam; 2- (benzidrilsulfinil)acetamida; modafinila; (5a,6a)-7,8-dideidro-4,5-epóxi-17- metil-7-metilmorfinan-3,6-diol; morfina; mirofina; (±)-trans-3-(l, l- dimetileptil)-7, 8, 10, 10a-tetraidro- l-hidróxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo- [b,d]piran-9(6aH)ona; nabilona; nalbufeno; nalorfina; narceína; nicomorfina; l-metil-7-nitro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; nimetazepam; 7- nitro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; nitrazepam; 7-cloro-5-fenil-lH- l,4-benzodiazepin-2(-3H)-ona; nordazepam; norlevorfanol; 6-dimetilamino- 4,4-difenil-3-hexanona; normetadona; normorfina; norpipanona; ópio; 7- cloro-3-hidróxi-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; oxazepam; (cis- /trans-)-10-clom-2, 3,7, 1 lb-tetraidro-2-metil- 1 lb-feniloxazolo[3,2-d] [l,4]benzodiazepin-6-(5H)-ona; oxazolam; 4,5a-epóxi-14-hidróxi-3-metóxi- 17-metil-6-morfinanona; oxicodona; oximorfona; papaveretum; 2-imino-5- fenil-4-oxazolidinona; pemolina; l,2,3,4,5,6-hexaidro-6, l l-dimetil-3-(3-metil- 2-butenil)-2,6-metano-3-benzazocin-8-ol; pentazocina; ácido 5-etil-5-(l- metilbutil)-barbitúrico; pentobarbital; etil-(l-metil-4-fenil-4- piperidinacarboxilato); petidina; fenadoxona; fenomorfano; fenazocina; fenoperidina; piminodina; folcodeína; 3-metil-2-fenilmorfolina; fenmetrazina; ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico; fenobarbital; α,α-dimetilfenetilamina; fentermina; (R)-3-[-l-hidróxi-2-(metilamino)etil]fenol; fenilefrina, 7-cloro-5- fenil-l-(2-propinil)-lH- l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; pinazepam; α-(2- piperidil)benzidril álcool; pipradrol; l '-(3-ciano-3,3-difenilpropil)[l,4'- bipiperidina]-4'-carboxamida; piritramida; 7-cloro-l-(ciclopropilmetil)-5- fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; prazepam; profadol; proeptazina; promedol; properidina; propoxifeno; N-(l-metil-2-piperidinoetil)-N-(2- piridil)propionamida; metil {3-[4-metoxicarbonil-4-(N- fenilpropanamido)piperidino]propanoato}; (S,S)-2-metilamino- l-fenilpropan- l-ol; pseudoefedrina, remifentanila; ácido 5-sec-butil-5-etilbarbitúrico; secbutabarbital; ácido 5- alil-5-(l-metilbutil)-barbitúrico; secobarbital; N- {4- metoximetil-l-[2-(2-tienil)etil]-4- piperidil}propionanilida; sufentanila; 7- cloro-2-hidroximetil-5-fenil- 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; temazepam; 7-cloro-5-(1-cicloexenil)- 1 -metil- 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; tetrazepam; etil (2-dimetilamino-l-fenil-3-cicloexene-l-carboxilato; cis-Arans- tilidina; tramadol; 8-cloro-6-(2-clorofenil)-l-metil-4H-[l,2,4]triazolo[4,3- ona][l,4]benzodiazepina; triazolam; ácido 5-(l-metilbutil)-5-vinilbarbitúrico; vinilbital; (lR*,2R*)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol; (lR,2R,4S)- 2-(dimetilamino)metil-4-(p-fluorbenziloxi)-l-(m-metoxifenil)cicloexanol; um promedicamento destes; um sal farmaceuticamente aceitável destes; um aduto destes; e um solvato destes; (b) um melhorador de viscosidade ou uma resina de troca iônica; e (c) um tensoativo; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme uma fase viscosa em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros.

[0043] No vigésimo quinto aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral adequado para encapsulação em uma cápsula compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em codeína, tramadol, anileridina, prodina, petidina, hidrocodona, morfina, oxicodona, metadona, diamorfina, hidromorfona, oximorfona, 7-hidroximitraginina, buprenorfina, fentanila, sufentanila, levorfanol, meperidina, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, morfina, hidromorfona, oximorfona, tilidina, um promedicamento destes, um sal farmaceuticamente aceitável destes e um solvato destes; (b) um melhorador de viscosidade ou uma resina de troca iônica; e (c) um tensoativo; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme um viscoso em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros.

[0044] No vigésimo sexto aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral adequado para encapsulação em uma cápsula compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) um melhorador de viscosidade ou uma resina de troca iônica; e (c) um tensoativo; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme uma fase viscosa em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros; e seja resistente à descarga de dosagem de álcool.

[0045] NO vigésimo sétimo aspecto da presente invenção, o líquido resistente ao abuso parenteral adequado para encapsulação em uma cápsula compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) um melhorador de viscosidade ou uma resina de troca iônica; e (c) um tensoativo; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme uma fase viscosa em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros; e seja resistente à extração com solvente, ácido ou aquoso.

[0046] Adicionalmente, a presente invenção se refere a uma cápsula resistente ao abuso parenteral compreendendo o líquido resistente ao abuso em uma forma adequado para encapsulação em uma cápsula.

[0047] No vigésimo oitavo aspecto da presente invenção, a cápsula resistente ao abuso parenteral compreende: (1) uma carga incluindo: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) um melhorador de viscosidade ou uma resina de troca iônica; e (c) um tensoativo; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme uma fase viscosa em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros; e (2) uma casca.

[0048] No vigésimo nono aspecto da presente invenção, a cápsula resistente ao abuso parenteral compreende: (1) uma carga incluindo: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) uma resina de troca iônica; e (c) um tensoativo; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme uma fase viscosa em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros; e (2) uma casca; em que a resina de troca iônica cria um complexo medicamento-troca iônica que se dissocia em 30 minutos depois da entrada no trato gastrointestinal.

[0049] No trigésimo aspecto da presente invenção, a cápsula resistente ao abuso parenteral compreende: (1) uma carga incluindo: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) um melhorador de viscosidade ou uma resina de troca iônica; e (c) um tensoativo; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme uma fase viscosa em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros; e (2) uma casca; em que a cápsula libera mais que 80% do ingrediente farmacêutico ativo no trato gastrointestinal em 30 minutos de administração.

[0050] No trigésimo primeiro aspecto da presente invenção, a cápsula resistente ao abuso parenteral compreende: (1) uma carga incluindo: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) um melhorador de viscosidade ou uma resina de troca iônica; e (c) um tensoativo; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme uma fase viscosa em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros; e (2) uma casca; e a cápsula fornece liberação prolongada.

[0051] No trigésimo segundo aspecto da presente invenção, a cápsula resistente ao abuso parenteral compreende: (1) uma carga incluindo: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) um melhorador de viscosidade ou uma resina de troca iônica; e (c) um tensoativo; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme um viscoso em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser recuperado da fase viscosa retirada em uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros ou que não pode ser passado através de uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros; e (2) uma casca; em que a cápsula é uma cápsula macia ou uma cápsula dura.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0052] A presente invenção se refere ao desenvolvimento de uma formulação de cápsula de liberação imediata. Mais especificamente, a invenção se refere a uma formulação de cápsula de liberação imediata, que diminui o abuso de ingredientes farmacêuticos ativos suscetíveis à abuso por injeção intravenosa direta.

[0053] A presente invenção também se refere ao desenvolvimento de uma formulação de cápsula de liberação prolongada. Mais especificamente, a invenção se refere a uma formulação de cápsula de liberação prolongada, que diminui o abuso de ingredientes farmacêuticos ativos suscetíveis à abuso por injeção intravenosa direta.

[0054] O problema de abuso que a presente invenção diminui é a isolamento ilícito do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso de uma carga de cápsula. O problema é que o usuário pode recuperar a composição da carga e solubilizar a carga com uma pequena quantidade água, tal como cerca de 5 mL de água por 1 cápsula. Esta mistura então pode ser aquecida, opcionalmente fervida e filtrada através de um filtro, tal como um filtro de cigarro, em uma seringa hipodérmica. Uma seringa como esta pode ser uma seringa de insulina equipada com uma agulha. As seringas que são usadas para injeções de insulina tipicamente compreendem agulhas de calibre 20 a 31. Tipicamente, devido à viscosidade do material, o usuário do medicamento ilícito selecionará agulhas de calibre relativamente mais espessos, tais como uma agulha de calibre 20 (cerca de 0,91 mm de diâmetro externo, 0,60 mm de diâmetro interno). Na alternativa, uma pluralidade de cápsulas contendo a carga compreendendo o ingrediente farmacêutico ativo é exposta à água quente ou fervendo para solubilizar a casca da cápsula para obter o ingrediente farmacêutico ativo, que pode ser adicionalmente purificado.

[0055] Para propósitos ilustrativos, os princípios da presente invenção são descritos com referência a várias modalidades exemplares. Embora certas modalidades da invenção estejam especificamente aqui descritas, versados na tecnologia prontamente perceberão que os mesmos princípios são igualmente aplicáveis e podem ser empregados em outros sistemas e métodos. Antes de explicar as modalidades descritas da presente invenção em detalhes, entende- se que a invenção não é limitada na sua aplicação aos detalhes de qualquer modalidade particular mostrada.

[0056] Adicionalmente, a terminologia aqui usada é para o propósito de descrição e não de limitação. Além disto, embora certos métodos sejam descritos com referência às etapas que são aqui apresentadas em uma certa ordem, em muitos casos, estas etapas podem ser realizadas em qualquer ordem, conforme percebido por um versado na tecnologia; o método inédito, desta forma, não é limitado ao arranjo particular das etapas aqui descritas.

[0057] Da forma aqui usada e nas reivindicações em anexo, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referências no plural, a menos que o contexto claramente indique de outra forma. Além disto, os termos “um” (ou “uma”), “um ou mais” e “pelo menos um” podem ser usados aqui indiferentemente. Os termos “compreendendo”, “incluindo”, “com” e “considerado” também podem ser usados indiferentemente.

[0058] Um dos aspectos da presente invenção é fornecer um líquido resistente ao abuso para encapsulação em uma cápsula que, quando misturada com água e aquecida, resulta em uma mistura turva e efervescente que não é injetável com uma seringa de insulina padrão.

[0059] Um outro aspecto da presente invenção é fornecer uma cápsula compreendendo uma formulação de carga resistente à manipulação que, quando misturada com água e aquecida, resulta em uma mistura turva, efervescente que não é injetável com uma seringa de insulina padrão.

[0060] Existem várias diferentes características que tornam a formulação de carga resistente ao abuso. Uma característica que torna a formulação de carga resistente ao abuso é que a viscosidade aumenta mediante aquecimento ou ebulição da formulação em água. Nesta modalidade, mediante exposição à água, a viscosidade da mistura aumenta a um nível tal que é difícil ou impossível preencher a seringa de insulina com a mistura. Em uma modalidade, a viscosidade da mistura aquecida aumente ao nível tal que não pode ser distribuída mesmo com agulhas com os maiores diâmetros comumente usadas na distribuição de insulina.

[0061] Uma segunda característica que torna a formulação de carga resistente ao abuso é que mediante aquecimento ou ebulição da mistura da carga com água ocorre a formação de bolhas na mistura. A presença de tais bolhas torna mais difícil retirar a mistura na seringa. As bolhas também têm um efeito de impedimento em que usuários de medicamento intravenoso tendem a evitar a introdução de bolhas de ar na sua corrente sanguínea devido ao seu medo de uma embolia aérea.

[0062] Um outro aspecto da presente invenção é um líquido resistente ao abuso adequado para encapsulação em uma cápsula que, quando misturado com água e aquecido, resulta em uma mistura que quando filtrada para fornecer um extrato líquido, o extrato líquido compreende menos que 33% da dosagem e uma cápsula compreendendo tal formulação de carga resistente ao abuso.

[0063] Ainda um outro aspecto da presente invenção é um líquido resistente ao abuso adequado para encapsulação em uma cápsula, em que o líquido compreende uma resina de troca iônica que cria um complexo de medicamento-troca iônica com o ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso que se dissocia em 30 minutos no trato gastrointestinal e uma cápsula compreendendo tal formulação de carga resistente ao abuso.

[0064] Um aspecto adicional da presente invenção é uma cápsula de liberação imediata. Uma cápsula como esta libera mais que 80% do ingrediente farmacêutico ativo no trato gastrointestinal em 30 minutos da administração.

[0065] Ainda um aspecto adicional da presente invenção é uma cápsula de liberação controlada. Um exemplo de uma cápsula de liberação controlada é uma cápsula de liberação prolongada.

[0066] Embora exista muitas combinações dos componentes de carga que podem funcionar bem para distribuir o ingrediente farmacêutico ativo, foi surpreendente que somente certas combinações de componentes resultam em formulações de carga resistentes ao abuso parenteral.

[0067] A cápsula resistente ao abuso da presente invenção compreende a casca e a carga. A “carga”, conforme relacionado na presente invenção, é o fluido líquido ou semilíquido que é encapsulado pela casca. A composição da carga é formulada, de maneira tal que a carga seja resistente à manipulação.

[0068] A carga compreende o ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso e uma combinação de ingredientes inativos. A combinação pode compreender um ou mais de um solvente, um tensoativo e um melhorador de viscosidade. Opcionalmente, a combinação adicionalmente pode compreender um plastificante. Opcionalmente, a combinação adicionalmente pode compreender uma resina de troca iônica.

[0069] O ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso da forma aqui usada é qualquer ingrediente farmaceuticamente ativo que pode ser parenteralmente abusado.

[0070] Ingredientes farmacêuticos ativos suscetíveis à abuso incluem opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos, bem como ingredientes farmaceuticamente ativos que são atualmente comumente abusados parenteralmente e também qualquer ingrediente farmacêutico ativo que tem o potencial de ser abusado parenteralmente.

[0071] Em uma modalidade da presente invenção, o ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso é um opióide. O termo “opióide” refere-se a um composto psicoativo que funciona ligando aos receptores opióides. Opióides são comumente usados no campo médico por seis efeitos analgésicos. Exemplos de opióides incluem codeína, tramadol, anileridina, prodina, petidina, hidrocodona, morfina, oxicodona, metadona, diamorfina, hidromorfona, oximorfona, 7-hidroximitraginina, buprenorfina, fentanila, sufentanila, levorfanol, meperidina, tilidina, di-hidrocodeína e di- hidromorfina.

[0072] Exemplos do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso incluem N-{ l-[2-(4-etil-5-oxo-2-tetrazolin-l-il)etil]-4-metoximetil-4- piperidil}propionanilida; alfentanila; ácido 5,5-dialilbarbitúrico; allobarbital; alilprodina; alfaprodina; 8-cloro-l-metil-6-fenil-4H-[ 1 ,2,4]triazolo [4,3-ona] [1,4] -benzodiazepina; alprazolam; 2-dietilaminopropiofenona; amfepramona, (+)-ametilfenetilamina; anfetamina; 2-(a-metilfenetilamino)-2- fenilacetonitrila; amfetaminila; ácido 5-etil-5-isopentilbarbitúrico; amobarbital; anileridina; apocodeína; ácido 5,5-dietilbarbitúrico; barbital; benzilmorfina; bezitramida; 7-bromo-5-(2-piridil)-lH-l,4-benzodiazepina- 2(3H)-ona; bromazepam; 2-bromo-4-(2-clorofenil)-9-metil-l-6H-tieno[3,2- f][l,2,4]triazolo[4,3-ona][l,4]diazepina; brotizolam, 17-ciclopropilmetil-4,5a- epóxi-7a[(S)-l-hidróxi-l,2,2-trimetil-propil]-6-metóxi-6,14-endo etanomorfinan-3-ol; buprenorfina; ácido 5-butil-5-etilbarbitúrico; butobarbital; butorfanol; (7-cloro-l,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H- 1 ,4- benzodiazepin-3-il)dimetilcarbamato; camazepam; (1S,2S)-2-amino- 1 -fenil- 1 -propanol; catina; d-norpseudoefedrina; 7-cloro-N-metil-5-fenil-3H-l,4- benzodiazepin-2-il-amina 4-óxido; clordiazepóxido, 7-cloro-l-metil-5-fenil- lH-l,5-benzodi-azepina-2,4(3H,5H)-diona; clobazam, 5-(2-clorofenil)-7-nitro- lH-l,4-benz-odiazepin-2(3H)-ona; clonazepam; clonitazeno; ácido 7-cloro- 2,3-di-hidro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepina-3-carboxílico; clorazepato; 5-(2-clorofenil)-7-etil-l -metil- lH-tieno[2,3-e][l,4]diazepin-2(3H)-ona; clotiazepam; 10-cloro-l lb-(2-clorofenil)-2,3,7,l lb-tetraidro-oxazol-o [3,2- d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-ona; cloxazolam; (-)-metil-[3 -benzoilóxi-2 (laH,5aH)-tropano carboxilato]; cocaína; (5a,6a)-7,8-dideidro-4,5-epóxi- 3- metóxi-17-metilmorfinan-6-ol; 4,5a-epóxi-3-metóxi-17-metil-7-morfinan-6a- ol; codeína; ácido 5-(l-cicloexenil)-5-etil barbitúrico; ciclobarbital; ciclorfan; ciprenorfina; 7-cloro-5-(2-clorofeni-l)-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; delorazepam; desomorfina; dextromoramida; (+)-(l-benzil-3-dimetilamino-2- metil-l-fenilpropil)propionato; dextropropoxifeno; dezocina; diampromida; diamorfona; 7-cloro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; diazepam; 4,5a-epóxi-3-metóxi-17-metil-6a-morfinanol; di-hidrocodeína; 4,5a-epóxi-17-metil-3,6a-morfinandiol; di-hidromorfina; dimenoxadol; dimefetamol; dimetiltiambuteno; dioxafetil butirato; dipipanona; (6aR,10aR)- 6,6,9-trimetil-3-pentil-6a,7,8,10a-tetraidro-6H-benzo[c]cromen-l-ol; dronabinol; eptazocina; 8-cloro-6-fenil-4H-[l,2,4]-triazolo[4,3- (a)][l,4]benzodiazepina; estazolam; etoeptazina; etilmetiltiambuteno; etil[7- cloro-5-(2-fluorfenil)-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepina-3- carboxilato]; etil loflazepato; 4,5a-epóxi-3-etóxi-17-metil-7-morfinan-6a-ol; etilmorfina; etonitazeno; 4,5a-epóxi-7a-(l -hidróxi- l-metilbutil)-6-metóxi-17- metil-6, 14-endo-eteno-morfinan-3-ol; etorfina; N-etil-3-fenil-8,9, 10- trinorbornan-2-ilamina; fencamfamina; 7- [2-(a-metilfenetilamino)etil] - teofilina; fenetilina; 3-(a-metilfenetilamino)propionitrila; fenproporex; N-( 1 - fenetil-4-piperidil)propionanilida; fentanila; 7-cloro-5-(2-fluorfenil)- l-metil- lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; fludiazepam; 5-(2-fluorfenil)- 1 -metil-7- nitro- 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; flunitrazepam; 7-cloro- 1 -(2- dietilaminoetil)-5-(2-fluorfenil)-lH-l,4-benzodiazepiri-2(3H)-ona; flurazepam; 7-cloro-5-fenil-l-(2,2,2-trifluoretil)-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; halazepam; 10-bromo-l lb-(2-fluorfenil)-2,3,7, l lb-tetraidro[l,3]oxazolil[3,2- d] [l,4]benzodiazepin-6(5H)-ona; haloxazolam; heroína; 4,5a-epóxi-3-metóxi- 17-metil-6-morfinanona; hidrocodona; 4,5a-epóxi-3-hidróxi-17-metil-6- morfinanona; hidromorfona; hidroxipetidina; isometadona; hidroximetilmorfinan; l l-cloro-8,12b-di-hidro-2,8-dimetil-12b-fenil-4H-[1 ,3]oxazino[3,2d] [ l,4]benzodiazepina-4,7(6H)-diona; cetazolam; 1 -[4-(3- hidroxifenil)- 1 -metil-4-piperidil]- 1 -propanona; cetobemidona; (3S,6S)-6- dimetilamino-4,4-difenilheptan-3-il acetato; levacetilmetadol; LAAM; (-)-6- dimetilamino-4,4-difenol-3-heptanona; levometadona; (-)-17-metil-3- morfinanol; levorfanol; levofenacilmorfano; lofentanila; 6-(2-clorofenil)-2-(4- metil- 1 -piperazinilmetileno)-8-nitro-2H-imidazo[ 1,2-ona] [ 1 ,4]- benzodiazepin- 1 (4H)-ona; loprazolam; 7-cloro-5-(2-clorofenil)-3-hidróxi- lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; lorazepam; 7-cloro-5-(2-clorofenil)-3- hidróxi-l -metil- lH- l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; lormetazepam; 5-(4- clorofenil)-2,5-di-hidro-3H-imidazo[2, la]isoindol-5-ol; mazindol; 7-cloro- 2,3-di-hidro-l-metil-5-fenil- 1H- 1 ,4-benzodiazepina; medazepam; N-(3- cloropropil)-ona-metilfenetilamina; mefenorex; meperidina; 2-metil-2- propiltrimetileno dicarbamato; meprobamato; meptazinol; metazocina; metilmorfina; N,α-dimetilfenetilamina; metanfetamina; (+)-6-dimetilamino- 4,4-difenol-3-heptanona; metadona; 2-metil-3-o-tolil-4(3H)-quinazolinona; metaqualona; metil [2-fenil-2-(2-piperidil)acetato]; metilfenidato; 5-etil-l- metil-5-fenilbarbitúrico ácido; metilfenobarbital; 3,3-dietil-5-metil-2,4- piperidinadiona; metiprilon; metopon; 8-cloro-6-(2-fluorfenil)-l-metil-4H- imidazo[l,5-ona] [l,4]benzodiazepina; midazolam; 2- (benzidrilsulfinil)acetamida; modafinila; (5a,6a)-7,8-dideidro-4,5-epóxi-17- metil-7-metilmorfinan-3,6-diol; morfina; mirofina; (±)-trans-3-(l, l- dimetileptil)-7, 8, 10, 10a-tetraidro- l-hidróxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo- [b,d]piran-9(6aH)um; nabilona; nalbufeno; nalorfina; narceína; nicomorfina; l-metil-7-nitro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; nimetazepam; 7- nitro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; nitrazepam; 7-cloro-5-fenil-lH- l,4-benzodiazepin-2(-3H)-ona; nordazepam; norlevorfanol; 6-dimetilamino- 4,4-difenil-3-hexanona; normetadona; normorfina; norpipanona; ópio; 7- cloro-3-hidróxi-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; oxazepam; (cis- /trans-)-10-clom-2, 3,7, 1 lb-tetraidro-2-metil- 1 lb-feniloxazolo[3,2-d] [l,4]benzodiazepin-6-(5H)-ona; oxazolam; 4,5a-epóxi-14-hidróxi-3-metóxi- 17-metil-6-morfinanona; oxicodona; oximorfona; papaveretum; 2-imino-5- fenil-4- oxazolidinona; pemolina; 1,2, 3,4,5, 6-hexaidro-6, 1 l-dimetil-3-(3- metil-2-butenil)-2,6-metano- 3- benzazocin-8-ol; pentazocina; ácido 5-etil-5- (l-metilbutil)-barbitúrico; pentobarbital; etil-(l-metil-4-fenil-4- piperidinacarboxilato); petidina; fenadoxona; fenomorfano; fenazocina; fenoperidina; piminodina; folcodeína; 3-metil-2-fenilmorfolina; fenmetrazina; ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico; fenobarbital; α,α-dimetilfenetilamina; fentermina; (i?)-3-[-l-hidróxi-2-(metilamino)etil]fenol; fenilefrina, 7-cloro-5- fenil-l-(2-propinil)-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; pinazepam; α-(2- piperidil)benzidril álcool; pipradrol; l'-(3-ciano-3,3-difenilpropil)[l,4'- bipiperidina]-4'-carboxamida; piritramida; 7-cloro-l-(ciclopropilmetil)-5- fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; prazepam; profadol; proeptazina; promedol; properidina; propoxifeno; N-(l-metil-2-piperidinoetil)-N-(2- piridil)propionamida; metil {3-[4-metoxicarbonil-4-(N- fenilpropanamido)piperidino]propanoato}; (5,5')-2-metilamino-l-fenilpropan- l-ol; pseudoefedrina, remifentanila; ácido 5-sec-butil-5-etiibarbitúrico; secbutabarbital; ácido 5-alil-5-(l-metilbutil)-barbitúrico; secobarbital; N-{4- metoximetil-l-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidil }propionanilida; sufentanila; 7- cloro-2-hidroximetil-5-fenil- 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; temazepam; 7-cloro-5-( 1 -cicloexenil)- 1 -metil- 1H- 1 ,4-benzodiazepin-2(3H)-ona; tetrazepam; etil (2-dimetilamino-l-fenil-3-cicloexene-l-carboxilato; cis-/trans- tilidina; tramadol; 8-cloro-6-(2-clorofenil)-l-metil-4H-[l,2,4]triazolo[4,3- ona][l,4]benzodiazepina; triazolam; ácido 5-(l-metilbutil)-5-vinilbarbitúrico; vinilbital; (lR*,2R*)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol; (lR,2R,4S)- 2-(dimetilamino)metil-4-(p-fluorbenziloxi)-l-(m-metoxifenil)cicloexanol.

