UA108307C2 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING NALBUFIN HYDROCHLORIDE AND ITS APPLICATION FOR THE TREATMENT OF PAIN SYNDROME OF MEDIA AND HIGH INN - Google Patents
PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING NALBUFIN HYDROCHLORIDE AND ITS APPLICATION FOR THE TREATMENT OF PAIN SYNDROME OF MEDIA AND HIGH INN Download PDFInfo
- Publication number
- UA108307C2 UA108307C2 UAA201313546A UAA201313546A UA108307C2 UA 108307 C2 UA108307 C2 UA 108307C2 UA A201313546 A UAA201313546 A UA A201313546A UA A201313546 A UAA201313546 A UA A201313546A UA 108307 C2 UA108307 C2 UA 108307C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- emulsifier
- nalbuphine
- poloxamer
- hydrochloride
- suppositories
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- YZLZPSJXMWGIFH-BCXQGASESA-N nalbuphine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 YZLZPSJXMWGIFH-BCXQGASESA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229960001513 nalbuphine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 21
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 19
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 9
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 9
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 8
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 35
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 27
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 7
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 7
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 6
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001139947 Mida Species 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000012875 nonionic emulsifier Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід належить до галузі медицини і хіміко-фармацевтичної промисловості. Пропонується застосування гідрохлориду налбуфіну у вигляді супозиторіїв на гідрофільній емульсійній основі для лікування больового синдрому помірної і високої інтенсивності.The invention relates to the field of medicine and chemical-pharmaceutical industry. The use of nalbuphine hydrochloride in the form of suppositories based on a hydrophilic emulsion basis for the treatment of moderate and high intensity pain syndrome is proposed.
Description
Винахід належить до галузі медицини і хіміко-фармацевтичної промисловості, конкретно до створення, виробництва і застосування лікарського засобу для лікування (купірування) больового синдрому середньої і високої інтенсивності в різних областях медицини, зокрема в онкології.The invention belongs to the field of medicine and the chemical-pharmaceutical industry, specifically to the creation, production and use of a medicinal product for the treatment (relief) of pain syndrome of medium and high intensity in various fields of medicine, in particular in oncology.
Біль - інтегративна функція багатьох систем організму для захисту від шкідливого чинника.Pain is an integrative function of many body systems to protect against a harmful factor.
Вони включають свідомість, відчуття, пам'ять, мотивацію, вегетативні механізми, поведінкові реакції і емоції. В онкологічних хворих цей феномен зазвичай проявляється у вигляді хронічного больового синдрому. Біль, який обтяжує життя онкологічного хворого, являє собою серйозну медичну та соціальну проблему. Якість життя та результати будь-якого лікування в онкології неможливо оцінити без урахування динаміки хронічного больового синдрому. За даними ВООЗ, у світі щорічно виявляють 7 млн. онкологічних хворих, 5 млн. помирають від прогресування пухлини. У Росії реєструють більше 450 тис. хворих на злоякісні новоутворення щороку. У великих містах близько 14 95 помирають в строки до 1 місяця, а 40 95 - протягом 1 року після підтвердження діагнозу у зв'язку з занедбаністю захворювання. Більше 7095 хворих у термінальному періоді вважають біль основним симптомом пухлини. Статистичні дослідження болю у онкологічних хворих (характер, частота, локалізація, інтенсивність з урахуванням стадії) організувати дуже важко.They include consciousness, sensation, memory, motivation, autonomic mechanisms, behavioral responses, and emotions. In cancer patients, this phenomenon usually manifests itself in the form of a chronic pain syndrome. Pain, which burdens the life of a cancer patient, is a serious medical and social problem. The quality of life and the results of any treatment in oncology cannot be assessed without taking into account the dynamics of chronic pain syndrome. According to the WHO, 7 million cancer patients are diagnosed annually in the world, and 5 million die from tumor progression. In Russia, more than 450,000 patients with malignant neoplasms are registered every year. In large cities, about 14 95 die within 1 month, and 40 95 - within 1 year after confirmation of the diagnosis due to neglect of the disease. More than 7,095 patients in the terminal period consider pain to be the main symptom of a tumor. Statistical studies of pain in cancer patients (character, frequency, localization, intensity taking into account the stage) are very difficult to organize.
Відомі лікарські засоби системної дії, що містять опіоїдні анальгетики (бупренорфін, трамадол, налбуфін), для лікування (купірування) болю середньої і високої інтенсивності.Systemic drugs containing opioid analgesics (buprenorphine, tramadol, nalbuphine) are known for the treatment (stopping) of pain of medium and high intensity.
Бупренорфін виробляють і застосовують у формі розчинів для ін'єкцій і трансдермальних терапевтичних систем, трамадол - у формі розчинів для ін'єкцій, крапель для прийому внутрішньо, капсул, таблеток і супозиторіїв. Налбуфін виробляють і застосовують тільки у формі розчинів для ін'єкцій, яким властиві недоліки: травматизація хворого при введенні препарату, необхідність наявності стерильного шприца і медичного персоналу, можливість зараження хворого інфекціями, пов'язаними з наданням медичної допомоги, особливо у випадку порушення шкірних покривів та ін.Buprenorphine is produced and used in the form of solutions for injections and transdermal therapeutic systems, tramadol - in the form of solutions for injections, drops for oral administration, capsules, tablets and suppositories. Nalbuphine is produced and used only in the form of solutions for injections, which are characterized by disadvantages: traumatization of the patient during the administration of the drug, the need for a sterile syringe and medical personnel, the possibility of infection of the patient with infections associated with the provision of medical care, especially in the case of a violation of the skin etc.
Налбуфін гідрохлорид являє собою (5, бод)-17-(циклобутилметил)-4,5-епокси-морфінан- 3,6,14-тріол гідрохлорид і є агоністом-антагоністом опіатних рецепторів. Налбуфін був синтезований на основі сильного анальгетика оксиморфона і антагоніста налоксона. МаєNalbuphine hydrochloride is (5, bod)-17-(cyclobutylmethyl)-4,5-epoxy-morphinan-3,6,14-triol hydrochloride and is an agonist-antagonist of opiate receptors. Nalbuphine was synthesized on the basis of the strong analgesic oxymorphone and the antagonist naloxone. It has
Зо сильну анальгетичну дію, зумовлену агоністичним впливом на К-рецептори. Разом з тим препарат є антагоністом д-рецепторів, у зв'язку з чим не створює вираженої ейфорії і лікарської залежності. За загальним характером дії налбуфін близький до пентазоцину, але надає більш сильну болезаспокійливу дію при менших побічних ефектах і меншій здатності до розвитку толерантності та фізичної залежності (Лебедева Р.Н., Никода В.В., Сандриков В.А. Оценка зффективности и безопасности применения налбуфина гидрохлорида у больньїх в раннем послеоперационном периоде. "Анестезиология и реаниматология", 1994, Мо 2, б. 31-34) 1).With a strong analgesic effect due to the agonistic effect on K-receptors. At the same time, the drug is an antagonist of d-receptors, which is why it does not create pronounced euphoria and drug dependence. According to the general nature of action, nalbuphine is close to pentazocine, but has a stronger analgesic effect with fewer side effects and less ability to develop tolerance and physical dependence (Lebedeva R.N., Nikoda V.V., Sandrykov V.A. Evaluation of effectiveness and safety the use of nalbuphine hydrochloride in patients in the early postoperative period." Anesthesiology and Reanimatology", 1994, Mo 2, pp. 31-34) 1).
