BRPI0111016B1 - Microemulsion water in stable oil, biologically compatible, well tolerated and use of the same - Google Patents
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Abstract
"composições farmacêuticas de liberação sustentada para a administração parenteral de compostos hidrófilos biologicamente ativos". composições farmacêuticas estáveis, biologicamente compatíveis na forma de microemulsões de água-em-óleo (a/o), para a liberação sustentada por administração parenteral de ingredientes ativos as quais são hidrófilas ou são feitas hidrófilas por derivação adequada, um processo para a preparação de ditas microemulsões e o uso destas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MICROE-MULSÃO AGUA EM ÓLEO ESTÁVEL, BIOLOGICAMENTE COMPATÍVEL, BEM TOLERADA E USO DA MESMA".
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas de liberação sustentada para a administração parenteral de ingredientes ativos os quais são hidrófilos ou são feitos hidrófilos por derivação adequada, na forma de microemulsões de água-em-óleo (a/o) estáveis, biologicamente compatíveis e facilmente preparáveis. Mais particularmente, ingredientes ativos de peptídeo ou oligo- ou polissacarídeos biologicamente ativos, aos quais proteção do ataque imediato pelas enzimas hidrolíticas presentes em organismos vivos bem como liberação sustentada ao tempo, para evitar administrações repetidas, são desejáveis, são vantajosamente formuladas a-través de ditas microemulsões. Ditas formulações ao uso terapêutico podem ser injetadas sem problemas ou efeitos colaterais significantes e são facilmente preparados industrialmente, fornecendo uma melhoria técnica notáveis. Técnica Anterior Microemulsões podem ser geralmente definidas como sistemas opticamente isotrópicos, não birrefringentes sob observação luminosa polarizada, transparente, termodinamicamente estável de tamanho extremamente reduzido, com diâmetro de gota variando de 5 a 200 nm, produzidos por dispersão de dois líquidos imiscíveis os quais são estabilizados pela presença de emulsificadores, os quais modificam as propriedades físico-químicas da superfície de separação entre os dois líquidos, reduzindo substancialmente a zero a tensão interfacial. Um óleo, água, um tensoativo ou tensídeo e optativamente de um co-tensoativo ou co-tensídeo deveriam geralmente estar presentes a microemulsões para formarem-se; a tendência a formar uma microemulsão de água-em-óleo (a/o) ou óleo-em-água (o/a) depende das proporções mútuas de fases aquosa e oleosa bem como na natureza do surfactante. Em particular, diagramas de fase ternários tendo como componentes água, um composto hidrófobo e uma mistura de surfactante e co-surfactante, obtidos de acordo com dados experimentais, permitem destacar a área na qual microemulsões de a/o e o/a existem e são estáveis. Por exemplo, Abo-ofazeli e outros (Int. J. Pharm. 111 (1994) 63-72) estudou a capacidade de vários compostos tendo ação de co-surfactante para formar microemulsões de a/o. O sistema estudado pelos Autores consistiu em misturas de um éster de ácido graxo, um 1:1 lecitina-co-tensoativo e água em várias razões. Uma escala de eficiência dos compostos usados como co-surfactantes foram definidos: aminas primárias > álcoois > ácidos graxos. Além disso, a eficiência provou estar relacionada com o comprimento da cadeia alquila do álcool e do ácido graxo respectivo; portanto butanol>pentanol>hexanol>ácido penta-nóico>ácido hexanóico. Na base destes dados experimentais, álcoois tais como butanol e pentanol e, a uma extensão menor, os ácidos graxos correspondentes, parecem ser os melhores candidatos. O uso dos compostos descritos permite preparar microemulsões a/o estáveis, mas não assegura a tolerabilidade de ditas formulações, particularmente para o uso de depósito onde a formulação e o tecido subcutâneo intramuscular permanecem em contato por duas ou ainda semanas.
