RU2661618C1 - Nephopam suppositories for the treatment of acute and chronic pain syndrome on a lipophilic basis and the method for their preparation - Google Patents
Nephopam suppositories for the treatment of acute and chronic pain syndrome on a lipophilic basis and the method for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2661618C1 RU2661618C1 RU2017140842A RU2017140842A RU2661618C1 RU 2661618 C1 RU2661618 C1 RU 2661618C1 RU 2017140842 A RU2017140842 A RU 2017140842A RU 2017140842 A RU2017140842 A RU 2017140842A RU 2661618 C1 RU2661618 C1 RU 2661618C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pain
- suppositories
- nefopam
- acute
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, конкретно к созданию, производству и применению лекарственных средств для лечения (купирования) острого и хронического болевого синдрома в разных областях медицины, в частности в хирургии и онкологии.The invention relates to the field of medicine and the pharmaceutical industry, specifically to the creation, production and use of drugs for the treatment (relief) of acute and chronic pain syndrome in various fields of medicine, in particular in surgery and oncology.
Терапия острой боли остается актуальной проблемой в разных областях медицины несмотря на значительное количество методов медикаментозного и немедикаментозного обезболивания. Особенно остро стоит проблема фармакотерапии острой боли в раннем послеоперационном периоде (Лебедева Р.Н., Никода В.В. Фармакотерапия острой боли. - М.: Изд-во «Аир-Арт», 1998. - 184 с.), а также у больных со злокачественными новообразованиями (ЗНО) (Состояние онкологической помощи населению России в 2008 году / Под ред. Чиссова В.И., Старинского В.В., Петровой Г.В. - М.: «ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2009. - 192 с.). Так, из 53 млн ежегодно производимых в США хирургических вмешательств в 33-75% случаев пациенты жалуются на среднюю и сильную по интенсивности боль несмотря на проводимую обезболивающую терапию (Wall P.D., Melzack R. (Eds) Textbook of pain, 3rd ed. - Churchill Livingstone, Edinburgh. - 1994). Число больных с ЗНО неуклонно растет и по прогнозу ВОЗ к 2030 г. увеличится в 3 раза (World Cancer Report 2008 // International Agency for Research on Cancer. - WHO, 2008). Так, в России зарегистрировано более 2,6 млн больных с ЗНО; ежегодно из них умирает около 300 тысяч человек. Боль является значимым симптомом у половины больных на начальных стадиях болезни, у 75% больных при ее распространении и в 90% в терминальной стадии.Therapy of acute pain remains an urgent problem in various fields of medicine despite a significant number of methods of drug and non-drug analgesia. The problem of pharmacotherapy of acute pain in the early postoperative period is especially acute (Lebedeva RN, Nikoda VV Pharmacotherapy of acute pain. - M .: Air-Art Publishing House, 1998. - 184 p.), As well in patients with malignant neoplasms (ZNO) (Oncological care for the population of Russia in 2008 / Edited by V. Chissov, V. V. Starinsky, GV Petrova - M .: “P.A. Herzen of the Russian Medical Technologies ”, 2009. - 192 p.). Thus, out of 53 million surgeries performed annually in the United States in 33-75% of cases, patients complain of moderate to severe intensity pain despite ongoing pain therapy (Wall PD, Melzack R. (Eds) Textbook of pain, 3rd ed. - Churchill Livingstone, Edinburgh. - 1994). The number of patients with MND is steadily growing and, according to WHO forecasts, will increase by 3 times by 2030 (World Cancer Report 2008 // International Agency for Research on Cancer. - WHO, 2008). So, in Russia more than 2.6 million patients with MND are registered; about 300 thousand people die of them annually. Pain is a significant symptom in half of patients in the initial stages of the disease, in 75% of patients with its spread and in 90% in the terminal stage.
Не устраненная острая боль приводит к разнообразным осложнениям (сердечно-сосудистым, респираторным, тромбоэмболическим и др.), связанным с болевой рефлекторной импульсацией и иммобилизацией пациента и может также стать причиной развития хронической боли.Unresolved acute pain leads to a variety of complications (cardiovascular, respiratory, thromboembolic, etc.) associated with pain reflex impulse and patient immobilization and can also cause the development of chronic pain.
Наиболее распространенным и удобным методом лечения острой и хронической боли является системная фармакотерапия, т.е. терапия, при которой анальгетическое средство оказывает свое действие после всасывания в кровь при различных способах введения (внутрь, парентерально, интраназально, ректально и др.) (Овечкин A.M., Свиридов С.В. Послеоперационная боль и обезболивание: современное состояние проблемы // Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2006. - Т. 1, №10. - С. 61-76).The most common and convenient method of treating acute and chronic pain is systemic pharmacotherapy, i.e. therapy, in which the analgesic has its effect after absorption into the blood with various methods of administration (by mouth, parenteral, intranasal, rectal, etc.) (Ovechkin AM, Sviridov S.V. Postoperative pain and analgesia: current state of the problem // Regional anesthesia and treatment of acute pain. - 2006. - T. 1, No. 10. - S. 61-76).
Лекарственные препараты, наиболее часто используемые для послеоперационной анальгезии, подразделяются на следующие группы:The drugs most commonly used for postoperative analgesia are divided into the following groups:
- нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);- non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs);
- опиаты и опиоиды (наркотические анальгетики);- opiates and opioids (narcotic analgesics);
- неопиоидные анальгетики центрального действия;- non-opioid analgesics of central action;
- местные анестетики;- local anesthetics;
- вспомогательные лекарственные средства.- auxiliary medicines.