При внутрішньом'язовому введенні налбуфіну порівняємо його за аналгезуючою активністю з морфіном. На відміну від морфіну і фентанілу налбуфін не здійснює істотного впливу на тиск у жовчних протоках і не пригнічує моторику шлунково-кишкового тракту. Налбуфін є ненаркотичним анальгетиком і має вкрай низький ступінь розвитку звикання.With intramuscular administration of nalbuphine, we will compare its analgesic activity with morphine. Unlike morphine and fentanyl, nalbuphine does not significantly affect the pressure in the bile ducts and does not suppress the motility of the gastrointestinal tract. Nalbuphine is a non-narcotic analgesic and has an extremely low degree of addiction.
Відома лікарська форма налбуфіну гідрохлориду у вигляді розчину для ін'єкцій в ампулах, що містять по 10 і 20 мг препарату в 1 мл (див., наприклад, Інтернет, пЕр:/гіт.ги/5/7538/10087, роздруковано 19.11. 2012) (21.The known dosage form of nalbuphine hydrochloride is in the form of a solution for injections in ampoules containing 10 and 20 mg of the drug in 1 ml (see, for example, the Internet, pEr:/git.gy/5/7538/10087, printed on November 19. 2012) (21.
В ін'єкціях налбуфін застосовується внутрішньовенно і внутрішньом'язово. При внутрішньом'язовому застосуванні час дії препарату близько 3-4 годин, при внутрішньовенному болюсному - близько 1,5-2 годин. Були спроби створити лікарські форми налбуфіну для орального застосування. Однак при оральному застосуванні біодоступність налбуфіну виявляється дуже низькою (16,4-17,7 Ус) (о ММУ, Зепагу МІ, М/піїпеу СО г. Тне дізровійоп апа ріоамайабіїйу ої іпігамепоивз апа огаї! паірирніпе іп пеайну моішпієегв. А У. Сіїп. Рнаптасої!. 1987,In injections, nalbuphine is used intravenously and intramuscularly. With intramuscular use, the duration of action of the drug is about 3-4 hours, with intravenous bolus - about 1.5-2 hours. There have been attempts to create dosage forms of nalbuphine for oral use. However, when administered orally, the bioavailability of nalbuphine turns out to be very low (16.4-17.7 Us) (about MMU, Zepagu MI, M/piipeu SO g. Tne dizroviiop apa rioamayabiiu oi ipigamepoivz apa ogai! pairirnipe ip peainu moishpieegv. A U. Siip Rnaptasoi!. 1987,
Мом 27 (11): 866-73) ІЗЇ, що пояснюється авторами дослідження його сильним системним преметаболізмом і внутрішньопечінковою циркуляцією. Раніше було показано, що налбуфін всмоктується в системний кровотік при ректальному застосуванні, однак при цьому не було виявлено посилення ефективності або пролонгування анальгетичної дії (Веззага с, Аїйреи УР,Mom 27 (11): 866-73) IZI, which is explained by the authors of the study by its strong systemic premetabolism and intrahepatic circulation. Previously, it was shown that nalbuphine is absorbed into the systemic blood stream during rectal administration, but no increase in effectiveness or prolongation of the analgesic effect was found (Vezzaga S, Aiirei UR,
Сапа! М, МісоПе Е, Зеіте Оереацймаї5 Е, ОеєміШег Р. Рнаптасокіпеїїсв ої іпігагесіа! паірирпіпе іп спйагеп ипдегодоіпд депегаї! апаезіпевзіа. Аї Рипдат Сіїп Рнагтасої. 1997; 11 (2):133-7) (41.Hoe! M, MisoPe E, Zeite Oereacymai5 E, OeemiSheg R. Rnaptasokipeiisvo oi ipigagesia! pairirpipe ip spiagep ipdegodoipd depegai! apaesipezia Ai Rypdat Siip Rnagtasoi. 1997; 11 (2):133-7) (41.
У той же час ректальні супозиторії як лікарська форма мають певні переваги: високу відносну біодоступність лікарської речовини, що обумовлює ефективність фармакотерапевтичної дії, зіставну з її ефективністю при ін'єкційному введенні; простоту і можливість застосування в амбулаторних умовах, відсутність впливу на діючу речовину кишкового соку, можливість застосування у хворих з блювотним рефлексом, відсутність травматизації при введенні.At the same time, rectal suppositories as a medicinal form have certain advantages: high relative bioavailability of the medicinal substance, which determines the effectiveness of the pharmacotherapeutic action, comparable to its effectiveness during injection; simplicity and possibility of use in outpatient conditions, lack of influence on the active substance of intestinal juice, possibility of use in patients with vomiting reflex, lack of traumatization during administration.
Таким чином, існує потреба в болезаспокійливому лікарському засобі системної дії, що має сильну анальгетичну активність, застосування якого не було б ускладнене в амбулаторних умовах і не було обмежене у пацієнтів з блювотним рефлексом і дистрофією м'язів. Для цього як технічне рішення можуть бути запропоновані фармацевтичні композиції у формі ректальних супозиторіїв.Thus, there is a need for a pain-relieving drug of systemic action, which has a strong analgesic activity, the use of which would not be complicated in an outpatient setting and would not be limited in patients with gag reflex and muscular dystrophy. For this, pharmaceutical compositions in the form of rectal suppositories can be offered as a technical solution.
Ректальні супозиторії - тверді однодозові лікарські засоби, які за формою, об'ємом і консистенцією повинні відповідати ректальному застосуванню. Супозиторії мають тверду консистенцію при кімнатній температурі і плавляться при температурі тіла (Додаток 1 доRectal suppositories are solid single-dose medicinal products, which in terms of shape, volume and consistency should correspond to rectal use. Suppositories have a solid consistency at room temperature and melt at body temperature (Appendix 1 to
Галузевого стандарту ОСТ 91500.05.001-00 "Стандарти якості лікарських засобів. Основні положення") ІБ). Супозиторії готують на ліпофільних або гідрофільних основах. У переважній більшості випадків як ліпофільних основ застосовують твердий жир, а як гідрофільних основ використовують сплави поліетиленоксидів (ПЕС) з різними молекулярними масами. Останні мають суттєвий недолік, пов'язаний з їх високою осмотичною активністю, яка обумовлює дегідратуючу дію на слизову оболонку прямої кишки з проявом вираженого послаблюючого ефекту аж до діареї, що запобігає всмоктуванню лікарських речовин в системний кровотік.of the industry standard OST 91500.05.001-00 "Medicine quality standards. Basic provisions") IB). Suppositories are prepared on lipophilic or hydrophilic bases. In the vast majority of cases, solid fat is used as lipophilic bases, and polyethylene oxide (PES) alloys with different molecular weights are used as hydrophilic bases. The latter have a significant drawback related to their high osmotic activity, which causes a dehydrating effect on the mucous membrane of the rectum with a pronounced weakening effect up to diarrhea, which prevents the absorption of medicinal substances into the systemic bloodstream.