[0073] Além dos compostos anteriores, ingredientes farmacêuticos ativos suscetíveis à abuso também incluem um promedicamento de qualquer destes compostos. O termo “promedicamento” significa um composto que é um precursor metabólico do ingrediente farmacêutico ativo. Este precursor é transformado in vivo para fornecer o ingrediente farmacêutico ativo que tem o efeito terapêutico desejado.

[0074] Ingredientes farmacêuticos ativos suscetíveis à abuso também incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer dos compostos mencionados anteriormente. A frase “sal farmaceuticamente aceitável” de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto pai. Tais sais incluem, por exemplo, sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano- dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido camforsulfônico, ácido 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2- eno-l-carboxílico, ácido glucoeptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares; e sais formados quando um próton ácido presente no composto pai é tanto substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso ou um íon alumínio; ou coordenadas com uma base orgânica, tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e similares. Sais representativos incluem os sais de bromidrato, cloridrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato mesilato, glucoeptonato, lactobionato e laurilsulfonato e similares. Estes podem incluir cátions a base de metais alcalinos e alcalinos terrosos, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares, bem como amônio não tóxico, tetrametilamônio, tetrametilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina e similares.

[0075] A frase “farmaceuticamente aceitável” significa que é usado no preparo de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica não é biologicamente ou de outra forma indesejável e é aceitável para uso farmacêutico humano.

[0076] Além disto, além dos compostos anteriores, ingredientes farmacêuticos ativos suscetíveis ao abuso incluem solvatos de qualquer dos compostos mencionados anteriormente. O termo “solvato” refere-se a um agregado que compreende uma ou mais moléculas de ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso com uma ou mais moléculas de um solvente. O solvente pode ser água, em cujo caso o solvato pode ser um hidrato. Alternativamente, o solvente pode ser um solvente orgânico. Em uma modalidade, “solvato” refere-se ao ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso no seu estado anterior para dissolução. Alternativamente, as partículas sólidas de um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso suspenso podem compreender um solvente coprecipitado.

[0077] A cápsula resistente ao abuso parenteral da presente invenção pode compreender uma combinação de líquido como parte da carga. A combinação de líquido compreende quaisquer componentes farmaceuticamente aceitável de maneira a solubilizar ou miscibilizar o ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso. Os componentes da combinação de líquido pode ser compostos usados para preparar uma composição farmacêutica, geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outra forma indesejável e inclui compostos que são aceitáveis para uso veterinário, bem como uso farmacêutico humano.

[0078] A frase “combinação de líquido” significa a carga da carga de cápsula, exceto pelo ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso. A combinação de líquido compreende componentes farmaceuticamente aceitáveis selecionados, tais como um solvente, um tensoativo e um melhorador de viscosidade. A combinação de líquido também pode compreender um outro ingrediente farmacêutico ativo que não é um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso.

[0079] Um dos componentes da combinação de líquido pode ser um solvente ou um carreador. A carga pode compreender mais que um solvente. O solvente é qualquer solvente farmaceuticamente aceitável que solubiliza o ingrediente farmacêutico ativo e opcionalmente outros componentes da combinação de líquido.

[0080] O solvente pode ser hidrofílico, anfifílico ou lipofílico. Solventes exemplares incluem polietileno glicol, propileno glicol, triglicerídeos de cadeia média, mono- e diglicerídeos de óleo de milho, óleo de soja refinado, óleo de sésamo refinado, etanol, fosfolipídeos concentrados, poloxâmeros e glicerídeos parciais de cadeia média.

[0081] Um outro componente da combinação de líquido da presente invenção pode ser um tensoativo. A combinação de líquido pode compreender mais que um tensoativo.

[0082] Um outro componente da combinação de líquido opcional da presente invenção é um melhorador de viscosidade ou um agente gelificante.

[0083] A combinação de líquido da presente invenção equilibra pelo menos três diferentes propriedades: (1) solubilização do farmacêutico ativo; (2) resistência ao abuso; e (3) perfil de liberação. O perfil de liberação pode ser tanto imediato quanto prolongado. Outras considerações adicionais incluem estabilidade a longo prazo e facilidade de processamento.

[0084] Em uma modalidade da presente invenção, o ingrediente farmacêutico ativo é dissolvido ou suspenso em um sistema de distribuição de medicamento autoemulsificante lipofílico que não é injetável com uma seringa de insulina padrão. A solubilidade do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso deve ser suficiente para solubilizar uma quantidade terapeuticamente efetiva do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso. Alternativamente, o ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso pode formar uma suspensão estável.

[0085] A combinação de líquido da presente invenção apresenta resistência ao abuso. Em uma modalidade, a carga resistente ao abuso fornece não mais que 33% do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso para distribuição parenteral ou não mais que 25% do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso para distribuição parenteral ou não mais que 15% do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso para distribuição parenteral ou não mais que 10% do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso para distribuição parenteral ou não mais que 5% do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso para distribuição parenteral ou essencialmente nenhum do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso para distribuição parenteral.

[0086] Formulações de carga de cápsula resistente ao abuso parenteral que apresentam solubilidade aceitável e que compreendem sílica anidra coloidal e uma goma também apresentam propriedades de resistência ao abuso. Tais formulações incluem solventes, tais como triglicerídeos de cadeia média. Formulações que compreendem triglicerídeos de cadeia média, sílica anidra coloidal e goma xantana, também incluem um tensoativo de polissorbato.

[0087] Outras combinações de solvente e tensoativo na combinação de líquido que apresentam propriedades de resistência ao abuso quando sílica anidra coloidal e goma xantana está presente, incluem polietileno glicol e um tensoativo selecionado do grupo que consiste em polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado, tensoativo de polissorbato, caprilocaproil macrogol-8 glicerídeo e glicerol. Exemplos de polietileno glicol incluem macrogol 400 e macrogol 600.

[0088] Além disto, observou-se que uma combinação de líquido compreendendo um fosfolipídeo concentrado e um tensoativo de polissorbato também apresenta solubilidade e resistência ao abuso aceitáveis. O tensoativo de polissorbato pode incluir polioxietileno (20) monolaurato de sorbitano, polioxietileno (20) monopalmitato de sorbitano, polioxietileno (20) monoestearato de sorbitano, e/ou polioxietileno (20) mono-oleato de sorbitano. Exemplos de fosfolipídeo concentrados incluem Phosal 50 PG e Lipoid PPL 600.

[0089] Ainda em uma outra combinação de componentes de combinação de líquido que apresentam solubilidade e resistência ao abuso é uma combinação de líquido compreendendo polietileno glicol, caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, glicerol e um melhorador de viscosidade. O melhorador de viscosidade pode ser uma mistura de sílica anidra coloidal e uma goma.

[0090] Em um aspecto da presente invenção um líquido resistente ao abuso adequado para encapsulação em uma cápsula, compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo que consiste em opiatos, opióides, tranquilizantes, estimulantes e narcóticos; (b) um melhorador de viscosidade ou uma resina de troca iônica; e (c) um tensoativo; de maneira tal que uma mistura de cerca de 250 miligramas a cerca de 1000 miligramas do líquido resistente ao abuso com 5 mililitros de água no ponto de ebulição da mistura forme uma fase viscosa da qual menos que 33% do ingrediente farmacêutico ativo é recuperado por uma agulha de 25 milímetros com um diâmetro interno de 0,60 milímetros. Em particular modalidades, misturas de cerca de 250 mg, cerca de 500 mg, cerca de 750 mg ou cerca de 1000 mg do líquido resistente ao abuso com 5 mL de água no ponto de ebulição da mistura formam a fase viscosa.

[0091] Conforme discutido na seção experimental a seguir, 1000 mg de mistura tem uma excelente correlação às características de resistência à manipulação da cápsula de peso da carga de cerca de 900 a 950 miligramas. Todas as misturas líquidas que preencheram a exigência de resistência à manipulação também apresentaram boa dispersabilidade em quantidades de 250 mg e 1000 mg.

[0092] O termo “parenteral” da forma usada na frase “cápsula resistente ao abuso parenteral” significa que o ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso é introduzido no corpo humano por meio de uma via parenteral. O termo “parenteral” inclui introdução do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso no corpo por meio de injeção. Uma injeção como esta pode ser intradérmica, subcutânea, transdérmica, intravenosa ou intramuscular.

[0093] A frase “resistente ao abuso” quando refere-se à cápsula resistente ao abuso parenteral, significa que é difícil para um usuário de droga de medicamento passar pelas etapas necessárias para isolar o ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso da cápsula ao nível necessário para introduzir o ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso parenteralmente. O grau de dificuldade na obtenção do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso varia de impossibilidade (0% do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso é distribuído parenteralmente) a desafiador (33% do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso é distribuído parenteralmente).

[0094] O líquido resistente ao abuso parenteral pode compreender tanto um melhorador de viscosidade quanto uma resina de troca iônica.

[0095] O melhorador de viscosidade, também conhecido como um agente gelificante, é selecionado de qualquer melhorador de viscosidade farmaceuticamente aceitável. O melhorador de viscosidade pode consentir com a padrões de compêndio farmacêutico conforme listado a seguir. A carga pode compreender mais que um melhorador de viscosidade. Melhoradores de viscosidade exemplares incluem gomas, tais como acácia, ágar, tragacanto, goma guar, goma xantana, goma de alfarroba, goma tara, caraia, goma gelana, goma welan e goma ramsan.

[0096] Uma alternativa para o melhorador de viscosidade é uma resina de troca iônica. Embora as resinas de troca iônica geralmente tenham efeitos de espessamento no líquido, nem todas as resinas de troca iônica apresentam uma propriedade como esta. Exemplos da resina de troca iônica incluem resina polacrilex, poliestireno sulfonato de sódio, poliacrilina de potássio e resina de colestiramina. Estas resinas de troca iônica exemplares são comercialmente disponíveis como Amberlite® IRP64, Amberlite® IRP69, Amberlite® IRP88 e Duolite AP 143/1093. (AMBERLITE e DUOLITE são registrados com o nome comercial de Rohm & Haas Company, seus subsidiários ou seus sucessores).

[0097] Um terceiro componente do líquido resistente ao abuso parenteral pode ser um tensoativo. O líquido resistente ao abuso parenteral pode compreender mais que um tensoativo. O tensoativo é selecionado de qualquer tensoativo farmaceuticamente aceitável. O tensoativo pode consentir com os padrões de compêndio farmacêuticos aqui listados.

[0098] Tensoativos exemplares incluem polissorbato 20, Tween® 20, polissorbato 80, Tween® 80, macrogolglicerol hidroxiestearato, Cremophor® RH 40, macrogolglicerol ricinoleato, Cremophor® EL, mono-oleato de glicerol 40, Peceol™, linoleato de macrogolglicerol, Labrafil M 2125 CS, propileno glicol monolaurato FCC, Lauroglicol FCC, poliglicerol-6-dioleato, poliglicerol-3-dioleato, Plurol® Oleique, propileno glicol monocaprilato, Capryol® 90, monolaurato de sorbitano, Span® 20, sorbitanmonooleato, Span® 80, Vitamin E-polietilenglicol-succinato, caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, Labrasol®, macrogol-32-glicerol-laurato, Gelucira 44/14, glicerilmonocaprato/caprilato, Capmul MCM.

[0099] Em uma modalidade, o líquido resistente ao abuso parenteral compreende um tensoativo de polissorbato. Exemplos do tensoativo de polissorbato incluem polissorbato 80, polissorbato 20, polioxietileno (20) monolaurato de sorbitano, polioxietileno (20) monopalmitato de sorbitano, polioxietileno (20) monoestearato de sorbitano e polioxietileno (20) mono- oleato de sorbitano.

[00100] Em uma outra modalidade, o líquido resistente ao abuso parenteral compreende um tensoativo selecionado do grupo que consiste em macrogolglicerol ricinoleato, macrogolglicerol hidroxiestearato e caprilocaproilmacrogol-8- glicerídeos.

[00101] Polissorbato 20 também conhecido como ou similar ou relacionado ao polioxietileno(20) monolaurato de sorbitano ou monolaurato de sorbitano, que é tipicamente vendido com os nomes comerciais, tais como Alkest® TW 20 e Tween® 20, Polissorbato 20 é uma mistura de ésteres parciais de ácidos graxos, principalmente ácido láurico, com sorbitol e seus anidridos etocilados com aproximadamente 20 mols de óxido de etileno para cada mol de sorbitol e anidridos de sorbitol. Polissorbato 20 é um tensoativo de polissorbato com estabilidade e toxicidade relativamente baixa. Número CAS 9005-64-5.

[00102] Polissorbato 80, também conhecido como ou similar ou relacionado a mono-oleato de polietileno glicol sorbitano, é um nome comum para polioxietileno(20) mono-oleato de sorbitano, que é tipicamente vendido com os nomes comerciais, tais como Alkest TW 80 e Tween® 80, Polissorbato 80 é uma mistura de ésteres parciais de ácidos graxos, principalmente ácido oléico, com sorbitol e seus anidridos etocilados com aproximadamente 20 mols de óxido de etileno para cada mol de sorbitol e anidridos de sorbitol. Polissorbato 80 é um tensoativo não iônico e emulsificante derivado de sorbitano polietoxilado e ácido oléico. Número CAS 9005-65-6.

[00103] Macrogolglicerol hidroxiestearato também conhecido como ou similar ou relacionado a PEG-40 óleo de rícino, polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado e é geralmente vendido com os nomes comerciais, tais como Cremophor® RH 40 ou Kolliphor® RH 40, Macrogolglicerol hidroxiestearato contém principalmente tri-idroxistearil glicerol etoxilado com 7 a 60 moléculas de óxido de etileno (valor nominal), com pequenas quantidades de macrogol hidroxiestearato e dos glicóis livres correspondentes. Resulta da reação de óleo de rícino hidrogenado com óxido de etileno. Número CAS 61788-85-0.

[00104] Macrogolglicerol ricinoleato, também conhecido como ou similar ou relacionado ao PEG-35 óleo de rícino, polioxil 35 óleo de rícino hidrogenado ou polioxil-35 óleo de rícino e é geralmente vendido com os nomes comerciais, tais como Kolliphor EL e Cremophor EL. Macrogolglicerol ricinoleato contém principalmente ricinoleil glicerol etoxilado com 30 a 50 moléculas de óxido de etileno (valor nominal), com pequenas quantidades de macrogol ricinoleato e dos glicóis livres correspondentes. Resulta da reação de óleo de rícino com óxido de etileno. Número CAS 61791-12-6.

[00105] Mono-oleato de glicerol 40, também conhecido como ou similar ou relacionado a l,3-di-hidróxi-2-propanil (9Z)-9-octadecenoato, 2- oleoilglicerol, Peceol™. Fórmula: CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COO- CH2CHOHCH2OH, Número CASs 111-03-5 e 3443-84-3.

[00106] Labrafil M 2125 CS, também conhecido como ou similar ou relacionado a linoleoil macrogol-6 glicerídeos, linoleoil polioxil-6 glicerídeos, óleo de milho PEG-6 ésteres, é um tensoativo dispersível em água de PEG- ésteres bem caracterizados e uma fração de glicerídeos.

[00107] Propileno glicol monolaurato EP/NF, também conhecido como ou similar ou relacionado a Lauroglicol™ FCC, é uma mistura do propileno glicol mono- e diésteres de ácido láurico. Ele é um tensoativo insolúvel em água para uso em sistemas autoemulsificantes para obter uma dispersão grosseira, isto é, emulsão (SEDDS) ou uma dispersão fina, isto é, microemulsão (SMEDDS). Número CAS 27194-74-7. Propileno glicol monolaurato, da forma usada em todo este documento, pode ser um Tipo I propileno glicol monolaurato (compreendendo 45,0% a 70,0% de monoésteres e 30,0% a 55,0% de diésteres) ou Tipo II propileno glicol monolaurato (compreendendo mínimo de 90,0% de monoésteres e máximo de 10,0% de diésteres).