Назначение препаратов должно осуществляться ступенчато: от неопиоидных анальгетиков (метамизол натрия, парацетамол, НПВП) к слабым опиоидам (кодеин, трамадол) и, при неэффективности комбинации этих средств, назначаются сильные опиоидные анальгетики (морфин в таблетках и ампулах, ТТС фентанила, промедол в ампулах) (Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздрав-соцразвития России», 2010. - 67 с.). В РФ препаратом второй ступени является только трамадол, а при его неэффективности назначают морфин, фентанил и, к сожалению, промедол, который при длительном приеме нейротоксичен. В РФ ступени лестницы обезболивания у онкологических больных распределяются следующим образом: 16% неопиоидные анальгетики, 35% слабые опиоиды, 49% сильные опиоиды. При этом по среднему медицинскому потреблению наркотических средств в Европе Россия находится на 38 месте: в 40 раз меньше, чем в Греции, и в 180 раз меньше, чем в Германии.The prescription of drugs should be carried out in steps: from non-opioid analgesics (metamizole sodium, paracetamol, NSAIDs) to weak opioids (codeine, tramadol) and, if the combination of these drugs is ineffective, strong opioid analgesics (morphine in tablets and ampoules, TTS in fentanyl, promedol ) (Osipova N.A., Abuzarova G.R., Petrova V.V. Principles for the use of analgesics for acute and chronic pain. - M.: FGBU "MNIII named after PA Herzen of the Ministry of Health and Social Development of Russia", 2010 . - 67 p.). In the Russian Federation, the second-stage drug is only tramadol, and with its ineffectiveness, morphine, fentanyl and, unfortunately, promedol, which with prolonged use, is neurotoxic, are prescribed. In the Russian Federation, the steps of the anesthetic ladder in cancer patients are distributed as follows: 16% non-opioid analgesics, 35% weak opioids, 49% strong opioids. At the same time, Russia ranks 38th in the average medical consumption of narcotic drugs in Europe: 40 times less than in Greece, and 180 times less than in Germany.
Используемые для обезболивания у онкологических и постоперационных больных анальгетики (опиоиды, НПВС, парацетамол), как известно, характеризуются рядом побочных эффектов, среди которых тошнота и рвота, угнетение тромбоцитарного звена гемостаза, потенциальный риск почечной недостаточности и т.п.The analgesics used for pain relief in cancer and postoperative patients (opioids, NSAIDs, paracetamol) are known to have a number of side effects, including nausea and vomiting, inhibition of platelet hemostasis, potential risk of renal failure, etc.
После обширных внутриполостных хирургических вмешательств для достижения адекватного обезболивания нередко требуется использование опиоидов в дозах, вызывающих выраженный седативный эффект, угнетение дыхания, тошноту, рвоту, парез ЖКТ, дисфункцию желче- и мочевыводящих путей. Это негативно сказывается на состоянии оперированных больных, затрудняет их активизацию, способствует развитию респираторных, тромбоэмболических и других осложнений. Таким образом, врач, назначая тот или иной опиоидный аналгетик и желая избежать побочных эффектов, ограничивает суточную дозу препарата, что в большинстве случаев служит причиной неадекватного обезболивания. Двойственность положения заставляет клиницистов применять дополнительно препараты других лекарственных групп, способных потенцировать обезболивающий эффект опиоидов. Важным аспектом при этом является возможность снижения дозы опиоидов. При этом наиболее патогенетически обоснованным является применение НПВП.After extensive intracavitary surgical interventions, the use of opioids in doses that cause pronounced sedation, respiratory depression, nausea, vomiting, gastrointestinal paresis, biliary and urinary tract dysfunction is often required to achieve adequate analgesia. This negatively affects the condition of the operated patients, complicates their activation, contributes to the development of respiratory, thromboembolic and other complications. Thus, the doctor, prescribing one or another opioid analgesic and wanting to avoid side effects, limits the daily dose of the drug, which in most cases causes inadequate pain relief. The duality of position makes clinicians use additional drugs from other drug groups that can potentiate the analgesic effect of opioids. An important aspect in this case is the possibility of reducing the dose of opioids. In this case, the use of NSAIDs is the most pathogenetically substantiated.
Самым эффективным анальгетиком среди НПВП является кеторолак. Однако применение препаратов кеторолака вызывает сильные побочные эффекты, что ограничивает курс лечения кеторолаком (Компендиум 2011 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2011. - 2320 с.).The most effective analgesic among NSAIDs is ketorolac. However, the use of ketorolac preparations causes severe side effects, which limits the course of treatment with ketorolac (Compendium 2011 - Medicinal Products / Ed. By V.N. Kovalenko, A.P. Viktorov. - K .: MORION, 2011. - 2320 p.).
У пациентов, имеющих сопутствующую патологию, ограничивающую возможность назначения вышеуказанных препаратов, может быть целесообразным использование неопиоидного анальгетика центрального действия нефопама (Овечкин A.M. Роль и место нефопама (Акупана®) в схемах мультимодальной послеоперационной анальгезии // Регионарная анестезия и лечение острой боли - 2011. - Т. 5, №4. - С. 5-12 (http://medi.ru/doc/g740505.htm).In patients with concomitant pathology that limits the possibility of prescribing the above drugs, it may be advisable to use a non-opioid analgesic of the central action of nefopam (Ovechkin AM Role and place of nefopam (Akupana®) in multimodal postoperative analgesia regimens // Regional anesthesia and treatment of acute pain - 2011. - T. 5, No. 4. - S. 5-12 (http://medi.ru/doc/g740505.htm).
Нефопам (3,4,5,6-tetrahydro-5-methyl-1-phenyl-1H-2,5-benzoxazocine; № CAS: 13669-70-0) является циклическим аналогом антигистаминного препарата дифенгидрамина, по химической структуре он также близок к м-холинолитику орфенадрину (Martindal. The Complete Drug Reference. - London: Pharmaceutical Press, 2009. - 3694 p.).Nefopam (3,4,5,6-tetrahydro-5-methyl-1-phenyl-1H-2,5-benzoxazocine; CAS No.: 13669-70-0) is a cyclic analogue of the antihistamine diphenhydramine, and is also close in chemical structure to m-anticholinergic orphenadrine (Martindal. The Complete Drug Reference. - London: Pharmaceutical Press, 2009. - 3694 p.).
