UA108307C2 - Фармацевтична композиція, яка містить налбуфіну гідрохлорид, її застосування для лікування больового синдрому середньої і високої інтенсивності та спосіб одержання фармацевтичної композиції (варіанти) - Google Patents
Фармацевтична композиція, яка містить налбуфіну гідрохлорид, її застосування для лікування больового синдрому середньої і високої інтенсивності та спосіб одержання фармацевтичної композиції (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA108307C2 UA108307C2 UAA201313546A UAA201313546A UA108307C2 UA 108307 C2 UA108307 C2 UA 108307C2 UA A201313546 A UAA201313546 A UA A201313546A UA A201313546 A UAA201313546 A UA A201313546A UA 108307 C2 UA108307 C2 UA 108307C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- emulsifier
- nalbuphine
- poloxamer
- hydrochloride
- suppositories
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- YZLZPSJXMWGIFH-BCXQGASESA-N nalbuphine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 YZLZPSJXMWGIFH-BCXQGASESA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229960001513 nalbuphine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 21
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 19
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 9
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 9
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 8
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 35
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 27
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 7
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 7
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 6
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001139947 Mida Species 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000012875 nonionic emulsifier Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід належить до галузі медицини і хіміко-фармацевтичної промисловості. Пропонується застосування гідрохлориду налбуфіну у вигляді супозиторіїв на гідрофільній емульсійній основі для лікування больового синдрому помірної і високої інтенсивності.
Description
Винахід належить до галузі медицини і хіміко-фармацевтичної промисловості, конкретно до створення, виробництва і застосування лікарського засобу для лікування (купірування) больового синдрому середньої і високої інтенсивності в різних областях медицини, зокрема в онкології.
Біль - інтегративна функція багатьох систем організму для захисту від шкідливого чинника.
Вони включають свідомість, відчуття, пам'ять, мотивацію, вегетативні механізми, поведінкові реакції і емоції. В онкологічних хворих цей феномен зазвичай проявляється у вигляді хронічного больового синдрому. Біль, який обтяжує життя онкологічного хворого, являє собою серйозну медичну та соціальну проблему. Якість життя та результати будь-якого лікування в онкології неможливо оцінити без урахування динаміки хронічного больового синдрому. За даними ВООЗ, у світі щорічно виявляють 7 млн. онкологічних хворих, 5 млн. помирають від прогресування пухлини. У Росії реєструють більше 450 тис. хворих на злоякісні новоутворення щороку. У великих містах близько 14 95 помирають в строки до 1 місяця, а 40 95 - протягом 1 року після підтвердження діагнозу у зв'язку з занедбаністю захворювання. Більше 7095 хворих у термінальному періоді вважають біль основним симптомом пухлини. Статистичні дослідження болю у онкологічних хворих (характер, частота, локалізація, інтенсивність з урахуванням стадії) організувати дуже важко.
Відомі лікарські засоби системної дії, що містять опіоїдні анальгетики (бупренорфін, трамадол, налбуфін), для лікування (купірування) болю середньої і високої інтенсивності.
Бупренорфін виробляють і застосовують у формі розчинів для ін'єкцій і трансдермальних терапевтичних систем, трамадол - у формі розчинів для ін'єкцій, крапель для прийому внутрішньо, капсул, таблеток і супозиторіїв. Налбуфін виробляють і застосовують тільки у формі розчинів для ін'єкцій, яким властиві недоліки: травматизація хворого при введенні препарату, необхідність наявності стерильного шприца і медичного персоналу, можливість зараження хворого інфекціями, пов'язаними з наданням медичної допомоги, особливо у випадку порушення шкірних покривів та ін.
Налбуфін гідрохлорид являє собою (5, бод)-17-(циклобутилметил)-4,5-епокси-морфінан- 3,6,14-тріол гідрохлорид і є агоністом-антагоністом опіатних рецепторів. Налбуфін був синтезований на основі сильного анальгетика оксиморфона і антагоніста налоксона. Має
Зо сильну анальгетичну дію, зумовлену агоністичним впливом на К-рецептори. Разом з тим препарат є антагоністом д-рецепторів, у зв'язку з чим не створює вираженої ейфорії і лікарської залежності. За загальним характером дії налбуфін близький до пентазоцину, але надає більш сильну болезаспокійливу дію при менших побічних ефектах і меншій здатності до розвитку толерантності та фізичної залежності (Лебедева Р.Н., Никода В.В., Сандриков В.А. Оценка зффективности и безопасности применения налбуфина гидрохлорида у больньїх в раннем послеоперационном периоде. "Анестезиология и реаниматология", 1994, Мо 2, б. 31-34) 1).