[00108] Poliglicerol-6-dioleato, também conhecido como ou similar ou relacionado a homoexâmero di[(9Z)-9-octadecenoato] 1,2,3-propanotriol, hexagliceril dioleato, é um diéster de ácido oléico e um polímero de glicerina contendo uma média de 6 unidades de glicerina. Ele é disponível, por exemplo, da Gattefosse com o nome comercial Plurol Stearique WL 1009. Número CAS 76009-37-5.

[00109] Poligliceril-3-oleato, também conhecido como ou similar ou relacionado a poligliceril-3 dioleato, trigliceril dioleato, poli glicerol oleato, poli gliceril oleato, trigliceril mono-oleato, é um diéster de ácido oléico e um polímero de glicerina contendo uma média de 3 unidades de glicerina, disponivel com o nome comercial Plurol® Oleique CC 497. Número CAS 9007-48-1.

[00110] Propileno glicol monocaprilato, também conhecido como ou similar ou relacionado a 1,2-propanodiol monocaprilato, Capryol™ 90 e propileno glicol caprilato, é um tensoativo insolúvel em água para uso em sistemas autoemulsificantes para obter uma dispersão grosseira, isto é, emulsão (SEDDS) ou uma dispersão fina, isto é, microemulsão (SMEDDS). Número CASs 31565-12-5, 132721-32-5.

[00111] Monoestearato de sorbitano, também conhecido como ou similar ou relacionado a [2-[(2R,3S,4R)-3,4-di-hidróxi-2-tetraidrofuranil]-2- hidroxietil] éster do ácido octadecanóico, é um éster de sorbitano (um derivado de sorbitol) e ácido esteárico e é algumas vezes referido como uma cera sintética. Monoestearato de sorbitano é normalmente obtido por esterificação parcial de sorbitol e seus mono e dianidridos com ácido esteárico 50 ou ácido esteárico 70. Ele é frequentemente usado como um emulsificante para manter a água e óleos misturados. Número CAS: 1338-41-6.

[00112] Monolaurato de sorbitano, também conhecido como ou similar ou relacionado a monododecanoato de sorbitano, [2-[(2R,3R,4S)-3,4-di- hidróxi-2-tetraidrofuranil]-2-hidroxietil] éster do ácido dodecanóico e Span® 20, Número CAS 1338-39-2.

[00113] Mono-oleato de sorbitano, também conhecido como ou similar ou relacionado a Span 80, é uma mistura dos ésteres parciais de sorbitol e seus mono- e dianidridos com ácido oléico comestível. O constituinte em maior abundância é 1,4-mono-oleato de sorbitano, com uma menor abundância de mono-oleato de isossorbida, dioleato de sorbitano e trioleato de sorbitano. Número CAS 1338-43-8.

[00114] O tensoativo também pode ser um concentrado de fosfatidilcolina. Uma das vantagens de usar concentrado de fosfatidilcolina como um tensoativo no líquido resistente ao abuso parenteral é que ele geralmente não é necessário adicionar um estabilizante ao líquido.

[00115] Um estabilizante também pode ser usado no líquido resistente ao abuso parenteral. Exemplos de tais estabilizantes incluem uma sílica anidra coloidal, gordura dura e um gliceroléster de ácido graxo de cadeia longa.

[00116] Para formulações compreendendo carreadores hidrofílicos ou solventes hidrofílicos, os dados apresentam que sílica anidra coloidal são geralmente preferidos. Exemplos de um carreador hidrofílico ou um solvente hidrofílico incluem macrogol 400, macrogol 600, macrogol 1500, propileno glicol, glicerol e água.

[00117] Para formulações compreendendo carreadores lipofílicos ou solventes lipofílicos, os dados mostram que gordura dura ou gliceléster de ácido graxo de cadeia longa são geralmente preferidos. Exemplos de um carreador lipofílico incluem triglicerídeos de cadeia média, glicerídeos parciais de cadeia média e um óleo vegetal.

[00118] Um óleo vegetal é um triglicerídeo extraído de uma planta. Exemplos de óleos vegetais adequados incluem óleo de sésamo, óleo de milho, óleo de girassol, óleo de açafroa e óleo de oliva. Adicionalmente, óleos vegetais também incluem óleo de côco, óleo de semente de algodão, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de colza, óleo de soja e óleo de mostarda.

[00119] O líquido resistente ao abuso parenteral opcionalmente também pode compreender qualquer componente farmaceuticamente aceitável de maneira a estabilizar, miscibilizar ou suspender o ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso. Um componente como este é um carreador, geralmente considerado um solvente. O líquido resistente ao abuso parenteral pode compreende mais que um carreador. O carreador é qualquer carreador farmaceuticamente aceitável que solubiliza o ingrediente farmacêutico ativo e os outros ingredientes da composição da carga.

[00120] No escopo da presente invenção, algumas composições agem tanto como carreadores quanto tensoativos. Assim, o líquido resistente ao abuso parenteral pode consistir somente em um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso; um melhorador de viscosidade ou uma resina de troca iônica; e um tensoativo.

[00121] O termo “água” da forma aqui usada significa água purificada conforme definido por padrões de compêndio ou qualquer água que é apropriada para uso em formulações farmacêuticas.

[00122] O carreador pode consentir com os padrões de compêndio farmacêutico. Padrões de compêndio incluem os listados em uma referência, tais como o European Pharmacopoeia, Osterreichisches Arzneibuch, Farmacopeia Brasileira, Pharmacopoeia of the People' s Republic of China, Cesky lekopis, Pharmacopoea Bohemica, The Czech Pharmacopoeia, Egyptian Pharmacopoeia, Pharmacopee francaise, Deutsches Arzneibuch, Deutscher Arzneimittel Codex, Neues Rezeptur Formularium, Greek Pharmacopoeia, Pharmacopoea Hungarica, Indian Pharmacopoeia, Farmakope Indonesia, Iranian Pharmacopoeia, Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana, The Japanese Pharmacopoeia, The Korean Pharmacopoeia, Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, Farmakopea Polska, Farmacopeia Portuguesa, Farmacopeea Romana, State Pharmacopoeia of the Russian Federation, Pharmacopoea Slovaca, Slovensky liekopis, Real Farmacopea Espanola, Pharmacopoea Helvetica, Thai Pharmacopoeia, The State Pharmacopoeia of the Ukraine, British Pharmacopoeia, The United States Pharmacopeia, The National Formulary, Pharmacopoeia Vietnamica, Pharmacopoea Jugoslavica, African Pharmacopoeia e The International Pharmacopoeia.

[00123] O carreador da presente invenção pode ser hidrofílico, anfifílico ou lipofílico. Solventes exemplares incluem polietileno glicol, propileno glicol, triglicerídeos de cadeia média, mono- e diglicerídeos de óleo de milho, poloxâmeros, óleo de soja refinado, óleo de sésamo refinado, etanol, fosfolipídeo concentrados e glicerídeos parciais de cadeia média.

[00124] Exemplos do líquido resistente ao abuso da presente invenção incluem uma formulação hidrofílica, formulação lipofílica e formulação de fosfolipídeo anfifílica.

[00125] Um exemplo de um líquido resistente ao abuso parenteral compreende um ingrediente farmacêutico ativo e (i) 40 a 60% em peso de macrogol 600; (ii) 15 a 25% em peso de caprilocaproilmacrogol-8 glicerídeos; (iii) 3 a 10% em peso de sílica anidra coloidal; (iv) 3 a 6% em peso de glicerol; (v) 0,5 a 10% em peso de água; e (vi) 2 a 20% em peso de resina de troca iônica ou 0,2 a 0,5% em peso de goma xantana, em que as porcentagens em peso são calculadas com relação ao peso do líquido resistente ao abuso parenteral.

[00126] Um outro exemplo de um líquido resistente ao abuso parenteral compreende um ingrediente farmacêutico ativo e (i) 40 a 70% em peso de gordura dura; (ii) 4 a 20% em peso de glicerol estearato ou glicerol dibehenato; (iii) 10 a 70% em peso de triglicerídeos de cadeia média; (iv) 4 a 50% em peso de polissorbato 80; (v) 4 a 15% em peso de monolaurato de sorbitol; (vi) 3 a 10% em peso de macrogolglicerol ricinoleato ou macrogolglicerol hidroxistaerato; (vii) 1 a 5% em peso de sílica anidra coloidal; e (viii) 2 a 5% em peso de goma xantana; em que as porcentagens em peso são calculadas com relação ao peso do líquido resistente ao abuso parenteral.

[00127] Ainda um outro exemplo de um líquido resistente ao abuso parenteral compreende um ingrediente farmacêutico ativo e (i) 50 a 80% em peso de concentrado de fosfatidilcolina; (ii) 15 a 25% em peso de caprilocaproilmacrogol 8 glicerídeos; (iii) 5 a 10% em peso de polissorbato 80; (iv) 0,2 a 5% em peso de goma xantana; (v) 1 a 10% em peso de sílica anidra coloidal; e (vi) 4 a 10% em peso de água; em que as porcentagens em peso são calculadas com relação ao peso do líquido resistente ao abuso parenteral. O fosfatidilcolina concentrado compreende mais que 50% em peso de fosfatidilcolina, menos que 6% em peso de lisofosfatidilcolina e cerca de 35% em peso de polipropileno glicol.

[00128] O líquido resistente ao abuso parenteral da presente invenção balances pelo menos três propriedades competentes: (1) solubilização; (2) resistência ao abuso; e (3) seu perfil de liberação. Outras considerações adicionais incluem estabilidade a longo prazo e facilidade de processamento.

[00129] A solubilidade do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso pode ser determinada misturando equivalente de 25% da quantidade terapeuticamente efetiva do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso na combinação de líquido. Depois da agitação por 18 horas a 20 °C a 25 °C, mais 25% do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso é adicionado. Esta última etapa é repetida até que a solubilidade de saturação seja atingida.

[00130] A combinação de líquido da presente invenção apresenta resistência ao abuso. Em uma modalidade da invenção, a carga resistente ao abuso fornece não mais que 33% do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso para distribuição parenteral. Para testar a resistência ao abuso, uma alíquota pesada que corresponde à quantidade de material de carga em uma cápsula é transferida para uma colher de metal e misturada com 5 mL de água purificada para criar uma mistura. Esta mistura é agitada com uma espátula e então rapidamente aquecida a ebulição sobre uma chama aberta. Depois de deixar que a mistura resfrie por cerca de 1 minuto, a mistura é filtrada através de um filtro de cigarro. O filtrado é então aspirado em uma seringa descartável de 5 mL equipada com uma agulha longa de 25 mm e calibre 20.

[00131] Um outro aspecto da presente invenção é um líquido resistente ao abuso parenteral que é resistente à descarga de dosagem de álcool. Um líquido como este atende às exigências na resistência da descarga de dosagem de álcool estabelecida pelo European Medicines Agency ou o Food and Drug Administration em produtos de medicamento novos selecionados.

[00132] De maneira a determinar se ingestão simultânea de álcool e um gel macio resistente ao abuso tem uma influência no perfil de dissolução de liberação imediata do ingrediente farmacêutico ativo, a dissolução in vitro de lotes selecionados das cápsulas foi testada expondo tais cápsulas a (a) 5 horas HCl 0,1 N com 40% de etanol absoluto; ou (b) 5 horas em um tampão de pH 4,6 com 40% de etanol absoluto; ou (c) 5 horas em um tampão de pH 6,8 com 40% de etanol absoluto.

[00133] Os perfis de dissolução in vitro de liberação imediata da formulação A (descrita em detalhe a seguir) durante cindo horas nos três diferentes meios de dissolução são comparáveis e não são influenciados na presença de 40% de etanol. Em 30 minutos pelo menos 98% do ingrediente farmacêutico ativo é liberado em HC10,1 N, 96,3% no tampão de pH 4,6 e 91% no tampão de pH 6,8. Estes dados de dissolução in vitro indicam que nenhuma descarga de dosagem in vivo ocorre no caso de ingestão simultânea de álcool e a forma de dosagem resistente ao abuso.

[00134] Um outro aspecto da presente invenção é um líquido resistente ao abuso parenteral que é resistente à extração por solvente, ácido ou aquoso. De maneira a determinar a resistência à extração por solvente, amostras das formulações A e B (descritas em mais detalhe a seguir) foram misturadas completamente com solventes não polares e extraídas tanto por 6 quanto por 24 horas. Solventes não polares incluíram xileno, tolueno e uma mistura 40:60 de petróleo e benzeno. Depois de decantar solvente não polar, o resíduo não foi sólido, mas uma lama turva. A mistura e ebulição do resíduo não resultou em um sólido, mas também em uma lama que borrifou, fervendo ao mesmo tempo. Este comportamento é indicativo ou sugestivo de resistência à extração por solvente.

[00135] De maneira a determinar a resistência à extração aquosa e ácida, a massa da carga de 10 cápsulas foi misturada com diferentes quantidades de água purificada (5 mL/caps. e 10 mL/caps.) e extraída por 1, 3 ou 5 dias. Adicionalmente, a massa da carga de 10 cápsulas foi misturada com 20 mL de metanol e foi extraída por 3 dias.

[00136] A massa da carga de 10 cápsulas da formulação A ou formulação B foi misturada com 20 mL de ácido clorídrico 0,1 N e extraída por um dia. Soluções de comparação de pseudoefedrina HC1 (rotulada como API na tabela a seguir) foram preparadas. Depois de uma extração da mistura formulação/solvente, as misturas foram centrifugadas e o ensaio de HCl de pseudoefedrina foi analisado por HPLC. Mesmo depois da centrifugação as soluções foram turvas. Os resultados da extração são apresentados na tabela a seguir. Os resultados foram normalizados a uma cápsula contendo 1164,8 mg de HCl de pseudoefedrina.

[00137] Os dados na tabela anterior indicam que extração aquosa do ingrediente farmacêutico ativo tanto da formulação A quanto B renderam fraca recuperação do ingrediente farmacêutico ativo, indicando que líquido é resistente à extração com solvente, ácido ou aquoso. Também parece que a resistência é independente do volume de água usado para extrair o líquido e do tempo de extração.

[00138] O líquido resistente ao abuso parenteral da presente invenção é aplicável para uso em formulações de liberação imediata ou em formulações de liberação prolongada. Normalmente, tais formulações também incluem uma cápsula casca e são distribuídos em uma cápsula.

[00139] A frase “liberação prolongada” refere-se a uma formulação designada para liberar uma quantidade terapeuticamente efetiva de medicamento ou outro agente ativo, tais como um polipeptídeo ou um composto sintético durante um período prolongado de tempo, com o resultado sendo uma redução no número de tratamentos necessários para alcançar o efeito terapêutico desejado. Um exemplo da cápsula de liberação prolongada é uma cápsula que libera cerca de 90% do ingrediente farmacêutico ativo no trato gastrointestinal durante todo o período de cerca de 12 horas depois da administração.

[00140] A frase “liberação prolongada” também inclui formulações que apresentam liberação de ordem zero (ver discussão da formulação E a seguir) e formulações de liberação prolongada. Ver, por exemplo, G. M. Jantzen, J. R. Robinson Sustained- and Controlled-Release Drug Delivery Systems In Modern Pharmaceutics, vol. 72, Marcel Dekker Inc. (1995).

[00141] As formulações líquidas resistentes ao abuso parenteral que apresentam propriedades de solubilidade aceitáveis e compreendem uma sílica anidra coloidal e uma goma apresentam propriedades de resistência ao abuso. Tais formulações incluem solventes, tais como triglicerídeos de cadeia média. Formulações que compreendem triglicerídeos de cadeia média, sílica anidra coloidal e goma xantana, também incluem um tensoativo de polissorbato.

[00142] Os tensoativos de polissorbato na formulação anterior que apresentam as propriedades de resistência ao abuso podem incluir polioxietileno (20) monolaurato de sorbitano, polioxietileno (20) monopalmitato de sorbitano, polioxietileno (20) monoestearato de sorbitano e polioxietileno (20) mono-oleato de sorbitano.

[00143] As formulações dos exemplos 14, 16 a 18 compreendem triglicerídeos de cadeia média (26,4%, 27,3%, 27,9% E 28,2%, respectivamente), polissorbato 80 (49,2%, 50,9%, 52,1% e 52,7%), Span 20 (12,3%, 12,7%, 13,0% e 13,2%), sílica anidra coloidal (4,5%, 3,5%) e goma xantana (4,5%, 2,7%). Estas composições são suspensões amareladas, homogêneas, líquidas que formaram um gel e bolhas não estáveis em ebulição com água. 250 e 1000 g da carga poderiam ser dificilmente retiradas na seringa e formadas de uma cápsula leitosa. Ambas as formulações apresentaram boa dispersabildade depois da desintegração das cápsulas (4,5 minutos). Aproximadamente 80% da carga foi dissolvida depois de 20 a 25 minutos e 100% depois de aproximadamente 30 minutos.

[00144] Outras combinações de solvente e tensoativo na combinação de líquido que apresenta propriedades de resistência ao abuso, quando sílica anidra coloidal e goma xantana estão presentes, incluem polietileno glicol e um tensoativo selecionado do grupo que consiste em polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado, tensoativo de polissorbato, caprilocaproil macrogol-8 glicerídeo e glicerol. Exemplos de polietileno glicol incluem macrogol 400 e macrogol 600.

[00145] Caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos (Labrasol) nos exemplos Nos. 30, 31 e 32 e sílica anidra coloidal/goma xantana como agentes gelificantes deram suspensões amareladas homogêneas, que formaram um gel e uma espuma parcialmente persistente em ebulição na água. A solução não foi usada na seringa, mas a dispersibilidade do gel foi ruim devido à formação de uma massa compacta depois der 6 minutos no meio de dispersão.

[00146] Propriedades de resistência ao abuso também foram observadas substituindo macrogol 400 (ver Exemplo 35) por macrogol 600 e goma xantana. Uma emulsão leitosa espumosa intensiva resultou depois da ebulição com água, que não foi usado na seringa. Ambas as formulações selecionadas dos exemplos 35 e 36 foram facilmente dispersíveis em HCl 0,1 N a 100 rpm. 80% da carga foram dissolvidas depois de 20 minutos e 100% em 30 minutos.

[00147] Além disto, observou-se que a combinação de líquido compreendendo um fosfolipídeo concentrado e um polissorbato ou caprilocaproil macrgol glicerídeo tensoativo também apresentou solubilidade e resistência ao abuso aceitáveis. Os tensoativos de polissorbato na formulação anterior que apresentaram as propriedades de resistência ao abuso incluem polioxietileno (20) monolaurato de sorbitano, polioxietileno (20) monopalmitato de sorbitano, polioxietileno (20) monoestearato de sorbitano e polioxietileno(20) mono-oleato de sorbitano. Exemplos de fosfolipídeos concentrados incluem Phosal 50 PG e Lipoid PPL 600. Para formulações selecionadas, observou-se que o uso de um melhorador de viscosidade (sílica anidra coloidal 0,5 a 1.5% em peso de) é necessário nas formulações contendo o ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso de maneira a alcançar resistência à manipulação.

[00148] Ainda uma outra combinação de componentes de combinação de líquido que apresenta solubilidade e resistência ao abuso é combinação de líquido compreendendo polietileno glicol, caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, glicerol, um melhorador de viscosidade e tanto uma goma quanto uma resina de troca iônica. O melhorador de viscosidade pode ser uma mistura de sílica anidra coloidal e uma goma.

[00149] Dois exemplos de formulações que apresentam as propriedades desejadas incluem HC1 Pseudoefedrina como o ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso. Uma das formulações compreende goma xantana (Formulação B), a outra resina de troca iônica grau farmacêutico Amberlite IRP64 (Formulação A).

[00150] Estas formulações compreendem cerca de 50% a 60% polietileno glicol, 15% a 20% caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 3 a 6% de sílica anidra coloidal, 3 a 6% de glicerol, 1% a 2% água.

[00151] Formulação A compreende macrogol 600 EP (479.02 mg/cápsula, 51,0% de carga), caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos EP (160,00 mg, 17.0%), Sílica anidra coloidal EP(45,00 mg, 4,8%), Glicerol, EP anidro (47,00 mg, 5,0%), Água purificada, EP (12,50 mg, 1,3%), Amberlite IRP64 (80,00 mg, 8,5%) e HC1 Pseudoefedrina (116,48 mg, 12,4%).

[00152] Formulação B compreende macrogol 600 EP (554.2 mg/cápsula, 58,3% de carga), caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos EP (175,00 mg, 18,4%), sílica anidra coloidal EP (40,00 mg, 4,2%), EP glicerol anidro (47,00 mg, 4,9%), água purificada, EP (12,50 mg, 1%), goma xantana (5,00 mg, 0,5%) e HCl de pseudoefedrina (116,48 mg, 12,3%).

