RU2646495C2 - Pharmaceutical compositions as rectal suppositories containing nefopam hydrochloride (versions), their application for treatment of acute and chronic pain syndrome and methods for production - Google Patents
Pharmaceutical compositions as rectal suppositories containing nefopam hydrochloride (versions), their application for treatment of acute and chronic pain syndrome and methods for production Download PDFInfo
- Publication number
- RU2646495C2 RU2646495C2 RU2015156427A RU2015156427A RU2646495C2 RU 2646495 C2 RU2646495 C2 RU 2646495C2 RU 2015156427 A RU2015156427 A RU 2015156427A RU 2015156427 A RU2015156427 A RU 2015156427A RU 2646495 C2 RU2646495 C2 RU 2646495C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polyethylene oxide
- hydrochloride
- nefopam
- nefopam hydrochloride
- pain
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, конкретно к созданию, производству и применению лекарственных средств для лечения (купирования) острого и хронического болевого синдрома в разных областях медицины, в частности в хирургии и онкологии.The invention relates to the field of medicine and the pharmaceutical industry, specifically to the creation, production and use of drugs for the treatment (relief) of acute and chronic pain syndrome in various fields of medicine, in particular in surgery and oncology.
Терапия острой боли остается актуальной проблемой в разных областях медицины, несмотря на значительное количество методов медикаментозного и немедикаментозного обезболивания. Особенно остро стоит проблема фармакотерапии острой боли в раннем послеоперационном периоде (Лебедева Р.Н., Никода В.В. Фармакотерапия острой боли. - М.: Изд-во «Аир-Арт», 1998. - 184 с.) [1], а также у больных со злокачественными новообразованиями (ЗНО) (Состояние онкологической помощи населению России в 2008 году / Под ред. Чиссова В.И., Старинского В.В., Петровой Г.В. - М.: «ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2009. - 192 с.) [2]. Так, из 53 млн ежегодно производимых в США хирургических вмешательств в 33-75% случаев пациенты жалуются на среднюю и сильную по интенсивности боль несмотря на проводимую обезболивающую терапию (Wall P.D., Melzack R. (Eds) Textbook of pain, 3rd ed. - Churchill Livingstone, Edinburgh. - 1994) [3]. Число больных с ЗНО неуклонно растет и по прогнозу ВОЗ к 2030 г. увеличится в 3 раза (World Cancer Report 2008 // International Agency for Research on Cancer. - WHO, 2008) [4]. Так, в России зарегистрировано более 2,6 млн больных с ЗНО; ежегодно от них умирает около 300 тысяч человек [2]. Боль является значимым симптомом у половины больных на начальных стадиях болезни, у 75% больных при ее распространении и в 90% в терминальной стадии.Therapy of acute pain remains an urgent problem in various fields of medicine, despite a significant number of methods of drug and non-drug analgesia. The problem of pharmacotherapy of acute pain in the early postoperative period is especially acute (Lebedeva RN, Nikoda VV Pharmacotherapy of acute pain. - M .: Air-Art Publishing House, 1998. - 184 p.) [1] , as well as in patients with malignant neoplasms (ZNO) (The status of cancer care for the population of Russia in 2008 / Edited by V. Chissov, V. V. Starinsky, GV Petrova - M .: “FGU MNIII im. P. A. Herzen of the Russian Medical Technologies ”, 2009. - 192 p.) [2]. Thus, out of 53 million surgeries performed annually in the United States in 33-75% of cases, patients complain of moderate to severe intensity pain despite ongoing pain therapy (Wall PD, Melzack R. (Eds) Textbook of pain, 3rd ed. - Churchill Livingstone, Edinburgh. - 1994) [3]. The number of patients with MND is steadily growing and, according to the WHO forecast, will increase by 3 times by 2030 (World Cancer Report 2008 // International Agency for Research on Cancer. - WHO, 2008) [4]. So, in Russia more than 2.6 million patients with MND are registered; annually about 300 thousand people die from them [2]. Pain is a significant symptom in half of patients in the initial stages of the disease, in 75% of patients with its spread and in 90% in the terminal stage.
Неустраненная острая боль приводит к разнообразным осложнениям (сердечно-сосудистым, респираторным, тромбоэмболическим и др.), связанным с болевой рефлекторной импульсацией и иммобилизацией пациента, и может также стать причиной развития хронической боли [1, 2].Unresolved acute pain leads to a variety of complications (cardiovascular, respiratory, thromboembolic, etc.) associated with pain reflex impulse and patient immobilization, and can also cause the development of chronic pain [1, 2].
Наиболее распространенным и удобным методом лечения острой и хронической боли является системная фармакотерапия, т.е. терапия, при которой анальгетическое средство оказывает свое действие после всасывания в кровь при различных способах введения (внутрь, парентерально, интраназально, ректально и др.) (Овечкин A.M., Свиридов С.В. Послеоперационная боль и обезболивание: современное состояние проблемы // Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2006. - Т. 1, №10. - С. 61-76) [5].The most common and convenient method of treating acute and chronic pain is systemic pharmacotherapy, i.e. therapy, in which the analgesic has its effect after absorption into the blood with various methods of administration (by mouth, parenteral, intranasal, rectal, etc.) (Ovechkin AM, Sviridov S.V. Postoperative pain and analgesia: current state of the problem // Regional anesthesia and treatment of acute pain. - 2006. - T. 1, No. 10. - S. 61-76) [5].
Лекарственные препараты, наиболее часто используемые для послеоперационной анальгезии, подразделяются на следующие группы [1]:The drugs most commonly used for postoperative analgesia are divided into the following groups [1]:
- нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);- non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs);
- опиаты и опиоиды (наркотические анальгетики);- opiates and opioids (narcotic analgesics);
- неопиоидные анальгетики центрального действия;- non-opioid analgesics of central action;
- местные анестетики;- local anesthetics;
- вспомогательные лекарственные средства.- auxiliary medicines.
Назначение препаратов должно осуществляться ступенчато: от неопиоидных анальгетиков (метамизол натрия, парацетамол, НПВП) к слабым опиоидам (кодеин, трамадол), и при неэффективности комбинации этих средств назначаются сильные опиоидные анальгетики (морфин в таблетках и ампулах, ТТС фентанила, промедол в ампулах) (Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздрав-соцразвития России», 2010. - 67 с.) [6]. В РФ препаратом второй ступени является только трамадол, а при его неэффективности назначают морфин, фентанил и, к сожалению, промедол, который при длительном приеме нейротоксичен. В РФ ступени лестницы обезболивания у онкологических больных распределяются следующим образом: 16% неопиоидные анальгетики, 35% слабые опиоиды, 49% сильные опиоиды. При этом по среднему медицинскому потреблению наркотических средств в Европе Россия находится на 38 месте: в 40 раз меньше, чем в Греции и в 180 раз меньше, чем в Германии.The prescription of drugs should be carried out stepwise: from non-opioid analgesics (metamizole sodium, paracetamol, NSAIDs) to weak opioids (codeine, tramadol), and if these combinations are ineffective, strong opioid analgesics (morphine in tablets and ampoules, TTS fentanyl, promedol) are prescribed (Osipova N.A., Abuzarova G.R., Petrova V.V. Principles of the use of analgesics for acute and chronic pain. - M.: FGBU "Moscow Scientific Research Institute named after PA Herzen of the Ministry of Health and Social Development of Russia", 2010. - 67 p.) [6]. In the Russian Federation, the second-stage drug is only tramadol, and with its ineffectiveness, morphine, fentanyl and, unfortunately, promedol, which with prolonged use, is neurotoxic, are prescribed. In the Russian Federation, the steps of the anesthetic ladder in cancer patients are distributed as follows: 16% non-opioid analgesics, 35% weak opioids, 49% strong opioids. At the same time, Russia ranks 38th in the average medical consumption of narcotic drugs in Europe: 40 times less than in Greece and 180 times less than in Germany.
Используемые для обезболивания у онкологических и постоперационных больных анальгетики (опиоиды, НПВС, парацетамол), как известно, характеризуются рядом побочных эффектов, среди которых тошнота и рвота, угнетение тромбоцитарного звена гемостаза, потенциальный риск почечной недостаточности и т.п. [1, 5, 6].The analgesics used for pain relief in cancer and postoperative patients (opioids, NSAIDs, paracetamol) are known to have a number of side effects, including nausea and vomiting, inhibition of platelet hemostasis, potential risk of renal failure, etc. [1, 5, 6].
После обширных внутриполостных хирургических вмешательств для достижения адекватного обезболивания нередко требуется использование опиоидов в дозах, вызывающих выраженный седативный эффект, угнетение дыхания, тошноту, рвоту, парез ЖКТ, дисфункцию желче- и мочевыводящих путей. Это негативно сказывается на состоянии оперированных больных, затрудняет их активизацию, способствует развитию респираторных, тромбоэмболических и других осложнений. Таким образом, врач, назначая тот или иной опиоидный аналгетик и желая избежать побочных эффектов, ограничивает суточную дозу препарата, что в большинстве случаев служит причиной неадекватного обезболивания. Двойственность положения заставляет клиницистов применять дополнительно препараты других лекарственных групп, способных потенцировать обезболивающий эффект опиоидов. Важным аспектом при этом является возможность снижения дозы опиоидов. При этом наиболее патогенетически обоснованным является применение НПВП [1].After extensive intracavitary surgical interventions, the use of opioids in doses that cause pronounced sedation, respiratory depression, nausea, vomiting, gastrointestinal paresis, biliary and urinary tract dysfunction is often required to achieve adequate analgesia. This negatively affects the condition of the operated patients, complicates their activation, contributes to the development of respiratory, thromboembolic and other complications. Thus, the doctor, prescribing one or another opioid analgesic and wanting to avoid side effects, limits the daily dose of the drug, which in most cases causes inadequate pain relief. The duality of position makes clinicians use additional drugs from other drug groups that can potentiate the analgesic effect of opioids. An important aspect in this is the possibility of reducing the dose of opioids. In this case, the use of NSAIDs is the most pathogenetically substantiated [1].