Супозиторії готують пресуванням або литтям, яке є основним методом їх одержання при промисловому виробництві. Метод включає такі стадії, як: 1) приготування супозиторної основи при підвищеній температурі, що забезпечує її рідку консистенцію; 2) введення в основу лікарських речовин і гомогенізацію; 3) дозування отриманої супозиторної маси в осередкові контурні упаковки та охолодження; 4) упаковка і маркування готової продукції.Suppositories are prepared by pressing or casting, which is the main method of their production during industrial production. The method includes such stages as: 1) preparation of the suppository base at an elevated temperature, which ensures its liquid consistency; 2) introduction of medicinal substances into the base and homogenization; 3) dosage of the received suppository mass into cellular contour packages and cooling; 4) packaging and labeling of finished products.
Лікарські речовини в супозиторну основу можна вводити у вигляді суспензії або у вигляді розчину.Medicinal substances can be introduced into the suppository base in the form of a suspension or in the form of a solution.
Відомі ректальні супозиторії з трамадолом, що містять трамадолу гідрохлорид (100 мг) і як допоміжну речовину твердий жир, в якому суспендований трамадол, а також гліцерол (моно-, ди-, три-)залканоат (див. Медична енциклопедія МІПАЇ., пОр/Лимли.міда!.ги/роїзК. ргерага(омлгатадо!-19014.піт, роздруковано 20.11.2012). Вони призначені для застосування при гострому та хронічному больовому синдромі помірногоRectal suppositories with tramadol are known, containing tramadol hydrochloride (100 mg) and, as an auxiliary substance, solid fat in which tramadol is suspended, as well as glycerol (mono-, di-, tri-)alkanoate (see Medical encyclopedia MIPAI., pOr/ Lymly.mida!.gy/roizK.rgeraga (omlgatado!-19014.pit, printed on November 20, 2012). They are intended for use in acute and chronic pain syndrome of moderate
Зо ступеня вираженості (перед- і післяопераційні періоди, злоякісні пухлини, травми, невралгія).From the degree of severity (pre- and postoperative periods, malignant tumors, injuries, neuralgia).
Проте ефективність трамадолу обмежена його токсичністю і вираженими побічними ефектами.However, the effectiveness of tramadol is limited by its toxicity and pronounced side effects.
Максимальна добова доза - 400 мг. Крім того, трамадол ефективний тільки при помірному болю. Найбільш близьким аналогом запропонованих винаходів є фармацевтична композиція, що включає ефективну кількість опіоїдного анальгетика, з'єднаного з полімером з утворенням матриці (05 7201920 В2, опуб. 10.04.2007). Як один з варіантів опіоїдного анальгетика згаданий налбуфін, і як одна з можливих лікарських форм - супозиторії. Проте в патенті відсутня характеристика супозиторної основи при використанні налбуфіну у формі супозиторіїв, а також анальгезуючої здатності і побічних ефектів цих супозиторіїв.The maximum daily dose is 400 mg. In addition, tramadol is only effective for moderate pain. The closest analogue of the proposed inventions is a pharmaceutical composition, which includes an effective amount of an opioid analgesic, connected to a polymer to form a matrix (05 7201920 B2, published on 04.10.2007). Nalbuphine is mentioned as one of the variants of the opioid analgesic, and as one of the possible dosage forms - suppositories. However, the patent does not describe the suppository base when using nalbuphine in the form of suppositories, as well as the analgesic capacity and side effects of these suppositories.
Задача даної групи винаходів полягає у створенні нових фармацевтичних композицій у формі ректальних супозиторіїв, що містять налбуфін або його сіль на різних супозиторних основах, призначених для лікування (купірування) нападів болю від середньої до високої інтенсивності, а також у розробці способів одержання цих композицій.The task of this group of inventions is to create new pharmaceutical compositions in the form of rectal suppositories containing nalbuphine or its salt on various suppository bases, intended for the treatment (relief) of pain attacks of medium to high intensity, as well as to develop methods of obtaining these compositions.
Технічний результат групи винаходів полягає в забезпеченні ефективної та пролонгованої анальгетичної дії ректальних супозиторіїв за відсутності послаблюючого ефекту.The technical result of the group of inventions consists in providing effective and prolonged analgesic action of rectal suppositories in the absence of a weakening effect.
Для вирішення поставленої задачі пропонується застосування солі налбуфіну у вигляді супозиторіїв на гідрофільній емульсійній основі для лікування больового синдрому помірної і високої інтенсивності.To solve the problem, the use of nalbuphine salt in the form of suppositories on a hydrophilic emulsion basis is proposed for the treatment of pain syndrome of moderate and high intensity.
Для вирішення поставленої задачі також пропонується фармацевтична композиція для лікування больового синдрому помірної і високої інтенсивності у формі супозиторіїв, що включає як діючу речовину налбуфіну гідрохлорид і гідрофільну емульсійну основу при наступному співвідношенні компонентів, г/100 г композиції: налбуфіну гідрохлорид 0,0125-5,00 гідрофільна емульсійна основа до 100 г.To solve the problem, a pharmaceutical composition for the treatment of pain syndrome of moderate and high intensity is also proposed in the form of suppositories, which includes as an active substance nalbuphine hydrochloride and a hydrophilic emulsion base with the following ratio of components, g/100 g of the composition: nalbuphine hydrochloride 0.0125-5, 00 hydrophilic emulsion base up to 100 g.
Крім того, гідрофільна емульсійна основа переважно включає формоутворювачі, полоксамер, наповнювач, емульгатор, пропіленгліколь і поліетиленоксид 400 як розчинник при наступному співвідношенні компонентів, г/100 г композиції: налбуфіну гідрохлорид 0,0125-5,00 формоутворювачі 30,0-90,0 полоксамер 1,0-61,0 наповнювач 0,5-8,5 комплексний емульгатор 1,0-10,0 пропіленгліколь 2,0-25,0 поліетиленоксид 400 5,0-28,0.In addition, the hydrophilic emulsion base preferably includes molding agents, poloxamer, filler, emulsifier, propylene glycol and polyethylene oxide 400 as a solvent in the following ratio of components, g/100 g of the composition: nalbuphine hydrochloride 0.0125-5.00 molding agents 30.0-90.0 poloxamer 1.0-61.0 filler 0.5-8.5 complex emulsifier 1.0-10.0 propylene glycol 2.0-25.0 polyethylene oxide 400 5.0-28.0.
При цьому як формоутворювач композиція переважно містить поліетиленоксид 4000 і поліетиленоксид 1500, а полоксамер являє собою ополоксамер 188 при наступному співвідношенні компонентів, г/100 г композиції:At the same time, the composition mainly contains polyethylene oxide 4000 and polyethylene oxide 1500 as a mold former, and poloxamer is poloxamer 188 with the following ratio of components, g/100 g of the composition:
ПЕО 4000 1,0-61,0PEO 4000 1.0-61.0
ПЕО 1500 29-89PEO 1500 29-89
Полоксамер 188 1,0-61,0.Poloxamer 188 1.0-61.0.