[00153] Macrogol 600 é solvente hidrofílico para os medicamentos solúveis em água. Caprilocaproilmacrogol 8 glicerídeos são tensoativos hidrofílicos (HLB 14) e solventes que melhoram a dissolução e biodisponibilidade e causam efervescência na ebulição da carga de cápsula com água. Sílica anidra coloidal é um melhorador de viscosidade de maneira a estabilizar a suspensão de carga hidrofílica. Glicerol é um plastificante na carga para reduzir a diminuição da casca para a carga. Água aumenta a solubilidade do medicamento, reduz a concentração de agente gelificante e tem um efeito positivo nas propriedades de dissolução de liberação imediata.

[00154] Com relação à goma xantana na formulação B, este agente hidrogelificante é suspenso na carga de cápsula, mas na ebulição da carga de cápsula com água quente ele pode formar um gel altamente viscoso. Esta formação de gel reduz a capacidade de uso em seringa e capacidade de injeção.

[00155] Com relação ao Amberlite IRP64 na formulação A, o sal HC1 do íon amônio quaternário do HC1 pseudoefedrina de substância ativa pode criar um complexo medicamento-troca iônica com a resina de catiônica ácido fraco (grupo -COOH) em Amberlite IRP64. Este complexo de par iônico é estável na formulação, mas é imediatamente liberado no ambiente do estômago, uma vez que o grupo -COOH da resina tem uma alta afinidade com os íons H+ presentes no estômago. Além do ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso de liberação rápida em HC10,1 N, um aumento na viscosidade na ebulição das formulações contendo a resina Poliacrilex foi alcançado.

[00156] Os seguintes resultados foram obtidos para teste de dissolução in vitro e de resistência ao abuso (capacidade de uso em seringa). A dissolução de liberação imediata (em HC1 0,1 N, a 75 rpm) mostrou que mais que 95% do ingrediente farmacêutico ativo em qualquer uma das formulações foi liberado em 30 minutos. Ambas as formulações mostraram que não mais que 33% do ingrediente farmaceuticamente ativo foi detectável na seringa depois da ebulição da carga de cápsula com 5 mL de água. Para a formulação B somente cerca de 9,8% da pseudoefedrina foi recuperada e para a formulação A somente cerca de 12,2% da pseudoefedrina foi recuperada.

[00157] Três exemplos adicionais de formulações que apresentam as propriedades desejadas também incluíram HCl de pseudoefedrina como o ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso. Duas das formulações de liberação imediata continham resinas de troca iônica alternativas. Formulação C compreendeu Amberlite IRP69 e Formulação D continha Duolite AP143/1093. A formulação de liberação prolongada E compreendeu Phosal PG em combinação com caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos e goma xantana.

[00158] Formulações C e D continham cerca de 50% a 60% de polietileno glicol, 15% a 20% de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 3% a 6% de sílica anidra coloidal, 3% a 6% de glicerol e 1% a 2% de água.

[00159] Formulação C continha macrogol 600 EP (479,02 mg/cápsula, 51,0% de carga), caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos EP (160,00 mg, 17,0%), sílica anidra coloidal EP (85,00 mg, 9,6%), EP glicerol anidro (47,00 mg, 5,0%), água purificada, EP (12,50 mg, 1,3%), Amberlite IRP69 (40,00 mg, 4,3%) e HCl de pseudoefedrina (116,48 mg, 12,4%).

[00160] Formulação D continha macrogol 600 EP (459,02 mg/cápsula, 48,8% de carga), caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos EP (160,00 mg, 17,0%), sílica anidra coloidal EP (65,00 mg, 6,9%), EP glicerol anidro (47,00 mg, 5,0%), água purificada EP (12,50 mg, 1,3%), Duolite AP 143/1093 (80,00 mg, 8,5%) e HCl de pseudoefedrina (116,48 mg, 12,4%).

[00161] A casca da cápsula continha glicerol 85% de EP 112,15 mg (faixa 103,18 mg a 121,12 mg), substância parcialmente hidratada seca de sorbitol 31,34 mg (28,83 mg a 33,85 mg), gelatina 160 bloom EP NF (bovina, kosher, Halal) 247,96 mg (228,12 a 267,80 mg).

[00162] Amberlite IRP69, poliestireno sulfonato de sódio USP, um sal de sódio insolúvel de um ácido forte e base forte. O cátion que pode ser trocado móvel é sódio, que pode ser trocado por espécies catiônicas (básicas) independente do pH. A resina se liga ao ingrediente ativo em uma matriz polimérica insolúvel. O ingrediente farmacêutico ativo é liberado da resina in vivo no trato gastrointestinal com altas concentrações de eletrólito.

[00163] Resina Duolite AP 143/1093, resina de colestiramina, é uma resina de troca aniônica insolúvel, fortemente básica e na forma de cloreto adequada como carreador para substâncias de medicamento ácido, aniônico. A capacidade de troca de íons deste copolímero estireno/divinilbenzeno com uma funcionalidade de amônio quarternário também é muito independente do pH. Além do mais, resina de colestiramina tem propriedades independentes do pH adsorbativo.

[00164] Os seguintes resultados dos parâmetros relevantes de dissolução in vitro e o teste de resistência ao abuso (“capacidade de usar seringa”) foram obtidos. A dissolução de liberação imediata (em HC1 0,1 N, a 75 rpm) mostraram que mais que 90% do ingrediente farmacêutico ativo em qualquer uma das formulações foi dissolvido e liberado em 30 minutos. Ambas as formulações mostraram que não mais que 33% do ingrediente farmacêutico ativo foi detectado em uma seringa depois da ebulição da carga de cápsula com 5 mL de água. Para a formulação C, somente cerca de 10,2% da pseudoefedrina foi recuperado e para a formulação D, somente cerca de 12,1% da pseudoefedrina foi recuperado.

[00165] Formulação E continha cerca de 50 a 80% em peso de concentrado de fosfatidilcolina, 15 a 25% em peso de caprilocaproil macro gol-8 glicerídeos, 0,2 a 5% de goma xantana e 4 a 10% em peso de água.

[00166] Formulação F continha Phosal 50 PG (537,02 mg/cápsula, 56,5% de carga), caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos EP (190,00 mg, 20,0%), água purificada EP (66,50 mg, 7,0%), goma xantana EP (40,00 mg, 4,2%) e HCl de pseudoefedrina (116,48 mg, 12,3%).

[00167] A casca da cápsula continha propileno glicol 85% de EP 78,73 mg (72,43 mg a 85,03 mg), glicerol 85% 35,64 mg (32,62 mg a 38,80 mg); gelatina 195 bloom EP NF (bovino) 304,67 mg (280,30 mg a 329,04 mg); dióxido de titânio EP USP 0,96 mg (0,88 mg a 1,037 mg); óxido de ferro vermelho 0,064 mg (0,059 mg a 0,069 mg), óxido de ferro amarelo 0,90 mg (0,83 mg a 0,97 mg).

[00168] O fosfolipídeo concentrado também apresenta gelificação na presença de água. Similar à goma xantana na formulação B, o fosfolipídeo concentrado pode ser parcialmente dissolvido na carga de cápsula e na ebulição da carga de cápsula com água quente forma um gel altamente viscoso. Tanto o fosfolipídeo concentrado quanto a goma xantana são suscetíveis à efervescência no aquecimento com água resultando na formação de uma espuma muito estável.

[00169] O ingrediente farmacêutico ativo é dissolvido na mistura de água purificada, Phosal 50 PG e caprilocaproilmacrogol glicerídeos. A goma xantana altamente concentrada (4,2%) forma um hidrogel com a combinação de líquido na cápsula que fornece liberação prolongada do ingrediente farmacêutico ativo durante 12 horas depois de sua administração.

[00170] Os seguintes resultados do teste de dissolução in vitro e de resistência ao abuso foram obtidos. A dissolução de liberação prolongada durante um total de 12 horas (2 horas em HCl 0,1 N, 2 horas em um tampão de pH 4,6 e 8 horas em um tampão de pH 6,8) mostrou um perfil de dissolução de ordem zero de liberação prolongada. Durante um período de 12 horas mais que 97% do HCl de pseudoefedrina foi liberado no meio de dissolução. Não mais que 2,2% de HCl de pseudoefedrina foram detectáveis em uma seringa depois da ebulição da carga de cápsula com 5 mL de água.

[00171] Um outro aspecto da presente invenção é uma cápsula resistente ao abuso parenteral compreendendo qualquer do líquido resistente aos abusos conforme descrito anteriormente.

[00172] A cápsula é uma forma de dosagem oral para distribuição de um ingrediente farmacêutico ativo. A cápsula compreende pelo menos uma casca (também conhecida como uma “cápsula casca”) e uma carga (também conhecida como uma “carga de cápsula”). A casca completamente circunda a carga, de maneira tal a suportar a carga. A composição da casca da cápsula é de maneira tal que ela seja compatível com a carga.

[00173] A cápsula resistente ao abuso parenteral compreende uma casca que pode ser composta de qualquer material adequado que é conhecido por formar uma cápsula. Em uma modalidade da presente invenção, a cápsula é uma cápsula de gelatina dura. A cápsula de gelatina dura pode ser formada e preenchida de qualquer maneira conhecida na tecnologia. Em uma modalidade, a cápsula de gelatina dura é exclusivamente designada para aperfeiçoar a carga líquida.

[00174] Em uma outra modalidade, a cápsula é uma cápsula macia, tais como uma cápsula de gelatina macia. A casca pode ser formada de uma combinação de gelatina, água e um plastificante. Gelatina tipo A, com um ponto isoiônico de 7 a 9, é derivada de colágeno com pré-tratamento ácido. Gelatina tipo B, com um ponto isoiônico de 4,8 a 5,2, é o resultado do pré- tratamento alcalino do colágeno. Gelatina tipo A, gelatina tipo B ou misturas destas podem ser usadas para formar a casca da cápsula.

[00175] Exemplos de plastificantes incluem propileno glicol, glicerol, glicerina, sorbitol e Anidrisorb.

[00176] A casca pode ser composta de um material que não inclui gelatina. Componentes exemplares de cápsulas de não gelatina incluem amido modificado, celulose modificada, substâncias derivadas de alga marinha e carragenana. Em uma modalidade, a casca é baseada em um amido modificado e carragenana. Um exemplo de uma casca como esta é o OptiShell®, que é uma casca derivada de polissacarídeos de planta que são adequados para a encapsulação de formulações de carga com ponto de fusão superior e para cápsula macias contendo matrizes semissólidas para liberação modificada de compostos de medicamento fracamente solúveis e/ou fracamente permeáveis. A casca pode ser composta de substâncias que atendem as restrições étnicas, culturais, dietéticas ou religiosas do consumidor alvo da cápsula, tais como os padrões de Kosher ou os padrões de Halal.

[00177] Uma casca da cápsula exemplar compreende glicerol 85% de EP (106,43 mg, faixa de 97,92 mg a 114,94 mg), substância seca de sorbitol parcialmente hidrogenado (Anidrisorb 85/70, 30,87 mg, faixa de 28,40 mg a 33,34 mg); gelatina 160 bloom. EP NF (bovino, kosher, Halal, 244.17 mg, faixa de 224,64 mg a 263,70 mg).

[00178] Uma casca sem gelatina exemplar compreende 142,29 mg (faixa de 128,06 mg a 156,518 mg) amido de milho modificado; 46,06 mg (41,46 mg a 50,67 mg) carragenana, 151,64 mg (136,48 mg a 166,80 mg) substância parcialmente hidratada seca de sorbitol, 4,17 mg (3,75 a 4,59 mg) hidrogenofosfato de sódio anidro e 15,84 mg (14,26 a 17,42 mg) de água purificada.

EXPERIÊNCIA

[00179] Exemplos 1 a 82 dizem respeito à formulação dos ingredientes de carga sem o ingrediente farmacêutico ativo. Estes exemplos fornecem orientação com relação à formulação de toda a carga líquida. Exemplos 83 a 157 descrevem líquido resistente ao abuso compreendendo vários ingredientes farmaceuticamente ativos.

[00180] A menos que de outra forma especificado, dispersabilidade foi testada em HC1 0,1 N com um aparelho de dissolução de pá a 100 rpm. Um teste para resistência ao abuso foi se uma mistura com 5% de água fosse retirada em uma seringa. Composições que não poderiam ser retiradas em uma seringa ou poderiam ser dificilmente retiradas na seringa foram consideradas como resistentes ao abuso. Também, composições em que cerca de 33% ou menos do ingrediente farmaceuticamente ativo poderia ser recuperado da solução retirada na seringa também foram consideradas como resistentes ao abuso.Exemplos 1 a 3: Formulações de gordura dura

[00181] Exemplos 1 a 3 mostram que formulações com base na gordura dura não são prováveis de ser formulações resistentes ao abuso viáveis.Exemplo 1

[00182] 15,8 g de triglicerídeos de cadeia média, 2,5 g de óleo de soja hidrogenado, 41,7 g de gordura dura, 3,3 g de Povidona K 30 e 3,3 g de polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado foram misturados para obter uma mistura homogênea. A mistura foi firme a temperatura ambiente e escoável e derramável a 30 °C. Quando a mistura foi fervida com água (ca. 250 mg da mistura em 5 mL de água), gordura dura separada em resfriamento. Nenhuma bolha de ar foi formada na ebulição. A fase aquosa foi pode ser retirada com seringa com uma agulha de calibre 20 e partículas pequenas de gordura dura também foram observadas na seringa. Depois da desintegração da casca de cápsulas preenchida em laboratório a cerca de 25 minutos, a carga foi dispersa com as partículas de gordura restantes no meio de dissolução e uma película de óleo na superfície.Exemplo 2

[00183] 15,8 g de triglicerídeos de cadeia média, 2,5 g de óleo de soja hidrogenado, 41,7 g de gordura dura, 3,3 g de Povidona K 30 e 3,3 g de polissorbato 80 h foram misturados para obter uma mistura homogênea. A mistura foi firme a temperatura ambiente e escoável e derramável a 30 °C. Quando a mistura foi fervida com água, gordura dura separada em resfriamento. Nenhuma bolha de ar foi formada na ebulição e a fase aquosa foi pode ser retirada com seringa e partículas pequenas de gordura dura também foram observadas na seringa. Depois da desintegração da casca a cerca de 25 minutos, a carga foi dispersa com as partículas de gordura restantes no meio de dissolução e uma película de óleo na superfície.Exemplo 3

[00184] 15,8 g de triglicerídeos de cadeia média, 2,5 g de óleo de soja hidrogenado, 41,7 g de gordura dura, 3,3 g de Povidona K 30 e 3,3 g de polioxil 35 óleo de rícino foram misturados para obter uma mistura homogênea. A mistura foi firme a temperatura ambiente e escoável e derramável a 30 °C. Quando a mistura foi fervida com água, gordura dura separada em resfriamento. Nenhuma bolha de ar foi formada na ebulição e a fase aquosa foi pode ser retirada com seringa, enquanto que as partículas pequenas de gordura dura também foram observadas na seringa. Depois da desintegração da casca a cerca de 25 minutos, a carga foi dispersa com as partículas de gordura restantes no meio de dissolução e uma película de óleo na superfície.Exemplos 4 a 18: Formulações de triglicerídeo de cadeia média (LFCS Tipo I, II e III)

[00185] Pelo uso de triglicerídeos de cadeia média como um solvente/carreador e Polissorbato 80 e/ou Span 20, Cremophor EL/RH 40 e Labrasol como tensoativos, as composições dos exemplos 4 a 13 foram preparadas. Estas formulações, que foram fisicamente estáveis e mostraram formação de poucas bolhas na ebulição, podem ser retiradas com seringa. As composições dos exemplos 14 a 18 mostram o efeito da adição de agentes gelificantes goma xantana e/ou sílica anidra coloidal.Exemplo 4

[00186] 45,0 g de triglicerídeos de cadeia média, 10,0 g de óleo de soja hidrogenado e 10,0 g de polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado foram misturados para obter uma mistura homogênea. A mistura foi macia, escoável e derramável a temperatura ambiente. A amostra apresentou um brilho de óleo e sedimentação.Exemplo 5

[00187] 45,0 g de triglicerídeos de cadeia média, 10,0 g de óleo de soja hidrogenado e 10,0 g de polissorbato 80 foram misturados para obter uma mistura homogênea. A mistura foi macia, escoável e derramável a temperatura ambiente. A amostra apresentou um brilho de óleo e sedimentação. Exemplo 6

[00188] 45,0 g de triglicerídeos de cadeia média, 10,0 g de óleo de soja hidrogenado e 10,0 g de polioxil 35 óleo de rícino foram misturados para obter uma mistura homogênea. A mistura foi macia, escoável e derramável a temperatura ambiente. A amostra apresentou um brilho de óleo e sedimentação.Exemplo 7

[00189] 10,0 g de triglicerídeos de cadeia média e 40,0 g de polissorbato 80 foram misturados para obter uma mistura homogênea. A mistura foi uma solução amarelada clara. Quando a solução foi fervida com água, nenhuma espuma foi observada.Exemplo 8

[00190] 41,0 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeo, 6,5 g de triglicerídeos de cadeia média e 2,5 g de poliglicerol-6-dioleato foram misturados para obter uma solução amarelada clara. Mediante adição de água, uma emulsão branca foi obtida. Nenhuma espuma foi observada mediante ebulição com água. Exemplo 9

[00191] 8,0 g de triglicerídeos de cadeia média, 25,6 g de polissorbato 80 e 6,4 g de monolaurato de sorbitano foram misturados para obter uma mistura homogênea. A mistura foi uma solução amarelada clara. Mediante adição de água, uma solução turva foi obtida. Pouca espuma foi observada mediante ebulição com água. A solução turva poderia ser retirada na seringa com pouca espuma.Exemplo 10

[00192] 12,0 g de triglicerídeos de cadeia média, 22,4 g de polissorbato 80 e 5,6 g de monolaurato de sorbitano foram misturados para obter uma mistura homogênea. A mistura foi uma solução amarelada clara. Mediante adição de água, uma solução quase clara foi obtida. Pouca espuma foi observada mediante ebulição com água. A solução poderia ser retirada na seringa com pouca espuma.Exemplo 11

[00193] 16,0 g de triglicerídeos de cadeia média, 19,2 g de polissorbato 80 e 4,8 g de monolaurato de sorbitano foram misturados para obter uma mistura homogênea. A mistura foi uma solução amarelada clara. Mediante adição de água, uma solução turva foi obtida. Pouca espuma foi observada mediante ebulição com água. A solução leitosa poderia ser retirada na seringa com pouca espuma.Exemplo 12

[00194] 20,0 g de triglicerídeos de cadeia média, 16,0 g de polissorbato 80 e 4,0 g de monolaurato de sorbitano foram misturados para obter uma mistura homogênea. A mistura foi uma solução amarelada clara. Mediante adição de água, uma emulsão branca foi obtida. Pouca espuma foi observada mediante ebulição com água. A emulsão leitosa poderia ser retirada na seringa com pouca espuma.Exemplo 13

[00195] 24,0 g de triglicerídeos de cadeia média, 12,8 g de polissorbato 80 e 3,2 g de monolaurato de sorbitano foram misturados para obter uma mistura homogênea. A mistura foi uma solução amarelada clara. Mediante adição de água, uma emulsão branca foi obtida. Pouca espuma foi observada mediante ebulição com água. A emulsão leitosa poderia ser retirada na seringa com pouca espuma.Exemplo 14

[00196] 12,0 g de triglicerídeos de cadeia média, 22,4 g de polissorbato 80, 5,6 g de monolaurato de sorbitano, 1,5 g de sílica anidra coloidal e 4,0 g de goma xantana foram misturados para obter uma suspensão amarelada homogênea que foi um derramável líquido. Mediante adição de água, a suspensão formou um gel. Mediante ebulição com água, espuma foi observada, mas a espuma não persistiu. A solução não poderia ser retirada na seringa.