Самым эффективным анальгетиком среди НПВП является кеторолак. Однако применение препаратов кеторолака вызывает сильные побочные эффекты, что ограничивает курс лечения кеторолаком (Компендиум 2011 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2011. - 2320 с.) [7].The most effective analgesic among NSAIDs is ketorolac. However, the use of ketorolac preparations causes severe side effects, which limits the course of treatment with ketorolac (Compendium 2011 - medicines / Edited by V.N. Kovalenko, A.P. Viktorova. - K .: MORION, 2011. - 2320 p.) [ 7].
У пациентов, имеющих сопутствующую патологию, ограничивающую возможность назначения вышеуказанных препаратов, может быть целесообразным использование неопиоидного анальгетика центрального действия нефопама (Овечкин A.M. Роль и место нефопама (Акупана®) в схемах мультимодальной послеоперационной анальгезии // Регионарная анестезия и лечение острой боли - 2011. - Т. 5, №4. - С. 5-12. Режим доступа: http://medi.ru/doc/g740505.htm) [8].In patients with concomitant pathology that limits the possibility of prescribing the above drugs, it may be advisable to use a non-opioid analgesic of the central action of nefopam (Ovechkin AM Role and place of nefopam (Akupana®) in multimodal postoperative analgesia regimens // Regional anesthesia and treatment of acute pain - 2011. - T. 5, No. 4. - S. 5-12. Access mode: http://medi.ru/doc/g740505.htm) [8].
Нефопам (3,4,5,6-tetrahydro-5-methyl-1-phenyl-1H-2,5-benzoxazocine; № CAS: 13669-70-0) является циклическим аналогом антигистаминного препарата дифенгидрамина, по химической структуре он также близок к м-холинолитику орфенадрину (Martindal. The Complete Drug Reference. - London: Pharmaceutical Press, 2009. - 3694 p.) [9].Nefopam (3,4,5,6-tetrahydro-5-methyl-1-phenyl-1H-2,5-benzoxazocine; CAS No.: 13669-70-0) is a cyclic analogue of the antihistamine diphenhydramine, and is also close in chemical structure to m-anticholinergic orphenadrine (Martindal. The Complete Drug Reference. - London: Pharmaceutical Press, 2009. - 3694 p.) [9].
Фармакологическое действие препарата реализуется на спинальном и супраспинальном уровнях ЦНС путем влияния на нисходящие моноаминергические пути контроля болевого импульса, а именно - путем ингибирования обратного синаптического захвата серотонина, норадреналина и дофамина. Нефопам обладает слабыми антихолинергическими, антигистаминными и симпатомиметическими свойствами [9].The pharmacological effect of the drug is realized at the spinal and supraspinal levels of the central nervous system by influencing the descending monoaminergic ways of controlling the pain impulse, namely, by inhibiting the synaptic reuptake of serotonin, norepinephrine and dopamine. Nefopam has weak anticholinergic, antihistamines and sympathomimetic properties [9].
Нефопам характеризуется хорошей переносимостью даже при длительном (несколько недель) применении у большинства пациентов с хронической болью. К уникальным терапевтическим свойствам препарата относят также его способность купировать боль без угнетения дыхания и отсутствие эффекта привыкания при длительном использовании (Evans M.S., Lysakowski С., Tramèr M.R. Nefopam for the prevention of postoperative pain: quantitative systematic review // Br. J. Anaesth. - 2008. - Vol. 101. - P. 610-617) [10]. Это позволяет применять нефопам не только при острой боли, но и длительно при хронической боли, что выгодно отличает нефопам от опиоидов и НПВС, в частности кеторолака.Nefopam is characterized by good tolerance even with prolonged (several weeks) use in most patients with chronic pain. The unique therapeutic properties of the drug also include its ability to stop pain without respiratory depression and the lack of addiction effect with prolonged use (Evans MS, Lysakowski C., Tramèr MR Nefopam for the prevention of postoperative pain: quantitative systematic review // Br. J. Anaesth. - 2008. - Vol. 101. - P. 610-617) [10]. This allows nefopam to be used not only for acute pain, but also for long-term chronic pain, which distinguishes nefopam from opioids and NSAIDs, in particular ketorolac.
Нефопам применяют при болевом синдроме различной этиологии и интенсивности (при травмах, в постоперационном периоде, для обезболивания родов, при зубной боли, миалгии, почечной и печеночной колике и др.), а также как средство премедикации перед болезненными медицинскими процедурами [9].Nefopam is used for pain syndromes of various etiologies and intensities (for injuries, in the postoperative period, for labor pain relief, for toothache, myalgia, renal and hepatic colic, etc.), as well as a means of sedation before painful medical procedures [9].
Мировая номенклатура лекарственных форм нефопама включает только раствор для инъекций (20 мг/мл) и таблетки, покрытые оболочкой, по 30 мг [9]; при этом в России зарегистрированы лишь растворы для инъекционного введения (Государственный реестр лекарственных средств России. Режим доступа: http://www.grls.rosminzdrav.ru) [11]. Растворам для инъекций свойственны недостатки: травматизация больного при введении препарата, необходимость наличия стерильного шприца и медицинского персонала, возможность заражения больного инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи, особенно в случае нарушения кожных покровов и др. Пероральный прием в ряде случаев затруднен или нежелателен. Схема парентерального дозирования нефопама предусматривает от 3 до 6 инъекций в сутки (до 180 мг); прием внутрь - 1-3 таблетки 3 раза в сутки (до 270 мг) (Kyung Hoon Kim, Salahadin Abdi. Rediscovery of nefopam for the treatment of neuropathic pain // Korean J. Pain. - 2014. - Vol. 27, №2. - P. 103-111. Режим доступа: http://dx.doi.org/10.3344/kjp.2014.27.2.103) [12].The world nomenclature of nefopam dosage forms includes only an injection solution (20 mg / ml) and 30 mg coated tablets [9]; while in Russia only solutions for injection are registered (State Register of Medicinal Products of Russia. Access mode: http://www.grls.rosminzdrav.ru) [11]. Injections for injections have drawbacks: trauma to the patient with the introduction of the drug, the need for a sterile syringe and medical personnel, the possibility of infection of the patient with infections associated with the provision of medical care, especially in case of skin disorders, etc. Oral administration is difficult or undesirable in some cases. The parenteral dosage regimen of nefopam provides from 3 to 6 injections per day (up to 180 mg); ingestion - 1-3 tablets 3 times a day (up to 270 mg) (Kyung Hoon Kim, Salahadin Abdi. Rediscovery of nefopam for the treatment of neuropathic pain // Korean J. Pain. - 2014. - Vol. 27, No. 2 .- P. 103-111. Access mode: http://dx.doi.org/10.3344/kjp.2014.27.2.103) [12].
Альтернативой инъекционному лечению и пероральному приему может служить применение нефопама в новой лекарственной форме ректальных суппозиториев. Составы и способы производства ректальных суппозиториев с нефопамом патентами не защищены.An alternative to injectable treatment and oral administration is the use of nefopam in a new dosage form of rectal suppositories. The compositions and methods for the production of rectal suppositories with nefopam are not protected by patents.
Ректальные суппозитории как лекарственная форма могут обладать определенными преимуществами: высокой относительной биодоступностью лекарственного вещества, обусловливающей эффективность системного фармакотерапевтического действия, сопоставимую с его эффективностью при инъекционном введении; простотой и возможностью применения в амбулаторных условиях, отсутствием влияния на действующее вещество кишечного сока, возможностью применения у больных с рвотным рефлексом, отсутствием травматизации при введении.Rectal suppositories as a dosage form may have certain advantages: high relative bioavailability of the drug substance, which determines the effectiveness of systemic pharmacotherapeutic action, comparable with its effectiveness when injected; simplicity and the possibility of use on an outpatient basis, the absence of an effect on the active substance of intestinal juice, the possibility of use in patients with a vomiting reflex, and the absence of trauma during administration.
Таким образом, существует потребность в болеутоляющем лекарственном средстве центрального действия, содержащем нефопам, применение которого не было бы затруднено в амбулаторных условиях и не было бы ограничено у пациентов с рвотным рефлексом и дистрофией мышц. Для этого в качестве технического решения могут быть предложены фармацевтические композиции в форме ректальных суппозиториев.Thus, there is a need for a centrally acting painkiller containing nefopam, the use of which would not be difficult on an outpatient basis and would not be limited in patients with vomiting reflex and muscle dystrophy. For this, pharmaceutical compositions in the form of rectal suppositories can be proposed as technical solutions.
