JPH08504759A - 反転性マイクロエマルション組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
水性液を添加することによってo/wエマルションに容易に反転するw/oマイクロエマルションを提供する。この反転によって、水相中に存在する水溶性の生物学的活性物質が生体への吸収のために放出される。w/oマイクロエマルションは好ましい高純度の短鎖モノグリセリド界面活性剤を含む。w/oマイクロエマルションは、使用準備前に室温以上で蛋白などを長期間保存するのに特に有用である。使用時には、水性液を添加してマイクロエマルションをo/wエマルションに反転して蛋白を放出させる。
Description
【発明の詳細な説明】
反転性マイクロエマルション組成物本発明の分野
本願は、現在放棄されている1991年4月19日に出願された米国出願第6
87,691号;に基づく一部継続出願である1992年2月14日に出願され
た米国出願第837,347号;に基づく一部継続出願である1992年2月2
5日に出願された米国出願第841,931号;に基づく一部継続出願である1
992年4月15日に出願された一部継続出願であるPCT\US92\030
86号;に基づく継続出願である1992年5月20日に出願された一部継続出
願である米国出願第855,202号;に基づく一部継続出願である1992年
10月16日に出願された一部継続出願である。
本発明は、マイクロエマルション、その製造方法およびその使用方法に関する
。より詳細には、本発明は相可逆性(すなわち、以下で定義する「反転性」)の
特徴的なマイクロエマルション組成物、その製造保存方法、および薬剤や蛋白な
どの治療活性物質を含む生物学的活性物質の投与への使用に関する。
本発明のマイクロエマルションは、界面活性分子の界面膜によって安定化され
ている、自己乳化している油と水の安定な分散液である。本発明のマイクロエマ
ルションは、その平均粒径が概して約0.1ミクロン未満で小さく、その安定温
度幅が概して約5−50℃で広く、この温度範囲でいつまでも安定であって熱力
学的安定性がある点に特徴がある。また、本発明のマイクロエマルションは、そ
の水相のpHやイオン強度の影響を比較的受けにくい。
さらに本発明のマイクロエマルションは、従来のエマルション(マクロエマル
ション)と異なり高剪断装置を必要とせずに自発的に形成される点にも特徴があ
る。従来のエマルションは、その形成にかなり大きなエネルギーが必要とされて
おり、厳しい温度、圧力、剪断条件を経なければならなかった。このため、結果
としてエマルションの成分が損なわれていた。この系に関しては、「マクロエマ
ルションズ」,M.Kahlweit,Science,240:617−62
1(1988)にさらに詳しく論じられているので参照されたい。
本明細書において本発明のマイクロエマルションを記述するのに用いられてい
る「反転性(convertible)」または「相可逆性(phase re
versible)」という用語は、以下に詳述するように水を添加することに
よって油中水系(w/o)から水中油系(o/w)に変化することができるマイ
クロエマルション組成物を意味する。
また、本明細書において「反転(conversion)」という用語は、特
にw/oエマルションを逆にo/wエマルションにすることを意味する。反転は
、本技術分野において用いられている「転化(inversion)」とは異な
る。転化は、基本的にw/oエマルションを水中油中水系(w/o/w)にする
ことを意味する。発明の背景
マイクロエマルションの形成やマイクロエマルションを薬剤、蛋白などの形成
に用いることは従来より知られている。例えば、米国特許第3,989,843
号明細書にはマイクロエマルションを医療用組成物に適用することが開示されて
いる。また、Eur.J.Biochem.,Samamaら,163(3):
609−617(1987年3月16日)には、イオン性w/oエマルション中
の肝臓アルコール脱水素酵素が記載されている。また、LeeらはFEBS L
ett.,244(2):347−50(1989年2月27日)において種々