[00197] A suspensão amarelada foi usada para preencher uma cápsula em forma de tubo. A cápsula foi então testada com relação à dispersabilidade e depois de cerca de 20 minutos, cerca de 40% da carga dispersa.Exemplo 15

[00198] 12,0 g de triglicerídeos de cadeia média, 22,4 g de polissorbato 80, 5,6 g de monolaurato de sorbitano e 2,0 g de sílica anidra coloidal foram misturados para obter um gel amarelado que foi quase claro. Mediante adição de água, uma emulsão branca se formou. Mediante ebulição com água, pouca espuma foi observada. A solução leitosa poderia ser retirada na seringa.Exemplo 16

[00199] 12,0 g de triglicerídeos de cadeia média, 22,4 g de polissorbato 80, 5,6 g de monolaurato de sorbitano, 2,0 g de sílica anidra coloidal e 2,0 g de goma xantana foram misturados para obter uma suspensão amarelada homogênea que foi derramável. Mediante adição de água, um gel se formou. Mediante ebulição com água, espuma foi observada e a espuma não foi persistente. A solução leitosa dificilmente poderia ser retirada na seringa. Em uma maior concentração da suspensão (1 g em 5 mL de água), a mistura resultante apresenta formação de espuma muito forte e a mistura não poderia ser retirada na seringa. A suspensão amarelada foi testada com relação à dispersabilidade como no exemplo 14 e depois de cerca de 4,5 minutos a cápsula foi aberta; depois de cerca de 20 a 25 minutos cerca de 80% da carga foram dissolvidos. Depois de cerca de 30 a 35 minutos 100% da carga foram dissolvidos.Exemplo 17

[00200] 12,0 g de triglicerídeos de cadeia média, 22,4 g de polissorbato 80, 5,6 g de monolaurato de sorbitano, 1,5 g de sílica anidra coloidal e 1,5 g de goma xantana foram misturados para obter uma suspensão amarelada homogênea que foi derramável. Mediante adição de água, um gel se formou. Mediante ebulição com água, espuma foi observada e a espuma não foi persistente. A solução leitosa dificilmente poderia ser retirada na seringa. Em uma maior concentração da suspensão, a mistura resultante apresentou formação de espuma muito forte e a mistura dificilmente seria retirada na seringa. A espuma poderia ser prensada.Exemplo 18

[00201] 12,0 g de triglicerídeos de cadeia média, 22,4 g de polissorbato 80, 5,6 g de monolaurato de sorbitano, 1,5 g de sílica anidra coloidal e 1,0 g de goma xantana foram misturados para obter uma suspensão amarelada homogênea que foi derramável. Mediante adição de água, um gel se formou. Mediante ebulição com água, espuma foi observada e a espuma não foi persistente. A solução leitosa dificilmente poderia ser retirada na seringa. Em uma maior concentração da suspensão, a mistura resultante apresentou formação de espuma muito forte e a mistura dificilmente poderia ser retirada na seringa. A espuma poderia ser prensada. A suspensão amarelada foi testada com relação à dispersabilidade como no exemplo 14 e depois de cerca de 4,5 minutos a cápsula foi aberta; depois de cerca de 20 a 25 minutos cerca de 80% da carga foram dissolvidos. Depois de cerca de 30 a 35 minutos 100% da carga foram dissolvidos.Exemplos 19 a 37: Formulações de macrogol (LFCS Tipo III e IV)

[00202] Várias diferentes formulações (Exemplos nos. 19 a 26) com base nas misturas 7: 1 de macrogol 400 com triglicerídeos de cadeia média ou propileno glicol, polissorbato 80, Span 20 ou Cremophor RH 40/EL como tensoativos e sílica anidra coloidal foram preparadas. As soluções homogêneas amareladas opalescentes a turvas resultantes formaram emulsões ou soluções claras depois da ebulição com água. Nenhuma formação de bolhas foi observada.

[00203] O uso de goma xantana como um agente gelificante (Exemplos nos. 27 a 29) adicionado às misturas macrogol/propileno glicol resultou na sedimentação e separação de fases.

[00204] Misturas 3: 1 de macrogol 400 com os tensoativos Cremophor RH 40, polissorbato 80 e Labrasol (Exemplo Nos. 30 a 32) e sílica anidra coloidal/goma xantana como agentes gelificantes foram suspensões homogêneas amareladas, que formaram um gel e uma espuma parcialmente persistente na ebulição na água. A solução não pode ser retirada com seringa, mas a dispersibilidade do gel foi fraca devido à formação de uma massa compacta depois de 6 minutos no meio de dispersão.

[00205] Uma mistura de 30% de macrogol 400 com 10% de polissorbato 80 ou Cremophor RH 40 e 2% de dióxido de silício coloidal (Exemplos Nos. 33 e 34) formaram géis claros, mas não fluidos. Depois da ebulição com água, as emulsões brancas, sem bolhas resultantes facilmente foram retiradas da seringa com pouca espuma. As formulações apresentaram uma boa dispersibilidade (80% depois de 20 minutos).

[00206] Substituição de Span 20 e Polissorbato 80 por Labrasol®, (Caprilo-Caproil macrogolglicerídeos) no exemplo No. 35 deu bons resultados. O gel claro a amarelado formou uma emulsão branca, pouco efervescente na ebulição com água. A emulsão leitosa, embora pudesse ser retirada com a seringa, formou bolhas intensas na seringa. A capacidade de uso em seringa foi reduzida pela adição de goma xantana como um agente gelificante adicional nos exemplos Nos. 36 e 37, Macrogol 400 ou macrogol 600 foram usados.Exemplo 19

[00207] 42,5 g de macrogol 400, 6,3 g de triglicerídeos de cadeia média, 6,3 g de polissorbato 80 e 1,3 g de sílica anidra coloidal foram misturados para obter uma solução opalescente, amarelada. Mediante adição de água, uma emulsão branca foi obtida. Mediante ebulição com água, nenhuma espuma foi observada.Exemplo 20

[00208] 42,5 g de macrogol 400, 6,3 g de triglicerídeos de cadeia média, 6,3 g de polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado e 1,3 g de sílica anidra coloidal foram misturados para obter uma solução opalescente, amarelada. Mediante adição de água, uma emulsão branca foi obtida. Mediante ebulição com água, nenhuma espuma foi observada.Exemplo 21

[00209] 42,5 g de macrogol 400, 6,3 g de triglicerídeos de cadeia média, 6,3 g de polioxil 35 óleo de rícino e 1,3 g de sílica anidra coloidal foram misturados para obter uma solução opalescente, amarelada. Mediante adição de água, uma emulsão branca foi obtida. Mediante ebulição com água, nenhuma espuma foi observada.Exemplo 22

[00210] 38,8 g de macrogol 400, 6,3 g de propileno glicol, 2,5 g de água, 6,3 g de polissorbato 80 e 2,5 g de Povidona K 30 foram misturados para obter uma solução amarela clara, turva que se separou. Exemplo 23

[00211] 38,8 g de macrogol 400, 6,3 g de propileno glicol, 2,5 g de água, 6,3 g de polissorbato 20 e 2,5 g de Povidona K 30 foram misturados para obter uma solução amarela claro homogênea, turva. Mediante adição de água, uma solução clara foi obtida. Mediante ebulição com água, nenhuma espuma foi observada.Exemplo 24

[00212] 38,8 g de macrogol 400, 6,3 g de propileno glicol, 2,5 g de água, 6,3 g de polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado e 2,5 g de Povidona K 30 foram misturados para obter uma solução amarela clara homogênea, quase clara. Mediante adição de água, uma solução clara foi obtida. Mediante ebulição com água, nenhuma espuma foi observada.Exemplo 25

[00213] 38,8 g de macrogol 600, 6,3 g de propileno glicol, 2,5 g de água, 6,3 g de polissorbato 80 e 2,5 g de Povidona K 30 foram misturados para obter uma solução amarela clara, turva que se separou.Exemplo 26

[00214] 38,8 g de macrogol 600, 6,3 g de propileno glicol, 2,5 g de água, 6,3 g de polissorbato 80 e 2,5 g de Povidona K 30 foram misturados para obter uma solução amarela clara, turva que se separou. Exemplo 27

[00215] 35,0 g de macrogol 600, 6,3 g de propileno glicol, 2,5 g de água, 6,3 g de polioxil 35 óleo de rícino e 6,3 g de goma xantana foram misturados para obter uma mistura que se separou e sedimentou.Exemplo 28

[00216] 35,0 g de macrogol 600, 6,3 g de propileno glicol, 2,5 g de água, 6,3 g de polissorbato 20 e 6,3 g de goma xantana foram misturados para fornecer uma mistura que se separou e sedimentou. Exemplo 29

[00217] 35,0 g de macrogol 600, 6,3 g de propileno glicol, 2,5 g de água, 6,3 g de polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado e 6,3 g de goma xantana foram misturados para obter uma mistura que se separou e sedimentou.Exemplo 30

[00218] 30,0 g de macrogol 400, 10,0 g de polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado, 5,0 g de goma xantana e 1,0 g de sílica anidra coloidal foram misturados para obter uma suspensão homogênea amarelada que foi derramável. A suspensão formou um gel quando misturado com água. Mediante ebulição, o gel espumou e a espuma parcialmente persistiu. A solução resultante não poderia ser retirada com uma seringa. A suspensão amarelada foi testada com relação à dispersabilidade como no exemplo 14 e depois de cerca de 60 minutos a carga foi uma massa compacta com menos que 50% da carga dissolvidos.Exemplo 31

[00219] 30,0 g de macrogol 400, 10,0 g de polissorbato 80, 5,0 g de goma xantana e 1,0 g de sílica anidra coloidal foram misturados para obter uma suspensão homogênea amarelada que foi derramável. A suspensão formou um gel quando misturado com água. Mediante ebulição, o gel espumou e a espuma não persistiu. A solução resultante não poderia ser retirada com uma seringa. A suspensão amarelada foi testada com relação à dispersabilidade e depois de cerca de 60 minutos a carga foi uma massa compacta com menos que 50% da carga dissolvidos.Exemplo 32

[00220] 30,0 g de macrogol 400, 10,0 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeo, 5,0 g de goma xantana e 1,0 g de sílica anidra coloidal foram misturados para obter uma suspensão homogênea amarelada que foi derramável. A suspensão formou um gel quando misturado com água. Mediante ebulição, o gel espumou, em que a espuma parcialmente persistiu. A solução resultante não poderia ser retirada com uma seringa. A suspensão amarelada foi testada com relação à dispersabilidade e depois de cerca de 60 minutos a carga foi uma massa compacta com menos que 50% da carga dissolvidos. Exemplo 33

[00221] 30,0 g de macrogol 400, 10,0 g de polixil 40 óleo de rícino hidrogenado e 2,0 g de sílica anidra coloidal foram misturados para obter um gel incolor que foi derramável. O gel se formou uma emulsão branca quando misturado com água. Mediante ebulição, nenhuma espuma foi observada. A solução resultante não poderia ser retirada com uma seringa. A formulação foi testada com relação à dispersabilidade e depois de cerca de 20 minutos, cerca de 90% da carga dispersa.Exemplo 34

[00222] 30,0 g de macrogol 400, 10,0 g de polissorbato 80 e 2,0 g de sílica anidra coloidal foram misturados para obter um gel amarelado turvo que foi dificilmente derramável. O gel formou uma emulsão branca quando misturado com água. Mediante ebulição, nenhuma espuma foi observada. A solução resultante poderia ser retirada com uma seringa. A formulação foi testada com relação à dispersabilidade e depois de cerca de 20 minutos, cerca de 80% da carga dispersa.Exemplo 35

[00223] 30,0 g de macrogol 400, 10,0 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeo e 2,0 g de sílica anidra coloidal foram misturados para obter um gel amarelado claro que foi derramável. O gel formou uma emulsão branca quando misturado com água. Mediante ebulição, forte espuma foi observada. A solução resultante poderia ser retirada com uma seringa. Para a maior concentração da formulação em água, a emulsão leitosa resultante apresenta forte formação de espuma e poderia ser retirada na seringa. O teste de dispersabilidade mostrou que depois de cerca de 20 minutos 80% da carga foram dissolvidos e em 30 minutos toda a carga foi dissolvida.Exemplo 36

[00224] 30,0 g de macrogol 600, 10,0 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeo, 2,0 g de sílica anidra coloidal e 0,8 g de goma xantana foram misturados para obter um gel amarelado turvo que foi dificilmente derramável. A mistura formou um gel quando misturada com água. Mediante ebulição, pouca espuma foi observada. A mistura resultante poderia ser retirada em uma seringa. Para maior concentração da formulação em água, a mistura resultante não poderia ser retirada em uma seringa e forte espuma foi observada.Exemplo 37

[00225] 30,0 g de macrogol 400, 10,0 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeo, 2,0 g de sílica anidra coloidal e 2,0 g de goma xantana foram misturados para obter um gel amarelado turvo que foi dificilmente derramável. A mistura formou um gel quando misturado com água. Mediante ebulição, pouca espuma foi observada. A mistura resultante poderia ser retirada em uma seringa. Para maior concentração da formulação em água, a mistura resultante não poderia ser retirada na seringa e apresentou forte formação de espuma. O teste de dispersabilidade mostrou que depois de cerca de 20 minutos 80% da carga foram dissolvidos e em 30 minutos toda a carga foi dissolvida.Exemplos 38 a 46: Formulações de glicerídeos parciais de cadeia média (LFCS Tipo II e III a/b)

[00226] Seis formulações (Exemplos Nos. 38 a 43) foram preparadas com base em glicerídeos parciais de cadeia média como solventes em combinação com diferentes tensoativos. As soluções amareladas formaram emulsões brancas sem espuma com água. Pela adição de uma mistura de propileno glicol e Lipoid PPL 600 (Exemplos Nos. 44 a 46) uma espuma não persistente foi obtida na ebulição. Entretanto, as emulsões facilmente podiam ser retiradas da seringa. Isto demonstra a falta de adequabilidade dos glicerídeos parciais de cadeia média como solventes adequados em cargas para cápsula resistente ao abuso.Exemplo 38

[00227] 33,8 g de glicerídeos parciais de cadeia média, 6,3 g de polissorbato 80 e 3,8 g de Povidona K 30 foram misturados para obter uma solução amarela clara. A mistura formou uma emulsão cinza quando misturada com água. Mediante ebulição, nenhuma espuma foi observada.Exemplo 39

[00228] 33,8 g de glicerídeos parciais de cadeia média, 6,3 g de polissorbato 20 e 3,8 g de Povidona K 30 foram misturados para obter uma solução amarela clara. A mistura formou uma emulsão translúcida cinza quando misturada com água. Mediante ebulição, nenhuma espuma é observada.Exemplo 40

[00229] 33,8 g de glicerídeos parciais de cadeia média, 6,3 g de polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado e 3,8 g de Povidona K 30 foram misturados para obter uma solução amarela clara. A mistura formou uma emulsão branca quando misturada com água. Mediante ebulição, nenhuma espuma foi observada.Exemplo 41

[00230] 25,0 g de glicerídeos parciais de cadeia média, 18,0 g de polissorbato 80 e 18,0 g de propileno glicol foram misturados para obter uma solução amarela clara. A mistura formou uma emulsão branca quando misturado com água. Mediante ebulição, nenhuma espuma foi observada. A emulsão leitosa poderia ser retirada na seringa.Exemplo 42

[00231] 25,0 g de glicerídeos parciais de cadeia média, 18,0 g de polissorbato 20 e 18,0 g de propileno glicol foram misturados para obter uma solução amarela clara. A mistura formou uma emulsão branca quando misturado com água. Mediante ebulição, nenhuma espuma foi observada.Exemplo 43

[00232] 25,0 g de glicerídeos parciais de cadeia média, 6,3 g de polissorbato 20 e 3,8 g de Povidona K 30 foram misturados para obter uma solução amarela clara. A mistura formou uma emulsão translúcida cinza quando misturado com água. Mediante ebulição, nenhuma espuma foi observada.Exemplo 44

[00233] 35,0 g de glicerídeos parciais de cadeia média e 15,0 g de lipoid PPL-600 foram misturados para obter uma solução marrom avermelhada clara. Quando misturado com água, a mistura espalha, mas não forma uma emulsão. Mediante ebulição, espuma foi observada, mas não persistiu. A emulsão leitosa poderia ser retirada na seringa.Exemplo 45

[00234] 25,0 g de glicerídeos parciais de cadeia média, 15,0 g de lipoid PPL-600 e 10,0 g de propileno glicol foram misturados para obter uma solução marrom avermelhada clara. Quando misturada com água, a mistura espalha, mas não forma uma emulsão. Mediante ebulição, espuma foi observada, mas não persistiu. A emulsão leitosa poderia ser retirada na seringa.Exemplo 46

[00235] 20,0 g de glicerídeos parciais de cadeia média, 10,0 g de lipídeo PPL-600 e 20,0 g de propileno glicol foram misturados para obter uma solução marrom avermelhada clara. Quando misturada com água, a mistura espalha, mas não forma uma emulsão. Mediante ebulição, espuma foi observada, mas não persistiu. A emulsão leitosa poderia ser retirada na seringa.Exemplos 47 a 65: Formulações de fosfolipídeo (LFCS Tipo II e III a/b)

[00236] Formulações dos exemplos Nos. 47 a 55 foram a base de lipídeo PPL 600 (uma mistura de fosfolipídeos (76% de PC) com triglicerídeos de cadeia média, óleo de soja, tocoferol e ésteres de ácido graxo de glicerol) Misturas com macrogol foram fisicamente não estáveis e separadas nas duas fases. Nas misturas 1: 1 a 6: 1 com propileno glicol e polissorbato 80 (Exemplos Nos. 52 a 55) soluções marrom avermelhadas claras resultaram e formaram uma emulsão branca com uma espuma não persistente na ebulição. As emulsões das formulações dos exemplos Nos. 54 e 55 não foram retiradas com seringa mediante formação forte de espuma; ambas as formulações foram facilmente dispersas depois de cerca de 15 minutos no meio de dissolução.

[00237] Misturas de Lipídeo PPL 600 com propileno glicol foram escolhidas como a alternativa para fosfolipídeo concentrado Phosal 50 PG, que contém aproximadamente 56% de fosfolipídeos e 36% de propileno glicol, 3% de mono- e diglicerídeos e 2,4% ácidos graxos de soja mais 2% de etanol como carreadores.

[00238] As formulações dos exemplos Nos. 56 a 58 como misturas 9: 1 de Phosal 50 PG com polissorbato 80, Span 20 e Cremophor RH 40 foram soluções amareladas claras que formaram uma emulsão gelificante com uma espuma parcialmente persistente na ebulição. Pelo uso de 250 mg de massa da carga, a carga emulsão foi retirada com seringa, mas apresentou formação intensiva de bolhas de ar. 1000 mg de formulação do exemplo No. 56 não poderia ser retirada com a seringa.

[00239] Por adição de sílica anidra coloidal (Exemplos Nos. 59, 64 e 65), a suspensão de espuma dificilmente poderia ser retirada na seringa devido a uma maior viscosidade e formação de bolhas de ar.