При цьому як наповнювач композиція переважно містить твердий жир.At the same time, the composition mainly contains solid fat as a filler.
Крім того, як емульгатор композиція переважно містить комплексний емульгатор, що являє собою суміш емульгатора 1 роду і емульгатора 2 роду.In addition, as an emulsifier, the composition preferably contains a complex emulsifier, which is a mixture of an emulsifier of the 1st kind and an emulsifier of the 2nd kind.
В окремому випадку як емульгатор 1 роду композиція містить макроголу 20 - цетостеариловий ефір, а як емульгатор 2 роду - цетостеариловий спирт при їх масових співвідношеннях від 0,5: 5,5 до 2,0:4,0.In a separate case, as an emulsifier of the 1st kind, the composition contains macrogol 20 - cetostearyl ether, and as an emulsifier of the 2nd kind - cetostearyl alcohol in their mass ratios from 0.5: 5.5 to 2.0: 4.0.
Для вирішення поставленої задачі також пропонується спосіб одержання вищеописаної фармацевтичної композиції, за яким налбуфіну гідрохлорид розчиняють у пропіленгліколі, розчин змішують з розплавленою гідрофільною емульсійною супозиторною основою і гомогенізують; супозиторну масу в рідкому стані дозують в контурні осередкові упаковки і охолоджують.To solve the problem, a method of obtaining the above-described pharmaceutical composition is also proposed, according to which nalbuphine hydrochloride is dissolved in propylene glycol, the solution is mixed with a molten hydrophilic emulsion suppository base and homogenized; suppository mass in a liquid state is dosed into contour cell packages and cooled.
Співвідношення налбуфіну і допоміжних речовин (цільових добавок) у варіанті складу фармацевтичної композиції з багатокомпонентною супозиторною основою, що заявляється, було винайдено експериментально і є оптимальним.The ratio of nalbuphine and auxiliary substances (target additives) in the version of the composition of the pharmaceutical composition with the claimed multicomponent suppository base was invented experimentally and is optimal.
Суміш поліетиленоксиду (ПЕС) з різною молекулярною масою і полоксамер використовують як формоутворювач (фактор консистенції). Полоксамер виконує також роль змочувача і сприяє ефективному розтіканню розплавленої супозиторної маси по слизовій оболонці прямої кишки.A mixture of polyethylene oxide (PES) with different molecular weight and poloxamer is used as a mold former (consistency factor). Poloxamer also acts as a wetting agent and contributes to the effective spreading of the molten suppository mass on the mucous membrane of the rectum.
Бажано використовувати суміш ПЕО 1500 ї ПЕО 4000, а також полоксамер 188, що має молекулярну масу 7680-9510, в якій молекулярна маса оксіетильних ланцюгів становить 79,9- 83,7 95. Переважне співвідношення ПЕО 1500, ПЕО 4000 і полоксамеру 188 становить, г/100 г композиції:It is preferable to use a mixture of PEO 1500 and PEO 4000, as well as poloxamer 188, which has a molecular weight of 7680-9510, in which the molecular weight of the oxyethyl chains is 79.9-83.795. The preferred ratio of PEO 1500, PEO 4000 and poloxamer 188 is, g/100 g of composition:
ПЕО 4000 1,0-61,0PEO 4000 1.0-61.0
ПЕО 1500 29-89 полоксамер 188 1,0-61,0.PEO 1500 29-89 poloxamer 188 1.0-61.0.
Поліетиленоксид 400 (ПЕО 400) і пропіленгліколь використовують як гідрофільні неводні розчинники. У пропіленгліколі при температурі 25 "С розчинно 12,7 95 налбуфіну гідрохлориду.Polyethylene oxide 400 (PEO 400) and propylene glycol are used as hydrophilic non-aqueous solvents. In propylene glycol at a temperature of 25 "С, 12.7 95 nalbuphine hydrochloride is soluble.
При перевищенні концентрації пропіленгліколю понад 25905 стійкість супозиторіїв до роздавлювання стає недостатньою. У суміші пропіленгліколю і ПЕО 400 6 г: 4 г при температурі 25"Сб розчинно 12,8 95 налбуфіну гідрохлориду. При перевищенні сумарної концентрації розчинників понад З0 95 стійкість супозиторіїв до роздавлювання стає недостатньою; з урахуванням мінімальної концентрації пропіленгліколю 2,0 96 максимальна концентрація ПЕО 400 повинна бути не більше 28,0 95. За наявності пропіленгліколю і ПЕО 400 налбуфіну гідрохлорид знаходиться в композиції у вигляді розчину, а не суспензії.When the concentration of propylene glycol exceeds 25905, the resistance of suppositories to crushing becomes insufficient. In a mixture of propylene glycol and PEO 400 6 g: 4 g at a temperature of 25 °C, 12.8 95 of nalbuphine hydrochloride is soluble. When the total concentration of solvents exceeds 30 95, the resistance of suppositories to crushing becomes insufficient; taking into account the minimum concentration of propylene glycol, the maximum concentration is 2.0 96 PEO 400 should be no more than 28.0 95. In the presence of propylene glycol and PEO 400, nalbuphine hydrochloride is in the composition in the form of a solution, not a suspension.
Як наповнювач використовується твердий жир, який не має осмотичну активність. Внаслідок цього твердий жир знижує дозу гідрофільних компонентів і осмотичну активність супозиторної маси. При концентрації твердого жиру понад 8,5 г/100 г стійкість супозиторіїв до роздавлювання стає недостатньою. Для емульгування твердого жиру застосовується комплексний емульгатор у концентрації до 10,0 г/100 г. Бажано, щоб він містив неіоногенний емульгатор 1 роду (наприклад, макроголо 20 цетостеариловий ефір) і емульгатор 2 роду (наприклад, цетостеариловий спирт) при їх масових співвідношеннях від 0,5:5,5 до 2,0:4,0 і при сумарному вмісті від 1,0 95 до 10,0 95. При інших співвідношеннях погано емульгується твердий жир і свічка стає крихкою. При концентрації комплексного емульгатора понад 10 95 стійкість супозиторіїв до роздавлювання падає. Комплексний емульгатор знижує ступінь і швидкість абсорбції води супозиторною масою, у зв'язку з чим зменшує дегідратуючу дію на слизову оболонку і усуває проносний ефект.Solid fat, which has no osmotic activity, is used as a filler. As a result, solid fat reduces the dose of hydrophilic components and the osmotic activity of the suppository mass. With a solid fat concentration of more than 8.5 g/100 g, the resistance of suppositories to crushing becomes insufficient. To emulsify solid fat, a complex emulsifier is used in a concentration of up to 10.0 g/100 g. It is desirable that it contains a nonionic emulsifier of the 1st kind (for example, macroholo 20 cetostearyl ether) and an emulsifier of the 2nd kind (for example, cetostearyl alcohol) in their mass ratios from 0.5:5.5 to 2.0:4.0 and with a total content from 1.0 95 to 10.0 95. At other ratios, solid fat is poorly emulsified and the candle becomes fragile. When the concentration of the complex emulsifier exceeds 10 95, the resistance of suppositories to crushing decreases. The complex emulsifier reduces the degree and speed of water absorption by the suppository mass, thus reducing the dehydrating effect on the mucous membrane and eliminating the laxative effect.
Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу.We give specific examples of the implementation of the invention.
Приклад 1.Example 1.
У вакуумний реактор-гомогенізатор завантажують попередньо відважений і розплавлений твердий жир, а потім налбуфіну гідрохлорид, який суспендують та гомогенізують у розплавленій гідрофобній основі. Супозиторну масу в рідкому стані дозують в контурні чарункові упаковки і охолоджують. Проводять термозварювання верхньої частини стрічки з чарунковими упаковками, обрізають верхню крайку стрічки і розрізають стрічку. Отриманий лікарськми засіб має таке співвідношення компонентів, г/100 г композиції: налбуфіну гідрохлорид 0,10 твердий жир до 100 г.A pre-weighed and melted solid fat is loaded into a vacuum homogenizer reactor, followed by nalbuphine hydrochloride, which is suspended and homogenized in a molten hydrophobic base. Suppository mass in a liquid state is dispensed into contoured envelope packages and cooled. Thermal welding of the upper part of the tape with the cell packaging is carried out, the upper edge of the tape is trimmed and the tape is cut. The obtained medicine has the following ratio of components, g/100 g of the composition: nalbuphine hydrochloride 0.10 solid fat to 100 g.
Приклад 2.Example 2.
У вакуумний реактор-гомогенізатор завантажують попередньо відважений і розплавлений поліетиленоксид 1500, а потім поліетиленоксид 400, перемішують і завантажують налбуфіну гідрохлорид, який суспендують та гомогенізують в розплавленій гідрофільній основі.Pre-weighed and melted polyethylene oxide 1500 and then polyethylene oxide 400 are loaded into the vacuum homogenizer reactor, mixed and loaded with nalbuphine hydrochloride, which is suspended and homogenized in a molten hydrophilic base.
Супозиторну масу в рідкому стані дозують в контурні чарункові упаковки і охолоджують.Suppository mass in a liquid state is dispensed into contoured envelope packages and cooled.
Проводять термозварювання верхньої частині стрічки з чарунковими упаковками, обрізають верхню крайку стрічки і розрізають стрічку. Отриманий лікарський засіб має таке співвідношення компонентів, г/100 г композиції: налбуфіну гідрохлорид 0,10 поліетиленоксид 400 20,0 поліетиленоксид 1500 до 100 г.Thermal welding of the upper part of the tape with cell packages is carried out, the upper edge of the tape is trimmed and the tape is cut. The resulting medicine has the following ratio of components, g/100 g of the composition: nalbuphine hydrochloride 0.10 polyethylene oxide 400 20.0 polyethylene oxide 1500 to 100 g.
Приклад 3.Example 3.
У пропіленгліколі при нагріванні і перемішуванні розчиняють налбуфіну гідрохлорид. У вакуумний реактор-гомогенізатор послідовно завантажують попередньо відважені твердий жир, цетостеариловий спирт, макроголу 20, цетостеариловий ефір, полоксамер 188, ПЕО 4000, ПЕО 1500 і ПЕО 400. Масу в реакторі перемішують при нагріванні до розплавлення всіх компонентів і гомогенізують для емульгування твердого жиру. Супозиторну основу охолоджують під вакуумом при перемішуванні до температури 40-45 С, після чого змішують з розчином налбуфіну гідрохлориду в пропіленгліколі і гомогенізують. Супозиторну масу в рідкому стані дозують в контурні чарункові упаковки та охолоджують. Проводять термозварювання верхньої частини стрічки з чарунковими упаковками, обрізають верхню крайку стрічки і розрізають стрічку.Nalbuphine hydrochloride is dissolved in propylene glycol with heating and stirring. Pre-weighed solid fat, cetostearyl alcohol, macrogol 20, cetostearyl ether, poloxamer 188, PEO 4000, PEO 1500 and PEO 400 are successively loaded into the vacuum reactor-homogenizer. The mass in the reactor is stirred while heating until all components melt and homogenized to emulsify the solid fat. The suppository base is cooled under vacuum with stirring to a temperature of 40-45 C, after which it is mixed with a solution of nalbuphine hydrochloride in propylene glycol and homogenized. Suppository mass in a liquid state is dispensed into contoured envelope packages and cooled. Thermal welding of the upper part of the tape with the cell packaging is carried out, the upper edge of the tape is trimmed and the tape is cut.
Отриманий лікарський засіб має таке співвідношення компонентів, г/1 00 г композиції: налбуфіну гідрохлорид 010 поліетиленоксид 4000 11,00 поліетиленоксид 1500 37,00 полоксамер 188 17,90 твердий жир 4,50 макроголу 20 цетостеариловий ефір 1110 цетостеариловий спирт 5,50 пропіленгліколь 14,00 поліетиленоксид 400 8,90.The resulting medicine has the following ratio of components, g/1 00 g of the composition: nalbuphine hydrochloride 010 polyethylene oxide 4000 11.00 polyethylene oxide 1500 37.00 poloxamer 188 17.90 solid fat 4.50 macrogol 20 cetostearyl ether 1110 cetostearyl alcohol 5.50 propylene glycol 14 .00 polyethylene oxide 400 8.90.
Були проведені дослідження анальгетичної активності налбуфіну гідрохлориду при ректальному введенні супозиторіїв на моделі запальної гіперальгезії (карагенінового набряку) у щурів. Попередньо у всіх щурів проводили визначення вихідних показників порогу больової чутливості (ПБЧУЧ) за допомогою анальгезиметра до Вабвіїе 37215, стимулюючи больову реакцію на правій задній лапі.Analgesic activity of nalbuphine hydrochloride with rectal administration of suppositories was studied on the model of inflammatory hyperalgesia (carrageenan edema) in rats. Previously, all rats had their baseline pain sensitivity threshold (PBCH) determined using an analgesimeter to Vabvie 37215, stimulating a pain reaction on the right hind paw.
Після цього, не менш ніж через 30 хвилин, у всіх щурів відтворювали асептичне ексудативне запалення на правій задній лапі шляхом субплантарного введення 0,1 мл 1 95 розчинуAfter that, at least 30 minutes later, aseptic exudative inflammation on the right hind paw was reproduced in all rats by subplantar injection of 0.1 ml of 1 95 solution
Зо карагеніну. Через 1 годину після відтворення патології в 3- х групах щурів за допомогою зонда одноразово ректально вводили налбуфіну гідрохлорид у відповідних дозах у вигляді свічкових мас на трьох різних основах, що містять 0,10 мг / г діючої речовини. У 4- й групі щурів налбуфіну гідрохлорид у формі розчину для ін'єкцій вводили внутрішньом'язово в стегновий м'яз задньої лівої лапи.From carrageenan. 1 hour after the reproduction of the pathology in 3 groups of rats, with the help of a probe, nalbuphine hydrochloride was once rectally administered in appropriate doses in the form of suppository masses on three different bases containing 0.10 mg/g of the active substance. In the 4th group of rats, nalbuphine hydrochloride in the form of a solution for injections was injected intramuscularly into the femoral muscle of the hind left paw.