При внутрішньом'язовому введенні налбуфіну порівняємо його за аналгезуючою активністю з морфіном. На відміну від морфіну і фентанілу налбуфін не здійснює істотного впливу на тиск у жовчних протоках і не пригнічує моторику шлунково-кишкового тракту. Налбуфін є ненаркотичним анальгетиком і має вкрай низький ступінь розвитку звикання.
Відома лікарська форма налбуфіну гідрохлориду у вигляді розчину для ін'єкцій в ампулах, що містять по 10 і 20 мг препарату в 1 мл (див., наприклад, Інтернет, пЕр:/гіт.ги/5/7538/10087, роздруковано 19.11. 2012) (21.
В ін'єкціях налбуфін застосовується внутрішньовенно і внутрішньом'язово. При внутрішньом'язовому застосуванні час дії препарату близько 3-4 годин, при внутрішньовенному болюсному - близько 1,5-2 годин. Були спроби створити лікарські форми налбуфіну для орального застосування. Однак при оральному застосуванні біодоступність налбуфіну виявляється дуже низькою (16,4-17,7 Ус) (о ММУ, Зепагу МІ, М/піїпеу СО г. Тне дізровійоп апа ріоамайабіїйу ої іпігамепоивз апа огаї! паірирніпе іп пеайну моішпієегв. А У. Сіїп. Рнаптасої!. 1987,
Мом 27 (11): 866-73) ІЗЇ, що пояснюється авторами дослідження його сильним системним преметаболізмом і внутрішньопечінковою циркуляцією. Раніше було показано, що налбуфін всмоктується в системний кровотік при ректальному застосуванні, однак при цьому не було виявлено посилення ефективності або пролонгування анальгетичної дії (Веззага с, Аїйреи УР,
Сапа! М, МісоПе Е, Зеіте Оереацймаї5 Е, ОеєміШег Р. Рнаптасокіпеїїсв ої іпігагесіа! паірирпіпе іп спйагеп ипдегодоіпд депегаї! апаезіпевзіа. Аї Рипдат Сіїп Рнагтасої. 1997; 11 (2):133-7) (41.
У той же час ректальні супозиторії як лікарська форма мають певні переваги: високу відносну біодоступність лікарської речовини, що обумовлює ефективність фармакотерапевтичної дії, зіставну з її ефективністю при ін'єкційному введенні; простоту і можливість застосування в амбулаторних умовах, відсутність впливу на діючу речовину кишкового соку, можливість застосування у хворих з блювотним рефлексом, відсутність травматизації при введенні.
Таким чином, існує потреба в болезаспокійливому лікарському засобі системної дії, що має сильну анальгетичну активність, застосування якого не було б ускладнене в амбулаторних умовах і не було обмежене у пацієнтів з блювотним рефлексом і дистрофією м'язів. Для цього як технічне рішення можуть бути запропоновані фармацевтичні композиції у формі ректальних супозиторіїв.
Ректальні супозиторії - тверді однодозові лікарські засоби, які за формою, об'ємом і консистенцією повинні відповідати ректальному застосуванню. Супозиторії мають тверду консистенцію при кімнатній температурі і плавляться при температурі тіла (Додаток 1 до
Галузевого стандарту ОСТ 91500.05.001-00 "Стандарти якості лікарських засобів. Основні положення") ІБ). Супозиторії готують на ліпофільних або гідрофільних основах. У переважній більшості випадків як ліпофільних основ застосовують твердий жир, а як гідрофільних основ використовують сплави поліетиленоксидів (ПЕС) з різними молекулярними масами. Останні мають суттєвий недолік, пов'язаний з їх високою осмотичною активністю, яка обумовлює дегідратуючу дію на слизову оболонку прямої кишки з проявом вираженого послаблюючого ефекту аж до діареї, що запобігає всмоктуванню лікарських речовин в системний кровотік.
Супозиторії готують пресуванням або литтям, яке є основним методом їх одержання при промисловому виробництві. Метод включає такі стадії, як: 1) приготування супозиторної основи при підвищеній температурі, що забезпечує її рідку консистенцію; 2) введення в основу лікарських речовин і гомогенізацію; 3) дозування отриманої супозиторної маси в осередкові контурні упаковки та охолодження; 4) упаковка і маркування готової продукції.
Лікарські речовини в супозиторну основу можна вводити у вигляді суспензії або у вигляді розчину.