[00240] Goma xantana adicional (Exemplo No. 60) foi adicionada e a emulsão fervida separada em duas fases. Com base nos resultados de miscibilidade de phosal (misturas de tensoativo com etanol) e água, 10% de água (formulação do Exemplo No. 61) ou misturas de etanol e água (formulações dos exemplos Nos. 62 e 63) foram adicionadas às combinações Phosal 50 PG/polissorbato 80. As soluções amarelas claras a turva formaram emulsões parcialmente gelificantes com bolhas na ebulição. A capacidade de uso em seringa de 1000 mg destas formulações foi intensivamente reduzida pela formação de bolhas muito fortes.Exemplo 47

[00241] 25,0 g de lipídeo PPL-600 e 25,0 g de macrogol 600 foram misturados para obter uma mistura que separa e sólidos parecem em um dia de repouso.Exemplo 48

[00242] 25,0 g de lipídeo PPL-600 e 25,0 g de macrogol 400 foram misturados para obter uma mistura que separa depois de um dia de repouso.Exemplo 49

[00243] 25,0 g de lipídeo PPL-600 e 25,0 g de propileno glicol foram misturados para obter uma mistura que separa e sólidos aparecem em um dia de repouso.Exemplo 50

[00244] 10,0 g de lipídeo PPL-600, 10,0 g de macrogol 600 e 5,0 g de glicerídeos parciais de cadeia média foram misturados para obter uma mistura que separa.Exemplo 51

[00245] 10,0 g de lipídeo PPL-600, 10,0 g de macrogol 400 e 5,0 g de glicerídeos parciais de cadeia média foram misturados para obter uma mistura que separa.Exemplo 52

[00246] 10,0 g de lipídeo PPL-600, 10,0 g de propileno glicol e 5,0 g de glicerídeos parciais de cadeia média foram misturados para obter uma solução marrom avermelhada clara. Quando misturado com água, uma emulsão amarelada se formou. Mediante ebulição, espuma foi observada, mas não persistiu. A emulsão leitosa poderia ser retirada na seringa.Exemplo 53

[00247] 12,5 g de lipídeo PPL-600, 18,8 g de polissorbato 80 e 18,8 g de propileno glicol foram misturados para obter uma solução marrom avermelhada clara. Quando misturado com água a mistura se torna turva. Mediante ebulição, pouca espuma foi observada. A emulsão turva poderia ser retirada na seringa.Exemplo 54

[00248] 25,0 g de lipídeo PPL-600, 12,5 g de polissorbato 80 e 12,5 g de propileno glicol foram misturados para obter uma solução marrom amarelada clara. Quando misturada com água uma emulsão branca se formou. Mediante ebulição, pouca espuma foi observada e a espuma não persistiu. A emulsão leitosa poderia ser retirada na seringa.Exemplo 55

[00249] 37,5 g de lipídeo PPL-600, 6,3 g de polissorbato 80 e 6,3 g de propileno glicol foram misturados para obter uma solução marrom avermelhada clara. Quando misturada com água uma emulsão branca se formou. Mediante ebulição, espuma foi observada e a espuma parcialmente persistiu. Foi muito difícil retirar a emulsão leitosa na seringa.Exemplo 56

[00250] 20,0 g de Phosal 50 PG e 2,0 g de polissorbato 80 foram misturados para obter uma solução amarela clara. Uma emulsão amarelada se formou quando misturado com água, parcialmente formando um gel. Mediante ebulição, espuma foi observada e a espuma parcialmente persistiu. Embora fosse possível retirar a emulsão leitosa espumosa obtida depois da ebulição da seringa, para a maior concentração, espuma muito forte foi observada e a emulsão leitosa não poderia ser retirada em uma seringa. O teste de dispersabilidade mostrou que depois de cerca de 10 a 15 minutos 100% da carga foi finamente dispersa.Exemplo 57

[00251] 20,0 g de Phosal 50 PG e 2,0 g de polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado foram misturados para obter uma solução amarela clara. Uma emulsão amarelada se formou quando misturado com água, parcialmente formando um gel. Mediante ebulição, espuma foi observada e a espuma parcialmente persistiu. A emulsão leitosa resultante não poderia ser retirada em uma seringa. O teste de dispersabilidade mostrou que depois de cerca de 15 minutos 100% da carga foi dispersa.Exemplo 58

[00252] 20,0 g de Phosal 50 PG e 2,0 g de monolaurato de sorbitano foram misturados para obter uma solução amarela clara. Uma emulsão amarelada se formou quando misturado com água, parcialmente formando um gel. Mediante ebulição, espuma foi observada e a espuma parcialmente persistiu. A emulsão leitosa resultante não poderia ser retirada em uma seringa. O teste de dispersabilidade mostrou que depois de cerca de 15 minutos 100% da carga foi dispersa.Exemplo 59

[00253] 20,0 g de Phosal 50 PG, 2,0 g de polissorbato 80 e 1,5 g de sílica anidra coloidal foram misturados para obter uma solução amarela clara. Uma emulsão amarelada se formou quando misturado com água, parcialmente formando um gel. Mediante ebulição, espuma foi observada e a espuma parcialmente persistiu. Foi difícil retirar a emulsão leitosa da seringa.Exemplo 60

[00254] 20,0 g de Phosal 50 PG, 2,0 g de polissorbato 80, 1,5 g de sílica anidra coloidal e 1,5 g de goma xantana foram misturados para obter uma suspensão amarela. Uma emulsão amarelada se formou quando misturado com água, parcialmente formando um gel. Mediante ebulição, espuma foi observada e a espuma parcialmente persistiu. Foi difícil retirar a emulsão leitosa da seringa. Nas maiores concentrações, a formulação separa e a fase aquosa não poderia ser retirada em uma seringa. Exemplo 61

[00255] 9,0 g de Phosal 50 PG, 1,0 g de polissorbato 80 e 1,0 g de água foram misturados para obter uma suspensão amarela turva. Uma emulsão amarelada se formou quando misturado com água, parcialmente formando um gel. Mediante ebulição, espuma foi observada e a espuma parcialmente persistiu. Embora fosse possível retirar a emulsão leitosa espumosa obtida depois da ebulição da seringa, para a maior concentração, espuma muito forte foi observada e a emulsão leitosa não poderia ser retirada em uma seringa. O teste de dispersabilidade mostrou que depois de cerca de 20 minutos 100% da carga foi finamente dispersa.Exemplo 62

[00256] 9,0 g de Phosal 50 PG, 1,0 g de polissorbato 80, 0,75 g de água e 0,25 g de etanol foram misturados para obter uma solução amarela quase clara. Uma emulsão amarelada se formou quando misturado com água, parcialmente formando um gel. Mediante ebulição, espuma foi observada e a espuma parcialmente persistiu. A emulsão leitosa não poderia ser retirada em uma seringa.Exemplo 63

[00257] 9,0 g de Phosal 50 PG, 1,0 g de polissorbato 80, 0,5 g de água e 0,5 g de etanol foram misturados para obter uma suspensão amarela clara. Uma emulsão amarelada se formou quando misturado com água, parcialmente formando um gel. Mediante ebulição, espuma foi observada e a espuma parcialmente persistiu. Embora fosse possível retirar a emulsão leitosa espumosa obtida depois da ebulição da seringa, para a maior concentração, espuma muito forte foi observada e a emulsão leitosa não poderia ser retirada em uma seringa. O teste de dispersabilidade mostrou que depois de cerca de 10 minutos 100% da carga foi finamente dispersa. Exemplo 64

[00258] 20,0 g de Phosal 50 PG, 2,0 g de monolaurato de sorbitano e 1,5 g de sílica anidra coloidal foram misturados para obter uma suspensão amarela quase clara. Uma emulsão amarelada se formou quando misturado com água, parcialmente formando um gel. Mediante ebulição, espuma foi observada e a espuma parcialmente persistiu. Foi muito difícil retirar a emulsão leitosa espumosa da seringa.Exemplo 65

[00259] 20,0 g de Phosal 50 PG, 2,0 g de monolaurato de sorbitano e 1,5 g de sílica anidra coloidal e 1,5 g de goma xantana foram misturados para obter uma suspensão amarela. Uma emulsão amarelada se formou quando misturado com água, parcialmente formando um gel. Mediante ebulição, espuma foi observada e a espuma parcialmente persistiu. Foi muito difícil retirar a emulsão leitosa espumosa da seringa.Exemplo 66

[00260] 10,0 g de propileno glicol monolaurato e 5,0 g de Polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado foram misturados para obter uma mistura branca, turva, que separou depoi8s de aproximadamente 2 dias. Uma emulsão floculada se formou quando misturado com água. Nenhuma espuma foi observada mediante ebulição.Exemplo 67

[00261] 10,0 g de propileno glicolmonolaurato e 5,0 g de Labrafil M 2125 CS foram misturados para obter uma solução amarelada clara. A solução separa quando misturada com água. Nenhuma espuma foi observada mediante ebulição.Exemplo 68

[00262] 10,0 g de propileno glicolmonolaurato e 5,0 g de polissorbato 80 foram misturados para obter uma solução amarelada clara. Uma emulsão branca se formou quando a solução foi misturada com água. Nenhuma espuma foi observada mediante ebulição.Exemplo 69

[00263] 10,0 g de propileno glicolmonolaurato e 5,0 g de caprilocaproilmacrogol-8 glicerídeo foram misturados para obter uma solução incolor clara. Uma emulsão branca se formou quando a solução foi misturada com água. Nenhuma espuma foi observada mediante ebulição.Exemplo 70

[00264] 10,0 g de propileno glicolmonolaurato e 5,0 g de lipídeo PPL 600 foram misturados para obter uma solução amarelada clara. Mediante adição de água, a solução parcialmente formou um gel e foi separada. Nenhuma espuma foi observada mediante ebulição.Exemplo 71

[00265] 10,0 g de propileno glicolmonolaurato e 5,0 g de macro gol- 32-glicerolarato foram misturados para obter uma massa branca sólida.Exemplo 72

[00266] 2,0 g de gelucira 44/14 e 8,0 g de lipídeo PPL-600 foram misturados para obter uma massa sólida marrom amarelado.Exemplo 73

[00267] 2,0 g de gelucira 44/14 e 8,0 g de Labrafil M 2125 CS foram misturados para obter um líquido turvo, amarelado, pastoso que se separou. Mediante adição de água, uma emulsão branca se formou. Nenhuma espuma foi observada mediante ebulição.Exemplo 74

[00268] 2,0 g de gelucira 44/14 e 8,0 g de glicerídeos parciais de cadeia média foram misturados para obter uma solução amarelada clara. Mediante adição de água, uma emulsão branca se formou. Nenhuma espuma foi observada mediante ebulição.Exemplo 75

[00269] 2,0 g de gelucira 44/14 e 8,0 g de macrogol 600 foram misturados para obter uma massa branca sólida.Exemplo 76

[00270] 2,0 g de gelucira 44/14 e 8,0 g de propileno glicolmonolaurato foram misturados para obter uma solução branca, turva que se separou. Mediante adição de água, uma emulsão branca se formou. Nenhuma espuma foi observada mediante ebulição.Exemplo 77

[00271] 2,0 g de gelucira 44/14 e 8,0 g de óleo de milho mono-/ di-/tri-glicerídeos foram misturados para obter uma solução amarelada clara que se solidifica depois de 1 a 2 dias. Mediante adição de água, uma emulsão branca se formou. Nenhuma espuma foi observada mediante ebulição.Exemplo 78

[00272] 25,0 g de polissorbato 80, 12,5 g de etanol e 12,5 g de propileno glicol foram misturados para obter uma solução amarelada clara. Mediante adição de água, uma solução clara se formou. Espuma foi observada mediante ebulição, mas a espuma não persistiu.Exemplo 79

[00273] 5,0 g de macrogol-32-glicerolaurato, 37,5 g de poliglicerol-6- dioleato e 20,0 g de propileno glicol foram misturados para obter uma mistura que separa.Exemplo 80

[00274] 10,0 g de macrogol-32-glicerollaurato, 10,0 g de poliglicerol- 6-diolato e 20,0 g de propileno glicol foram misturados para obter uma mistura que separa e parcialmente se solidifica.Exemplo 81

[00275] 15,0 g de macrogol-32-glicerollaurato, 5,0 g de poliglicerol-6- dioleato e 20,0 g de propileno glicol foram misturados para obter uma mistura que separa e parcialmente se solidifica. Exemplo 82

[00276] 25,0 g de polissorbato 80 e 25,0 g de gliceril-monocaprato/- caprilato foram misturados para obter uma solução amarelada clara. Mediante mistura com água, uma emulsão branca foi obtida. Pouca espuma foi observada mediante ebulição.Exemplos 83 a 93: Formulações de HCl de pseudoefedrina lipofílicas

[00277] Formulações lipofílicas dos exemplos 83 a 93 fornecem formulações de gel macio resistentes ao abuso para atividades altamente lipofílicas. Formulações de carga a base de lipídeo (LFCS I e II) foram desenvolvidas contendo gordura dura e triglicerídeos de cadeia média como uma matriz de lipídeo e goma xantana como um agente que melhora a viscosidade. As formulações diferiram com relação à suas concentrações de gordura dura (0 a 62,2% em peso), triglicerídeos de cadeia média (0 a 62,2% em peso), tensoativo (5,0 a 45,6% em peso), goma xantana (1,1 a 4,4% em peso) e sílica anidra coloidal (0 a 1,7% em peso). Polissorbato 80, mono- oleato de sorbitano, sozinho e em misturas e macrogolglicerol ricinoleato (Kolliphor EL) foram usados como tensoativos.

[00278] Estas formulações lipofílicas, especialmente os contendo altas concentrações de gordura dura, foram desenvolvidas com base nos resultados iniciais de propriedades de dissolução de IR sem reclamação com o objetivo de um perfil de liberação prolongada. Algumas formulações apresentaram perfis de liberação de IR inesperados de géis macios pré-enchidos em laboratório contendo 116,48 mg de HCl de pseudoefedrina em 870 a 900 mg de carga.Exemplo de trabalho 83

[00279] 14,6 g de triglicerídeos de cadeia média, 27,3 g de polissorbato 80, 6,7 g de Monolaurato de sorbitano (SPAN 20), 1,0 g de sílica anidra coloidal, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão bege, homogênea, macia, escoável, derramável que espumou mediante ebulição e formou um gel. Ela dificilmente poderia ser retirada na seringa, 7,8% de HCl de pseudoefedrina foram detectados. Em 30 minutos, cerca de 93,9% de HCl de pseudoefedrina foi liberado em HC1 0,1 N.Exemplo comparativo 84

[00280] 9,2 g de triglicerídeos de cadeia média, 37,3 g de gordura dura, 3,0 g de polissorbato 80, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável e escoável a 30 °C, mas foi um sólido a temperatura ambiente. Exemplo comparativo 85

[00281] 14,6 g de gordura dura, 27,3 g de polissorbato 80, 6,7 g de monolaurato de sorbitano/SPAN 20, 1,0 g de sílica anidra coloidal, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável e escoável a 30 °C, mas foi um sólido a temperatura ambiente.Exemplo comparativo 86

[00282] 35,2 g de gordura dura, 6,7 g de polissorbato 80, 6,7 g de monolaurato de sorbitano/SPAN 20, 1,0 g de sílica anidra coloidal, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável e escoável a 30 °C, mas foi firme a temperatura ambiente. Depois da ebulição com água, ela dificilmente poderia ser retirada na seringa; 5,8% de HCl de pseudoefedrina foram detectados. Em 30 minutos 87,6% de HCl de pseudoefedrina foi liberado em HCl 0,1 N.Exemplo comparativo 87

[00283] 9,2 g de triglicerídeos de cadeia média, 34,3 g de gordura dura, 6,0 g de polissorbato 80, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável e escoável a 30 °C, mas foi firme a temperatura ambiente. Depois da ebulição com água, ela dificilmente poderia ser retirada na seringa; 3,2% de HCl de pseudoefedrina foram detectados. Em 30 minutos, 100,5% de HCl de pseudoefedrina foram detectados conforme liberado em HCl 0,1 N.Exemplo comparativo 88

[00284] 9,2 g de triglicerídeos de cadeia média, 37,3 g de gordura dura, 3,0 g de macrogol glicerol ricinoleato, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável e escoável a 30 °C, mas foi firme a temperatura ambiente. Ela dificilmente poderia ser retirada na seringa; 8,1% de HCl de pseudoefedrina foram detectados. Em 30 minutos, 111% de HCl de pseudoefedrina foram detectados conforme liberado em HCl 0,1 N.Exemplo comparativo 89

[00285] 35,2 g de gordura dura, 6,7 g de polissorbato 80, 6,7 g de monolaurato de sorbitano/SPAN 20, 1,0 g de sílica anidra coloidal, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável e escoável a 30 °C, mas foi firme a temperatura ambiente.Exemplo comparativo 90

[00286] 9,2 g de triglicerídeos de cadeia média, 34,3 g de gordura dura, 6,0 g de polissorbato 80, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável e escoável a 30 °C, mas foi firme a temperatura ambiente. Exemplo comparativo 91

[00287] 14,6 g de triglicerídeos de cadeia média, 27,3 g de polissorbato 80, 6,7 g de monolaurato de sorbitano/SPAN 20, 1,0 g de sílica anidra coloidal, 0,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão bege que foi homogênea, macia, escoável e derramável. Exemplo comparativo 92

[00288] 43,7 g de triglicerídeos de cadeia média, 82,0 g de polissorbato 80, 20,0 g de monolaurato de sorbitano/SPAN 20, 3,0 g de sílica anidra coloidal, 2,0 g de goma xantana e 23,3 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão bege que é homogênea, macia, escoável e derramável.Exemplo de trabalho 93

[00289] 9,2 g de triglicerídeos de cadeia média, 37,3 g de gordura dura, 3,0 g de polissorbato 80, 2,7 g de goma xantana, 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável, escoável a 30 °C, mas firme a temperatura ambiente. Depois da ebulição com água ela dificilmente poderia ser retirada na seringa; 8,3% de HCl de pseudoefedrina foram detectados. Em 120 minutos 49,2% de HCl de pseudoefedrina foram liberados em HCl 0,1 N, depois de 240 minutos 92,6% de HCl de pseudoefedrina foram liberados em um tampão de pH 4,6. Depois de 720 minutos 97,8% de HCl de pseudoefedrina foram liberados em um tampão de pH 6,8.Exemplos 94 a 100: Formulações lipofílicas

[00290] De maneira a alcançar um perfil de dissolução de liberação prolongada, misturas de 5 a 20% de Compritol 888 ATO (glicerol dibehenato) ou Precirol ATO 5 (gliceril estearato) com triglicerídeos de cadeia média foram preparadas fundindo tais componentes de lipídeo a 60 °C e resfriando por agitação a temperatura ambiente. Estas matrizes de lipídeo sólidas ou semissólidas foram incorporadas nas formulações com base nos triglicerídeos de cadeia média como um excipiente de lipídeo, polissorbato 80 como um tensoativo e goma xantana como um gelificante, agente que melhora a viscosidade.

[00291] O uso de Precirol ATO 5 em alguns dos exemplos a seguir mostra um excelente perfil de liberação imediata: por exemplo, para a formulação do Exemplo 95, em 30 minutos, cerca de 90,7% de HCl de pseudoefedrina foram liberados.Exemplo comparativo 94

[00292] 38,2 g de triglicerídeos de cadeia média, 8,0 g de Precirol® ATO 5 (gliceril diestearato) 2,3 g de polissorbato 80, 0,3 g de goma xantana e 5,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável, escoável a 40 °C, mas firme a temperatura ambiente. O perfil de IR mostrou que 90,7% de HCl de pseudoefedrina foram liberados. Capacidade de usar seringa em subsequente trabalho foi aperfeiçoado aumentando o nível de carga de goma xantana.Exemplo comparativo 95

[00293] 28,7 g de triglicerídeos de cadeia média, 8,0 g de Compritol 888ATO, 2,3 g de polissorbato 80, 0,3 g de goma xantana e 5,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável, escoável a 40 °C, mas firme a temperatura ambiente.Exemplo comparativo 96

[00294] 34,4 g de triglicerídeos de cadeia média, 4,5 g de Compritol 888ATO, 2,3 g de polissorbato 80, 0,3 g de goma xantana e 5,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável, escoável a 40 °C, mas firme a temperatura ambiente.Exemplo comparativo 97

[00295] 36,7 g de triglicerídeos de cadeia média, 2,3 g de Compritol 888ATO, 2,3 g de polissorbato 80, 0,3 g de goma xantana e 5,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável, escoável a 40 °C, mas firme a temperatura ambiente.Exemplo comparativo 98

[00296] 13,2 g de triglicerídeos de cadeia média, 19,5 g de Gordura dura, 2,3 g de Compritol 888ATO, 2,3 g de polissorbato 80, 2,0 g de goma xantana e 5,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável, escoável a 40 °C, mas firme a temperatura ambiente.Exemplo comparativo 99

[00297] 43,2 g de triglicerídeos de cadeia média, 6,0 g de Compritol 888ATO, 3,0 g de polissorbato 80, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável, escoável a 40 °C, mas firme a temperatura ambiente. A formulação dificilmente poderia ser retirada na seringa.Exemplo comparativo 100

[00298] 43,2 g de triglicerídeos de cadeia média, 6,0 g de Precirol ATO 5, 3,0 g de polissorbato 80, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável, escoável a 40 °C, mas firme a temperatura ambiente. A formulação dificilmente poderia ser retirada na seringa.Exemplos 101 a 117: Formulações Phosal

[00299] As composições dos exemplos Nos. 101, 102, 104 a 106, 108 e 109 são formulações de Phosal/polissorbato 80/ sílica anidra coloidal. Estas formulações apresentam uma liberação de cápsulas preenchida em laboratório contendo 116,48 mg de HCl de pseudoefedrina em 900 a 950 mg de carga, que foi mais lenta que a liberação imediata e foi mais rápida que as formulações de liberação prolongada 107, 116 e 117, que apresentam um perfil de dissolução de liberação prolongada durante 12 horas. Um aumento da concentração de sílica anidra coloidal a 20 mg (2,2%) leva a um perfil de liberação mais lento.Exemplo de trabalho 101

[00300] 41,9 g de Phosal 50 PG, 4,7 g de polissorbato 80, 4,7 g de água purificada, 1,0 g de sílica anidra coloidal e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter um gel amarelo que foi homogêneo, macio, escoável, derramável e quase claro. A mistura espumou na ebulição e formou um gel, que dificilmente poderia ser retirado na seringa.Exemplo de trabalho 102

[00301] 41,9 g de Phosal 50 PG, 4,7 g de polissorbato 80, 4,7 g de água purificada, 0,7 g de sílica anidra coloidal e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter um gel amarelo que foi homogêneo, macio, escoável, derramável e quase claro. A mistura espumou na ebulição e formou um gel, que dificilmente poderia ser retirado na seringa. 16,7% de HCl de pseudoefedrina foram detectados. Em 30 minutos, 88,6% de HCl de pseudoefedrina foram liberados em HCl 0,1 N.Exemplo de trabalho 103