Ректальные суппозитории - твердые однодозовые лекарственные средства, которые по форме, объему и консистенции должны подходить для ректального применения. Суппозитории имеют твердую консистенцию при комнатной температуре и плавятся при температуре тела (Приложение 1 к Отраслевому стандарту ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения») [13]. Суппозитории готовят на липофильных или гидрофильных основах (Технология изготовления лекарственных форм / Под ред. Э.М. Аванесьянца. - Ростов-на-Дону: «Феникс», 2002. - С. 296-300) [14]. При производстве готовых лекарственных средств в подавляющем большинстве случаев в качестве липофильных основ применяют различные марки твердого жира, а в качестве гидрофильных основ используют сплавы полиэтиленоксидов (ПЭО) с разными молекулярными массами [14], например, ПЭО-1500 80% и ПЭО-400 20%. В аптечных условиях в качестве липофильной основы применяют масло какао.Rectal suppositories are solid single-dose drugs that should be suitable for rectal administration in form, volume and consistency. Suppositories have a solid consistency at room temperature and melt at body temperature (Appendix 1 to the OST Industry Standard 91500.05.001-00 “Drug Quality Standards. Basic Provisions”) [13]. Suppositories are prepared on lipophilic or hydrophilic bases (Technology for the manufacture of dosage forms / Ed. By E. M. Avanesyants. - Rostov-on-Don: "Phoenix", 2002. - S. 296-300) [14]. In the production of finished drugs, in the vast majority of cases, various brands of solid fat are used as lipophilic bases, and polyethylene oxide (PEO) alloys with different molecular weights are used as hydrophilic bases [14], for example, PEO-1500 80% and PEO-400 20 % In pharmacy conditions, cocoa butter is used as the lipophilic base.
ПЭО основы имеют существенный недостаток, связанный с их быстрым и сильным дегидратирующим действием на слизистую оболочку прямой кишки [14], которое приводит к выраженному послабляющему эффекту вплоть до диареи, что может препятствовать как всасыванию лекарственных веществ в системный кровоток, так и проявлению терапевтического действия.PEO bases have a significant drawback associated with their fast and strong dehydrating effect on the rectal mucosa [14], which leads to a pronounced laxative effect up to diarrhea, which can interfere with the absorption of drugs into the systemic circulation and the manifestation of a therapeutic effect.
Липофильные основы более перспективны для ректальных суппозиториев, поскольку не оказывают послабляющего действия, но они могут плохо высвобождать суспендированные в них гидрофильные лекарственные вещества, в частности нефопам, который является гидрофильным веществом, растворимым в воде в концентрации 1% (1:100) при температуре около 20°С.Lipophilic bases are more promising for rectal suppositories, since they do not have a laxative effect, but they can poorly release hydrophilic drugs suspended in them, in particular nephopam, which is a hydrophilic substance soluble in water at a concentration of 1% (1: 100) at a temperature of about 20 ° C.
Имеются эмульсионные гидрофильные основы, лишенные указанных недостатков, которые оказались пригодны для суппозиториев с опиоидным анальгетиком налбуфином (Патент RU 2513514 С1, опубл. 20.04.2014) [15]. Благодаря оптимальному подбору вспомогательных веществ скорость и степень абсорбции воды суппозиториями на гидрофильной эмульсионной основе (ГЭ основе) может быть гораздо меньше по сравнению с полиэтиленоксидной основой, что практически исключает возникновение диареи. Эта основа при сохранении формы и механической прочности, которые должны быть присущи твердым лекарственным формам, может содержать до 30% смеси гидрофильных растворителей, которые могут быть использованы для растворения или суспендирования лекарственного вещества. Наличие гидрофильных растворителей может повысить эффективность действия лекарственного средства; оно позволяет также выбрать рациональный технологический процесс. Поэтому такая основа также перспективна для разработки фармацевтической композиции в форме ректальных суппозиториев системного действия.There are emulsion hydrophilic bases devoid of these drawbacks, which turned out to be suitable for suppositories with an opioid analgesic nalbuphine (Patent RU 2513514 C1, publ. 20.04.2014) [15]. Due to the optimal selection of excipients, the rate and extent of water absorption by suppositories on a hydrophilic emulsion base (HE base) can be much lower compared to a polyethylene oxide base, which virtually eliminates the occurrence of diarrhea. This base, while maintaining the shape and mechanical strength that must be inherent in solid dosage forms, may contain up to 30% of a mixture of hydrophilic solvents that can be used to dissolve or suspend the drug substance. The presence of hydrophilic solvents can increase the effectiveness of the drug; it also allows you to choose a rational process. Therefore, such a basis is also promising for the development of a pharmaceutical composition in the form of systemic rectal suppositories.
Суппозитории готовят разными методами [14]: выливанием, прессованием и выкатыванием. Последний метод применяется для изготовления суппозиториев на основе масло какао в условиях аптек. Основным методом изготовления суппозиториев при промышленном производстве является выливание. Этот метод включает такие стадии, как: 1) приготовление суппозиторной основы при повышенной температуре, обеспечивающей ее жидкую консистенцию; 2) введение в основу лекарственных веществ и гомогенизацию; 3) дозирование расплавленной суппозиторной массы в ячейковые контурные упаковки и охлаждение; 4) упаковка и маркировка готовой продукции.Suppositories are prepared by various methods [14]: pouring, pressing and rolling out. The latter method is used for the manufacture of suppositories based on cocoa butter in a pharmacy. The main method of manufacturing suppositories in industrial production is pouring. This method includes such stages as: 1) preparation of a suppository base at elevated temperature, ensuring its liquid consistency; 2) introduction to the basis of medicinal substances and homogenization; 3) dosing of the molten suppository mass in the cell contour packaging and cooling; 4) packaging and labeling of finished products.
Лекарственные вещества в суппозиторную основу можно вводить в виде суспензии или в виде раствора.Medicinal substances in the suppository base can be entered in the form of a suspension or in the form of a solution.
Известны ректальные суппозитории с трамадола гидрохлоридом (100 мг), который суспендирован в липофильной основе, состоящей из твердого жира и глицерол (моно-, ди-, три-)алканоата (Медицинская энциклопедия VIDAL, http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/tramadol~19014.htm. распечатано 20.11.2012) [16]. Они предназначены для применения при остром и хроническом болевом синдроме умеренной степени выраженности (перед- и послеоперационные периоды, злокачественные опухоли, травмы, невралгия). Однако эффективность трамадола ограничена его токсичностью и выраженными побочными эффектами. Максимальная суточная доза - 400 мг. Кроме того, суппозитории трамадола эффективны только при умеренной боли.Rectal suppositories with tramadol hydrochloride (100 mg) are known, which are suspended in a lipophilic base consisting of solid fat and glycerol (mono-, di-, tri-) alkanoate (VIDAL Medical Encyclopedia, http://www.vidal.ru/poisk_preparatov /tramadol~19014.htm. printed on 11/20/2012) [16]. They are intended for use in acute and chronic pain syndrome of moderate severity (pre- and postoperative periods, malignant tumors, injuries, neuralgia). However, the effectiveness of tramadol is limited by its toxicity and pronounced side effects. The maximum daily dose is 400 mg. In addition, tramadol suppositories are effective only with moderate pain.
Известна фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество опиоидного анальгетика налбуфина гидрохлорида, растворенного в гидрофильной эмульсионной основе, содержащей формообразователи (полиэтиленоксиды с высокой молекулярной массой), полоксамер (смачиватель и формообразователь), наполнитель (твердый жир), комплексный эмульгатор и два растворителя: пропиленгликоль и полиэтиленоксид 400 [15]. Однако применение налбуфина ограничено (в частности, в амбулаторных условиях) в связи с тем, что он является наркотическим опиоидным анальгетиком, и суппозитории налбуфина не могут применяться длительно при хронической боли.A known pharmaceutical composition comprising an effective amount of an opioid analgesic of nalbuphine hydrochloride dissolved in a hydrophilic emulsion base containing formers (high molecular weight polyethylene oxides), poloxamer (wetting agent and former), filler (solid fat), complex emulsifier and two solvents: propylene glycol and two 400 [15]. However, the use of nalbuphine is limited (in particular, on an outpatient basis) due to the fact that it is a narcotic opioid analgesic, and nalbuphine suppositories cannot be used for a long time in chronic pain.
Для эффективности системного анальгетического действия нефопама гидрохлорид также должен был бы находиться в суппозиторной основе в виде истинного раствора, поскольку степень и скорость всасывания лекарственного вещества в растворенном состоянии через слизистую оболочку прямой кишки должны быть больше, чем в виде суспензии. Однако нефопама гидрохлорид не растворим в твердом жире и масло какао, а также в полиэтиленоксидах с высокой молекулярной массой. Кроме того, непофама гидрохлорид при температуре хранения суппозиториев около 12°С мало растворим в пропиленгликоле 1:161, мало растворим в полиэтиленоксиде 400 1:454 и мало растворим в смеси пропиленгликоля и ПЭО 400 (6:4) 1:196. Поэтому трудно прогнозировать высокую эффективность суппозиториев с нефопамом на гидрофильной эмульсионной основе, сопоставимую с эффективностью инъекции нефопама при внутримышечном введении, а тем более на основе твердого жира и полиэтиленоксидной основе.For the effectiveness of the systemic analgesic effect of nefopam, the hydrochloride should also be in the suppository base in the form of a true solution, since the degree and rate of absorption of the drug in the dissolved state through the mucous membrane of the rectum should be greater than in the form of a suspension. However, nefopam hydrochloride is insoluble in solid fat and cocoa butter, as well as in high molecular weight polyethylene oxides. In addition, nepofam hydrochloride at a storage temperature of suppositories of about 12 ° C is slightly soluble in propylene glycol 1: 161, slightly soluble in polyethylene oxide 400 1: 454, and slightly soluble in a mixture of propylene glycol and PEO 400 (6: 4) 1: 196. Therefore, it is difficult to predict the high efficacy of suppositories with nephopam on a hydrophilic emulsion basis, comparable to the efficiency of nefopam injection with intramuscular injection, and even more so on the basis of solid fat and polyethylene oxide.