Além disso, literatura descreve que a razão de co-surfactante a surfactante é crítica; os dados descritos por Aboofazeli e outros refere-se a uma razão 1:1 entre os dois componentes. Atwood e outros (Int.J.Pharmacy 84 R5 (1992))estudou o comportamento de misturas de lecitina/água/éster de ácido graxo/butanol onde a razão de surfactante/co-surfactante é aumentada de aproximadamente 1,7 a 3. Os autores evidenciaram que o decréscimo da quantidade de co-surfactante em favor de lecitina dramaticamente restringe a área na qual a presença de uma microemulsão a/o é observada, mesmo quando usando um co-surfactante notavelmente eficiente tal como butanol.
Surfactantes são geralmente classificados de acordo com uma escala empírica, conhecida como equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) o qual determina valores variando de 1 a 40. Como uma regra, surfactantes adequados para microemulsões a/o têm HLB baixo ao passo que aqueles adequa- dos para microemulsões o/a têm HLB alto. Quando a tensão interfacial é <2 x 10'2 dyn/cm, uma microemulsão estável pode formar-se. A presença opcional de um co-surfactante permite aumentar a fluidez interfacial, conforme as moléculas co-surfactante penetram entre as moléculas do surfactante, desse modo produzindo uma película de superfície não-homogênea. Co-surfactantes podem também diminuir a hidrofilila de fase aquosa e portanto a tensão interfacial entre as duas fases. Em princípio, o uso de co-surfactantes é vantajoso onde eles permitem diminuir a quantidade de surfactante necessária enquanto aumentando a estabilidade da microemulsão; entretanto, como já mencionado acima, é preferível limitar seu uso conforme eles podem têm toxicidade tópica potencial, principalmente no caso de contato entre o carreador e os tecidos subcutâneos e intramusculares por períodos prolongados.
As várias vantagens do uso de uma microemulsão como um veículo para ingredientes ativos são conhecidas.
Microemulsões, sob condições específicas de razões entre os componentes, podem formar-se espontaneamente sem necessidade de força elevada para a preparação disso; portanto sua preparação em uma escala industrial pode ser fácil. Ditas microemulsões espontâneas são termodi-namicamente estáveis, homogêneas e transparentes, de modo que elas possam ser monitoradas por técnicas espectroscópicas. Microemulsões com diâmetros médios <100nm podem ser preparadas, as quais podem ser esterilizadas a frio por filtração através de filtros comerciais de membrana de 0,22 mícrons. As microemulsões podem permitir administrar drogas fracamente solúveis ou fracamente estáveis.
Além disso ditos sistemas podem sofrer inversão de fase quando um excesso da fase dispersa está presente, ou como uma conseqüência de uma mudança de temperatura: esta propriedade pode afetar a biodisponibili-dade do ingrediente ativo com um mecanismo que não foi ainda clarificado.
As microemulsões a/o podem controlar a liberação do ingrediente ativo ou protrair sua estabilidade em fluidos fisiológicos através de proteção da ação de enzimas hidrolíticas. Várias revistas em microemulsões existem, por exemplo em "Industrial application of microemulsions" Marcei Dekker Ed. 1997, a qual no capítulo "Microemulsions in the Pharmaceutical field: perspectives and applications" lida com a utilidade disso no campo farmacêutico, e "Handbook of Microemulsion Technology", Ed. Kumar Mittal (1999) com referência aos aspectos físico-químicos. O uso de microemulsões a/o como veículos para obter uma liberação controlada de ingredientes ativos os quais são hidrófilos ou são feitos hidrófilos por derivação adequada, é descrito na literatura da patente.
Em particular, conforme para moléculas biodegradáveis tais como peptídeos, a administração parenteral de microemulsões a/o contendo ditos ingredientes ativos é descrito em um estudo [M.R.Gasco e outros, Int. J.Pharm., 62, 119 (1990)] onde um análogo de hormônio de LHRH, formulado em uma microemulsão consistindo em componentes considerados bio-compatíveis e contendo 500 pg/ml do ingrediente ativo, administrado por injeção intramuscular simples em doses de 3 mg/kg em ratos machos adultos pesando aproximadamente 200g, níveis de plasma de testosterona diminuídos por um período até aproximadamente 30 dias após a injeção; ditos níveis foram inferiores do que aqueles observados em um segundo grupo de camundongos tratados com injeções repetidas (uma por dia por 28 dias) em doses de 100 pg/kg de ingrediente ativo em solução tampão.