Фармакологическое действие препарата реализуется на спинальном и супраспинальном уровнях ЦНС путем влияния на нисходящие моноаминергические пути контроля болевого импульса, а именно - путем ингибирования обратного синаптического захвата серотонина, норадреналина и дофамина. Нефопам обладает слабыми антихолинергическими, антигистаминными и симпатомиметическими свойствами.The pharmacological effect of the drug is realized at the spinal and supraspinal levels of the central nervous system by influencing the descending monoaminergic ways of controlling the pain impulse, namely, by inhibiting the synaptic reuptake of serotonin, norepinephrine and dopamine. Nefopam has weak anticholinergic, antihistamines and sympathomimetic properties.
Нефопам характеризуется хорошей переносимостью даже при длительном (несколько недель) применении у большинства пациентов с хронической болью. К уникальным терапевтическим свойствам препарата относят также его способность купировать боль без угнетения дыхания и отсутствие эффекта привыкания при длительном использовании (Evans M.S., Lysakowski С., Tramer M.R. Nefopam for the prevention of postoperative pain: quantitative systematic review // Br. J. Anaesth. - 2008. - Vol. 101. - P. 610-617). Это позволяет применять нефопам не только при острой боли, но и длительно при хронической боли, что выгодно отличает нефопам от опиоидов и НПВС, в частности кеторолака.Nefopam is characterized by good tolerance even with prolonged (several weeks) use in most patients with chronic pain. The unique therapeutic properties of the drug also include its ability to stop pain without respiratory depression and the lack of addiction effect with prolonged use (Evans MS, Lysakowski C., Tramer MR Nefopam for the prevention of postoperative pain: quantitative systematic review // Br. J. Anaesth. - 2008 .-- Vol. 101. - P. 610-617). This allows nefopam to be used not only for acute pain, but also for long-term chronic pain, which distinguishes nefopam from opioids and NSAIDs, in particular ketorolac.
Нефопам применяют при болевом синдроме различной этиологии и интенсивности (при травмах, в постоперационном периоде, для обезболивания родов, при зубной боли, миалгии, почечной и печеночной колике и др.), а также как средство премедикации перед болезненными медицинскими процедурами.Nefopam is used for pain syndromes of various etiologies and intensities (for injuries, in the postoperative period, for labor pain relief, for toothache, myalgia, renal and hepatic colic, etc.), as well as a means of sedation before painful medical procedures.
Мировая номенклатура лекарственных форм нефопама включает только раствор для инъекций (20 мг/мл) и таблетки, покрытые оболочкой, по 30 мг; при этом в России зарегистрированы лишь растворы для инъекционного введения (Государственный реестр лекарственных средств России (http://www.grls.rosminzdrav.ru). Растворам для инъекций свойственны недостатки: травматизация больного при введении препарата, необходимость наличия стерильного шприца и медицинского персонала, возможность заражения больного инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи, особенно в случае нарушения кожных покровов и др. Пероральный прием в ряде случаев затруднен или нежелателен. Схема парентерального дозирования нефопама предусматривает от 3 до 6 инъекций в сутки (до 180 мг); прием внутрь - 1-3 таблетки 3 раза в сутки (до 270 мг) (Kyung Hoon Kim, Salahadin Abdi. Rediscovery of nefopam for the treatment of neuropathic pain // Korean J. Pain. - 2014. - Vol. 27, №2. - P. 103-111. Режим доступа: http://dx.doi.org/10.3344/kjp.2014.27.2.103).The world nomenclature of nefopam dosage forms includes only injection solution (20 mg / ml) and coated tablets, 30 mg each; while in Russia only solutions for injection are registered (State Register of Medicinal Products of Russia (http://www.grls.rosminzdrav.ru). Injections for solutions have disadvantages: trauma to the patient with the introduction of the drug, the need for a sterile syringe and medical personnel, the possibility of infection of the patient with infections associated with the provision of medical care, especially in case of skin disorders, etc. Oral administration in some cases is difficult or undesirable. nephopamia provides from 3 to 6 injections per day (up to 180 mg); ingestion - 1-3 tablets 3 times a day (up to 270 mg) (Kyung Hoon Kim, Salahadin Abdi. Rediscovery of nefopam for the treatment of neuropathic pain / / Korean J. Pain. - 2014. - Vol. 27, No. 2. - P. 103-111. Access mode: http://dx.doi.org/10.3344/kjp.2014.27.2.103).
Альтернативой инъекционному лечению и пероральному приему может служить применение нефопама в новой лекарственной форме ректальных суппозиториев.An alternative to injectable treatment and oral administration is the use of nefopam in a new dosage form of rectal suppositories.
Ректальные суппозитории как лекарственная форма могут обладать определенными преимуществами: высокой относительной биодоступностью лекарственного вещества, обусловливающей эффективность системного фармакотерапевтического действия, сопоставимую с его эффективностью при инъекционном введении; простотой и возможностью применения в амбулаторных условиях, отсутствием влияния на действующее вещество кишечного сока, возможностью применения у больных с рвотным рефлексом, отсутствием травматизации при введении.Rectal suppositories as a dosage form may have certain advantages: high relative bioavailability of the drug substance, which determines the effectiveness of systemic pharmacotherapeutic action, comparable with its effectiveness when injected; simplicity and the possibility of use on an outpatient basis, the absence of an effect on the active substance of intestinal juice, the possibility of use in patients with a vomiting reflex, and the absence of trauma during administration.