Відомі ректальні супозиторії з трамадолом, що містять трамадолу гідрохлорид (100 мг) і як допоміжну речовину твердий жир, в якому суспендований трамадол, а також гліцерол (моно-, ди-, три-)залканоат (див. Медична енциклопедія МІПАЇ., пОр/Лимли.міда!.ги/роїзК. ргерага(омлгатадо!-19014.піт, роздруковано 20.11.2012). Вони призначені для застосування при гострому та хронічному больовому синдромі помірного
Зо ступеня вираженості (перед- і післяопераційні періоди, злоякісні пухлини, травми, невралгія).
Проте ефективність трамадолу обмежена його токсичністю і вираженими побічними ефектами.
Максимальна добова доза - 400 мг. Крім того, трамадол ефективний тільки при помірному болю. Найбільш близьким аналогом запропонованих винаходів є фармацевтична композиція, що включає ефективну кількість опіоїдного анальгетика, з'єднаного з полімером з утворенням матриці (05 7201920 В2, опуб. 10.04.2007). Як один з варіантів опіоїдного анальгетика згаданий налбуфін, і як одна з можливих лікарських форм - супозиторії. Проте в патенті відсутня характеристика супозиторної основи при використанні налбуфіну у формі супозиторіїв, а також анальгезуючої здатності і побічних ефектів цих супозиторіїв.
Задача даної групи винаходів полягає у створенні нових фармацевтичних композицій у формі ректальних супозиторіїв, що містять налбуфін або його сіль на різних супозиторних основах, призначених для лікування (купірування) нападів болю від середньої до високої інтенсивності, а також у розробці способів одержання цих композицій.
Технічний результат групи винаходів полягає в забезпеченні ефективної та пролонгованої анальгетичної дії ректальних супозиторіїв за відсутності послаблюючого ефекту.
Для вирішення поставленої задачі пропонується застосування солі налбуфіну у вигляді супозиторіїв на гідрофільній емульсійній основі для лікування больового синдрому помірної і високої інтенсивності.
Для вирішення поставленої задачі також пропонується фармацевтична композиція для лікування больового синдрому помірної і високої інтенсивності у формі супозиторіїв, що включає як діючу речовину налбуфіну гідрохлорид і гідрофільну емульсійну основу при наступному співвідношенні компонентів, г/100 г композиції: налбуфіну гідрохлорид 0,0125-5,00 гідрофільна емульсійна основа до 100 г.
Крім того, гідрофільна емульсійна основа переважно включає формоутворювачі, полоксамер, наповнювач, емульгатор, пропіленгліколь і поліетиленоксид 400 як розчинник при наступному співвідношенні компонентів, г/100 г композиції: налбуфіну гідрохлорид 0,0125-5,00 формоутворювачі 30,0-90,0 полоксамер 1,0-61,0 наповнювач 0,5-8,5 комплексний емульгатор 1,0-10,0 пропіленгліколь 2,0-25,0 поліетиленоксид 400 5,0-28,0.
При цьому як формоутворювач композиція переважно містить поліетиленоксид 4000 і поліетиленоксид 1500, а полоксамер являє собою ополоксамер 188 при наступному співвідношенні компонентів, г/100 г композиції:
ПЕО 4000 1,0-61,0
ПЕО 1500 29-89
Полоксамер 188 1,0-61,0.
При цьому як наповнювач композиція переважно містить твердий жир.
Крім того, як емульгатор композиція переважно містить комплексний емульгатор, що являє собою суміш емульгатора 1 роду і емульгатора 2 роду.
В окремому випадку як емульгатор 1 роду композиція містить макроголу 20 - цетостеариловий ефір, а як емульгатор 2 роду - цетостеариловий спирт при їх масових співвідношеннях від 0,5: 5,5 до 2,0:4,0.
Для вирішення поставленої задачі також пропонується спосіб одержання вищеописаної фармацевтичної композиції, за яким налбуфіну гідрохлорид розчиняють у пропіленгліколі, розчин змішують з розплавленою гідрофільною емульсійною супозиторною основою і гомогенізують; супозиторну масу в рідкому стані дозують в контурні осередкові упаковки і охолоджують.
Співвідношення налбуфіну і допоміжних речовин (цільових добавок) у варіанті складу фармацевтичної композиції з багатокомпонентною супозиторною основою, що заявляється, було винайдено експериментально і є оптимальним.
Суміш поліетиленоксиду (ПЕС) з різною молекулярною масою і полоксамер використовують як формоутворювач (фактор консистенції). Полоксамер виконує також роль змочувача і сприяє ефективному розтіканню розплавленої супозиторної маси по слизовій оболонці прямої кишки.