Задача данного изобретения заключается в расширении арсенала фармацевтических композиций для лечения болевого синдрома умеренной и высокой интенсивности в форме суппозиториев, которые можно будет применять в амбулаторных условиях, при отсутствии недостатков, свойственных растворам для инъекций и связанных с травматизацией больного при введении препарата, необходимостью наличия стерильного шприца и медицинского персонала, возможностью заражения больного инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи и др. Задача также заключается в разработке способов изготовления этих композиций.The objective of the invention is to expand the arsenal of pharmaceutical compositions for the treatment of moderate and high intensity pain in the form of suppositories that can be used on an outpatient basis, in the absence of the disadvantages inherent in injection solutions and related to the patient’s trauma during drug administration, the need for a sterile syringe and medical personnel, the possibility of infection of the patient with infections associated with the provision of medical care, etc. The task is also to conclude chaetsya to develop ways to manufacture these compositions.
Технический результат данного изобретения состоит в обеспечении эффективного анальгезирующего действия ректальных суппозиториев, содержащих нефопама гидрохлорид, сопоставимого по эффективности и длительности с анальгетическим действием нефопама гидрохлорида при внутримышечном введении.The technical result of this invention is to provide an effective analgesic effect of rectal suppositories containing nefopam hydrochloride, comparable in effectiveness and duration to the analgesic effect of nefopam hydrochloride when administered intramuscularly.
Для решения поставленной задачи предлагается применение нефопама гидрохлорида в форме ректальных суппозиториев на гидрофильной эмульсионной основе, содержащей растворитель полиэтиленоксид 400, и на липофильной основе для лечения острого и хронического болевого синдрома.To solve this problem, the use of nephopam hydrochloride in the form of rectal suppositories on a hydrophilic emulsion base containing a solvent of polyethylene oxide 400, and on a lipophilic basis for the treatment of acute and chronic pain syndrome is proposed.
Для решения поставленной задачи также предлагается фармацевтическая композиция по первому варианту для лечения болевого синдрома умеренной и высокой интенсивности в форме суппозиториев, включающая в качестве действующего вещества нефопама гидрохлорид и содержащая гидрофильную эмульсионную суппозиторную основу, включающую полиэтиленоксид 400, в которой доля нефопама гидрохлорида от 80 до 95 масс. % находится в виде суспензии, при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:To solve this problem, a pharmaceutical composition according to the first embodiment for the treatment of moderate and high intensity pain syndrome in the form of suppositories, including nephopam hydrochloride as the active substance and containing a hydrophilic emulsion suppository base including polyethylene oxide 400, in which the proportion of nefopam hydrochloride is from 80 to 95, is also proposed mass % is in the form of a suspension, in the following ratio of components, g / 100 g of the composition:
В предпочтительном варианте до 90% суспендированных частиц нефопама гидрохлорида имеют размер от 0,5 до 90 мкм при среднем медианном размере частиц не более 30 мкм.In a preferred embodiment, up to 90% of the suspended particles of nefopam hydrochloride have a size of from 0.5 to 90 microns with an average median particle size of not more than 30 microns.
Полиэтиленоксид 400 (ПЭО 400) является растворителем, в котором мало растворяется нефопама гидрохлорид: при 12°С 1:450, при 25°С 1:330, при 40°С 1:250. Это позволяет использовать полиэтиленоксид как жидкую среду для суспендирования нефопама гидрохлорида. Последний при нагревании не будет растворяться в ПЭО 400 до такой степени, которая при последующем охлаждении приведет к неуправляемой кристаллизации. Кроме того, гидрофильная эмульсионная суппозиторная основа включает еще один растворитель (предпочтительно пропиленгликоль, который является усилителем проникновения нефопама гидрохлорида), формообразователи (смесь полиэтиленоксидов с высокими молекулярными массами и полоксамера, который также обеспечивает смачивание и биоадгезию), липофильный наполнитель, который является дисперсной фазой основы), и комплексный эмульгатор при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:Polyethylene oxide 400 (PEO 400) is a solvent in which nefopam hydrochloride is slightly soluble: at 12 ° C 1: 450, at 25 ° C 1: 330, at 40 ° C 1: 250. This allows the use of polyethylene oxide as a liquid medium for suspending nefopam hydrochloride. When heated, the latter will not dissolve in PEO 400 to such an extent that upon subsequent cooling will lead to uncontrolled crystallization. In addition, the hydrophilic emulsion suppository base includes another solvent (preferably propylene glycol, which enhances the penetration of nefopam hydrochloride), formers (a mixture of high molecular weight polyethylene oxides and poloxamer, which also provides wetting and bioadhesion), a lipophilic filler, which is a dispersed phase of the base ), and a complex emulsifier in the following ratio of components, g / 100 g of the composition:
При этом в качестве формообразователей композиция предпочтительно содержит полиэтиленоксид (ПЭО) 4000 и полиэтиленоксид 1500 при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:Moreover, as forming agents, the composition preferably contains polyethylene oxide (PEO) 4000 and polyethylene oxide 1500 in the following ratio of components, g / 100 g of the composition:
Композиция в качестве липофильного наполнителя предпочтительно содержит твердый жир, в качестве полоксамера - полоксамер 188, имеющий молекулярную массу 7680-9510, в которой молекулярная масса оксиэтильных цепочек составляет 79,9-83,7%.The composition as a lipophilic filler preferably contains solid fat, as a poloxamer, poloxamer 188, having a molecular weight of 7680-9510, in which the molecular weight of hydroxyethyl chains is 79.9-83.7%.
Кроме того, в качестве комплексного эмульгатора композиция предпочтительно содержит смесь эмульгатора 1 рода и эмульгатора 2 рода. В частном случае в качестве эмульгатора 1 рода композиция содержит макрогола 20 цетостеариловый эфир, а в качестве эмульгатора 2 рода - цетостеариловый спирт при их массовом соотношении 1:5.In addition, as a complex emulsifier, the composition preferably contains a mixture of an emulsifier of the first kind and an emulsifier of the second kind. In a particular case, as an emulsifier of the first kind, the composition contains macrogol 20 cetostearyl ether, and as an emulsifier of the second kind - cetostearyl alcohol in a mass ratio of 1: 5.
Для решения поставленной задачи также предлагается фармацевтическая композиция по второму варианту для лечения острого и хронического болевого синдрома в форме ректальных суппозиториев, содержащая нефопама гидрохлорид и липофильную основу при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:To solve this problem, a pharmaceutical composition according to the second embodiment is also proposed for the treatment of acute and chronic pain in the form of rectal suppositories, containing nefopam hydrochloride and a lipophilic base in the following ratio of components, g / 100 g of the composition:
В качестве липофильной основы предпочтительно используется твердый жир, а до 90% суспендированных частиц нефопама гидрохлорида имеют размер от 0,5 до 90 мкм при среднем медианном размере частиц не более 30 мкм.Solid fat is preferably used as the lipophilic base, and up to 90% of the suspended particles of nefopam hydrochloride have a size of from 0.5 to 90 microns with an average median particle size of not more than 30 microns.
Для решения поставленной задачи также предлагается способ получения вышеописанной фармацевтической композиции на гидрофильной эмульсионной основе, по которому нефопама гидрохлорид суспендируют в полиэтиленоксиде 400, в смеси остальных расплавленных компонентов эмульгируют расплавленный твердый жир, суспензию нефопама гидрохлорида смешивают с расплавленной гидрофильной эмульсионной суппозиторной основой и гомогенизируют; суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают.To solve this problem, a method for producing the above-described hydrophilic emulsion-based pharmaceutical composition is proposed, according to which nefopam hydrochloride is suspended in polyethylene oxide 400, molten solid fat is emulsified in a mixture of the remaining molten components, the suspension of nefopam hydrochloride is mixed with the molten hydrophilic emulsion suppository base and homogenized; the suppository mass in a liquid state is metered into blisters and cooled.
В предпочтительном варианте нефопама гидрохлорид предварительно диспергируют в полиэтиленоксиде 400 с помощью подходящей коллоидной мельницы или ультразвука и/или с помощью коллоидной мельницы и ультразвука.In a preferred embodiment, nefopam hydrochloride is pre-dispersed in polyethylene oxide 400 using a suitable colloid mill or ultrasound and / or using a colloid mill and ultrasound.
В другом предпочтительном варианте нефопама гидрохлорид предварительно диспергируют в сухом состоянии с помощью подходящей мельницы, а затем суспендируют в полиэтиленоксиде 400.In another preferred embodiment, nefopam hydrochloride is pre-dispersed in a dry state using a suitable mill, and then suspended in polyethylene oxide 400.
Для решения поставленной задачи также предлагается способ получения вышеописанной фармацевтической композиции на липофильной основе, по которому микронизированную субстанцию нефопама гидрохлорида суспендируют в расплавленной липофильной основе.To solve this problem, a method for producing the above-described pharmaceutical composition on a lipophilic basis is also proposed, according to which the micronized substance of nefopam hydrochloride is suspended in a molten lipophilic base.
Заявляемое соотношение нефопама гидрохлорида и вспомогательных веществ (целевых добавок) в варианте состава фармацевтической композиции с гидрофильной эмульсионной суппозиторной основой найдено экспериментально и является оптимальным, обеспечивая время распадаемости суппозиториев в пределах от 30 до 60 мин и устойчивость суппозиториев к разрушению от 2,0 кг до 3,5 кг. Кроме того, обеспечивается медленная и пролонгированная абсорбция воды суппозиторной основой, что необходимо для предотвращения послабляющего эффекта.The claimed ratio of nefopam hydrochloride and auxiliary substances (target additives) in the pharmaceutical composition with a hydrophilic emulsion suppository base is found experimentally and is optimal, providing suppository disintegration times ranging from 30 to 60 minutes and suppository resistance to destruction from 2.0 kg to 3 5 kg. In addition, a slow and prolonged absorption of water by a suppository base is provided, which is necessary to prevent a laxative effect.