Deveria entretanto ser percebido que o decréscimo na concentração de testosterona não foi homogêneo ao tempo durante observação, e ele tornou-se terapeuticamente eficaz somente 8 dias após a administração.
Este retardamento no efeito terapêutico não é muito vantajoso, particularmente no tratamento de tumor de próstata o qual é conhecido a exigir testosterona crescer; portanto quanto mais rápido a produção normal de testosterona é parada, mais eficaz é o tratamento. O papel mencionado acima mostra a eficácia de uma microemulsão de a/o consistindo em oleato de etila (60,5%), água (10,1%), fosfati-dil colina (18,9%) e ácido capróico (10,5%) à liberação sustentada do peptí-deo. A razão de surfactante (fosfatidilcolina) a co-surfactante (ácido capróico) é 1,8. Os componentes de ditas microemulsões, individualmente toma- dos, são considerados biologicamente compatíveis pelos Autores. Nenhuma menção é feita a biocompatibilidade da microemulsão como um todo nem a condição do tecido subcutâneo em contato com a formulação.
De acordo com o ensinamento de dito papel, uma microemulsão a/o contendo acetato de Leuprolida como ingrediente ativo com atividade de LHRH foi preparado, consistindo em oleato de etila (66,9%), água (9,7%), fosfatidil colina (19,4%) e uma mistura de ácido capróico/ácido butírico 3/1 (3,9%). De acordo com este papel, a mistura com ácido butírico foi usada em vez de ácido capróico sozinho a fim de minimizar a razão de surfactante a co-surfactante, a qual é neste caso 4,9 em vez de 1,8. O teste in vivo realizado por injeção subcutânea do produto no rato confirmou a eficácia mas também surpreendentemente mostrou ulcerogenicidade local alarmante e formação persistente de granulomas subcutâneos. Este resultado farmacolo-gicamente inaceitável, apesar das quantidades menores de co-surfactantes usados, provou que a biocompatibilidade dos componentes simples da microemulsão não foi suficiente para garantir a biocompatibilidade da mistura constituindo a microemulsão, quando usado para a administração parenteral.
Similarmente, as misturas descritas e reivindicadas em várias patentes, por exemplo WO 94/08610, embora fornecendo microemulsões estáveis e liberações controladas possíveis do ingrediente ativo ao longo do tempo, não ensinaram àqueles versados na técnica como obter a liberação sustentada de um ingrediente ativo hidrófilo enquanto evitando tais efeitos colaterais. Ditas microemulsões geralmente consistem, de fato, em água, um componente oleoso, um surfactante, um co-surfactante, e optativamente eletrólitos, em várias razões. Nem biocompatibilidade da microemulsão "in toto" é avaliada, nem as razões necessárias de componentes da mistura para ingrediente ativo são indicadas, para obter estabilidade de ambos o ingrediente ativo e a microemulsão bem como a biocompatibilidade da formulação.
Por outro lado, ditas patentes não especificamente consideram os problemas no que refere-se a tolerabilidade local conectada com administrações intramuscular (i.m.) e subcutânea (s.c.), as quais são as rotas mais adequadas e fáceis para a administração parenteral.
Uma tecnologia alternativa já usada no nível industrial para a liberação sustentada de peptídeos é aquela descrita e reivindicada em várias patentes, entre outras US 3.976.071, onde tal liberação é obtida pelo uso de polímeros bioerodíveis nos quais o ingrediente ativo é incorporado. Exemplos típicos de polímeros bioerodíveis são polímeros baseados em ácido glicólico e ácido lático. A desvantagem de dita tecnologia é que ela é relativamente onerosa e incômoda comparado com as microemulsões descritas acima, além disso ela exige o uso de solventes orgânicos, em particular clo-rados, durante a preparação, os quais envolvem um problema em termo de impacto ambiental e segurança da formulação farmacêutica.
Por outro lado, ditas formulações vantajosamente não geram granulomas persistentes e não induzem ulcerogenicidade local.