Таким образом, существует потребность в болеутоляющем лекарственном средстве центрального действия, содержащем нефопам, применение которого не было бы затруднено в амбулаторных условиях и не было бы ограничено у пациентов с рвотным рефлексом и дистрофией мышц. Для этого в качестве технического решения могут быть предложены фармацевтические композиции в форме ректальных суппозиториев.Thus, there is a need for a centrally acting painkiller containing nefopam, the use of which would not be difficult on an outpatient basis and would not be limited in patients with vomiting reflex and muscle dystrophy. For this, pharmaceutical compositions in the form of rectal suppositories can be proposed as technical solutions.
Ректальные суппозитории - твердые однодозовые лекарственные средства, которые по форме, объему и консистенции должны подходить для ректального применения. Суппозитории имеют твердую консистенцию при комнатной температуре и плавятся при температуре тела (Приложение 1 к Отраслевому стандарту ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения»). Суппозитории готовят на липофильных или гидрофильных основах (Технология изготовления лекарственных форм / Под ред. Э.М. Аванесьянца. - Ростов-на-Дону: «Феникс», 2002. - С. 296-300). При производстве готовых лекарственных средств в подавляющем большинстве случаев в качестве липофильных основ применяют различные марки твердого жира. В аптечных условиях в качестве липофильной основы применяют масло какао.Rectal suppositories are solid single-dose drugs that should be suitable for rectal administration in form, volume and consistency. Suppositories have a solid consistency at room temperature and melt at body temperature (Appendix 1 to the OST Industry Standard 91500.05.001-00 “Drug Quality Standards. Basic Provisions”). Suppositories are prepared on lipophilic or hydrophilic bases (Technology for the manufacture of dosage forms / Ed. By E. M. Avanesyants. - Rostov-on-Don: "Phoenix", 2002. - S. 296-300). In the manufacture of finished drugs in the vast majority of cases, various brands of solid fat are used as lipophilic bases. In pharmacy conditions, cocoa butter is used as the lipophilic base.
Липофильные основы перспективны для ректальных суппозиториев, поскольку в отличие от гидрофильных основ не оказывают послабляющего действия, но они могут плохо высвобождать суспендированные в них гидрофильные лекарственные вещества, в частности нефопам, который является гидрофильным веществом, растворимым в воде в концентрации 1% (1:100) при температуре около 20°С.Lipophilic bases are promising for rectal suppositories, because, unlike hydrophilic bases, they do not have a laxative effect, but they can poorly release hydrophilic drugs suspended in them, in particular nephopam, which is a hydrophilic substance soluble in water at a concentration of 1% (1: 100 ) at a temperature of about 20 ° C.
Суппозитории готовят разными методами: выливанием, прессованием и выкатыванием. Последний метод применяется для изготовления суппозиториев на основе масла какао в условиях аптек. Основным методом изготовления суппозиториев при промышленном производстве является выливание. Этот метод включает такие стадии, как: 1) приготовление суппозиторной основы при повышенной температуре, обеспечивающей ее жидкую консистенцию; 2) введение в основу лекарственных веществ и гомогенизацию; 3) дозирование расплавленной суппозиторной массы в ячейковые контурные упаковки и охлаждение; 4) упаковка и маркировка готовой продукции.Suppositories are prepared by various methods: pouring, pressing and rolling out. The latter method is used for the manufacture of suppositories based on cocoa butter in pharmacies. The main method of manufacturing suppositories in industrial production is pouring. This method includes such stages as: 1) preparation of a suppository base at elevated temperature, ensuring its liquid consistency; 2) introduction to the basis of medicinal substances and homogenization; 3) dosing of the molten suppository mass in the cell contour packaging and cooling; 4) packaging and labeling of finished products.
Лекарственные вещества в суппозиторную основу можно вводить в виде суспензии или в виде раствора.Medicinal substances in the suppository base can be entered in the form of a suspension or in the form of a solution.
Известны ректальные суппозитории с трамадола гидрохлоридом (100 мг), который суспендирован в липофильной основе, состоящей из твердого жира и глицерол (моно-, ди-, три-)алканоата (Медицинская энциклопедия VIDAL, http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/tramadol~19014.htm. распечатано 20.11.2012). Они предназначены для применения при остром и хроническом болевом синдроме умеренной степени выраженности (перед- и послеоперационные периоды, злокачественные опухоли, травмы, невралгия). Однако эффективность трамадола ограничена его токсичностью и выраженными побочными эффектами. Максимальная суточная доза - 400 мг. Кроме того, суппозитории трамадола эффективны только при умеренной боли.Rectal suppositories with tramadol hydrochloride (100 mg) are known, which are suspended in a lipophilic base consisting of solid fat and glycerol (mono-, di-, tri-) alkanoate (VIDAL Medical Encyclopedia, http://www.vidal.ru/poisk_preparatov /tramadol~19014.htm. printed on 11/20/2012). They are intended for use in acute and chronic pain syndrome of moderate severity (pre- and postoperative periods, malignant tumors, injuries, neuralgia). However, the effectiveness of tramadol is limited by its toxicity and pronounced side effects. The maximum daily dose is 400 mg. In addition, tramadol suppositories are effective only with moderate pain.
Задача данного изобретения заключается в расширении арсенала фармацевтических композиций для лечения болевого синдрома умеренной и высокой интенсивности в форме суппозиториев, которые можно будет применять в амбулаторных условиях, при отсутствии недостатков, свойственных растворам для инъекций и связанных с травматизацией больного при введении препарата, необходимостью наличия стерильного шприца и медицинского персонала, возможностью заражения больного инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи и др. Задача также заключается в разработке способов изготовления этих композиций.The objective of the invention is to expand the arsenal of pharmaceutical compositions for the treatment of moderate and high intensity pain in the form of suppositories that can be used on an outpatient basis, in the absence of the disadvantages inherent in injection solutions and related to the patient’s trauma during drug administration, the need for a sterile syringe and medical personnel, the possibility of infection of the patient with infections associated with the provision of medical care, etc. The task is also to conclude chaetsya to develop ways to manufacture these compositions.