Бажано використовувати суміш ПЕО 1500 ї ПЕО 4000, а також полоксамер 188, що має молекулярну масу 7680-9510, в якій молекулярна маса оксіетильних ланцюгів становить 79,9- 83,7 95. Переважне співвідношення ПЕО 1500, ПЕО 4000 і полоксамеру 188 становить, г/100 г композиції:
ПЕО 4000 1,0-61,0
ПЕО 1500 29-89 полоксамер 188 1,0-61,0.
Поліетиленоксид 400 (ПЕО 400) і пропіленгліколь використовують як гідрофільні неводні розчинники. У пропіленгліколі при температурі 25 "С розчинно 12,7 95 налбуфіну гідрохлориду.
При перевищенні концентрації пропіленгліколю понад 25905 стійкість супозиторіїв до роздавлювання стає недостатньою. У суміші пропіленгліколю і ПЕО 400 6 г: 4 г при температурі 25"Сб розчинно 12,8 95 налбуфіну гідрохлориду. При перевищенні сумарної концентрації розчинників понад З0 95 стійкість супозиторіїв до роздавлювання стає недостатньою; з урахуванням мінімальної концентрації пропіленгліколю 2,0 96 максимальна концентрація ПЕО 400 повинна бути не більше 28,0 95. За наявності пропіленгліколю і ПЕО 400 налбуфіну гідрохлорид знаходиться в композиції у вигляді розчину, а не суспензії.
Як наповнювач використовується твердий жир, який не має осмотичну активність. Внаслідок цього твердий жир знижує дозу гідрофільних компонентів і осмотичну активність супозиторної маси. При концентрації твердого жиру понад 8,5 г/100 г стійкість супозиторіїв до роздавлювання стає недостатньою. Для емульгування твердого жиру застосовується комплексний емульгатор у концентрації до 10,0 г/100 г. Бажано, щоб він містив неіоногенний емульгатор 1 роду (наприклад, макроголо 20 цетостеариловий ефір) і емульгатор 2 роду (наприклад, цетостеариловий спирт) при їх масових співвідношеннях від 0,5:5,5 до 2,0:4,0 і при сумарному вмісті від 1,0 95 до 10,0 95. При інших співвідношеннях погано емульгується твердий жир і свічка стає крихкою. При концентрації комплексного емульгатора понад 10 95 стійкість супозиторіїв до роздавлювання падає. Комплексний емульгатор знижує ступінь і швидкість абсорбції води супозиторною масою, у зв'язку з чим зменшує дегідратуючу дію на слизову оболонку і усуває проносний ефект.
Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу.
Приклад 1.
У вакуумний реактор-гомогенізатор завантажують попередньо відважений і розплавлений твердий жир, а потім налбуфіну гідрохлорид, який суспендують та гомогенізують у розплавленій гідрофобній основі. Супозиторну масу в рідкому стані дозують в контурні чарункові упаковки і охолоджують. Проводять термозварювання верхньої частини стрічки з чарунковими упаковками, обрізають верхню крайку стрічки і розрізають стрічку. Отриманий лікарськми засіб має таке співвідношення компонентів, г/100 г композиції: налбуфіну гідрохлорид 0,10 твердий жир до 100 г.
Приклад 2.
У вакуумний реактор-гомогенізатор завантажують попередньо відважений і розплавлений поліетиленоксид 1500, а потім поліетиленоксид 400, перемішують і завантажують налбуфіну гідрохлорид, який суспендують та гомогенізують в розплавленій гідрофільній основі.
Супозиторну масу в рідкому стані дозують в контурні чарункові упаковки і охолоджують.
Проводять термозварювання верхньої частині стрічки з чарунковими упаковками, обрізають верхню крайку стрічки і розрізають стрічку. Отриманий лікарський засіб має таке співвідношення компонентів, г/100 г композиції: налбуфіну гідрохлорид 0,10 поліетиленоксид 400 20,0 поліетиленоксид 1500 до 100 г.
Приклад 3.
У пропіленгліколі при нагріванні і перемішуванні розчиняють налбуфіну гідрохлорид. У вакуумний реактор-гомогенізатор послідовно завантажують попередньо відважені твердий жир, цетостеариловий спирт, макроголу 20, цетостеариловий ефір, полоксамер 188, ПЕО 4000, ПЕО 1500 і ПЕО 400. Масу в реакторі перемішують при нагріванні до розплавлення всіх компонентів і гомогенізують для емульгування твердого жиру. Супозиторну основу охолоджують під вакуумом при перемішуванні до температури 40-45 С, після чого змішують з розчином налбуфіну гідрохлориду в пропіленгліколі і гомогенізують. Супозиторну масу в рідкому стані дозують в контурні чарункові упаковки та охолоджують. Проводять термозварювання верхньої частини стрічки з чарунковими упаковками, обрізають верхню крайку стрічки і розрізають стрічку.