Смешанный гидрофильный неводный растворитель, состоящий из ПЭО (полиэтиленоксида) 400 и пропиленгликоля, является жидкой средой, в которой нефопама гидрохлорид большей частью суспендирован и немного растворен (табл. 1). Растворимость нефопама гидрохлорида в неводных гидрофильных растворителях уменьшается с понижением температуры (табл. 1).A mixed hydrophilic non-aqueous solvent consisting of PEO (polyethylene oxide) 400 and propylene glycol is a liquid medium in which nefopam hydrochloride is mostly suspended and slightly dissolved (Table 1). The solubility of nefopam hydrochloride in non-aqueous hydrophilic solvents decreases with decreasing temperature (table. 1).
В качестве наполнителя используется твердый жир, который не обладает осмотической активностью. Вследствие этого путем введения твердого жира в одном суппозитории снижается содержание гидрофильных компонентов и соответственно уменьшается дегидратирующее действие суппозиторной массы (табл. 2) по сравнению с полиэтиленоксидной основой. При концентрации твердого жира свыше 7,5 г/100 г устойчивость суппозиториев к раздавливанию становится недостаточной. Для эмульгирования твердого жира применяется комплексный эмульгатор в концентрации 1,8-4,2 г/100 г. Предпочтительно, чтобы он содержал неионогенный эмульгатор 1 рода (например, макрогола 20 цетостеариловый эфир) и эмульгатор 2 рода (например, цетостеариловый спирт) при их массовых соотношениях от 0,3:1,5 до 0,7:3,5. При других соотношениях плохо эмульгируется расплавленный твердый жир и суппозиторий становится хрупким. При концентрации комплексного эмульгатора свыше 4,2% время распадаемости суппозиториев чрезмерно увеличивается, а ниже 1,8% - становится маленьким. Комплексный эмульгатор снижает степень и скорость абсорбции воды суппозиторной массой (табл. 2), в связи с чем уменьшает ее дегидратирующее действие на слизистую оболочку, что устраняет слабительный эффект.As a filler, solid fat is used, which does not have osmotic activity. As a result, by introducing solid fat in one suppository, the content of hydrophilic components is reduced and, accordingly, the dehydrating effect of the suppository mass is reduced (Table 2) compared to the polyethylene oxide base. When the concentration of solid fat in excess of 7.5 g / 100 g, the suppository crush resistance becomes insufficient. To emulsify solid fat, a complex emulsifier is used in a concentration of 1.8-4.2 g / 100 g. It is preferable that it contains a non-ionic emulsifier of the first kind (for example, macrogol 20 cetostearyl ether) and an emulsifier of the second kind (for example, cetostearyl alcohol) mass ratios from 0.3: 1.5 to 0.7: 3.5. At other ratios, molten hard fat is poorly emulsified and the suppository becomes brittle. When the concentration of the complex emulsifier exceeds 4.2%, the disintegration time of the suppository increases excessively, and below 1.8% it becomes small. A complex emulsifier reduces the degree and speed of water absorption by the suppository mass (Table 2), and therefore reduces its dehydrating effect on the mucous membrane, which eliminates the laxative effect.
В опытах in vitro методом диализа через полупроницаемую целлофановую мембрану была исследована кинетика абсорбции воды суппозиториями на разных основах (табл. 2).In in vitro experiments, the kinetics of water absorption by suppositories on different bases was studied by dialysis through a semipermeable cellophane membrane (Table 2).
Чем больше масса абсорбируемой воды в первые часы эксперимента, тем сильнее будет дегидратирующее действие суппозиториев на слизистую оболочку прямой кишки и тем вероятнее возникновение послабляющего эффекта или диареи. Суппозитории на ПЭО основе в течение 0,5-2 ч абсорбируют значительные количества воды до 260%, что свидетельствует о сильном дегидратирующем эффекте, который может приводить с большой вероятностью к возникновению диареи. Благодаря оптимальному подбору вспомогательных веществ скорость и степень абсорбции воды суппозиториями на гидрофильной эмульсионной основе (ГЭ основе) оказываются гораздо меньше. Так, по сравнению с ПЭО основой в течение 0,5-2 ч ГЭ основа абсорбирует воды в несколько раз меньше, что практически исключает возникновение диареи (табл. 2).The greater the mass of absorbed water in the first hours of the experiment, the stronger the dehydrating effect of suppositories on the rectal mucosa will be and the more likely the occurrence of a laxative effect or diarrhea. PEO-based suppositories absorb significant amounts of water up to 260% for 0.5-2 hours, which indicates a strong dehydrating effect, which can lead to a high probability of diarrhea. Due to the optimal selection of excipients, the speed and degree of water absorption by suppositories on a hydrophilic emulsion base (HE base) are much less. So, in comparison with PEO base, during 0.5-2 hours of HE, the base absorbs several times less water, which virtually eliminates the occurrence of diarrhea (Table 2).
Приводим конкретные примеры осуществления изобретения.We give specific examples of the invention.
Пример 1.Example 1
В ПЭО 400 при температуре не ниже 5°С и не выше 45°С при перемешивании суспендируют (однородно распределяют) нефопама гидрохлорид без дополнительного диспергирования. В вакуумный реактор-гомогенизатор последовательно загружают предварительно отвешенные твердый жир, цетостеариловый спирт, макрогола 20 цетостеариловый эфир, полоксамер 188, ПЭО 4000, ПЭО 1500 и пропиленгликоль. Массу в реакторе перемешивают при нагревании до расплавления всех компонентов и эмульгируют расплавленный твердый жир. Суппозиторную основу охлаждают под вакуумом при перемешивании до температуры 40-45°С, после чего смешивают с суспензией нефопама гидрохлорида в ПЭО 400 и гомогенизируют. Суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают до температуры около 12°С. Проводят термосваривание верхней части ленты с ячейковыми упаковками, обрезают верхнюю кромку ленты и разрезают ленту.In PEO 400, at a temperature not lower than 5 ° C and not higher than 45 ° C, nefopam hydrochloride is suspended (uniformly distributed) without further dispersion with stirring. The pre-weighed solid fat, cetostearyl alcohol, macrogol 20 cetostearyl ether, poloxamer 188, PEO 4000, PEO 1500 and propylene glycol are sequentially loaded into a vacuum homogenizer reactor. The mass in the reactor is stirred while heating until all the components are melted and the molten solid fat is emulsified. The suppository base is cooled under vacuum with stirring to a temperature of 40-45 ° C, after which it is mixed with a suspension of nefopam hydrochloride in PEO 400 and homogenized. The suppository mass in a liquid state is metered into blisters and cooled to a temperature of about 12 ° C. Heat sealing of the upper part of the tape with cell packs is carried out, the upper edge of the tape is cut and the tape is cut.
Заявляемое лекарственное средство имеет такое соотношение компонентов, г/100 г композиции:The inventive drug has a ratio of components, g / 100 g of the composition:
В композиции (пример 1) при температуре 12°С нефопама гидрохлорида в виде суспензии находится около 0,65 г (около 81% от 0,80 г). Распределение частиц по размерам представлено в таблице 3 (графа «Не измельченный»); основная масса частиц до 90% имеет размеры от 1,742 мкм до 195,615 мкм при среднем медианном диаметре 65,355 мкм.In the composition (example 1) at a temperature of 12 ° C nefopam hydrochloride in the form of a suspension is about 0.65 g (about 81% of 0.80 g). The distribution of particle sizes is presented in table 3 (column "Not crushed"); the bulk of the particles up to 90% has sizes from 1.742 microns to 195.615 microns with an average median diameter of 65.355 microns.
Пример 2. Заявляемое лекарственное средство изготовляют аналогично примеру 1 с таким соотношением компонентов, г/100 г композиции:Example 2. The inventive drug is produced analogously to example 1 with the following ratio of components, g / 100 g of the composition:
В композиции (пример 2) при температуре 12°С нефопама гидрохлорида в виде суспензии находится около 1,45 г (около 90,6% от 1,60 г). Распределение частиц по размерам представлено в таблице 3 (графа «Не измельченный»); основная масса частиц до 90% имеет размеры от 1,742 мкм до 195,615 мкм при среднем медианном диаметре 65,355 мкм.In the composition (example 2) at a temperature of 12 ° C nefopam hydrochloride in the form of a suspension is about 1.45 g (about 90.6% of 1.60 g). The distribution of particle sizes is presented in table 3 (column "Not crushed"); the bulk of the particles up to 90% has sizes from 1.742 microns to 195.615 microns with an average median diameter of 65.355 microns.
Пример 3. Заявляемое лекарственное средство изготовляют аналогично примеру 1 с таким соотношением компонентов, г/100 г композиции:Example 3. The inventive drug is produced analogously to example 1 with the following ratio of components, g / 100 g of the composition:
В композиции (пример 3) при температуре 12°С нефопама гидрохлорида в виде суспензии находится около 2,25 г (около 93,75% от 2,40 г). Распределение частиц по размерам представлено в таблице 3 (графа «Не измельченный»); основная масса частиц до 90% имеет размеры от 1,742 мкм до 195,615 мкм при среднем медианном диаметре 65,355 мкм.In the composition (example 3) at a temperature of 12 ° C nefopam hydrochloride in the form of a suspension is about 2.25 g (about 93.75% of 2.40 g). The distribution of particle sizes is presented in table 3 (column "Not crushed"); the bulk of the particles up to 90% has sizes from 1.742 microns to 195.615 microns with an average median diameter of 65.355 microns.