Технический результат данного изобретения состоит в обеспечении эффективного анальгезирующего действия ректальных суппозиториев, содержащих нефопама гидрохлорид, сопоставимого по эффективности и длительности с анальгетическим действием нефопама гидрохлорида при внутримышечном введении. Кроме того, суппозитории имеют высокую стабильность по количественному содержанию активного вещества с течением времени.The technical result of this invention is to provide an effective analgesic effect of rectal suppositories containing nefopam hydrochloride, comparable in effectiveness and duration to the analgesic effect of nefopam hydrochloride when administered intramuscularly. In addition, suppositories have high stability in terms of the quantitative content of the active substance over time.
Для решения поставленной задачи предлагается применение нефопама гидрохлорида в форме ректальных суппозиториев на липофильной основе для лечения острого и хронического болевого синдрома.To solve this problem, the use of nephopam hydrochloride in the form of rectal suppositories on a lipophilic basis for the treatment of acute and chronic pain syndrome is proposed.
Для решения поставленной задачи также предлагается фармацевтическая композиция для лечения острого и хронического болевого синдрома в форме ректальных суппозиториев, содержащая нефопама гидрохлорид в микронизированной форме и липофильную основу при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:To solve this problem, a pharmaceutical composition is also proposed for the treatment of acute and chronic pain in the form of rectal suppositories containing nefopam hydrochloride in micronized form and a lipophilic base in the following ratio of components, g / 100 g of composition:
В качестве липофильной основы предпочтительно используется твердый жир, а до 90% суспендированных частиц нефопама гидрохлорида имеют размер от 0,5 до 90 мкм при среднем медианном размере частиц не более 30 мкм.Solid fat is preferably used as the lipophilic base, and up to 90% of the suspended particles of nefopam hydrochloride have a size of from 0.5 to 90 microns with an average median particle size of not more than 30 microns.
Для решения поставленной задачи также предлагается способ получения вышеописанной фармацевтической композиции на липофильной основе, по которому микронизированную субстанцию нефопама гидрохлорида суспендируют в расплавленной липофильной основе.To solve this problem, a method for producing the above-described pharmaceutical composition on a lipophilic basis is also proposed, according to which the micronized substance of nefopam hydrochloride is suspended in a molten lipophilic base.
Приводим конкретный пример осуществления изобретения.We give a specific example of the invention.
Пример 1.Example 1
В вакуумный реактор-гомогенизатор загружают предварительно отвешенный и расплавленный твердый жир, а затем микронизированную субстанцию нефопама гидрохлорида. Расплавленный твердый жир при температуре 40-45°С смешивают с микронизированной субстанцией нефопама гидрохлорида и гомогенизируют. Суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают. Проводят термосваривание верхней части ленты с ячейковыми упаковками, обрезают верхнюю кромку ленты и разрезают ленту.The pre-weighed and molten solid fat, and then the micronized substance of nefopam hydrochloride, are loaded into a vacuum homogenizer reactor. The molten solid fat at a temperature of 40-45 ° C is mixed with a micronized substance of nefopam hydrochloride and homogenized. The suppository mass in a liquid state is metered into blisters and cooled. Heat sealing of the upper part of the tape with cell packs is carried out, the upper edge of the tape is cut and the tape is cut.
Полученное лекарственное средство имеет состав, г/100 г композиции:The resulting drug has a composition, g / 100 g of the composition:
В композиции (пример 1) нефопама гидрохлорида в виде суспензии находится около 2,40 г (около 100% от 2,40 г). Распределение частиц: основная масса частиц до 90% имеет размеры от 1,275 мкм до 46,469 мкм при среднем медианном диаметре 19,919 мкм.In the composition (example 1) nefopam hydrochloride in the form of a suspension is about 2.40 g (about 100% of 2.40 g). Particle distribution: the bulk of the particles up to 90% has sizes from 1.275 microns to 46.469 microns with an average median diameter of 19.919 microns.
После диспергирования размер суспендированных частиц нефопама гидрохлорида в разных фракциях уменьшился в 2,31-2,79 раза (в среднем в 2,54 раза), а после микронизации с помощью коллоидной мельницы и просеивания - в 2,54-4,21 раза (в среднем в 3,36 раза).After dispersion, the size of the suspended particles of nefopam hydrochloride in different fractions decreased 2.31-2.79 times (on average 2.54 times), and after micronization using a colloid mill and sieving, 2.54-4.21 times ( an average of 3.36 times).
Были проведены сравнительные исследования анальгетической активности нефопама гидрохлорида в разных дозах при ректальном введении суппозиторной массы и внутримышечном введении препарата Нефопам раствор для инъекций 20 мг/мл на модели формалиновой гиперальгезии у крыс, которую вызывали подкожным введением 0,05 мл 5% раствора формалина в дорсальную поверхность правой задней стопы крыс (The formalin test: an evaluation of the method / Tjolsen A., Berge O., Hunskaar S. et al. // Pain. - 1992. - Vol. 51, №1. - P. 5-17). Препараты нефопама гидрохлорида вводили за 20 минут до инъекции формалина: суппозитории - ректально 60 мг/кг (пример 1), раствор нефопама для инъекций - внутримышечно в дозе 20 мг/кг в объеме 0,1 мл на 100 г массы тела. Дозы (в мг/кг массы крысы) рассчитывали по нефопама гидрохлориду.Comparative studies of the analgesic activity of nefopam hydrochloride in different doses were carried out with rectal administration of a suppository mass and intramuscular injection of the drug Nefopam injection solution 20 mg / ml on a model of formalin hyperalgesia in rats, which was caused by subcutaneous injection of 0.05 ml of 5% formalin solution into the dorsal surface right hind foot of rats (The formalin test: an evaluation of the method / Tjolsen A., Berge O., Hunskaar S. et al. // Pain. - 1992. - Vol. 51, No. 1. - P. 5-17 ) Nefopam hydrochloride preparations were administered 20 minutes before formalin injection: suppositories - rectally 60 mg / kg (Example 1), nefopam injection solution - intramuscularly at a dose of 20 mg / kg in a volume of 0.1 ml per 100 g of body weight. Doses (in mg / kg rat weight) were calculated from nefopam hydrochloride.