[00302] 41,9 g de Phosal 50 PG, 5,0 g de polissorbato 80, 5,0 g de água purificada, 0,3 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter um gel amarelo que foi homogêneo, macio, escoável, derramável e foi turvo. A mistura espumou na ebulição e formou um gel, que dificilmente poderia ser retirado na seringa.Exemplo de trabalho 104

[00303] 41,6 g de Phosal 50 PG, 4,7 g de polissorbato 80, 2,3 g de água purificada, 2,3 g de Etanol, anidro, 1,3 g de sílica anidra coloidal e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter um gel amarelo que foi homogêneo, macio, escoável, derramável e quase claro. A mistura espumou na ebulição e formou um gel, que dificilmente poderia ser retirado na seringa. Exemplo de trabalho 105

[00304] 46,2 g de Phosal 50 PG, 4,7 g de polissorbato 80, 1,3 g de sílica anidra coloidal e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter um gel amarelo que foi homogêneo, macio, escoável, derramável e quase claro. A mistura espumou na ebulição e formou um gel, que dificilmente poderia ser retirado na seringa.Exemplo de trabalho 106

[00305] 40,2 g de Phosal 50 PG, 5,0 g de polissorbato 80, 5,7 g de água purificada, 1,3 g de sílica anidra coloidal e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter um gel amarelo que foi homogêneo, macio, escoável, derramável e foi turvo. A mistura espumou na ebulição e formou um gel, que dificilmente poderia ser retirado na seringa.Exemplo de trabalho 107

[00306] 37,6 g de Phosal 50 PG, 12,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,7 g de água purificada, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter um gel amarelo que foi homogêneo, macio, escoável, derramável e foi turvo. A mistura espumou na ebulição e formou um gel, que dificilmente poderia ser retirado na seringa.7,4% de HCl de pseudoefedrina foram detectados na seringa. 25,0% de HCl de pseudoefedrina foram liberados de uma cápsula de gel macio preenchida em laboratório contendo 116,48 mg de HCl de pseudoefedrina em 950 mg de carga depois de 2 horas em HCl 0,1 N, 46,3% depois de 4 horas em um tampão de pH 4,6 e 85,4% depois de 12 horas em um tampão de pH 6,8. Estes resultados provaram a adequabilidade da formulação para um perfil de liberação prolongada.Exemplo comparativo 108

[00307] 40,2 g de Phosal 50 PG, 4,7 g de polissorbato 80, 2,3 g de água purificada, 2,3 g de Etanol, anidro, 2,7 g de sílica anidra coloidal e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter um gel amarelo que foi homogêneo, macio, escoável, derramável e quase claro.Exemplo comparativo 109

[00308] 38,9 g de Phosal 50 PG, 4,7 g de polissorbato 80, 2,3 g de água purificada, 2,3 g de Etanol, anidro, 4,0 g de sílica anidra coloidal e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter um gel amarelo que foi homogêneo, macio, escoável, derramável e quase claro.Exemplo comparativo 110

[00309] 37,6 g de Phosal 50 PG, 12,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,7 g de água purificada, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter um gel amarelo que foi homogêneo, macio, escoável, derramável e foi turvo.Exemplo comparativo 111

[00310] 37,6 g de Phosal 50 PG, 12,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,7 g de água purificada, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter um gel amarelo que foi homogêneo, macio, escoável, derramável e turvo.Exemplo comparativo 112

[00311] 37,6 g de Phosal 50 PG, 12,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,7 g de água purificada, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter um gel amarelo que foi homogêneo, macio, escoável, derramável e turvo.Exemplo comparativo 113

[00312] 36,9 g de Phosal 50 PG, 12,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 3,3 g de água purificada, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter um gel amarelo que foi homogêneo, macio, escoável, derramável e turvo.Exemplo comparativo 114

[00313] 36,4 g de Phosal 50 PG, 12,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 3,8 g de água purificada, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter um gel amarelo que foi homogêneo, macio, escoável, derramável e turvo.Exemplo comparativo 115

[00314] 36,4 g de Phosal 50 PG, 12,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 3,8 g de água purificada, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter um gel amarelo que foi homogêneo, macio, escoável, derramável e turvo.Exemplo de trabalho 116

[00315] 35,8 g de Phosal 50 PG, 12,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 4,4 g de água purificada, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter um gel amarelo que foi homogêneo, macio, escoável, derramável e turvo. Depois de tratamento com água quente, 3,8% de HCl de pseudoefedrina foram detectados na mistura retirada em uma seringa. Depois de um tratamento de dissolução de 12 horas (2 horas em 0,1N HCl, 2 horas em um tampão de pH 4,6 e 8 horas em um tampão de pH 6,8) as seguintes porcentagens da substância ativa foram detectadas no meio de dissolução: 35,1% em HCl 0,1 N depois de 120 min e 54,2% em um tampão de pH 4,6 depois de 4 horas. 95,5% de o HCl de pseudoefedrina foram liberados depois de 12 horas em um tampão de pH 6,8 de 950 mg de carga.Exemplo de trabalho 117

[00316] 35,8 g de Phosal 50 PG, 12,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 4,4 g de água purificada, 2,7 g de goma xantana e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter um gel amarelo que foi homogêneo, macio, escoável, derramável e turvo. Depois de um tratamento com água quente, 4,4% de HCl de pseudoefedrina foram detectados na mistura retirada em uma seringa. O perfil de dissolução da substância ativa das cápsulas preenchida em laboratório foi testado durante 12 horas (2 horas em HCl 0,1 N, 2 horas em um tampão de pH 4,6 e 8 horas em um tampão de pH 6,8). 47,4% de HCl de pseudoefedrina foram liberados depois de 2 horas em 0,1N HCl de géis macios preenchidos em laboratório contendo 116,48 mg HCl de pseudoefedrina em 950 mg de suspensão de carga. Depois de mais 2 horas em um tampão de pH 4,6 70,9% da substância ativa foram detectados. 95,4% de HCl de oxicodona foram calculados para ser liberados depois de 12 horas em um tampão de pH 6,8. Estes dados demonstram a adequabilidade das formulações dos exemplos 116 e 117 para obter um perfil de liberação prolongada de 12 horas.Exemplos 118 a 126: Formulações de Pseudoefedrina Macrogol/Labrasol

[00317] Com base na formulação A de goma xantana de liberação imediata o nível de dosagem de goma xantana aumentou para 20 mg (2,1%) na composição do exemplo 123 e 40 mg (7%) na composição do exemplo 126.

[00318] Adicionalmente, duas formulações (Exemplos Nos. 118 e 119) com 85,00 mg (9,4%) goma xantana sem glicerol e água na carga foram testadas com relação à capacidade de usar seringa e dissolução em HCl 0,1 N durante 120 e 300 minutos. Os perfis de dissolução durante 120 min em HCl 0,1 N ou 300 min em HCl 0,1 N, tampão de pH 4,6 e 6,8 mostraram que, aumentando a concentração de goma xantana ou sílica anidra coloidal, o perfil de liberação não foi prolongado. O perfil da capacidade de usar seringa pareceu ser compatível (até 12,1%).Exemplo de trabalho 118

[00319] 54,4 g de macrogol 600, 8,8 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,4 g de anidro glicerol, 0,6 g de água purificada, 2,5 g de sílica anidra coloidal, 0,3 g de goma xantana e 5,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável, escoável, borrifa na ebulição, com pouca espuma e formou um gel. Ela dificilmente poderia ser retirada na seringa. 15,2% de HCl de pseudoefedrina foram detectados. 100% de HCl de pseudoefedrina foram liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N das cápsulas contendo 116,48 mg HCl de pseudoefedrina em uma suspensão de 940 mg de carga.Exemplo de trabalho 119

[00320] 34,1 g de macrogol 400, 11,3 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 5,7 g de goma xantana, 1,1 g de sílica anidra coloidal e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável, fina, sedimentada, que borrifa na ebulição, formando pouca espuma, mas formou um gel forte. Este gel não poderia ser retirado de uma seringa; nenhum HCl de pseudoefedrina foi detectado na seringa depois da ebulição de 940 mg de suspensão com 5 mL de água. 71,2% de HCl de pseudoefedrina foram liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N das cápsulas preenchidas em laboratório contendo 116,48 mg de HCl de pseudoefedrina em suspensão de 940 mg de carga.Exemplo de trabalho 120

[00321] 34,1 g de macrogol 400, 11,3 g de macrogolglicerolidroxiestearato 40, 5,7 g de goma xantana, 1,1 g de sílica anidra coloidal e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável, escoável, que borrifa na ebulição, formando pouca espuma, mas um gel se formou. Ela dificilmente poderia ser retirada na seringa; 0,7% de HCl de pseudoefedrina foram detectados na seringa depois da ebulição de 940 mg de suspensão com 5 mL de água. 84,9% de HCl de pseudoefedrina foram liberados em 30 minutos em 0,1 N HCl das cápsulas preenchida em laboratório contendo 116,48 mg de HCl de pseudoefedrina em 900 mg de suspensão de carga.Exemplo de trabalho 121

[00322] 54,5 g de macrogol 600, 8,8 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,4 g de anidro glicerol, 0,6 g de água purificada, 2,5 g de sílica anidra coloidal, 0,2 g de goma xantana, 5,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável, fina, sedimentada, que borrifa na ebulição, formando pouca espuma, mas formou um gel. Ela não poderia ser retirada em uma seringa.Exemplo de trabalho 122

[00323] 54,6 g de macrogol 600, 8,8 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,4 g de anidro glicerol, 0,6 g de água purificada, 2,5 g de sílica anidra coloidal, 0,2 g de goma xantana, 5,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável, escoável, que borrifa na ebulição, formando pouca espuma, mas formou um gel. Ela não poderia ser retirada em uma seringa.Exemplo de trabalho 123

[00324] 52,9 g de macrogol 600, 8,8 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,4 g de anidro glicerol, 0,6 g de água purificada, 2,5 g de sílica anidra coloidal, 1,0 g de goma xantana, 5,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável, escoável, borrifa na ebulição, formando pouca espuma, mas formou um gel. Ela dificilmente poderia ser retirada na seringa.Exemplo de trabalho 124

[00325] 51,4 g de macrogol 600, 8,3 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,4 g de anidro glicerol, 0,6 g de água purificada, 4,5 g de sílica anidra coloidal, 0,3 g de goma xantana, 5,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável, escoável, borrifa na ebulição, formando pouca espuma, mas formou um gel. Ela dificilmente poderia ser retirada na seringa.Exemplo comparativo 125

[00326] 27,1 g de macrogol 600, 27,0 g de Kollisolv P 124 (Lutrol F44), 8,8 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,4 g de anidro glicerol, 0,6 g de água purificada, 2,5 g de sílica anidra coloidal, 4,0 g de goma xantana, 5,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável e escoável.Exemplo de trabalho 126

[00327] 79,8 g de macrogol 600, 25,5 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos e 7,8 g de anidro glicerol, 10,8 g de água purificada, 8,3 g de sílica anidra coloidal, 6,7 g de goma xantana (Xanthural 180), 19,4 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável, escoável e apresenta sedimentação. 2,1% de HCl de pseudoefedrina foram detectados na seringa depois da ebulição of 950 mg da suspensão com 5 mL de água. 81,2% do HCl de pseudoefedrina foram liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N das cápsulas preenchidas em laboratório contendo 116,48 mg de HCl de pseudoefedrina em 950 mg de suspensão de carga. Exemplos 127 -135 Formulações hidrofílicas adicionais de pseudoefedrina Exemplo de trabalho 127

[00328] 45,9 g de macrogol 600, 8,0 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,4 g de anidro glicerol, 0,6 g de água purificada, 3,3 g de sílica anidra coloidal, 4,0 g de Amberlite IRP64, 5,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável e escoável. 8,0% de HCl de pseudoefedrina foram detectados na seringa depois da ebulição com 5 mL de água. 97% do HCl de pseudoefedrina foram liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N das cápsulas preenchidas em laboratório contendo 116,48 mg de HCl de pseudoefedrina em suspensão de 940 mg de carga.Exemplo de trabalho 128

[00329] 30,6 g de macrogol 600, 10,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 3,1 g de anidro glicerol, 0,8 g de água purificada, 4,3 g de sílica anidra coloidal, 5,3 g de Amberlite IRP69 e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão amarronzada que foi derramável, escoável e apresentou sedimentação. 5,5% de HCl de pseudoefedrina foram detectados na seringa depois da ebulição com 5 mL de água. 91,5% de HCl de pseudoefedrina foram liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N das cápsulas preenchidas em laboratório contendo 116,48 mg de HCl de pseudoefedrina em suspensão de 940 mg de carga.Exemplo de trabalho 129

[00330] 30,6 g de macrogol 600, 10,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 3,1 g de anidro glicerol, 0,8 g de água purificada, 4,3 g de sílica anidra coloidal, 5,3 g de Duolite AP143/1093 e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi derramável e escoável. 11,0% de HCl de pseudoefedrina foram detectados na seringa depois da ebulição com 5 mL de água. 95,6% de HCl de pseudoefedrina foram liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N das cápsulas preenchidas em laboratório contendo 116,48 mg de HCl de pseudoefedrina em suspensão de 940 mg de carga.Exemplo comparativo 130

[00331] 30,6 g de macrogol 600, 10,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 3,1 g de anidro glicerol, 0,8 g de água purificada, 4,3 g de sílica anidra coloidal, 5,3 g de Amberlite IRP69 e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão marronzada que foi derramável, escoável e apresentou sedimentação.Exemplo comparativo 131

[00332] 30,6 g de macrogol 600, 10,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 3,1 g de anidro glicerol, 0,8 g de água purificada, 4,3 g de sílica anidra coloidal, 5,3 g de Duolite AP143/1093 e 7,8 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi viscosa, derramável e escoável.Exemplo comparativo 132

[00333] 77,8 g de macrogol 600, 28,0 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 9,4 g de anidro glicerol, 2,5 g de água purificada, 9,0 g de sílica anidra coloidal, 38,0 g de Amberlite IRP69 e 23,3 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão marronzada que foi viscosa, derramável e escoável.Exemplo comparativo 133

[00334] 77,8 g de macrogol 600, 28,0 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 9,4 g de anidro glicerol, 2,5 g de água purificada, 9,0 g de sílica anidra coloidal, 38,0 g de Duolite AP143/1093 e 23,3 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi viscosa, derramável e escoável.Exemplo de trabalho 134

[00335] 79,8 g de macrogol 600, 26,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 7,8 g de anidro glicerol, 2,1 g de água purificada, 14,2 g de sílica anidra coloidal, 6,7 g de Amberlite IRP69 e 19,4 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão marronzada que foi viscoso, derramável e escoável. 10,2% de HCl de pseudoefedrina foram detectados na seringa. 93,4% do HCl de pseudoefedrina foram liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N das cápsulas preenchidas em laboratório contendo 116,48 mg de HCl de pseudoefedrina em suspensão de 940 mg de carga.Exemplo de trabalho 135

[00336] 76,5 g de macrogol 600, 26,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 7,8 g de anidro glicerol, 2,1 g de água purificada, 10,8 g de sílica anidra coloidal, 13,3 g de Duolite AP143/1093 e 19,4 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão marronzada que foi viscoso, derramável e escoável. O líquido borbulhou mediante intenso aumento da viscosidade na ebulição com água. Uma espuma espessa, estável foi gerada, que dificilmente poderia ser retirada em uma seringa. 12,1% de HCl de pseudoefedrina foram detectados na seringa. 96,9% de HCl de pseudoefedrina foram liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N das cápsulas preenchidas em laboratório contendo 116,48 mg de HCl de pseudoefedrina em suspensão de 940 mg de carga.Exemplo de trabalho 136

[00337] 76,5 g de macrogol 600, 26,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 7,8 g de anidro glicerol, 2,1 g de água purificada, 10,8 g de sílica anidra coloidal, 13,3 g de Amberlite IRP88 e 19,4 g de HCl de pseudoefedrina foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada que foi viscosa, derramável e escoável. Mediante ebulição com água, um aumento da viscosidade e formação de espuma foi apresentado. 3,4% de HCl de pseudoefedrina foram detectados na seringa. 95,2% de HCl de pseudoefedrina foram liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N das cápsulas preenchidas em laboratório contendo 116,48 mg de HCl de pseudoefedrina em suspensão de 940 mg de carga.Exemplos 137 a 141: Formulações de HCl de oxicodona de liberação imediata e prolongada

[00338] As composições dos exemplos Nos. 137 (compreendendo goma xantana) e 139 (compreendendo Amberlite IRP64) preenchem as especificações para um perfil de liberação imediata. (> 80% em 30 minutos). O uso de Amberlite IRP69 e Duolite AP 143 em combinação com a maior concentração de 8,5% de sílica anidra coloidal leva a um perfil de dissolução atrasado. Em 30 minutos somente 52,3% (Amberlite IRP69) ou 56,5% (Duolite AP143/1093) são liberados. Depois de 60 minutos 91,4% (Amberlite IRP69) ou 99,7% (Duolite AP143/1093) de HCl de oxicodona foram liberados.

[00339] Composições selecionadas dos exemplos a seguir foram testadas com relação à capacidade de usar seringa e resistência ao abuso. Um máximo de 17,6% do API foram detectados na seringa depois da ebulição da carga de cápsula com 5 mL de água e filtração através de um filtro de cigarro. As composições dos exemplos Nos. 140, 139, 137 e 138 mostraram níveis residuais de 12,4, 17,6, 2,6 e 4,0%, respectivamente, do ingrediente farmacêutico ativo oxicodona no resíduo depois da ebulição e filtração da mistura.