Пример 4.Example 4
В ПЭО 400 при нагревании до 40°С подходящим способом диспергируют (измельчают) частички нефопама гидрохлорида и перемешивают для образования однородной суспензии. В вакуумный реактор-гомогенизатор последовательно загружают предварительно отвешенные твердый жир, цетостеариловый спирт, макрогола 20 цетостеариловый эфир, полоксамер 188, ПЭО 4000, ПЭО 1500 и пропиленгликоль. Массу в реакторе перемешивают при нагревании до расплавления всех компонентов и эмульгируют расплавленный твердый жир. Суппозиторную основу охлаждают под вакуумом при перемешивании до температуры 40-45°С, после чего смешивают с суспензией нефопама гидрохлорида в ПЭО 400 и гомогенизируют. Суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают. Проводят термосваривание верхней части ленты с ячейковыми упаковками, обрезают верхнюю кромку ленты и разрезают ленту.In PEO 400, when heated to 40 ° C, particles of nefopam hydrochloride are dispersed (crushed) in an appropriate manner and mixed to form a homogeneous suspension. The pre-weighed solid fat, cetostearyl alcohol, macrogol 20 cetostearyl ether, poloxamer 188, PEO 4000, PEO 1500 and propylene glycol are sequentially loaded into a vacuum homogenizer reactor. The mass in the reactor is stirred while heating until all the components are melted and the molten solid fat is emulsified. The suppository base is cooled under vacuum with stirring to a temperature of 40-45 ° C, after which it is mixed with a suspension of nefopam hydrochloride in PEO 400 and homogenized. The suppository mass in a liquid state is metered into blisters and cooled. Heat sealing of the upper part of the tape with cell packs is carried out, the upper edge of the tape is cut and the tape is cut.
Заявляемое лекарственное средство имеет такое же соотношение компонентов, г/100 г композиции, как и для примера 1. В композиции (пример 4) при температуре 12°С нефопама гидрохлорида в виде суспензии находится около 0,65 г (около 81% от 0,80 г). Распределение частиц по размерам представлено в таблице 3 (графа «Измельченный»); основная масса частиц до 90% имеет размеры от 0,499 мкм до 84,542 мкм при среднем медианном диаметре 25,585 мкм.The claimed drug has the same ratio of components, g / 100 g of the composition, as for example 1. In the composition (example 4) at a temperature of 12 ° C, nefopam hydrochloride in the form of a suspension is about 0.65 g (about 81% of 0, 80 g). The particle size distribution is presented in table 3 (column "Shredded"); the bulk of the particles up to 90% has sizes from 0.499 microns to 84.542 microns with an average median diameter of 25.585 microns.
Таким образом, в испытуемых образцах нефопама гидрохлорида в виде суспензии находится от 0,65 г до 2,25 г в 100 г композиции, что составляет от 81,0% до 93,75% от содержания нефопама гидрохлорида в композиции. Данные о распределении частиц по размерам в суспензиях нефопама гидрохлорида в ПЭО 400 (без диспергирования и после диспергирования), измеренные с помощью лазерного дифрактометра, представлены в таблице 3.Thus, in the tested samples of nefopam hydrochloride in the form of a suspension is from 0.65 g to 2.25 g per 100 g of the composition, which is from 81.0% to 93.75% of the content of nefopam hydrochloride in the composition. Data on the size distribution of particles in suspensions of nefopam hydrochloride in PEO 400 (without dispersion and after dispersion), measured using a laser diffractometer, are presented in table 3.
Пример 5.Example 5
В вакуумный реактор-гомогенизатор загружают предварительно отвешенный и расплавленный твердый жир, а затем микронизированную субстанцию нефопама гидрохлорида. Расплавленный твердый жир при температуре 40-45°С смешивают с микронизированной субстанцией нефопама гидрохлорида и гомогенизируют. Суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают. Проводят термосваривание верхней части ленты с ячейковыми упаковками, обрезают верхнюю кромку ленты и разрезают ленту.The pre-weighed and molten solid fat, and then the micronized substance of nefopam hydrochloride, are loaded into a vacuum homogenizer reactor. The molten solid fat at a temperature of 40-45 ° C is mixed with a micronized substance of nefopam hydrochloride and homogenized. The suppository mass in a liquid state is metered into blisters and cooled. Heat sealing of the upper part of the tape with cell packs is carried out, the upper edge of the tape is cut and the tape is cut.
Заявляемое лекарственное средство имеет такое соотношение компонентов, г/100 г композиции:The inventive drug has a ratio of components, g / 100 g of the composition:
В композиции (пример 5) нефопама гидрохлорида в виде суспензии находится около 2,40 г (около 100% от 2,40 г). Распределение частиц по размерам представлено в таблице 3 (графа «Микронизированный»); основная масса частиц до 90% имеет размеры от 1,275 мкм до 46,469 мкм при среднем медианном диаметре 19,919 мкм.In the composition (example 5) nefopam hydrochloride in the form of a suspension is about 2.40 g (about 100% of 2.40 g). The particle size distribution is presented in table 3 (column "Micronized"); the bulk of the particles up to 90% has sizes from 1.275 microns to 46.469 microns with an average median diameter of 19.919 microns.
Как видно из данных, приведенных в табл.3, после диспергирования в жидкой среде размер суспендированных частиц нефопама гидрохлорида в разных фракциях уменьшился в 2,31-2,79 раза (в среднем в 2,54 раза), а после микронизации с помощью коллоидной мельницы и просеивания - в 2,54-4,21 раза (в среднем в 3,36 раза).As can be seen from the data given in Table 3, after dispersion in a liquid medium, the size of the suspended particles of nefopam hydrochloride in different fractions decreased 2.31-2.79 times (on average 2.54 times), and after micronization using colloid mills and sifting - 2.54-4.21 times (an average of 3.36 times).
Были проведены сравнительные исследования анальгетической активности нефопама гидрохлорида в разных дозах при ректальном введении суппозиторной массы (примеры 1, 2, 3, 4, 5) и внутримышечном введении препарата Нефопам раствор для инъекций 20 мг/мл на модели формалиновой гиперальгезии у крыс, которую вызывали подкожным введением 0,05 мл 5% раствора формалина в дорсальную поверхность правой задней стопы крыс (The formalin test: an evaluation of the method / Tjolsen A., Berge O., Hunskaar S. et al. // Pain. - 1992. - Vol. 51, №1. - P. 5-17) [17]. Препараты нефопама гидрохлорида вводили за 20 минут до инъекции формалина: суппозитории - ректально в дозах 20 мг/кг (примеры 1 и 4), 40 мг/кг (пример 2) и 60 мг/кг (пример 3 и 5), раствор нефопама для инъекций - внутримышечно в дозе 20 мг/кг в объеме 0,1 мл на 100 г массы тела. Дозы (в мг/кг массы крысы) рассчитывали по нефопама гидрохлориду.Comparative studies of the analgesic activity of nefopam hydrochloride in different doses were conducted with rectal administration of a suppository mass (examples 1, 2, 3, 4, 5) and intramuscular injection of the drug Nefopam injection solution 20 mg / ml on a model of formalin hyperalgesia in rats, which was caused by subcutaneous the introduction of 0.05 ml of 5% formalin solution in the dorsal surface of the right hind foot of rats (The formalin test: an evaluation of the method / Tjolsen A., Berge O., Hunskaar S. et al. // Pain. - 1992. - Vol. . 51, No. 1. - P. 5-17) [17]. Nefopam hydrochloride preparations were administered 20 minutes before formalin injection: suppositories - rectally at doses of 20 mg / kg (examples 1 and 4), 40 mg / kg (example 2) and 60 mg / kg (example 3 and 5), nefopam solution for injection - intramuscularly at a dose of 20 mg / kg in a volume of 0.1 ml per 100 g of body weight. Doses (in mg / kg rat weight) were calculated from nefopam hydrochloride.
О выраженности анальгетической активности сравниваемых препаратов судили по снижению интенсивности боли, о чем свидетельствовало устранение поведенческих признаков ее проявления.The severity of the analgesic activity of the compared drugs was judged by the decrease in pain intensity, as evidenced by the elimination of behavioral signs of its manifestation.
Показатели болевого поведения регистрировали в динамике: в течение ранней фазы (5 мин после инъекции формалина) и поздней фазы болевой реакции - с 10-й по 15-ю, с 20-й по 25-ю, с 30-й по 35-ю, с 40-й по 45-ю и с 50-й по 55-ю мин после инъекции формалина.The indicators of pain behavior were recorded in dynamics: during the early phase (5 min after formalin injection) and the late phase of the pain reaction - from 10th to 15th, from 20th to 25th, from 30th to 35th , from the 40th to the 45th and from the 50th to the 55th min after formalin injection.
Для количественной оценки выраженности боли в течение каждого из указанных 5-минутных (300 сек) интервалов регистрировали длительность периодов (сек): T1 - нормальной двигательной активности; Т2 - частичного нарушения двигательной активности (прихрамывания, легкого касания пола); Т3 - лифтинга (удержания лапы на весу), облизывания лапы (Тлиз), а также количество реакций подергивания/встряхивания лапы (N).To quantify the severity of pain during each of the indicated 5-minute (300 sec) intervals, the duration of the periods (sec) was recorded: T 1 — normal motor activity; T 2 - partial impaired motor activity (limping, light touch of the floor); T 3 - lifting (holding the paw on weight), licking the paw (T lys ), as well as the number of reactions twitching / shaking the paw (N).