Descrição da Invenção A presente invenção visa fornecer composições farmacêuticas de liberação sustentada na forma de microemulsões a/o estáveis, as quais são fáceis de preparar, podem ser esterilizadas, são livres de efeitos colaterais sistêmicos ou tópicos percebíveis, são adequadas para administrar pa-renteralmente, preferivelmente i.m. ou s.c., ingredientes ativos os quais são hidrófilos ou são feitos hidrófilos através de derivação adequada, desse modo obtendo uma melhoria técnica notável comparada com a técnica conhecida.
Um procedimento foi encontrado, consistindo nos exames clínicos, pós-morte, e histológicos dos animais tratados com as microemulsões acima mencionadas, adequadas para cuidadosamente avaliar a biocompati-bilidade de quaisquer formulações para a administração de liberação sustentada.
De acordo com este procedimento, uma microemulsão é considerada aceitável, de acordo com o que é estabelecido na literatura (Protein Formulation and Delivery - F.J.McKelly 2000 páginas 245-247), quando qualquer inchação local, mais ou menos acentuada dependendo da dose administrada, é de qualquer modo reversível; por outro lado, uma resposta do tecido similar é também observada para materiais considerados biodegradáveis, qual resposta é aparentemente importante em afetar a liberação sustentada da droga ao longo do tempo. A intolerância local na forma de ulcerações persistentes é inversamente considerada inaceitável.
As microemulsões da presente invenção consiste até 20% de uma fase aquosa hidrófila interna contendo o ingrediente ativo, por 30 a 98% de uma fase externa hidrófoba e até 50% de um surfactante sozinho ou em mistura com um co-surfactante. A microemulsão preferivelmente contém uma porcentagem < 35% de surfactante ou co-surfactante, com uma razão de surfactante/co-surfactante > 2, e mais preferivelmente > 3,5.
Outros excipientes biologicamente compatíveis os quais não afetam a estabilidade da microemulsão podem estar presentes.
Surfactantes adequados para as microemulsões da invenção são selecionados de glicerofosfolipídeos naturais ou sintéticos contendo resíduos de ácidos carboxílicos saturados ou insaturados C4-C20, tendo como porção de fosfoéster uma resíduo de colina, etanolamina, serina, glicerol; colesterol; ésteres de ácido graxo C12-C20 de açúcares tais como sorbitol, galactose, glicose, sacarose; ésteres de ácido graxo C12-C20 de sorbitano de polioxietileno.
Os co-surfactantes presentes optativamente são selecionados de ácidos graxos C8-C20. polihidroxialcanos C2-C14, particularmente propileno glicol, hexanodiol e glicerol, álcoois C2-C12, ésteres de ácido lático com um resíduo de álcool C2-C8. A fase contínua hidrófoba é selecionada dos compostos seguintes, sozinhos ou em mistura; ésteres de ácidos carboxílicos saturados ou insaturados C8-C2o com um resíduo de álcool C2-Ce ou mono-, di- e triglicerí-deos de ácidos graxos C8-C20, ou óleos vegetais adequados para a administração parenteral, tal como óleos de soja, amendoim, de gergelim, de caroço de algodão, de girassol.
As microemulsões da invenção são além disso caracterizadas por pH variando de 4,5 a 7,5, preferivelmente de 5 a 7, dito pH, quando não intrínseco à composição da microemulsão, sendo preferivelmente obtido por adição de uma quantidade adequada de um aminoácido natural à microemulsão sem afetar sua estabilidade e 0 tamanho médio das gotas.
As microemulsões a/o da invenção são particularmente adequados como veículos para peptídeos, em particular análogos de LHRH tais como acetato de Leuprolida, Goserelina, Triptorelina, acetato de Nafarelina, Histrelina, Cetrorelix ou os acetatos correspondentes, ou peptídeos tais como Somatostatina ou seus análogos tais como acetato de Octreotida e Lanreotida.
Além disso, as microemulsões da invenção são particularmente adequadas como veículos para polissacarídeos, em particular heparina não-fracionada ou heparinas de baixo peso molecular.