Отриманий лікарський засіб має таке співвідношення компонентів, г/1 00 г композиції: налбуфіну гідрохлорид 010 поліетиленоксид 4000 11,00 поліетиленоксид 1500 37,00 полоксамер 188 17,90 твердий жир 4,50 макроголу 20 цетостеариловий ефір 1110 цетостеариловий спирт 5,50 пропіленгліколь 14,00 поліетиленоксид 400 8,90.
Були проведені дослідження анальгетичної активності налбуфіну гідрохлориду при ректальному введенні супозиторіїв на моделі запальної гіперальгезії (карагенінового набряку) у щурів. Попередньо у всіх щурів проводили визначення вихідних показників порогу больової чутливості (ПБЧУЧ) за допомогою анальгезиметра до Вабвіїе 37215, стимулюючи больову реакцію на правій задній лапі.
Після цього, не менш ніж через 30 хвилин, у всіх щурів відтворювали асептичне ексудативне запалення на правій задній лапі шляхом субплантарного введення 0,1 мл 1 95 розчину
Зо карагеніну. Через 1 годину після відтворення патології в 3- х групах щурів за допомогою зонда одноразово ректально вводили налбуфіну гідрохлорид у відповідних дозах у вигляді свічкових мас на трьох різних основах, що містять 0,10 мг / г діючої речовини. У 4- й групі щурів налбуфіну гідрохлорид у формі розчину для ін'єкцій вводили внутрішньом'язово в стегновий м'яз задньої лівої лапи.
Через 0,5, 1, 2, З та 4 години після введення налбуфіну у всіх щурів визначали поріг больової чутливості (ПБЧЯ) і розраховували анальгетичну активність (АА) за рівнем зниження ступеня гідеральгедзіївВ дерівнянні з контрольними тваринами, виражаючи АА у відсотках:
АА--- --- Я - - - оЛх10095,
АПБЧК де
АПБЧО . відсоток зміни рівня больової чутливості у дослідній групі до і після відтворення запальної гіперальгезії і введення досліджуваного засобу;
АПБЧК - відсоток зміни рівня больової чутливості у групі контрольних тварин до і після відтворення запальної гіперальгезії.
Таблиця 1
Анальгетична активність (АА) налбуфіну гідрохлориду в супозиторіях на різних типах основ порівняно з АА при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкцій ' АА (95) після введення препарату через:
Об'єкт
Налбуфін у вигляді суспензії на основі твердого жиру ректально в дозі 1,0 мг/кг 30,153,4 | 58,254,5 |17,8:52,2 приклад 1
Налбуфін у вигляді суспензії на ПЕО основі 21,8х3,2 | 34,546,5 23,43,5 ректально в дозі 1,0 мг/кг (приклад 2)
Налбуфін у вигляді розчину на гідрофільній емульсійній основі ректально в дозі 1,0 мг/кг | 50,8:-2,6 |128,4ж23,1122,2:ж1,9І 70,653,2 І31,322,8 (приклад 3)
Налбуфін у вигляді розчину 109,66,4 | 136,624,8|67,044,4 | 33,342,2 внутрішньом'язово в дозі 1,0 мг/кг
Налбуфіну гідрохлорид чинить анальгетичну дію при ректальному введенні щурам у формі супозиторіїв на всіх трьох типах основ: твердому жирі (гідрофобна основа), поліетиленоксидній основі (гідрофільна водорозчинна основа) і гідрофільній емульсійній основі (таблиця 1). Однак по ефективності і тривалості дії супозиторії на основі твердого жиру і ПЕО основі, в яких налбуфіну гідрохлорид був введений у формі суспензії, поступалися дії налбуфіну гідрохлориду при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкцій (таблиця 1).
Несподівано було виявлено, що налбуфіну гідрохлорид має найбільш ефективну і пролонговану дію при ректальному введенні на гідрофільній емульсійній основі, до якої налбуфіну гідрохлорид був введений у формі розчину (таблиця 1). У складі гідрофільної емульсійної основи налбуфіну гідрохлорид показав не тільки найвищий рівень активності в порівнянні з основами інших типів, але і за сукупністю спостережень перевершив рівень активності ін'єкційної форми. При цьому через 1 годину після введення рівень активності налбуфіну гідрохлориду в складі гідрофільної емульсійної основи наближався до показника при внутрішньом'язовому введенні і далі через 2, З і 4 години перевершував цей показник приблизно в 2 рази. Також слід зазначити більшу тривалість анальгетичної активності, статиститично значимий рівень якої спостерігався впродовж 4 годин (таблиця 1).