Критериями эффективности сравниваемых препаратов нефопама гидрохлорида служили [17]:The effectiveness criteria of the compared preparations of nefopam hydrochloride were [17]:
1. Индекс боли (ИБ), характеризующий среднюю интенсивность боли в течение 5-минутного (300 сек) интервала. Индекс боли (ИБ) рассчитывали по формуле:1. The pain index (IB), which characterizes the average intensity of pain over a 5-minute (300 sec) interval. The pain index (IB) was calculated by the formula:
ИБ=(T1+2×Т2+3×Т3)/300.IB = (T 1 + 2 × T 2 + 3 × T 3 ) / 300.
Таким образом, нормальная двигательная активность в течение 300 сек (T1=300, Т2=0, Т3=0) соответствует ИБ=1, а при максимально выраженной боли, сопровождающейся лифтингом лапы в течение всего временного интервала (T1=0; Т2=0, Т3=300), ИБ=3.Thus, normal motor activity for 300 seconds (T 1 = 300, T 2 = 0, T 3 = 0) corresponds to IB = 1, and with the most severe pain, accompanied by lifting the paws during the entire time interval (T 1 = 0 ; T 2 = 0, T 3 = 300), IB = 3.
2. Продолжительность сильной боли (Т, сек) в течение 5-минутного интервала. Симптомами сильной боли у животных служили наиболее выраженный показатель нарушения двигательной активности (лифтинг инъецированной лапы) и ее облизывание. Т рассчитывали как суммарную продолжительность симптомов лифтинга и облизывания лапы: Т=Т3+Тлиз.2. Duration of severe pain (T, sec) for a 5-minute interval. Symptoms of severe pain in animals were the most pronounced indicator of impaired motor activity (lifting the injected paw) and its licking. T was calculated as the total duration of the symptoms of lifting and licking the paws: T = T 3 + T lys .
3. Число реакций подергивания/встряхивания лапы (N).3. The number of jerking / shaking paw reactions (N).
Число подергиваний/встряхиваний (N) рассчитывали по формуле:The number of twitches / shakes (N) was calculated by the formula:
N=[(Хк-Хо)×100%]/Хк,N = [(X to -X o ) × 100%] / X to
где Хк и Хо - соответствующий показатель в контрольной и опытной группах соответственно.where X to and X about - the corresponding indicator in the control and experimental groups, respectively.
Анальгетический эффект (АЭ) по каждому показателю в каждой экспериментальной точке рассчитывали по формуле:The analgesic effect (AE) for each indicator at each experimental point was calculated by the formula:
АЭ=[(Пк-Пo)/Пк]×100%,AE = [(P to -P o ) / P to ] × 100%,
где Пк и По - соответствующий показатель в контрольной и опытной группах соответственно.where P to and P about - the corresponding indicator in the control and experimental groups, respectively.
Оценивали также суммарный анальгетический эффект (Σ АЭ) препаратов нефопама гидрохлорида по каждому из указанных критериев, рассчитывая его как площадь под кривой «время-эффект» методом трапеций.The total analgesic effect (Σ AE) of nefopam hydrochloride preparations was also evaluated according to each of the specified criteria, calculating it as the area under the time-effect curve by the trapezoidal method.
Статистическую обработку результатов проводили общепринятыми в фармакологии методами, рассчитывая средние значения показателей (
Результаты исследований приведены в таблицах 4, 5, 6 и 7.The research results are shown in tables 4, 5, 6 and 7.
Как свидетельствуют данные табл. 4, 5 и 6, у контрольных нелеченых крыс инъекция формалина под кожу стопы вызывает выраженную боль, приводящую к нарушению их двигательной активности. У большинства крыс в течение всех 5-минутных интервалов наблюдения преобладал лифтинг инъецированной лапы, что свидетельствует о высокой выраженности боли. Индекс боли у нелеченых контрольных крыс стабильно удерживался на уровне 2,78-2,96, то есть был близок к максимальному уровню (табл. 4).As the data in table. 4, 5 and 6, in control untreated rats, injection of formalin under the skin of the foot causes severe pain, leading to a violation of their motor activity. In most rats, an injection paw lift prevailed during all 5-minute observation intervals, indicating a high severity of pain. The pain index in untreated control rats was stably kept at the level of 2.78-2.96, that is, it was close to the maximum level (Table 4).
Нефопама гидрохлорид оказывает анальгетическое действие при ректальном введении суппозиторной массы в дозах от 20 мг/кг до 60 мг/кг, о чем свидетельствуют данные по трем критериям эффективности, представленные в таблицах 4-7. Как при ректальном, так и при внутримышечном введении кинетика анальгетического эффекта была одинакова; максимальный эффект нефопама гидрохлорида достигался через 15 мин после инъекции формалина (35 мин после введения препарата) и далее активность препаратов снижалась, что практически не зависело от типа суппозиторной основы, дозы и пути введения (табл. 4-6).Nefopam hydrochloride has an analgesic effect with rectal administration of a suppository mass in doses from 20 mg / kg to 60 mg / kg, as evidenced by the data on the three performance criteria presented in tables 4-7. With both rectal and intramuscular administration, the kinetics of the analgesic effect was the same; the maximum effect of nefopam hydrochloride was achieved 15 minutes after formalin injection (35 minutes after drug administration) and then the activity of the drugs decreased, which practically did not depend on the type of suppository base, dose and route of administration (Table 4-6).
Эффективность анальгетического действия при ректальном введении суппозиторной массы возрастает с увеличением дозы нефопама гидрохлорида с 20 мг/кг до 60 мг/кг (примеры 1, 2 и 3). При этом в дозах 20 и 40 мг/кг (примеры 1 и 2) суппозитории нефопама гидрохлорида, содержащие неизмельченную субстанцию, существенно уступают по анальгетическому эффекту, характеризуемому индексом боли (табл. 4) и продолжительностью сильной боли (табл. 5), раствору нефопама гидрохлорида для инъекций в дозе 20 мг/кг. Сопоставимые анальгетические эффекты оказывают раствор нефопама гидрохлорида для инъекций в дозе 20 мг/кг и суппозитории нефопама гидрохлорида, содержащие неизмельченную субстанцию, в дозе 60 мг/кг на гидрофильной и липофильной основах (примеры 3 и 5). При этом в период с 25-35 мин до 55 мин имеется тенденция к более высоким показателям анальгетической активности суппозиториев нефопама гидрохлорида.The effectiveness of the analgesic effect with rectal administration of a suppository mass increases with increasing dose of nefopam hydrochloride from 20 mg / kg to 60 mg / kg (examples 1, 2 and 3). At the same time, in doses of 20 and 40 mg / kg (examples 1 and 2), the nephopam hydrochloride suppositories containing the unmilled substance are significantly inferior in analgesic effect, characterized by the pain index (table 4) and the duration of severe pain (table 5), nefopam solution hydrochloride for injection at a dose of 20 mg / kg. Comparable analgesic effects are exerted by a solution of nefopam hydrochloride for injection at a dose of 20 mg / kg and suppositories of nefopam hydrochloride containing unmilled substance at a dose of 60 mg / kg on hydrophilic and lipophilic bases (examples 3 and 5). Moreover, in the period from 25-35 min to 55 min, there is a tendency to higher rates of analgesic activity of nephopam hydrochloride suppositories.
Усиление анальгетического действия при ректальном введении суппозиторной массы с увеличением дозы нефопама гидрохлорида с 20 мг/кг до 60 мг/кг (примеры 1, 2 и 3) возрастает за счет увеличения содержания в суппозиторной массе нефопама гидрохлорида в виде суспензии, поскольку его масса в виде раствора одинакова во всех трех композициях.The increase in analgesic effect with rectal administration of a suppository mass with an increase in the dose of nefopam hydrochloride from 20 mg / kg to 60 mg / kg (examples 1, 2 and 3) increases due to an increase in the content of nephopam hydrochloride in the suppository mass as a suspension, since its mass in the form the solution is the same in all three compositions.
Неожиданно было обнаружено, что нефопама гидрохлорид при ректальном введении в виде суппозиторной массы в дозе 20 мг/кг оказывает анальгетическое действие, сопоставимое по разным критериям эффективности с анальгетическим действием раствора нефопама гидрохлорида для инъекций в дозе 20 мг/кг и суппозиториев нефопама гидрохлорида в дозе 60 мг/кг (пример 3), если нефопама гидрохлорид диспергируется (измельчается) в ходе технологического процесса (пример 4). При этом суммарные анальгетические эффекты, характеризуемые индексом боли и продолжительностью сильной боли, при ректальном введении суппозиторной массы с измельченным нефопама гидрохлоридом оказывались больше (табл. 7).Unexpectedly, it was found that nephopam hydrochloride, when rectally administered in the form of a suppository mass at a dose of 20 mg / kg, has an analgesic effect that is comparable according to different performance criteria with the analgesic effect of a solution of nefopam hydrochloride for injection at a dose of 20 mg / kg and suppositories of nefopam hydrochloride at a dose of 60 mg / kg (example 3), if nefopam hydrochloride is dispersed (crushed) during the process (example 4). At the same time, the total analgesic effects, characterized by the pain index and the duration of severe pain, turned out to be greater with rectal administration of a suppository mass with crushed nefopam hydrochloride (Table 7).