О выраженности анальгетической активности сравниваемых препаратов судили по снижению интенсивности боли, о чем свидетельствовало устранение поведенческих признаков ее проявления.The severity of the analgesic activity of the compared drugs was judged by the decrease in pain intensity, as evidenced by the elimination of behavioral signs of its manifestation.
Показатели болевого поведения регистрировали в динамике: в течение ранней фазы (5 мин после инъекции формалина) и поздней фазы болевой реакции - с 10-й по 15-ю, с 20-й по 25-ю, с 30-й по 35-ю, с 40-й по 45-ю и с 50-й по 55-ю мин после инъекции формалина.The indicators of pain behavior were recorded in dynamics: during the early phase (5 min after formalin injection) and the late phase of the pain reaction - from 10th to 15th, from 20th to 25th, from 30th to 35th , from the 40th to the 45th and from the 50th to the 55th min after formalin injection.
Для количественной оценки выраженности боли в течение каждого из указанных 5-минутных (300 сек) интервалов регистрировали длительность периодов (сек): T1 - нормальной двигательной активности; Т2 - частичного нарушения двигательной активности (прихрамывания, легкого касания пола); Т3 - лифтинга (удержания лапы на весу), облизывания лапы (Тлиз), а также количество реакций подергивания/встряхивания лапы (N).To quantify the severity of pain during each of the indicated 5-minute (300 sec) intervals, the duration of the periods (sec) was recorded: T 1 — normal motor activity; T 2 - partial impaired motor activity (limping, light touch of the floor); T 3 - lifting (holding the paw on weight), licking the paw (T lys ), as well as the number of reactions twitching / shaking the paw (N).
Критериями эффективности сравниваемых препаратов нефопама гидрохлорида служили:The effectiveness criteria of the compared preparations of nefopam hydrochloride were:
1. Индекс боли (ИБ), характеризующий среднюю интенсивность боли в течение 5-минутного (300 сек) интервала. Индекс боли (ИБ) рассчитывали по формуле:1. The pain index (IB), which characterizes the average intensity of pain over a 5-minute (300 sec) interval. The pain index (IB) was calculated by the formula:
ИБ=(Т1+2×Т2+3×Т3)/300.IB = (T 1 + 2 × T 2 + 3 × T 3 ) / 300.
Таким образом, нормальная двигательная активность в течение 300 сек (Т1=300, Т2=0, Т3=0) соответствует ИБ=1, а при максимально выраженной боли, сопровождающейся лифтингом лапы в течение всего временного интервала (Т1=0; Т2=0, Т3=300), ИБ=3.Thus, normal motor activity for 300 seconds (T 1 = 300, T 2 = 0, T 3 = 0) corresponds to IB = 1, and with the most severe pain, accompanied by lifting the paws during the entire time interval (T 1 = 0 ; T 2 = 0, T 3 = 300), IB = 3.
2. Продолжительность сильной боли (Т, сек) в течение 5-минутного интервала. Симптомами сильной боли у животных служили наиболее выраженный показатель нарушения двигательной активности (лифтинг инъецированной лапы) и ее облизывание. Т рассчитывали как суммарную продолжительность симптомов лифтинга и облизывания лапы: Т=Т3+Тлиз.2. Duration of severe pain (T, sec) for a 5-minute interval. Symptoms of severe pain in animals were the most pronounced indicator of impaired motor activity (lifting of the injected paw) and its licking. T was calculated as the total duration of the symptoms of lifting and licking the paws: T = T 3 + T lys .
3. Число реакций подергивания/встряхивания лапы (N).3. The number of jerking / shaking paw reactions (N).
Число подергиваний/встряхиваний (N) рассчитывали по формуле:The number of twitches / shakes (N) was calculated by the formula:
N=[(Xк-Xo)×100%]/Xк,N = [(X to -X o ) × 100%] / X to
где Хк и Хо - соответствующий показатель в контрольной и опытной группах соответственно.where X to and X about - the corresponding indicator in the control and experimental groups, respectively.
Анальгетический эффект (АЭ) по каждому показателю в каждой экспериментальной точке рассчитывали по формуле:The analgesic effect (AE) for each indicator at each experimental point was calculated by the formula:
АЭ=[(Пк-По)/Пк]×100%,AE = [(P to -P o ) / P to ] × 100%,
где Пк и По - соответствующий показатель в контрольной и опытной группах соответственно.where P to and P about - the corresponding indicator in the control and experimental groups, respectively.
Оценивали также суммарный анальгетический эффект (Σ АЭ) препаратов нефопама гидрохлорида по каждому из указанных критериев, рассчитывая его как площадь под кривой «время-эффект» методом трапеций.The total analgesic effect (Σ AE) of nefopam hydrochloride preparations was also evaluated according to each of the specified criteria, calculating it as the area under the time-effect curve by the trapezoidal method.
Статистическую обработку результатов проводили общепринятыми в фармакологии методами, рассчитывая средние значения показателей (
Как свидетельствуют данные табл. 1, 2 и 3, у контрольных нелеченных крыс инъекция формалина под кожу стопы вызывает выраженную боль, приводящую к нарушению их двигательной активности. У большинства крыс в течение всех 5-минутных интервалов наблюдения преобладал лифтинг инъецированной лапы, что свидетельствует о высокой выраженности боли. Индекс боли у нелеченных контрольных крыс стабильно удерживался на уровне 2,78-2,96, то есть был близок к максимальному уровню (табл. 1).As the data in table. 1, 2 and 3, in control untreated rats, injection of formalin under the skin of the foot causes severe pain, leading to a violation of their motor activity. In most rats, an injection paw lift prevailed during all 5-minute observation intervals, indicating a high severity of pain. The pain index in untreated control rats was stably kept at 2.78-2.96, that is, it was close to the maximum level (Table 1).