Через 0,5, 1, 2, З та 4 години після введення налбуфіну у всіх щурів визначали поріг больової чутливості (ПБЧЯ) і розраховували анальгетичну активність (АА) за рівнем зниження ступеня гідеральгедзіївВ дерівнянні з контрольними тваринами, виражаючи АА у відсотках:After 0.5, 1, 2, 3 and 4 hours after administration of nalbuphine in all rats, the threshold of pain sensitivity (PBCH) was determined and the analgesic activity (AA) was calculated based on the level of reduction in the degree of hyderalgesics in comparison with control animals, expressing AA as a percentage:
АА--- --- Я - - - оЛх10095,AA--- --- I - - - oLx10095,
АПБЧК деAPBCHK where
АПБЧО . відсоток зміни рівня больової чутливості у дослідній групі до і після відтворення запальної гіперальгезії і введення досліджуваного засобу;APBCHO. the percentage of change in the level of pain sensitivity in the experimental group before and after the reproduction of inflammatory hyperalgesia and the introduction of the investigated agent;
АПБЧК - відсоток зміни рівня больової чутливості у групі контрольних тварин до і після відтворення запальної гіперальгезії.APBChK - the percentage of change in the level of pain sensitivity in the group of control animals before and after reproduction of inflammatory hyperalgesia.
Таблиця 1Table 1
Анальгетична активність (АА) налбуфіну гідрохлориду в супозиторіях на різних типах основ порівняно з АА при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкцій ' АА (95) після введення препарату через:Analgesic activity (AA) of nalbuphine hydrochloride in suppositories on different types of bases compared to AA during intramuscular administration of the injection solution ' AA (95) after administration of the drug through:
Об'єктObject
Налбуфін у вигляді суспензії на основі твердого жиру ректально в дозі 1,0 мг/кг 30,153,4 | 58,254,5 |17,8:52,2 приклад 1Nalbuphine in the form of a suspension based on solid fat rectally in a dose of 1.0 mg/kg 30,153,4 | 58.254.5 |17.8:52.2 example 1
Налбуфін у вигляді суспензії на ПЕО основі 21,8х3,2 | 34,546,5 23,43,5 ректально в дозі 1,0 мг/кг (приклад 2)Nalbuphine in the form of a PEO-based suspension 21.8x3.2 | 34.546.5 23.43.5 rectally in a dose of 1.0 mg/kg (example 2)
Налбуфін у вигляді розчину на гідрофільній емульсійній основі ректально в дозі 1,0 мг/кг | 50,8:-2,6 |128,4ж23,1122,2:ж1,9І 70,653,2 І31,322,8 (приклад 3)Nalbuphine in the form of a solution on a hydrophilic emulsion basis rectally in a dose of 1.0 mg/kg | 50.8:-2.6 |128.4x23.1122.2:x1.9I 70.653.2 I31.322.8 (example 3)
Налбуфін у вигляді розчину 109,66,4 | 136,624,8|67,044,4 | 33,342,2 внутрішньом'язово в дозі 1,0 мг/кгNalbuphine in the form of a solution 109.66.4 | 136,624.8|67,044.4 | 33,342.2 intramuscularly at a dose of 1.0 mg/kg
Налбуфіну гідрохлорид чинить анальгетичну дію при ректальному введенні щурам у формі супозиторіїв на всіх трьох типах основ: твердому жирі (гідрофобна основа), поліетиленоксидній основі (гідрофільна водорозчинна основа) і гідрофільній емульсійній основі (таблиця 1). Однак по ефективності і тривалості дії супозиторії на основі твердого жиру і ПЕО основі, в яких налбуфіну гідрохлорид був введений у формі суспензії, поступалися дії налбуфіну гідрохлориду при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкцій (таблиця 1).Nalbuphine hydrochloride has an analgesic effect when administered rectally to rats in the form of suppositories on all three types of bases: solid fat (hydrophobic base), polyethylene oxide base (hydrophilic water-soluble base), and hydrophilic emulsion base (table 1). However, in terms of effectiveness and duration of action, suppositories based on solid fat and PEO, in which nalbuphine hydrochloride was introduced in the form of a suspension, were inferior to the effects of nalbuphine hydrochloride when administered intramuscularly as a solution for injections (table 1).
Несподівано було виявлено, що налбуфіну гідрохлорид має найбільш ефективну і пролонговану дію при ректальному введенні на гідрофільній емульсійній основі, до якої налбуфіну гідрохлорид був введений у формі розчину (таблиця 1). У складі гідрофільної емульсійної основи налбуфіну гідрохлорид показав не тільки найвищий рівень активності в порівнянні з основами інших типів, але і за сукупністю спостережень перевершив рівень активності ін'єкційної форми. При цьому через 1 годину після введення рівень активності налбуфіну гідрохлориду в складі гідрофільної емульсійної основи наближався до показника при внутрішньом'язовому введенні і далі через 2, З і 4 години перевершував цей показник приблизно в 2 рази. Також слід зазначити більшу тривалість анальгетичної активності, статиститично значимий рівень якої спостерігався впродовж 4 годин (таблиця 1).It was unexpectedly found that nalbuphine hydrochloride has the most effective and prolonged effect when administered rectally on a hydrophilic emulsion base, to which nalbuphine hydrochloride was introduced in the form of a solution (table 1). As part of the hydrophilic emulsion base of nalbuphine hydrochloride, it showed not only the highest level of activity in comparison with the bases of other types, but also, according to the totality of observations, it exceeded the level of activity of the injection form. At the same time, 1 hour after administration, the level of activity of nalbuphine hydrochloride in the composition of the hydrophilic emulsion base approached the indicator for intramuscular administration, and further, after 2, 3 and 4 hours, it exceeded this indicator by approximately 2 times. It should also be noted the longer duration of analgesic activity, a statistically significant level of which was observed for 4 hours (table 1).
Виходячи з отриманих результатів, для визначення анальгетичної активності налбуфіну гідрохлориду при ректальному введенні в різних дозах була використана гідрофільна емульсійна основа. Отримані результати досліджень представлені в таблиці 2.Based on the obtained results, a hydrophilic emulsion base was used to determine the analgesic activity of nalbuphine hydrochloride during rectal administration in different doses. The obtained research results are presented in Table 2.