As microemulsões da invenção permitem preparar formulações com liberação sustentada de ingredientes ativos hidrófilos. Ditas formulações de liberação sustentada, as quais são um objeto adicional da invenção, não induzem nenhuma ulcerogenicidade local e não produzem granulomas persistentes, as quais são reabsorvidas durante o tempo no qual o medicamento é eficaz. No caso de peptídeos do tipo LHRH, e em particular Leuro-prolida, Goserelina, Triptorelina, acetato de Nafarelina, Histrelina, Cetrorelix e os acetatos correspondentes, liberação sustentada por pelo menos 30 dias pode ser obtida. No caso de Somatostatinas, Octreotida e Lanreotida, liberação sustentada por pelo menos 8 dias pode ser obtida. A invenção além disso refere-se ao uso de uma microemulsão de acordo com a invenção compreendendo Leuprolida, Goserelina, Triptorelina, acetato de Nafarelina, Histrelina, Cetrorelix ou os acetatos correspondentes para a preparação de um medicamento para suprimir produção de testosterona após administração simples por pelo menos 30 dias, onde nível de testosterona já diminui 48 h após a administração. A invenção também refere-se ao uso das microemulsões contendo Octreotida ou seus análogos para a preparação de um medicamento para suprimir produção de hormônio de crescimento por pelo menos 8 dias.
Um objetivo adicional da presente invenção é o uso das microemulsões contendo heparina não-fracionada ou heparinas de peso molecular baixo para a preparação de medicamentos de liberação sustentada em administração simples.
Os exemplos seguintes além disso ilustram a presente invenção. Exemolo 1 - Preparação de uma microemulsão a/o contendo acetato de Leuprolida a) Preparação da fase aquosa 350 mg de acetato de Leuprolida são dissolvidos em 10 ml de água para injeções adicionadas com 200 mg de lisina. b) Preparação da fase oleosa 60 g de oleato de etila, 25 g de lecitina de soja (pureza > 95%) e 5 g de ácido caprílico são misturados separadamente, em um recipiente adequado termostatizado em uma temperatura de 60-70°C, sob agitação. A solução homogênea resultante transparente é esfriada a temperatura ambiente. c) Preparação da microemulsão A fase aquosa (solução a) é adiciona a fase oleosa (solução b) sob agitação, para obter uma microemulsão homogênea opticamente transparente. Um valor de pH de aproximadamente 6 foi avaliado baseado nas quantidades usadas de fração de lisina e ácido caprílico solúvel na fase aquosa.
Dita microemulsão é filtrada estéril através de uma membrana de 0,22 pm adequada. O conteúdo de acetato de Leuprolida de dita microemulsão foi avaliada por análise de HPLC nas condições seguintes: Fase estacionária: Vidac C18 5μ coluna (250 x 4 mm) Fase móvel A: H20 + 0,1% de TFA
B: CH3OH + 0,1% de TFA
Gradiente: 20' 100% A a 100% B
Fluxo: 0,8 ml/min Detector: UV 214nm O conteúdo em acetato de Leuprolida é 3 mg/ml.
Exemplo 2 - Preparação de uma microemulsão a/o contendo acetato de Leuprolida O procedimento de Exemplo 1 é seguido, mas solubilizando 600 mg de acetato de Leuprolida em 10 ml de água.
Exemplo 3 - Preparação de uma microemulsão a/o contendo acetato de Leuprolida O procedimento de Exemplo 1 é seguido, mas sem adicionar 200 mg de lisina. pH calculado é aproximadamente 3.
Exemplo 4 - Preparação de uma microemulsão a/o contendo acetato de Leuprolida O procedimento de Exemplo 1 é seguido, mas solubilizando 900 mg de acetato de Leuprolida em 10 ml de água.
Exemplo 5 - Preparação de uma microemulsão a/o contendo acetato de Leuprolida O procedimento de Exemplo 1 é seguido, mas mudando as quantidades de surfactante e co-surfactante a 15 g de lecitina de soja e 3 g de ácido caprílico, respectivamente. Neste modo, embora mantendo a razão entre os dois componentes não mudados (5:1) a quantidade total da mistura de surfactante/co-surfactante é mudada de 30-% a 18%.