Нефопама гидрохлорид оказывает анальгетическое действие при ректальном введении суппозиторной массы в дозах от 20 мг/кг до 60 мг/кг, о чем свидетельствуют данные по трем критериям эффективности, представленные в таблицах 1-4. Как при ректальном, так и при внутримышечном введении, кинетика анальгетического эффекта была одинакова; максимальный эффект нефопама гидрохлорида достигался через 15 мин после инъекции формалина (35 мин после введения препарата) и далее активность препаратов снижалась, что практически не зависело от типа суппозиторной основы, дозы и пути введения (табл. 1-3).Nefopam hydrochloride has an analgesic effect with rectal administration of a suppository mass in doses from 20 mg / kg to 60 mg / kg, as evidenced by the data on the three effectiveness criteria presented in tables 1-4. With both rectal and intramuscular administration, the kinetics of the analgesic effect was the same; the maximum effect of nefopam hydrochloride was achieved 15 minutes after formalin injection (35 minutes after drug administration) and then the activity of the drugs decreased, which practically did not depend on the type of suppository base, dose and route of administration (Table 1-3).
При этом суммарные анальгетические эффекты, характеризуемые индексом боли и продолжительностью интенсивной боли, при ректальном введении липофильной суппозиторной массы с микронизированной субстанцией нефопама гидрохлоридом оказывались больше, чем при инъекционном введении раствора нефопама гидрохлорида в дозе 20 мг/кг (табл. 4).Moreover, the total analgesic effects, characterized by the pain index and the duration of intense pain, with rectal administration of a lipophilic suppository mass with micronized substance nefopam hydrochloride turned out to be greater than with the injection of a solution of nefopam hydrochloride at a dose of 20 mg / kg (Table 4).
Таким образом, результаты доклинических исследований подтвердили, что заявляемая фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением обладает анальгетической активностью, усиленной или сопоставимой по эффективности и длительности с фармакологическим действием раствора нефопама для инъекций. При ректальном введении суппозиториев на гидрофильной эмульсионной основе и липофильной основе отсутствуют условия для их дегидратирующего действия на слизистую оболочку прямой кишки и возникновения диареи. Различная эффективность анальгетического действия в зависимости от типа суппозиторной основы, доз и технологии изготовления дает возможность выбрать оптимальную дозу нефопама гидрохлорида, оптимальную массу суппозитория и оптимальную технологию препарата для его применения в разных клинических ситуациях. Ректальное применение заявляемого лекарственного средства атравматично, не осложнено в амбулаторных условиях и не ограничено у пациентов с рвотным рефлексом и дистрофией мышц.Thus, the results of preclinical studies have confirmed that the claimed pharmaceutical composition in accordance with the invention has analgesic activity, enhanced or comparable in effectiveness and duration with the pharmacological effect of nefopam injection. With the rectal administration of suppositories on a hydrophilic emulsion base and lipophilic basis, there are no conditions for their dehydrating effect on the mucous membrane of the rectum and the occurrence of diarrhea. The different effectiveness of the analgesic effect depending on the type of suppository base, doses and manufacturing technology makes it possible to choose the optimal dose of nefopam hydrochloride, the optimal mass of the suppository and the optimal technology of the drug for its use in different clinical situations. Rectal use of the claimed drug is atraumatic, not complicated on an outpatient basis and is not limited in patients with vomiting reflex and muscle dystrophy.
Полученные композиции в форме суппозиториев, содержащие нефопама гидрохлорид на липофильной основе, отвечают фармакопейным нормативным требованиям относительно фармако-технологических испытаний суппозиториев и однородности содержания действующего вещества и имеют срок годности более 2 лет.The resulting compositions in the form of suppositories containing nephopam hydrochloride on a lipophilic basis meet pharmacopoeial regulatory requirements for pharmaco-technological tests of suppositories and uniformity of the content of the active substance and have a shelf life of more than 2 years.
Стабильность по количественному содержанию активного компонента с течением времени отображена в табл. 5.The stability of the quantitative content of the active component over time is shown in table. 5.
Таким образом, все вышеизложенное свидетельствует о выполнении поставленной в изобретении цели, которая заключается в создании новых фармацевтических композиций с нефопама гидрохлоридом в форме ректальных суппозиториев, проявляющих анальгетическое действие, усиленное или сопоставимое по эффективности и длительности с анальгетическим действием нефопама гидрохлорида при внутримышечном введении, что позволит применять лекарственные средства для лечения (купирования) острого и хронического болевого синдрома, а также в разработке способов изготовления этих композиций.Thus, all of the above indicates the achievement of the goal of the invention, which is to create new pharmaceutical compositions with nefopam hydrochloride in the form of rectal suppositories that exhibit an analgesic effect, enhanced or comparable in effectiveness and duration with the analgesic effect of nefopam hydrochloride with intramuscular injection, which will allow apply medicines for the treatment (relief) of acute and chronic pain syndrome, as well as in the development of methods Sobov making these compositions.
Примечания. 1 - p<0,05 сравнительно с контролем; n - число крыс в группе.Notes. 1 - p <0.05 compared with the control; n is the number of rats in the group.
Примечания. 1 - p<0,05 сравнительно с контролем; n - число крыс в группе.Notes. 1 - p <0.05 compared with the control; n is the number of rats in the group.