Таблиця 2Table 2
Анальгетична активність (АА) різних доз налбуфіну гідрохлориду при ректальному введенні у формі супозиторіїв на гідрофільній емульсійної основі, яка містить його різні концентрації, порівняно з АА при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкційAnalgesic activity (AA) of different doses of nalbuphine hydrochloride when rectally administered in the form of suppositories on a hydrophilic emulsion base, which contains its different concentrations, compared to AA when administered intramuscularly as a solution for injection
Об'єкт мг / кг живої ваги Час спостереження після введення препаратуObject mg / kg live weight Observation time after drug administration
Налбуфін ректально вдозі0,125 мг/кг | 00. 118052 | 1о8а1,7 1010Nalbuphine rectally administered 0.125 mg/kg 00. 118052 | 1о8а1.7 1010
Налбуфін ректально в дозі 0,25 мг/кг 11,0-1,9. 125,7-42,8| 206523 | 01.0Nalbuphine rectally in a dose of 0.25 mg/kg 11.0-1.9. 125.7-42.8| 206523 | 01.0
Налбуфін ректально в дозі 0,5 мг/кг 19,752,5 | 44,8:1,6| 33,41,7 | 1042 10Nalbuphine rectally in a dose of 0.5 mg/kg 19,752.5 | 44.8:1.6| 33,41,7 | 1042 10
Налбуфін ректально в дозі 1,0 мг/кг 50,8:2,6 |128,453,1| 122,251,9 | 70,653,2 |31,3:22,8Nalbuphine rectally in a dose of 1.0 mg/kg 50.8:2.6 |128,453.1| 122,251.9 | 70,653.2 |31.3:22.8
Налбуфін ректально в дозі 1,5 мг/кг 81,155,2 |135,1-2,9| 148,053,4 | 89,3ж53,3 |42,5:2,4Nalbuphine rectally in a dose of 1.5 mg/kg 81.155.2 |135.1-2.9| 148,053.4 | 89.3x53.3 |42.5:2.4
Налоуфін внутрішньом'язово в дозі 1,0 096464 /136,644,8| 670544 | 33,342,2 оNaloufin intramuscularly in a dose of 1.0 096464 /136,644.8| 670544 | 33,342.2 o
Налбуфіну гідрохлорид чинить анальгетичну дію при ректальному введенні щурам у формі супозиторіїв на гідрофільній емульсійній основі в дозах від 0,125 мг/кг і вище (табл. 2).Nalbuphine hydrochloride exerts an analgesic effect when administered rectally to rats in the form of suppositories on a hydrophilic emulsion basis in doses of 0.125 mg/kg and higher (Table 2).
Найвищий рівень анальгетичної активності було зареєстровано через 1-2 години після ректального введення супозиторної маси, що містить налбуфіну гідрохлорид. Далі активність препаратів або зникала (дози 0,125-0,25 мг/кг), або поступово знижувалася (дози 0,50-1,50 мг/кг) (табл. 2). У дозах 1,00-1,50 мг/кг анальгетична активність зберігається протягом 4 годин, тоді як при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкцій АА зберігається тільки протягом З годин при максимумі АА, що випадає на 1 годину. У період з 2 до 4 годин після ректального введення налбуфіну гідрохлориду в дозах 1,00-1,50 мг/кг анальгетична активність істотно перевершує АА при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкцій у дозі 1,00 мг/кг.The highest level of analgesic activity was registered 1-2 hours after rectal administration of the suppository mass containing nalbuphine hydrochloride. Further, the activity of the drugs either disappeared (doses of 0.125-0.25 mg/kg) or gradually decreased (doses of 0.50-1.50 mg/kg) (Table 2). In doses of 1.00-1.50 mg/kg, the analgesic activity lasts for 4 hours, while with intramuscular administration of the solution for injections of AA, it lasts only for 3 hours, with a maximum of AA occurring in 1 hour. In the period from 2 to 4 hours after rectal administration of nalbuphine hydrochloride in doses of 1.00-1.50 mg/kg, the analgesic activity is significantly superior to that of AA with intramuscular administration of a solution for injections in a dose of 1.00 mg/kg.
Розроблена композиція при ректальному введенні дозволила достатньо довго підтримувати у щурів високий рівень анальгетичної активності (на 1 годину довше, ніж при внутрішньом'язовому введенні розчину для ін'єкцій), що, можливо, дозволить при застосуванні у людей досягти більш тривалого інтервалу між прийомами препарату і більш високого анальгетичного ефекту.The developed composition with rectal administration made it possible to maintain a high level of analgesic activity in rats for a sufficiently long time (1 hour longer than with intramuscular administration of the solution for injections), which, perhaps, will allow to achieve a longer interval between administrations of the drug when used in humans and a higher analgesic effect.
У дослідах іп міго методом діалізу через напівпроникну целофанову мембрану була досліджена кінетика абсорбції води супозиторіями на різних основах (табл. 3). Чим більше маса абсорбованої води в перші години експерименту, тим сильніше буде дегідратуюча дія супозиторіїв на слизову оболонку прямої кишки і тим імовірніше виникнення послаблюючого ефекту або діареї.The kinetics of water absorption by suppositories on different bases was studied in the IP migo experiments using the dialysis method through a semipermeable cellophane membrane (Table 3). The greater the mass of absorbed water in the first hours of the experiment, the stronger will be the dehydrating effect of the suppositories on the mucous membrane of the rectum and the more likely the occurrence of a laxative effect or diarrhea.
Таблиця ЗTable C
Маса (т) води (у відсотках до маси супозиторія), абсорбована в часі розплавленими супозиторними масами при температурі 37 "С в дослідах іп міго методом діалізу через напівпроникну мембрануMass (t) of water (as a percentage of the mass of the suppository), absorbed over time by the molten suppository masses at a temperature of 37 "C in experiments using the method of dialysis through a semipermeable membrane
Супозиторії на ПЕО основі в перші 2 години експерименту абсорбують значні кількості води до 260 95, що може призводити з великою імовірністю до виникнення діареї. Супозиторії на гідрофільній емульсійній основі (ГЕО), завдяки оптимальному підбору допоміжних речовин, в перші 2 години абсорбують води в З рази менше, що практично виключає виникнення діареї (табл. 3).Suppositories based on PEO in the first 2 hours of the experiment absorb significant amounts of water up to 260 95, which can lead to the occurrence of diarrhea with a high probability. Suppositories on a hydrophilic emulsion basis (GEO), thanks to the optimal selection of auxiliary substances, absorb water three times less in the first 2 hours, which practically eliminates the occurrence of diarrhea (Table 3).
Таким чином, доклінічні дослідження підтвердили, що лікарські засоби відповідно до винаходу надають різну за ефективністю анальгетичну дію при ректальному застосуванні, а при використанні гідрофільної емульсійної основи мають пролонговану анальгетичну активністю за відсутності умов для виникнення дегідратуючої дії та діареї. Різна ефективність і тривалість анальгетичної дії дає можливість вибрати оптимальну дозу і супозиторну основу препарату для застосування в різних клінічних ситуаціях. Ректальне застосування лікарських засобівThus, preclinical studies have confirmed that medicinal products according to the invention have analgesic effects of different effectiveness when administered rectally, and when using a hydrophilic emulsion base, they have prolonged analgesic activity in the absence of conditions for the occurrence of dehydrating action and diarrhea. The different effectiveness and duration of the analgesic effect makes it possible to choose the optimal dose and suppository base of the drug for use in different clinical situations. Rectal use of medicines
Зо атравматичне, не ускладнене в амбулаторних умовах і не обмежене у пацієнтів з блювотним рефлексом і дистрофією м'язів.Zo is atraumatic, not complicated in outpatient conditions and not limited in patients with vomiting reflex and muscle dystrophy.