Exemplo 6 - Preparação de uma microemulsão a/o contendo Octreotida O procedimento de Exemplo 1 é seguido, mas solubilizando 3 g de Octreotida em 10 ml de água, em vez de 350 mg de acetato de Leuprolida em 10 ml de água.
Exemplo 7 - Preparação de uma microemulsão a/o contendo Heparina O procedimento de Exemplo 1 é seguido, mas solubilizando em 10 ml de água 50 mg de heparina não-fracionada na forma de sal de cálcio ou sódio, em vez de 350 mg de acetato de Leuprolida.
Exemplo 8 - Preparação de uma microemulsão a/o contendo acetato de Leuprolida . O procedimento de Exemplo 1 é seguido, mas mudando a composição quali-quantitativamente da fase oleosa: oleato de etila (66,9%), fos-fatidil colina (19,4%) e uma mistura de ácido capróico - ácido butírico 3:1 (totalmente 3,9%).
Exemplo 9 - Preparação de uma microemulsão a/o contendo acetato de Leuprolida a) Preparação da fase aquosa 60 mg de acetato de Leuprolida são dissolvidos em 0,6 ml de água para injeções adicionada com 8 mg de lisina. b) Preparação da fase oleosa 2.1 g de oleato de etil, 215 mg de monooleato de sorbitano de polioxietileno e 1 g de lecitina de soja são misturados em um recipiente adequado, aquecendo a 50°C sob agitação. A mistura homogênea transparente resultante é esfriada a temperatura ambiente. A solução aquosa é lentamente adicionada em porções à mistura oleosa sob agitação, para obter uma microemulsão opticamente transparente contendo 1,5% de acetato de Leuprolida.
Exemplo 10 - Preparação de uma microemulsão a/o contendo acetato de Leuprolida a) Preparação da fase aquosa 60 mg de acetato de Leuprolida são dissolvidos em 0,2 ml de água para injeções adicionadas com 4,1 mg de lisina. b) Preparação da fase oleosa 1.2 g de oleato de etila, 0,5 g de monooleato de sorbitano de polioxietileno e 0,1 g de ácido caprílico são misturados em um recipiente adequado, aquecendo a 50°C sob agitação. A mistura homogênea transparente resultante é esfriada a temperatura ambiente. A solução aquosa é lentamente adicionada em porções à mistura oleosa sob agitação, para obter uma microemulsão opticamente transparente contendo 3 mg de acetato de Leuprolida.
Exemplo 11 - Preparação de uma microemulsão a/o contendo acetato de Octreotida a) Preparação da fase aquosa 20 mg de acetato de Octreotida são dissolvidos em 0,2 ml de água para injeções contendo 0,2 g de propileno glicol e 4 mg de lisina. b) Preparação da fase oleosa 0,98 g de oleato de etila, 0,5 g de lecitina de soja e 0,1 g de ácido caprílico são misturados em um recipiente adequado, aquecendo a 50°C sob agitação. A mistura homogênea transparente resultante é esfriada a temperatura ambiente. A solução aquosa é lentamente adicionada em porções à mistura oleosa sob agitação. A microemulsão opticamente transparente resultante contém 10 mg/ml de acetato de Octreotida.
Exemplo 12 - Preparação de uma microemulsão a/o contendo acetato de Octreotida a) Preparação da fase aquosa 10 mg de acetato de Octreotida são dissolvidos em 0,1 ml de água para injeções adicionada com 2 mg de lisina. b) Preparação da fase oleosa 0,59 g de oleato de etila, 0,25 g de lecitina de soja e 0,05 g de ácido caprílico são misturados em um recipiente adequado, aquecendo a 50°C sob agitação. A mistura homogênea transparente resultante é esfriada a temperatura ambiente. A solução aquosa é lentamente adicionada em porções à mistura oleosa sob agitação. A microemulsão opticamente transparente resultante contém 1 % de acetato de Octreotida.