Виходячи з отриманих результатів, для визначення анальгетичної активності налбуфіну гідрохлориду при ректальному введенні в різних дозах була використана гідрофільна емульсійна основа. Отримані результати досліджень представлені в таблиці 2.
Таблиця 2
Анальгетична активність (АА) різних доз налбуфіну гідрохлориду при ректальному введенні у формі супозиторіїв на гідрофільній емульсійної основі, яка містить його різні концентрації, порівняно з АА при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкцій
Об'єкт мг / кг живої ваги Час спостереження після введення препарату
Налбуфін ректально вдозі0,125 мг/кг | 00. 118052 | 1о8а1,7 1010
Налбуфін ректально в дозі 0,25 мг/кг 11,0-1,9. 125,7-42,8| 206523 | 01.0
Налбуфін ректально в дозі 0,5 мг/кг 19,752,5 | 44,8:1,6| 33,41,7 | 1042 10
Налбуфін ректально в дозі 1,0 мг/кг 50,8:2,6 |128,453,1| 122,251,9 | 70,653,2 |31,3:22,8
Налбуфін ректально в дозі 1,5 мг/кг 81,155,2 |135,1-2,9| 148,053,4 | 89,3ж53,3 |42,5:2,4
Налоуфін внутрішньом'язово в дозі 1,0 096464 /136,644,8| 670544 | 33,342,2 о
Налбуфіну гідрохлорид чинить анальгетичну дію при ректальному введенні щурам у формі супозиторіїв на гідрофільній емульсійній основі в дозах від 0,125 мг/кг і вище (табл. 2).
Найвищий рівень анальгетичної активності було зареєстровано через 1-2 години після ректального введення супозиторної маси, що містить налбуфіну гідрохлорид. Далі активність препаратів або зникала (дози 0,125-0,25 мг/кг), або поступово знижувалася (дози 0,50-1,50 мг/кг) (табл. 2). У дозах 1,00-1,50 мг/кг анальгетична активність зберігається протягом 4 годин, тоді як при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкцій АА зберігається тільки протягом З годин при максимумі АА, що випадає на 1 годину. У період з 2 до 4 годин після ректального введення налбуфіну гідрохлориду в дозах 1,00-1,50 мг/кг анальгетична активність істотно перевершує АА при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкцій у дозі 1,00 мг/кг.
Розроблена композиція при ректальному введенні дозволила достатньо довго підтримувати у щурів високий рівень анальгетичної активності (на 1 годину довше, ніж при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкцій), що, можливо, дозволить при застосуванні у людей досягти більш тривалого інтервалу між прийомами препарату і більш високого анальгетичного ефекту.
У дослідах іп міго методом діалізу через напівпроникну целофанову мембрану була досліджена кінетика абсорбції води супозиторіями на різних основах (табл. 3). Чим більше маса абсорбованої води в перші години експерименту, тим сильніше буде дегідратуюча дія супозиторіїв на слизову оболонку прямої кишки і тим імовірніше виникнення послаблюючого ефекту або діареї.
Таблиця З
Маса (т) води (у відсотках до маси супозиторія), абсорбована в часі розплавленими супозиторними масами при температурі 37 "С в дослідах іп міго методом діалізу через напівпроникну мембрану
Супозиторії на ПЕО основі в перші 2 години експерименту абсорбують значні кількості води до 260 95, що може призводити з великою імовірністю до виникнення діареї. Супозиторії на гідрофільній емульсійній основі (ГЕО), завдяки оптимальному підбору допоміжних речовин, в перші 2 години абсорбують води в З рази менше, що практично виключає виникнення діареї (табл. 3).
Таким чином, доклінічні дослідження підтвердили, що лікарські засоби відповідно до винаходу надають різну за ефективністю анальгетичну дію при ректальному застосуванні, а при використанні гідрофільної емульсійної основи мають пролонговану анальгетичну активністю за відсутності умов для виникнення дегідратуючої дії та діареї. Різна ефективність і тривалість анальгетичної дії дає можливість вибрати оптимальну дозу і супозиторну основу препарату для застосування в різних клінічних ситуаціях. Ректальне застосування лікарських засобів
Зо атравматичне, не ускладнене в амбулаторних умовах і не обмежене у пацієнтів з блювотним рефлексом і дистрофією м'язів.