[00340] A capacidade de injeção de HCl de oxicodona de todos os quatro tipos de formulação de impedimento de abuso foi significativamente reduzida, especialmente para as formulações de Amberlite IRP69 e Duolite quando usadas em combinação com maiores quantidades de sílica anidra coloidal, que apresentaram uma liberação de oxicodona atrasada depois de 60 minutos. Reduzindo a concentração de sílica anidra coloidal a 6,9%, um perfil de dissolução de liberação imediata com mais que 93% de HCl de oxicodona liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N foi obtida. Pelo menos uma das formulações a seguir parece atender as exigências do perfil de liberação prolongada.Exemplo de trabalho 137

[00341] 27,3 g de macrogol 600, 18,1 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,5 g de anidro glicerol, 0,7 g de água purificada, 4,0 g de sílica anidra coloidal, 2,0 g de Amberlite IRP69 e 2,0 g de HCl de oxicodona foram misturados para obter uma suspensão marronzada. Depois da ebulição de 470 mg de carga com 5 mL de água, ligeira formação de espuma com um aumento de viscosidade foi observada. 8,6% de HCl de oxicodona foram detectados na seringa. 93% de HCl de oxicodona foram liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N das cápsulas preenchidas em laboratório contendo 20,00 mg de HCl de oxicodona em 470 mg de suspensão de carga.Exemplo de trabalho 138

[00342] 25,3 g de macrogol 600, 8,5 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,5 g de anidro glicerol, 0,7 g de água purificada, 4,0 g de sílica anidra coloidal, 4,0 g de Duolite AP143/1093 e 2,0 g de HCl de oxicodona foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada. O líquido borbulhou com um aumento intenso da viscosidade mediante ebulição com água. Durante a ebulição do líquido com 5 mL de água, uma espuma estável de espessamento resultou, que dificilmente poderia ser retirada em uma seringa. 14,1% de HCl de oxicodona foram detectados na seringa. 95,6% do HCl de oxicodona foram liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N das cápsulas preenchidas em laboratório contendo 20,00 mg de HCl de oxicodona em 470 mg de suspensão de carga.Exemplo de trabalho 139

[00343] 25,3 g de macrogol 600, 8,5 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,5 g de anidro glicerol, 0,7 g de água purificada, 4,0 g de sílica anidra coloidal, 4,0 g de Amberlite IRP64 e 2,0 g de HCl de oxicodona foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada. Mediante aquecimento de 470 mg de suspensão com 5 mL de água, um ligeiro aumento de viscosidade e formação de espuma foram observados. 18,9% de HCl de oxicodona foram detectados na seringa. 91,1% de HCl de oxicodona foram liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N das cápsulas preenchidas em laboratório contendo 20,00 mg de HCl de oxicodona em 470 mg de suspensão de carga.Exemplo de trabalho 140

[00344] 29,5 g de macrogol 600, 9,0 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,5 g de anidro glicerol, 0,7 g de água purificada, 4,0 g de sílica anidra coloidal, 0,3 g de goma xantana e 2,0 g de HCl de oxicodona foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada. Mediante aquecimento 480 mg da suspensão com 5 mL de água, um aumento intenso da viscosidade com ligeira formação de espuma foi observado. 12,5% de HCl de oxicodona foram detectados na seringa. 98,8% de HCl de oxicodona foram liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N das cápsulas preenchidas em laboratório contendo 20,00 mg de HCl de oxicodona em 470 mg de suspensão de carga.Exemplo de trabalho 141

[00345] 38,2 g de Phosal 50 PG, 12,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 4,4 g de água purificada, 2,7 g de goma xantana e 5,3 g de HCl de oxicodona foram misturados para obter um gel amarelo. Um aumento intenso de viscosidade e espuma estável foi observado mediante aquecimento de 950 mg do gel com água. 7,5% de HCl de oxicodona foram detectados na seringa. O perfil de dissolução da substância ativa das cápsulas preenchidas em laboratório foi testado durante 12 horas (2 horas em HCl 0,1 N, 2 horas em um tampão de pH 4,6 e 8 horas em um tampão de pH 6,8). 33,6% de HCl de oxicodona foram liberados depois de 2 horas em 0,1N HCl de géis macios preenchidos em laboratório contendo 80 mg de HCl de oxicodona em 950 mg de suspensão de carga. Depois de mais 2 horas em um tampão de pH 4,6, 45,2% da substância ativa foram detectados. 88,4% de HCl de oxicodona foram calculados como liberados depois de 12 horas em um tampão de pH 6,8. Estes dados mostram a adequabilidade da formulação para fornecer um perfil de liberação prolongada durante 12 horas.EXEMPLOS 142 a 146: formulações de fosfato de codeína

[00346] Exemplos Nos. 142 a 146 dizem respeito a formulações de fosfato de codeína de liberação imediata e liberação prolongada. Uma das formulações a seguir parece atender as exigências de perfil de liberação prolongada.Exemplo de trabalho 142

[00347] 26,3 g de macrogol 600, 8,5 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,5 g de anidro glicerol, 0,7 g de água purificada, 4,0 g de sílica anidra coloidal, 2,0 g de Amberlite IRP69 e 3,0 g de codeína fosfato, hemi- hidrato foram misturados para obter uma suspensão marronzada. 9,5% fosfato de codeína foram detectados na seringa depois da ebulição de 470 mg de suspensão com 5 mL de água. 95,9% de fosfato de codeína foram liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N das cápsulas preenchidas em laboratório contendo 30,00 mg codeína fosfato, hemi-hidrato em 470 mg de suspensão de carga. Exemplo de trabalho 143

[00348] 24,3 g de macrogol 600, 8,5 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,5 g de anidro glicerol, 0,7 g de água purificada, 4,0 g de sílica anidra coloidal, 4,0 g de Duolite AP143/1093 e 3,0 g de fosfato de codeína hemi-hidratado foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada. 97,3% de fosfato de codeína foram liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N das cápsulas preenchidas em laboratório contendo 30,00 mg de fosfato de codeína, hemi-hidratado em 470 mg de suspensão de carga.Exemplo de trabalho 144

[00349] 24,3 g de macrogol 600, 8,5 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,5 g de anidro glicerol, 0,7 g de água purificada, 4,0 g de sílica anidra coloidal, 4,0 g de Amberlite IRP64 e 3,0 g de fosfato de codeína hemi- hidratado foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada. 11,9% de fosfato de codeína foram detectados em uma seringa depois da ebulição de 470 mg de suspensão com 5 mL de água. 99,0% de fosfato de codeína foram liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N das cápsulas preenchidas em laboratório contendo 30,00 mg de fosfato de codeína hemi- hidratado em 470 mg de suspensão de carga.Exemplo de trabalho 145

[00350] 28,5 g de macrogol 600, 9,0 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,5 g de anidro glicerol, 0,7 g de água purificada, 3,0 g de sílica anidra coloidal, 0,3 g de goma xantana, 3,0 g de fosfato de codeína hemi- hidratado foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada. 9,0% de fosfato de codeína foram detectados em uma seringa depois da ebulição de 480 mg de suspensão com 5 mL de água. 98,8% de fosfato de codeína foram liberados em 30 minutos em HCl 0,1 N das cápsulas preenchidas em laboratório contendo 30,00 mg de fosfato de codeína hemi-hidratado em um 480 mg de suspensão de carga.Exemplo de trabalho 146

[00351] 39,6 g de Phosal 50 PG, 12,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 4,4 g de água purificada, 2,7 g de goma xantana, 3,3 g de codeína fosfato, hemi-hidratado foram misturados para obter um gel amarelo. 3,8% de fosfato de codeína foram detectados em uma seringa depois da ebulição com 5 mL de água. O perfil de dissolução da substância ativa das cápsulas preenchidas em laboratório foi testado durante 12 horas (2 horas em HCl 0,1 N, 2 horas em um tampão de pH 4,6 e 8 horas em um tampão de pH 6,8). 25,1% de codeína fosfato, hemi-hidratado foram liberados depois de 2 horas em HCl 0,1 N de géis macios preenchidos em laboratório contendo 50 mg de fosfato de codeína hemi-hidratado em 950 mg de suspensão de carga. Depois de mais 2 horas em um tampão de pH 4,6, 44,7% da substância ativa foram detectados. 86,5% de fosfato de codeína hemi-hidratado foram calculados para ser liberados em 12 horas em um tampão de pH 6,8. Este exemplo demonstra a adequabilidade da formulação para fornecer um perfil de liberação prolongada durante 12 horas.Exemplos 147 a 157: formulações de HCl de tilidina de liberação imediata e prolongada

[00352] Exemplos Nos. 147 a 157 dizem respeito a formulações de HCl de tilidina de liberação imediata e prolongada. Uma das formulações a seguir parece atender as exigências do perfil de liberação prolongada.Exemplo de trabalho 147

[00353] 32,8 g de macrogol 600, 11,3 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 3,1 g de anidro glicerol, 0,8 g de água purificada, 5,0 g de sílica anidra coloidal, 2,7 g de Amberlite IRP69 e 6,9 g de cloridrato de tilidina hemi-hidratado foram misturados para obter uma suspensão marronzada que foi viscoso, derramável e escoável. A ebulição de 940 mg desta suspensão com 5 mL de água rendeu uma mistura que borbulhou ligeiramente e apresentou um aumento de viscosidade. 8,9% de HCl de tilidina foram detectados na seringa. 96,9% de HCl de tilidina foram liberados de géis macios preenchidos em laboratório contendo 100 mg de HCl de tilidina em uma suspensão de 940 mg de carga em 30 minutos em HCl 0,1 N.Exemplo de trabalho 148

[00354] 31,5 g de macrogol 600, 10,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 3,1 g de anidro glicerol, 0,8 g de água purificada, 4,3 g de sílica anidra coloidal, 5,3 g de Duolite AP143/1093, 6,9 g de cloridrato de tilidina hemi-hidratado foram misturados para obter uma suspensão marronzada que foi viscoso, derramável e escoável. A ebulição de 940 mg desta suspensão com 5 mL de água rendeu uma mistura que borbulhou e apresentou um grande aumento de viscosidade. Uma espuma espessa, estável se formou, que dificilmente poderia ser retirada em uma seringa. 6,5% de HCl de tilidina foram detectados na seringa. 100,3% foram detectados conforme liberado de géis macios preenchidos em laboratório contendo 100 mg de cloridrato de tilidina hemi-hidratado em suspensão de 940 mg de carga em 30 minutos em HCl 0,1 N.Exemplo de trabalho 149

[00355] 15,8 g de macrogol 600, 5,3 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 1,6 g de anidro glicerol, 0,4 g de água purificada, 2,2 g de sílica anidra coloidal, 2,7 g de Amberlite IRP64, 3,4 g de cloridrato de tilidina hemi-hidratado foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada. A ebulição de 470 mg desta suspensão com 5 mL de água rendeu uma mistura que borbulhou ligeiramente e apresentou um aumento de viscosidade. 2,5% de HCl de tilidina foram detectados em uma seringa depois da ebulição com uma quantidade reduzida de 2,5 mL de água. 15,2% de HCl de tilidina foram detectados em uma seringa depois da ebulição com 5 mL de água. 97,0% de HCl de tilidina foram liberados de géis macios preenchidos em laboratório contendo 50 mg HCl de tilidina em 470 mg de suspensão de carga em 30 minutos em HCl 0,1 N.Exemplo de trabalho 150

[00356] 31,5 g de macrogol 600, 10,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 3,1 g de anidro glicerol, 0,8 g de água purificada, 4,3 g de sílica anidra coloidal, 5,3 g de Amberlite IRP64, 6,9 g de cloridrato de tilidina hemi-hidratado foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada. A ebulição desta suspensão com 5 mL de água rendeu uma mistura que borbulhou ligeiramente e apresentou um aumento de viscosidade. 6,6% de HCl de tilidina foram detectados em uma seringa depois da ebulição com 5 mL de água. 99,9% de HCl de tilidina foram liberados de géis macios preenchidos em laboratório contendo 100 mg HCl de tilidina em uma suspensão de 940 mg de carga em 30 minutos em HCl 0,1 N. Exemplo de trabalho 151

[00357] 7,9 g de macrogol 600, 2,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 0,8 g de anidro glicerol, 0,8 g de água purificada, 1,1 g de sílica anidra coloidal, 1,3 g de Amberlite IRP64, 1,7 g de cloridrato de tilidina hemi-hidratado foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada. A ebulição de 180 mg desta suspensão (que corresponde a 20 mg de HCl de tilidina) com água rendeu uma mistura que borbulhou ligeiramente e apresentou um aumento de viscosidade. 13,0% de HCl de tilidina foram detectados em uma seringa depois da ebulição com uma quantidade reduzida de 2,5 mL de água. 41,4% de HCl de tilidina foram detectados em uma seringa depois da ebulição com 5 mL de água. Este comportamento mostrou que quantidades acima de uma concentração total mínima da resina de troca iônica poderia ser usado para alcançar propriedades de resistência ao abuso da carga.Exemplo de trabalho 152

[00358] 16,9 g de macrogol 600, 5,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 1,7 g de anidro glicerol, 0,4 g de água purificada, 2,7 g de sílica anidra coloidal, 2,7 g de Amberlite IRP64, 1,4 g de cloridrato de tilidina hemi-hidratado foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada. A ebulição de 470 mg desta suspensão com 5 mL de água rendeu uma mistura que borbulhou ligeiramente e apresentou um aumento de viscosidade. 8,9% de HCl de tilidina foram detectados em uma seringa. 99,3% de HCl de tilidina foram liberados de géis macios preenchidos em laboratório contendo 50 mg HCl de tilidina em 470 mg de suspensão de carga em 30 minutos em HCl 0,1 N.Exemplo de trabalho 153

[00359] 37,2 g de macrogol 600, 11,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 3,1 g de anidro glicerol, 0,8 g de água purificada, 3,3 g de sílica anidra coloidal, 0,3 g de goma xantana, 6,9 g de cloridrato de tilidina hemi- hidratado foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada. Aquecimento de 940 mg da suspensão de carga com 5 mL de água mostrou um aumento intenso da viscosidade com ligeira formação de espuma. 3,9% de HCl de tilidina foram detectados em uma seringa. 96,9% do cloridrato de tilidina hemi-hidratado foram liberados de géis macios preenchidos em laboratório contendo 100 mg de cloridrato de tilidina hemi-hidratado em 950 mg de suspensão de carga em 30 minutos em HCl 0,1 N.Exemplo de trabalho 154

[00360] 18,6 g de macrogol 600, 5,8 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 2,4 g de anidro glicerol, 0,4 g de água purificada, 1,6 g de sílica anidra coloidal, 0,2 g de goma xantana, 3,4 g de cloridrato de tilidina hemi- hidratado foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada. Aquecimento com água resulta em um aumento intenso da viscosidade com ligeira formação de espuma. 0,4% de cloridrato de tilidina hemi-hidratado foram detectados em uma seringa depois da ebulição de 470 mg de suspensão de carga (que corresponde a 50 mg de HCl de tilidina) com uma quantidade reduzida de 2,5 mL de água. 11,0% de cloridrato de tilidina hemi-hidratado foram detectados na seringa depois da ebulição de 470 mg de suspensão de carga (que corresponde a 50 mg HCl de tilidina) com 5 mL de água. 96,2% de cloridrato de tilidina hemi-hidratado foram liberados de géis macios preenchidos em laboratório contendo 50 mg de cloridrato de tilidina hemi- hidratado em 470 mg de suspensão de carga em 30 minutos em HCl 0,1 N.Exemplo de trabalho 155

[00361] 7,4 g de macrogol 600, 2,3 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 0,6 g de anidro glicerol, 0,2 g de água purificada, 0,7 g de sílica anidra coloidal, 0,1 g de goma xantana, 1,4 g de cloridrato de tilidina hemi- hidratado foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada. Mediante aquecimento com água, um aumento intenso da viscosidade com ligeira formação de espuma foi observado. 5,8% de HCl de tilidina foram detectados em uma seringa depois da ebulição de 190 mg de suspensão de carga (que corresponde a 20 mg HCl de tilidina) com uma quantidade reduzida de 2,5 mL de água. 38,2% de HCl de tilidina foram detectados na seringa depois da ebulição de 190 mg de suspensão de carga (que corresponde a 20 mg HCl de tilidina) com 5 mL de água. Estes resultados demonstram que o uso de uma quantidade de goma xantana acima de uma concentração total mínima de goma xantana forneceu as propriedades de resistência ao abuso à carga de cápsula.Exemplo de trabalho 156

[00362] 19,7 g de macrogol 600, 6,0 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 1,7 g de anidro glicerol, 0,4 g de água purificada, 2,0 g de sílica anidra coloidal, 0,2 g de goma xantana, 1,4 g de cloridrato de tilidina hemi- hidratado foram misturados para obter uma suspensão branca desbotada. Mediante aquecimento de 470 mg de suspensão de carga com 5 mL de água um aumento intenso da viscosidade com ligeira formação de espuma foi observado. 9,6% de HCl de tilidina foram detectados em uma seringa. 100,5% de cloridrato de tilidina hemi-hidratado foram calculados para ser liberados de géis macios preenchidos em laboratório contendo 50 mg de cloridrato de tilidina hemi-hidratado em 470 mg de suspensão de carga em 30 minutos em HCl 0,1 N.Exemplo de trabalho 157

[00363] 36,0 g de Phosal 50 PG, 12,7 g de caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos, 4,4 g de água purificada, 2,7 g de goma xantana e 6,9 g de cloridrato de tilidina hemi-hidratado foram misturados para obter um gel amarelo. Um aumento de viscosidade intenso e formação de espuma estável foram observadas a aquecimento de 940 mg do gel amarelo com água. 2,9% de cloridrato de tilidina hemi-hidratado foram detectados em uma seringa. O perfil de dissolução da substância ativa das cápsulas preenchidas em laboratório foi testado durante 12 horas (2 horas em HCl 0,1 N, 2 horas em um tampão de pH 4,6 e 8 horas em um tampão de pH 6,8). 42,7% de cloridrato de tilidina hemi-hidratado foram liberados depois de 2 horas em 0,1N HCl de géis macios preenchidos em laboratório contendo 100 mg HCl de tilidina em suspensão de 940 mg de carga. Depois de mais 2 horas em um tampão de pH 4,6, 57,1% da substância ativa foram detectados. 85,7% de cloridrato de tilidina foram calculados para ser liberados depois de 12 horas em um tampão de pH 6,8. Estes dados mostram a adequabilidade da formulação para fornecer um perfil de liberação prolongada durante 12 horas.

Claims (16)

1. Líquido resistente ao abuso parenteral adequado para encapsulação em uma cápsula, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) um ingrediente farmacêutico ativo suscetível ao abuso selecionado do grupo consistindo de pseudoefedrina, norpseudoefedrina, codeína, tramadol, prodina, alilprodina, alfaprodina, petidina, hidroxipetidina, hidrocodona, morfina, di-hidromorfina, benzilmorfina, normorfina, oxicodona, metadona, normetadona, isometadona, levometadona, hidromorfona, oximorfona, fenomorfano, buprenorfina, fentanila, levorfanol, norlevorfanol, di-hidrocodeína, metilmorfina, etilmorfina, tilidina, anileridina, 7-hidroximitraginina, sufentanila, meperidina, e um sal farmaceuticamente aceitável destes; (b) 10% em peso a 70% em peso de um carreador lipofílico selecionado de triglicerídeos de cadeia média, glicerídeos parciais de cadeia média e um óleo vegetal; ou 40% em peso a 60% em peso de um carreador hidrofílico selecionado de macrogol 400, macrogol 600, macrogol 1500, propileno glicol, glicerol e água; (c) 5% em peso a 45,6% em peso de um tensoativo selecionado de polissorbato 20, polissorbato 80, macrogolglicerol hidroxiestearato, macrogolglicerol ricinoleato, mono-oleato de glicerol 40, linoleato de macrogolglicerol, linoleoil macrogol-6 glicerídeos, propileno glicol monolaurato FCC, lauroglicol FCC, poliglicerol-6-dioleato, poliglicerol-3-dioleato, poligliceril-3-oleato, propileno glicol monocaprilato, monolaurato de sorbitano, sorbitanmonooleato, Vitamina E -polietilenoglicol- succinato, caprilocaproil macrogol-8-glicerídeos, macrogol-32-glicerol- laurato e glicerilmonocaprato/caprilato; (d) 1% em peso a 10% em peso de um estabilizante selecionado de sílica anidra coloidal, gordura dura e um glicerol éster de ácido graxo de cadeia longa; e (e) um de: (i) 0,2% em peso a 5% em peso de um melhorador de viscosidade selecionado de acácia, pectina, ágar, tragacanto, goma guar, goma xantana, goma de alfarroba, goma tara, caraia, goma gelana, goma welan e goma ramsan; ou (ii) 2% em peso a 20% em peso de uma resina de troca iônica selecionada de resina polacrilex, poliestireno sulfonato de sódio, poliacrilina de potássio e resina de colestiramina; em que as porcentagens em peso são calculadas com relação ao peso do líquido resistente ao abuso parenteral.

2. Líquido resistente ao abuso parenteral de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um concentrado de fosfatidilcolina.

3. Líquido resistente ao abuso parenteral de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o estabilizante é sílica anidra coloidal.

4. Líquido resistente ao abuso parenteral de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o carreador é um carreador hidrofílico selecionado de macrogol 400, macrogol 600, macrogol 1500, propileno glicol, glicerol e água.

5. Líquido resistente ao abuso parenteral de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o estabilizante é gordura dura ou um éster de glicerol de ácidos graxos de cadeia longa.

6. Líquido resistente ao abuso parenteral de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o carreador é um carreador lipofílico selecionado de triglicerídeos de cadeia média, glicerídeos parciais de cadeia média e um óleo vegetal.

7. Líquido resistente ao abuso parenteral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende o melhorador de viscosidade, em que o melhorador de viscosidade é uma goma selecionada de acácia, pectina, ágar, tragacanto, goma guar, goma xantana, goma de alfarroba, goma tara, caraia, goma gelana, goma welan e goma ramsan.

8. Líquido resistente ao abuso parenteral de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a goma é goma xantana.

9. Líquido resistente ao abuso parenteral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende a resina de troca iônica, em que a resina de troca iônica é selecionada de resina polacrilex, poliestireno sulfonato de sódio, poliacrilina de potássio e resina de colestiramina.

10. Líquido resistente ao abuso parenteral de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tensoativo é selecionado de polissorbato 80, polissorbato 20, monolaurato de sorbitano e mono-oleato de sorbitano.

11. Líquido resistente ao abuso parenteral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o tensoativo é selecionado de macrogolglicerol ricinoleato, monolaurato de sorbitano, macrogolglicerol hidroxiestearato e caprilocaproilmacrogol-8- glicerídeos.

12. Líquido resistente ao abuso parenteral de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende macrogol 600, caprilocaproilmacrogol-8 glicerídeos, água e glicerol.

13. Líquido resistente ao abuso parenteral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é selecionado de cloridrato de pseudoefedrina, fosfato de codeína, oxicodona, cloridrato de tilidina, e um sal farmaceuticamente aceitável destes.

14. Cápsula resistente ao abuso parenteral, caracterizada pelo fato de que compreende o líquido resistente ao abuso parenteral como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e compreendendo adicionalmente um revestimento.

15. Cápsula resistente ao abuso parenteral de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a cápsula é uma cápsula macia.

16. Cápsula resistente ao abuso parenteral de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a cápsula é uma cápsula de gelatina dura.