Exemplo 13 - Preparação de uma microemulsão a/o contendo acetato de Octreotida 0,59 g de oleato de etila, 0,25 g de lecitina de soja e 0,05 g de ácido caprílico são misturados em um recipiente adequado, aquecendo a 50°C sob agitação. A mistura homogênea transparente resultante é esfriada a temperatura ambiente. 0,1 g de água para injeções contendo 2 mg de lisina, são gradualmente adicionadas sob agitação à solução oleosa. A microemulsão opticamente transparente é adicionada sob agitação com 10 mg de acetato de Octreotida. O ingrediente ativo é incorporado em dita microemulsão dentro de poucos segundos. A microemulsão é filtrada através de um filtro de polissulfona de 0,22 mcm. A microemulsão opticamente transparente resultante, analisada por HPLC, mostra um conteúdo em acetato de Octreotida de 6,35 mg/ml.
Exemplo 14 - Preparação de uma microemulsão a/o contendo Mioglobina a) Preparação da fase aquosa 5,5 mg Mioglobina são dissolvidos em 1,5 ml de água para injeções adicionado com 10 mg de lisina. b) Preparação da fase oleosa 2 g de oleato de etila, 1,2 g de lecitina de soja e 0,25 g de ácido caprflico são misturados em um recipiente adequado, aquecendo a 50°C. A mistura homogênea transparente resultante é esfriada a temperatura ambiente. A solução aquosa é lentamente adicionada em porções à mistura oleosa sob agitação. A microemulsão opticamente transparente resultante contém 1,3 mg/ml de Mioglobina.
Exemplo 15 - Avaliação in vivo da eficácia da microemulsão contendo acetato de Leuprolida preparado como descrito em Exemplo 1 e 2.
Três grupos de ratos machos de Sprague Dawley (10 por cada grupo) foram enjaulados por 5 dias com água e comida ad libitum antes do tratamento.
Duas formulações de microemulsões preparadas como descrito em Exemplos 1 e 2, com concentrações diferentes de acetato de Leuprolida, isto é 3 mg/ml (Exemplo 1) e 6 mg/ml (Exemplo 2) foram administradas em uma única dose, cada uma em um grupo de ratos, na dose de ativo correspondente a 0,750 mg/kg.
Animais de controle (3 por grupo) receberam solução salina. Níveis de plasma de testosterona após colher as amostras de sangue foram avaliados em dias 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 42 e 56. Amostras de sangue foram centrifugadas e testosterona do soro foi medida por kit de EIA. Níveis de testosterona do soro foram avaliados até 60 dias após administração.
Os resultados são descritos em Figura 1. A Tabela 1 seguinte resume os dados com relação a peso de órgãos nos animais tratados.
Tabela 1 - Efeito das microemulsões preparadas como descrito em Exemplos 1 e 2 no peso do corpo e órgãos reprodutores em ratos.
Dados expressos como erro padrão ± médio do grupo (5 animais) * p<0,001; 0 p<0,01; #p<0,05 contra salina (teste de ANOVA e teste de Bonferroni para comparações múltiplas).
As formulações da presente invenção, independentemente na concentração do ativo na microemulsão, estão livres de efeitos colaterais sistêmicos ou locais substanciais e fornecem a liberação sustentada do ingrediente ativo para a duração de pelo menos 30 dias e eficácia terapêutica já 48 h após a injeção. A eficácia é comparável aquela obtida quando usando a formulação de depósito comercial "Enantona" baseada em polímero bioerodíveis. Exemplo 16 - Avaliação da tolerabilidade subcutânea das microemulsões. O teste para a avaliação da tolerabilidade subcutânea foi efetuada injetando a grupos de pelo menos 9 ratos com uma administração única das microemulsões descritas na Tabela 2 seguinte.
Exames clínicos, pós-morte e histológicos foram realizados 48 h, 7 dias e 14 dias após a administração.
Tabela 2 (1) Microemulsão preparada como descrito em Exemplo 1. (2) Microemulsão preparada como descrito em Exemplo 8. * descrição da marcação: 1 efeito ligeiro; 3 moderado; 3 severo.
Este teste considera biologicamente compatível as formulações as quais não induzem nenhuma ulceração local persistente, ao passo que a presença de inchação é uma função da quantidade de produto injetado e a taxa de eliminação do oleato de etila de tecidos subcutâneos, como descrito por Howard e outros, em Int.J.Pharm. 16 (1983) 31-39.