Отримані композиції, що містять налбуфіну гідрохлорид на різних супозиторних основах, відповідають нормативним вимогам щодо фармако-технологічних випробувань супозиторіїв і однорідності вмісту діючої речовини і мають термін придатності більше 2 років. Обгрунтовано способи отримання цих композицій.
Все вищевикладене підтверджує виконання поставленої у винаході задачі - створення нових фармацевтичних композицій у формі ректальних супозиторіїв, що містять налбуфін або його сіль на різних супозиторних основах, призначених для лікування (купірування) нападів болю від середньої до високої інтенсивності, що мають ефективною і пролонгованою анальгезуючою дією при відсутності послаблюючого ефекту, а також у розробці способів отримання цих композицій.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 45 1. Застосування солі налбуфіну у вигляді супозиторіїв на гідрофільній емульсійній основі для лікування больового синдрому помірної і високої інтенсивності.2. Фармацевтична композиція для лікування больового синдрому помірної і високої інтенсивності у формі супозиторіїв, що включає як діючу речовину налбуфіну гідрохлорид і гідрофільну емульсійну основу при наступному співвідношенні компонентів, г/100 г композиції:налбуфіну гідрохлорид 0,0125-5,00 гідрофільна емульсійна до 100 г. основаЗ. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що гідрофільна емульсійна основа включає формоутворювачі, полоксамер, наповнювач, емульгатор, пропіленгліколь і поліетиленоксид 400 як розчинник при наступному співвідношенні компонентів, г/100 г композиції: налбуфіну гідрохлорид 0,0125-5,00 формоутворювачі 30,0-90,0 полоксамер 1,0-61,0 наповнювач 0,5-8,5 комплексний емульгатор 1,0-10,0 пропіленгліколь 2,0-25,0 поліетиленоксид 400 5,0-28,0.4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що як формоутворювачі містить поліетиленоксид 4000 і поліетиленоксид 1500, а полоксамер являє собою полоксамер 188 при наступному співвідношенні компонентів, г/100 г композиції: пЕО4000 1,0-61,0 ПЕО1500 29-89 полоксамер 188 1,0-61,0.5. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що як наповнювач містить твердий жир.б. Композиція за п. З, яка відрізняється тим, що як емульгатор містить комплексний емульгатор, що являє собою суміш емульгатора 1 роду і емульгатора 2 роду.7. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що як емульгатор 1 роду містить цетостеариловий ефір, а як емульгатор 2 роду - цетостеариловий спирт при їх масових співвідношеннях від 0,5:5,5 до 2,0:4,0.8. Спосіб отримання фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 2-6, за яким налбуфіну гідрохлорид розчиняють у пропіленгліколі, розчин змішують з розплавленою гідрофільною емульсійною основою і гомогенізують; супозиторну масу в рідкому стані дозують в контурні чарункові упаковки і охолоджують.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012150118/15A RU2513514C1 (ru) | 2012-11-23 | 2012-11-23 | Фармацевтическая композиция, содержащая налбуфина гидрохлорид, ее применение для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности и способ получения фармацевтической композиции |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA108307C2 true UA108307C2 (uk) | 2015-04-10 |
Family
ID=50480928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201313546A UA108307C2 (uk) | 2012-11-23 | 2013-11-21 | Фармацевтична композиція, яка містить налбуфіну гідрохлорид, її застосування для лікування больового синдрому середньої і високої інтенсивності та спосіб одержання фармацевтичної композиції (варіанти) |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA023024B1 (uk) |
| MD (1) | MD4451C1 (uk) |
| RU (1) | RU2513514C1 (uk) |
| UA (1) | UA108307C2 (uk) |
| WO (1) | WO2014081343A2 (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
| US10010612B2 (en) | 2007-05-25 | 2018-07-03 | Indivior Uk Limited | Sustained delivery formulations of risperidone compounds |
| US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
| GB2481017B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
| GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
| RU2646495C2 (ru) * | 2015-12-28 | 2018-03-05 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-техническая производственная фирма "Анта-Медикал" | Фармацевтические композиции в форме ректальных суппозиториев, содержащие нефопама гидрохлорид (варианты), их применение для лечения острого и хронического болевого синдрома и способы получения |
| RU2661618C1 (ru) * | 2017-11-23 | 2018-07-17 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-техническая производственная фирма "Анта-Медикал" | Суппозитории нефопама для лечения острого и хронического болевого синдрома на липофильной основе и способ их получения |