Если для изготовления суппозиториев на липофильной основе используется микронизированная субстанция нефопама гидрохлорида (пример 5), то также было обнаружено, что нефопама гидрохлорид при ректальном введении в виде суппозиторной массы в дозе 60 мг/кг на липофильной основе оказывает анальгетическое действие, сопоставимое по разным критериям эффективности с анальгетическим действием раствора нефопама гидрохлорида для инъекций в дозе 20 мг/кг и суппозиториев нефопама гидрохлорида в дозе 60 мг/кг на гидрофильной эмульсионной основе (пример 3). При этом суммарные анальгетические эффекты, характеризуемые индексом боли и продолжительностью интенсивной боли, при ректальном введении липофильной суппозиторной массы с микронизированной субстанцией нефопама гидрохлоридом оказывались больше, чем при инъекционном введении раствора нефопама гидрохлорида в дозе 20 мг/кг (табл. 7).If a micronized substance of nefopam hydrochloride is used to make lipophilic suppositories (Example 5), it was also found that nephopam hydrochloride, when administered rectally as a suppository mass at a dose of 60 mg / kg on a lipophilic basis, has an analgesic effect that is comparable according to different effectiveness criteria with the analgesic effect of a solution of nefopam hydrochloride for injection at a dose of 20 mg / kg and suppositories of nefopam hydrochloride at a dose of 60 mg / kg on a hydrophilic emulsion base (note 3). Moreover, the total analgesic effects, characterized by the pain index and the duration of intense pain, with rectal administration of a lipophilic suppository mass with micronized substance nefopam hydrochloride turned out to be greater than with the injection of a solution of nefopam hydrochloride at a dose of 20 mg / kg (Table 7).
Таким образом, результаты доклинических исследований подтвердили, что заявляемая фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением обладает анальгетической активностью, усиленной или сопоставимой по эффективности и длительности с фармакологическим действием раствора нефопама для инъекций. При ректальном введении суппозиториев на гидрофильной эмульсионной основе и липофильной основе отсутствуют условия для их дегидратирующего действия на слизистую оболочку прямой кишки и возникновения диареи. Различная эффективность анальгетического действия в зависимости от типа суппозиторной основы, доз и технологии изготовления дает возможность выбрать оптимальную дозу нефопама гидрохлорида, оптимальную массу суппозитория и оптимальную технологию препарата для его применения в разных клинических ситуациях. Ректальное применение заявляемого лекарственного средства атравматично, не осложнено в амбулаторных условиях и не ограничено у пациентов с рвотным рефлексом и дистрофией мышц.Thus, the results of preclinical studies have confirmed that the claimed pharmaceutical composition in accordance with the invention has analgesic activity, enhanced or comparable in effectiveness and duration with the pharmacological effect of nefopam injection. With the rectal administration of suppositories on a hydrophilic emulsion base and lipophilic basis, there are no conditions for their dehydrating effect on the mucous membrane of the rectum and the occurrence of diarrhea. The different effectiveness of the analgesic effect depending on the type of suppository base, doses and manufacturing technology makes it possible to choose the optimal dose of nefopam hydrochloride, the optimal mass of the suppository and the optimal technology of the drug for its use in different clinical situations. Rectal use of the claimed drug is atraumatic, not complicated on an outpatient basis and is not limited in patients with vomiting reflex and muscle dystrophy.
Полученные композиции в форме суппозиториев, содержащие нефопама гидрохлорид на гидрофильной эмульсионной основе и липофильной основе, отвечают фармакопейным нормативным требованиям относительно фармако-технологических испытаний суппозиториев и однородности содержания действующего вещества и имеют срок годности более 2 лет. Обоснованы способы получения этих композиций.The obtained compositions in the form of suppositories containing nephopam hydrochloride on a hydrophilic emulsion base and lipophilic basis meet pharmacopoeial regulatory requirements for pharmaco-technological tests of suppositories and uniformity of the content of the active substance and have a shelf life of more than 2 years. Substantiated methods for producing these compositions.
Таким образом, все вышеизложенное свидетельствует о выполнении поставленной в изобретении цели, которая заключается в создании новых фармацевтических композиций с нефопама гидрохлоридом в форме ректальных суппозиториев (на гидрофильной основе и липофильной основе), проявляющих анальгетическое действие, усиленное или сопоставимое по эффективности и длительности с анальгетическим действием нефопама гидрохлорида при внутримышечном введении, что позволит применять лекарственные средства для лечения (купирования) острого и хронического болевого синдрома, а также в разработке способов изготовления этих композиций.Thus, all of the above indicates the achievement of the goal of the invention, which is to create new pharmaceutical compositions with nefopam hydrochloride in the form of rectal suppositories (hydrophilic based and lipophilic based), showing an analgesic effect, enhanced or comparable in effectiveness and duration with an analgesic effect nefopam hydrochloride with intramuscular injection, which will allow the use of drugs for the treatment (relief) of acute and chronic Go pain syndrome, as well as in the development of methods for the manufacture of these compositions.
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015156427A RU2646495C2 (en) | 2015-12-28 | 2015-12-28 | Pharmaceutical compositions as rectal suppositories containing nefopam hydrochloride (versions), their application for treatment of acute and chronic pain syndrome and methods for production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015156427A RU2646495C2 (en) | 2015-12-28 | 2015-12-28 | Pharmaceutical compositions as rectal suppositories containing nefopam hydrochloride (versions), their application for treatment of acute and chronic pain syndrome and methods for production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015156427A RU2015156427A (en) | 2017-07-04 |
| RU2646495C2 true RU2646495C2 (en) | 2018-03-05 |
Family
ID=59309465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015156427A RU2646495C2 (en) | 2015-12-28 | 2015-12-28 | Pharmaceutical compositions as rectal suppositories containing nefopam hydrochloride (versions), their application for treatment of acute and chronic pain syndrome and methods for production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2646495C2 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006106308A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Sosei R & D Ltd. | Therapeutic use of nefopam and analogues thereof |
| CN101327262A (en) * | 2007-12-07 | 2008-12-24 | 广州市医药工业研究所 | Qingkailing suppositorium |
| RU2513514C1 (en) * | 2012-11-23 | 2014-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "НПК "Трифарма" | Pharmaceutical composition containing nalbuphine hydrochloride, using it for treating moderate to severe pain syndrome |
| WO2014135891A1 (en) * | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions for rectal administration |
-
2015
- 2015-12-28 RU RU2015156427A patent/RU2646495C2/en active IP Right Revival
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006106308A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Sosei R & D Ltd. | Therapeutic use of nefopam and analogues thereof |
| CN101327262A (en) * | 2007-12-07 | 2008-12-24 | 广州市医药工业研究所 | Qingkailing suppositorium |
| RU2513514C1 (en) * | 2012-11-23 | 2014-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "НПК "Трифарма" | Pharmaceutical composition containing nalbuphine hydrochloride, using it for treating moderate to severe pain syndrome |
| WO2014135891A1 (en) * | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions for rectal administration |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015156427A (en) | 2017-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2661617C1 (en) | Nephopam suppositories for the treatment of acute and chronic pain syndrome on a hydrophilic emulsion based and method for their preparation | |
| RU2661618C1 (en) | Nephopam suppositories for the treatment of acute and chronic pain syndrome on a lipophilic basis and the method for their preparation | |
| RU2513514C1 (en) | Pharmaceutical composition containing nalbuphine hydrochloride, using it for treating moderate to severe pain syndrome | |
| RU2362560C2 (en) | Pharmaceutical preparative form | |
| CN109562281B (en) | Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists for use in combination with local anesthetics and vasoconstrictors for improving local anesthesia | |
| US20210121456A1 (en) | Use of methylnaltrexone to attenuate tumor progression | |
| US20130225697A1 (en) | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer | |
| Li et al. | Mucoadhesive buccal films of tramadol for effective pain management | |
| JP7048576B2 (en) | A composition comprising oxygenated cholesterol sulfate and at least one of polyalkylene glycol, carboxymethyl cellulose, and polyoxyl glyceride. | |
| JP2008539269A (en) | Methods and compositions for treating pain | |
| RU2552345C2 (en) | Medical form for trans-mucousal peroral introduction of analgesic and/or antispasmodic molecules | |
| JP6605047B2 (en) | Celecoxib oral composition for the treatment of pain | |
| CN113274343B (en) | Use of polyols as co-solvents in colchicine topical compositions | |
| CN110101702A (en) | System and method for treating bad pharmacodynamics response caused by opioid | |
| US20170112936A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising gels and methods for fabricating thereof | |
| KR101971412B1 (en) | Administration of intravenous ibuprofen | |
| RU2646495C2 (en) | Pharmaceutical compositions as rectal suppositories containing nefopam hydrochloride (versions), their application for treatment of acute and chronic pain syndrome and methods for production | |
| AU2020283738A1 (en) | Long-acting injectable formulations and use thereof | |
| US11771662B2 (en) | Analgesic formulation for control of pain in dogs | |
| TWI649097B (en) | Injectable preparation of acetaminophen | |
| Schreiner | Design, Characterization and In Vivo Evaluation of a Microparticulate Depot Formulation of Buprenorphine for Veterinary Use | |
| CN111655236A (en) | Injectable long-acting local anesthetic semisolid gel preparation | |
| US10568842B2 (en) | Anti-inflammatory pharmaceutical compositions and methods of administration | |
| WO2015075032A1 (en) | A combination of dosage units for use in the treatment of pre-term labour condition | |
| US20190209551A1 (en) | Oral dosage forms for oxygen-containing active agents and oxyl-containing polymer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171229 |
|
| HE4A | Change of address of a patent owner |
Effective date: 20200610 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20200626 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20201014 |