Exemplo 17 - Avaliação in vivo da eficácia da microemulsão contendo acetato de Octreotida Uma dose correspondendo a 6 mg/rato de microemulsão contendo Octreotida preparada como descrito em Exemplo 11 foi administrada a 6 ratos machos pesando aproximadamente 175-200 g. Amostras de plasma foram colhidas antes da administração do composto e 0,5 horas, 24 horas, 4, 6, e 8 dias após tratamento.
Octreotida foi extraída de plasma e analisada com aparelhagem LC-MS-MS contra uma curva de calibração. Níveis de plasma são descritos na tabela 3 seguinte.
Tabela 3 Níveis de plasma de Octreotida significantes foram encontrados até 8 dias após tratamento.
Exemplo 18 - Avaliação da razão de dose/eficácia da microemulsão contendo acetato de Leuprolida. A formulação contendo acetato de Leuprolida, preparada como descrito em Exemplo 2, foi administrada a ratos, em uma única dose de 2,25 mg/kg (Exemplo). Animais de controle receberam uma dose correspondente de solução salina (Controle). Níveis de plasma de testosterona em amostras sangüíneas foram avaliados em dias 0,1, 2, 3, 5, 7, 14, 21, 28, 42 e 56. Amostras sangüíneas foram centrifugadas e testosterona do soro foi medida por um kit de Elisa.
Resultados são mostrados em Figura 2.
Os dados com respeito a pesos dos órgãos em animais tratados são resumidos na tabela 4 seguinte.
Tabela 4: Efeito de uma microemulsão de acetato de Leuprolida ou de uma solução salina no peso do corpo e órgão reprodutores em ratos (Exemplo e Controle).
Redução de ambos níveis de plasma de testosterona e peso de órgãos reprodutores é claramente evidenciado 56 dias após a administração da microemulsão.
REIVINDICAÇÕES
Claims (8)
1. Microemulsão a/o estável, biologicamente compatível, bem tolerada, adequada para a administração parenteral de compostos biologicamente ativos os quais são hidrófilos ou são feitos hidrófilos por derivação adequada, fornecendo a liberação sustentada dos compostos ativos contidos nessa relação, sendo a dita microemulsão caracterizada pelo fato de que consiste em: a) até 20% de uma fase aquosa hidrófila interna contendo o composto hidrófilo terapeuticamente ativo, em que o referido composto é Octreotida, Leuprolida ou os correspondentes acetatos; b) 30 a 98% de uma fase externa hidrófoba selecionada dentre ésteres de ácidos carboxílicos insaturados ou saturados C8-C20 com um resíduo de álcool C2-C8ou mono, di- e triglicerideos de ácidos graxos C8-C20; c) até 50% de um surfactante em mistura com um co-surfactante, o dito surfactante sendo selecionado de glicerofosfolipídeos naturais ou sintéticos contendo resíduos de ácidos carboxílicos saturados ou insaturados C4-C2o, tendo como porção de fosfoéster um resíduo de colina, etanolamina, serina, glicerol e o dito co-surfactante sendo selecionado de ácidos graxos C8-C2o ou álcoois C2-Ci2, e em que a razão de surfactante/co-surfactante ê>.2.
2. Microemulsão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a fase aquosa contendo o composto biologicamente ativo tem pH entre 4,5 e 7,5.
3. Microemulsão de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a fase aquosa contendo o composto biologicamente ativo tem pH entre 5 e 7.
4. Microemulsão de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que o pH é ajustado por adição de amino ácidos naturais.
5. Microemulsão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a razão de surfactante/co-surfactante é > 3,5.
6. Microemulsão de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o teor de surfactante e co-surfactante é inferior a 35%.
7. Uso de uma microemulsão como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 compreendendo Leuprolida ou o acetato correspondente, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para suprimir produção de testosterona após administração simples por pelo menos 30 dias, onde nível de testosterona já diminui 48 h após a administração.
8. Uso de uma microemulsão como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 compreendendo Octreotida ou o acetato correspondente, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para suprimir produção de hormônio de crescimento por pelo menos 8 dias.
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