Отримані композиції, що містять налбуфіну гідрохлорид на різних супозиторних основах, відповідають нормативним вимогам щодо фармако-технологічних випробувань супозиторіїв і однорідності вмісту діючої речовини і мають термін придатності більше 2 років. Обгрунтовано способи отримання цих композицій.The resulting compositions containing nalbuphine hydrochloride on various suppository bases meet regulatory requirements for pharmaco-technological testing of suppositories and homogeneity of the content of the active substance and have a shelf life of more than 2 years. The methods of obtaining these compositions are substantiated.
Все вищевикладене підтверджує виконання поставленої у винаході задачі - створення нових фармацевтичних композицій у формі ректальних супозиторіїв, що містять налбуфін або його сіль на різних супозиторних основах, призначених для лікування (купірування) нападів болю від середньої до високої інтенсивності, що мають ефективною і пролонгованою анальгезуючою дією при відсутності послаблюючого ефекту, а також у розробці способів отримання цих композицій.All of the above confirms the fulfillment of the task set in the invention - the creation of new pharmaceutical compositions in the form of rectal suppositories containing nalbuphine or its salt on various suppository bases, intended for the treatment (stopping) of pain attacks of medium to high intensity, which have an effective and prolonged analgesic effect in the absence of a relaxing effect, as well as in the development of methods of obtaining these compositions.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012150118/15A RU2513514C1 (en) | 2012-11-23 | 2012-11-23 | Pharmaceutical composition containing nalbuphine hydrochloride, using it for treating moderate to severe pain syndrome |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA108307C2 true UA108307C2 (en) | 2015-04-10 |
Family
ID=50480928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201313546A UA108307C2 (en) | 2012-11-23 | 2013-11-21 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING NALBUFIN HYDROCHLORIDE AND ITS APPLICATION FOR THE TREATMENT OF PAIN SYNDROME OF MEDIA AND HIGH INN |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA023024B1 (en) |
| MD (1) | MD4451C1 (en) |
| RU (1) | RU2513514C1 (en) |
| UA (1) | UA108307C2 (en) |
| WO (1) | WO2014081343A2 (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
| ES2562878T3 (en) | 2007-05-25 | 2016-03-08 | Indivior Uk Limited | Sustained release formulations of risperidone compounds |
| US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
| GB2513060B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
| GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
| RU2646495C2 (en) * | 2015-12-28 | 2018-03-05 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-техническая производственная фирма "Анта-Медикал" | Pharmaceutical compositions as rectal suppositories containing nefopam hydrochloride (versions), their application for treatment of acute and chronic pain syndrome and methods for production |
| RU2661617C1 (en) * | 2017-11-23 | 2018-07-17 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-техническая производственная фирма "Анта-Медикал" | Nephopam suppositories for the treatment of acute and chronic pain syndrome on a hydrophilic emulsion based and method for their preparation |
| RU2661618C1 (en) * | 2017-11-23 | 2018-07-17 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-техническая производственная фирма "Анта-Медикал" | Nephopam suppositories for the treatment of acute and chronic pain syndrome on a lipophilic basis and the method for their preparation |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7201920B2 (en) * | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
| DE102004021992A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Topical preparation containing ambroxol |
| RU2356535C2 (en) * | 2007-07-23 | 2009-05-27 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Synergistic suppositories for infectious gynecopathies treatment (versions) |
| RU2363446C1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-10 | Евгений Федорович Кира | Suppositories for treating gynaecological and urological diseases based on dead sea dirt (versions) |
| RU2479305C2 (en) * | 2010-12-06 | 2013-04-20 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Pharmaceutical composition for treating infectious inflammatory diseases and method for preparing it |
-
2012
- 2012-11-23 RU RU2012150118/15A patent/RU2513514C1/en active
-
2013
- 2013-11-18 WO PCT/RU2013/001031 patent/WO2014081343A2/en active Application Filing
- 2013-11-18 MD MDA20150057A patent/MD4451C1/en not_active IP Right Cessation
- 2013-11-19 EA EA201301266A patent/EA023024B1/en not_active IP Right Cessation
- 2013-11-21 UA UAA201313546A patent/UA108307C2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2513514C1 (en) | 2014-04-20 |
| WO2014081343A2 (en) | 2014-05-30 |
| MD4451B1 (en) | 2016-12-31 |
| MD20150057A2 (en) | 2015-09-30 |
| EA201301266A8 (en) | 2015-07-30 |
| MD4451C1 (en) | 2017-07-31 |
| WO2014081343A3 (en) | 2014-08-28 |
| EA201301266A1 (en) | 2014-05-30 |
| EA023024B1 (en) | 2016-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2513514C1 (en) | Pharmaceutical composition containing nalbuphine hydrochloride, using it for treating moderate to severe pain syndrome | |
| AU2018214110B2 (en) | Abuse resistant capsule | |
| JP5903092B2 (en) | Anti-abuse gel pharmaceutical composition | |
| EP1515702B1 (en) | Abuse-protected administration form | |
| US10744131B2 (en) | Abuse-resistant drug formulations | |
| DE69720985T3 (en) | ADMINISTRATION OF NICOTIN IN THICK DARM FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY INFUSION DISEASE | |
| US20150250733A1 (en) | Oral drug delivery formulations | |
| PL213321B1 (en) | Dosage form that is safeguarded from abuse | |
| RU2552345C2 (en) | Medical form for trans-mucousal peroral introduction of analgesic and/or antispasmodic molecules | |
| RU2661617C1 (en) | Nephopam suppositories for the treatment of acute and chronic pain syndrome on a hydrophilic emulsion based and method for their preparation | |
| RU2661618C1 (en) | Nephopam suppositories for the treatment of acute and chronic pain syndrome on a lipophilic basis and the method for their preparation | |
| US11951086B2 (en) | Tablet or composition having n-acyl ethanolamine and cannabinoid | |
| WO2021250204A1 (en) | Oral formulation comprising a crystalline form of rabeximod | |
| US11771662B2 (en) | Analgesic formulation for control of pain in dogs | |
| US10568842B2 (en) | Anti-inflammatory pharmaceutical compositions and methods of administration | |
| RU2646495C2 (en) | Pharmaceutical compositions as rectal suppositories containing nefopam hydrochloride (versions), their application for treatment of acute and chronic pain syndrome and methods for production | |
| ES2810349T3 (en) | Methods and compositions to interfere with the extraction or conversion of an abused drug | |
| TW202228656A (en) | Modified release softgel capsules | |
| NL2009514C2 (en) | Pharmaceutical composition comprising methadone hydrochloride. | |
| WO2023100138A1 (en) | Oral cannabinoid compositions and methods for treating neurological diseases and disorders | |
| Trivedi | In situ forming oral controlled release drug delivery formulations (ISFOF) | |
| BR122020002781B1 (en) | LIQUID AND CAPSULE RESISTANT TO PARENTERAL ABUSE | |
| BR112015022583B1 (en) | LIQUID AND CAPSULE RESISTANT TO PARENTERAL ABUSE | |
| BR122020002774B1 (en) | LIQUID AND CAPSULE RESISTANT TO PARENTERAL ABUSE |