| RU2661617C1 (ru) * | 2017-11-23 | 2018-07-17 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-техническая производственная фирма "Анта-Медикал" | Суппозитории нефопама для лечения острого и хронического болевого синдрома на гидрофильной эмульсионной основе и способ их получения |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7201920B2 (en) * | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
| DE102004021992A1 (de) * | 2004-05-03 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Topische Zubereitung enthaltend Ambroxol |
| RU2356535C2 (ru) * | 2007-07-23 | 2009-05-27 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Суппозитории комбинированного действия для лечения инфекционных гинекологических заболеваний (варианты) |
| RU2363446C1 (ru) * | 2008-02-26 | 2009-08-10 | Евгений Федорович Кира | Суппозитории для лечения гинекологических и урологических заболеваний на основе грязи мертвого моря (варианты) |
| RU2479305C2 (ru) * | 2010-12-06 | 2013-04-20 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Фармацевтическая композиция для лечения инфекционных воспалительных заболеваний в гинекологии и способ ее получения |
-
2012
- 2012-11-23 RU RU2012150118/15A patent/RU2513514C1/ru active
-
2013
- 2013-11-18 MD MDA20150057A patent/MD4451C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2013-11-18 WO PCT/RU2013/001031 patent/WO2014081343A2/ru active Application Filing
- 2013-11-19 EA EA201301266A patent/EA023024B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-11-21 UA UAA201313546A patent/UA108307C2/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201301266A8 (ru) | 2015-07-30 |
| EA023024B1 (ru) | 2016-04-29 |
| WO2014081343A2 (ru) | 2014-05-30 |
| WO2014081343A3 (ru) | 2014-08-28 |
| MD20150057A2 (ro) | 2015-09-30 |
| MD4451C1 (ro) | 2017-07-31 |
| EA201301266A1 (ru) | 2014-05-30 |
| RU2513514C1 (ru) | 2014-04-20 |
| MD4451B1 (ro) | 2016-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2513514C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая налбуфина гидрохлорид, ее применение для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности и способ получения фармацевтической композиции | |
| AU2018214110B2 (en) | Abuse resistant capsule | |
| JP5903092B2 (ja) | 抗乱用ゲル状医薬組成物 | |
| EP1515702B1 (de) | Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform | |
| US10744131B2 (en) | Abuse-resistant drug formulations | |
| DE69720985T3 (de) | Verabreichung von nikotin im dickdarm zur behandlung von entzündlicher eingeweidenerkrankung | |
| US20150250733A1 (en) | Oral drug delivery formulations | |
| PL213321B1 (pl) | Stala postac podawania leku zabezpieczona przed naduzyciem przy podaniu pozajelitowym | |
| PT1658055E (pt) | Forma de administração protegida contra o uso indevido. | |
| RU2552345C2 (ru) | Лекарственная форма для чресслизистого перорального введения анальгетических и/или антиспазматических молекул | |
| HRP20000905A2 (en) | Methods and transdermal compositions for pain relief | |
| RU2661617C1 (ru) | Суппозитории нефопама для лечения острого и хронического болевого синдрома на гидрофильной эмульсионной основе и способ их получения | |
| RU2661618C1 (ru) | Суппозитории нефопама для лечения острого и хронического болевого синдрома на липофильной основе и способ их получения | |
| WO2021250204A1 (en) | Oral formulation comprising a crystalline form of rabeximod | |
| US11951086B2 (en) | Tablet or composition having n-acyl ethanolamine and cannabinoid | |
| US20210077426A1 (en) | Analgesic formulation for control of pain in dogs | |
| US10568842B2 (en) | Anti-inflammatory pharmaceutical compositions and methods of administration | |
| RU2646495C2 (ru) | Фармацевтические композиции в форме ректальных суппозиториев, содержащие нефопама гидрохлорид (варианты), их применение для лечения острого и хронического болевого синдрома и способы получения | |
| ES2810349T3 (es) | Métodos y composiciones para interferir con la extracción o conversión de un fármaco susceptible de abuso | |
| TW202228656A (zh) | 修飾釋放軟膠囊 | |
| NL2009514C2 (en) | Pharmaceutical composition comprising methadone hydrochloride. | |
| WO2023100138A1 (en) | Oral cannabinoid compositions and methods for treating neurological diseases and disorders | |
| Trivedi | In situ forming oral controlled release drug delivery formulations (ISFOF) | |
| BR122020002781B1 (pt) | Líquido e cápsula resistentes ao abuso parenteral | |
| BR112015022583B1 (pt) | Líquido e cápsula resistente ao abuso parenteral |