Примечания. 1 - p<0,05 сравнительно с контролем; n - число крыс в группе.Notes. 1 - p <0.05 compared with the control; n is the number of rats in the group.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017140842A RU2661618C1 (en) | 2017-11-23 | 2017-11-23 | Nephopam suppositories for the treatment of acute and chronic pain syndrome on a lipophilic basis and the method for their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017140842A RU2661618C1 (en) | 2017-11-23 | 2017-11-23 | Nephopam suppositories for the treatment of acute and chronic pain syndrome on a lipophilic basis and the method for their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2661618C1 true RU2661618C1 (en) | 2018-07-17 |
Family
ID=62917088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017140842A RU2661618C1 (en) | 2017-11-23 | 2017-11-23 | Nephopam suppositories for the treatment of acute and chronic pain syndrome on a lipophilic basis and the method for their preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2661618C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2723958C1 (en) * | 2019-11-12 | 2020-06-18 | Геннадий Владимирович Несповитый | Suppositories for treatment of moderate and high-intensity pain syndrome |
| RU2723954C1 (en) * | 2019-11-12 | 2020-06-18 | Геннадий Владимирович Несповитый | Suppositories for treatment of moderate and high-intensity pain syndrome |
| RU2723952C1 (en) * | 2019-11-12 | 2020-06-18 | Геннадий Владимирович Несповитый | Suppositories for treatment of moderate and high-intensity pain syndrome |
| RU2723960C1 (en) * | 2019-11-12 | 2020-06-18 | Геннадий Владимирович Несповитый | Suppositories for treatment of moderate and high-intensity pain syndrome |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006106308A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Sosei R & D Ltd. | Therapeutic use of nefopam and analogues thereof |
| RU2513514C1 (en) * | 2012-11-23 | 2014-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "НПК "Трифарма" | Pharmaceutical composition containing nalbuphine hydrochloride, using it for treating moderate to severe pain syndrome |
| WO2014135891A1 (en) * | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions for rectal administration |
-
2017
- 2017-11-23 RU RU2017140842A patent/RU2661618C1/en active IP Right Revival
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006106308A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Sosei R & D Ltd. | Therapeutic use of nefopam and analogues thereof |
| RU2513514C1 (en) * | 2012-11-23 | 2014-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "НПК "Трифарма" | Pharmaceutical composition containing nalbuphine hydrochloride, using it for treating moderate to severe pain syndrome |
| WO2014135891A1 (en) * | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions for rectal administration |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Муравьев И.А. Технология лекарств. Том II. - М.: "Медицина", 1980. - 704 с., с.540-544, 559. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2723958C1 (en) * | 2019-11-12 | 2020-06-18 | Геннадий Владимирович Несповитый | Suppositories for treatment of moderate and high-intensity pain syndrome |
| RU2723954C1 (en) * | 2019-11-12 | 2020-06-18 | Геннадий Владимирович Несповитый | Suppositories for treatment of moderate and high-intensity pain syndrome |
| RU2723952C1 (en) * | 2019-11-12 | 2020-06-18 | Геннадий Владимирович Несповитый | Suppositories for treatment of moderate and high-intensity pain syndrome |
| RU2723960C1 (en) * | 2019-11-12 | 2020-06-18 | Геннадий Владимирович Несповитый | Suppositories for treatment of moderate and high-intensity pain syndrome |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2661618C1 (en) | Nephopam suppositories for the treatment of acute and chronic pain syndrome on a lipophilic basis and the method for their preparation | |
| Simon et al. | The present and future of opioid analgesics in small animal practice | |
| CN109562281B (en) | Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists for use in combination with local anesthetics and vasoconstrictors for improving local anesthesia | |
| KR100888275B1 (en) | Fentanyl composition for nasal administration | |
| RU2661617C1 (en) | Nephopam suppositories for the treatment of acute and chronic pain syndrome on a hydrophilic emulsion based and method for their preparation | |
| US11058638B2 (en) | Tyrosine derivatives and compositions comprising them | |
| EP3340968B1 (en) | Implantable naltrexone tablets | |
| RU2552345C2 (en) | Medical form for trans-mucousal peroral introduction of analgesic and/or antispasmodic molecules | |
| RU2011138490A (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH INSTANT EXECUTION CONTAINING OXYCODONE AND NALOXONE | |
| RU2513514C1 (en) | Pharmaceutical composition containing nalbuphine hydrochloride, using it for treating moderate to severe pain syndrome | |
| EP2910242B1 (en) | Durable analgetic sebacoyl dinalbuphine ester-plga controlled release formulation | |
| JP2021528495A (en) | New formulation containing ketamine | |
| KR20170091775A (en) | Administration of intravenous ibuprofen | |
| US20140112957A1 (en) | Analegisic (Sebacoyl dinalbuphine ester) PLGA controlled release formulation form | |
| RU2646495C2 (en) | Pharmaceutical compositions as rectal suppositories containing nefopam hydrochloride (versions), their application for treatment of acute and chronic pain syndrome and methods for production | |
| CA2985305C (en) | Combinations of opioids and n-acylethanolamines | |
| EP2830605A1 (en) | A combination medicament comprising phenylephrine and paracetamol | |
| Darabi et al. | Ketamine has no pre-emptive analgesic effect in children undergoing inguinal hernia repair | |
| CN110833553A (en) | Use of pyrazolopyrimidine derivatives for the treatment of Arthus response | |
| US20220387421A1 (en) | Drug products for intranasal administration and uses thereof | |
| RU2363468C1 (en) | Use of naloxone and naltrexone derivatives in making pain-killing drugs | |
| MX2008014287A (en) | Mirtazapine for the treatment of neuropathic pain. | |
| CN114832087A (en) | Application of reduced glutathione in preparation of preparation with effect of dissolving Charcot-Laiden crystal | |
| JP2022530207A (en) | Compositions and Methods for Enhancing Derivatives of 4-Aminophenol | |
| Bala et al. | An Update on Biodegradable Microspheres Loaded with Naltrexone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20201014 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201124 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20211122 |