のイオン性マイクロエマルションを用いたエポキシドサイクラーゼの抽出につい
て記載している。しかしながら、以上の文献には、これらのマイクロエマルショ
ンが相可逆性であることについて教示も示唆もしていない。
一方、米国特許第4,931,210号、第4,857,506号、第4,7
14,566号および第4,590,086号明細書には、w/oエポキシドサ
イクラーゼの形成方法およびこれを周知の水中油中水相(w/o/w)エマルシ
ョンに転化することが開示されている。しかし、これらの複雑な組成物を形成す
るには高剪断エネルギーが必要である。また、形成される製造物はw/o/wエ
マルションであり、最初の内部水相が第二の連続水相と混合しないように水相に
混ぜられたw/oエマルションを実際に含んでいる。
経口、非経口または局所的皮膚投与により親油性物質を供給し、ポリペプチド
ヒルジンを皮膚を通して供給するためのエマルション系が、Mullerらの米
国特許第4,719,239号明細書に開示されている。良好な親水性/親油性
バランスを有する薬剤を含有する皮膚浸透用マイクロエマルション系が、英国出
願第2,098,865号明細書に開示されている。しかしながら、これらの文
献にはw/oマイクロエマルションを蛋白やペプチドなどの水溶性活性剤を粘膜
へ供給するために用いることは開示されていない。
マイクロエマルション系を注射剤として使用することについては、英国特許第
1,171,125号に記載されている。開示されている組成物は生物学的活性
物質の吸収を高めることを目的とするものではなく、またモノグリセリドを界面
活性剤として用いることも示されていない。
エマルション、特にw/oエマルションは、ワクチンアジュバントとしても用
いられる。免疫応答の強さや免疫応答を誘発する速度は、ワクチンの液体マトリ
ックスの性質によって調節することができる。そのような系として広く用いられ
ているものの中に、フロイントアジュバントがある。フロイントアジュバントは
、パラフィン油と界面活性剤たるマンニットモノオレイン酸エステルからなる。
このようなアジュバントエマルションは熱力学的安定性に欠けるため、ワクチン
注射直前に免疫原を含む溶液を用いて乳化しなければならない。また、アジュバ
ント中のパラフィン油が注射部位の炎症を招いたり、肉芽腫の形成を引き起こす
こともある。このような2つの悪影響は、免疫剌激物を用いた場合にはかなり増
大する。しかし、油や免疫剌激物はマクロファージの活性を高めて免疫応答を剌
激する点で有用である。マクロファージはエマルション滴を取り込み、注射部位
に免疫源を産生する。このため、調製されたマイクロエマルション状態で長時間
安定に保存することができ、かつ肉芽腫の形成を誘発しないであろう生分解性油
を用いて調製しうるワクチンアジュバント系を形成しうる点で有用である。
生物学的活性物質の新しくて優れた供給系を開発することが依然として必要と
されている。バイオテクノロジーの進歩により生み出された多くの治療剤や、イ
ンシュリンやカルシトニンなどの従来から知られている薬物のいくつかは、大き
な分子の蛋白からなる。これらの薬物は消化工程後も残存することはなく、胃腸
管の粘膜ライニングを容易に通過して血流中に入ってしまうため、薬物は患者に
注射しなければならなかった。このため、例えば消化系のライニングを通って血
流に入る新しい薬物供給系があれば大変有益である。
優れた薬物供給系は、患者にとってもまた大変有益なものであろう。例えば、
カルシトニンは骨粗鬆症や骨損失などの疾患治療用の一般的なペプチドホルモン
であるが、骨粗鬆症は2400万のアメリカ人を冒しており、女性の既往月経閉
鎖の2/3を含んでいる。現在、カルシトニンはほとんどの場合に注射により投
与されている。カルシトニンによる骨粗鬆症の治療は、低濃度で頻繁に長期間投
与することが必要とされる。このため、治療が必要とされる患者にとっては、カ
ルシトニンが経口剤または座剤として提供されることが非常に好ましい。発明の要約
本発明によって、生物学的に(治療的を含む)活性な水溶性物質を内部水相中
に含む非常に安定なw/oマイクロエマルションを含有する組成物が提供される
。水溶性物質は、投与直前の必要時に水を添加することによってマイクロエマル
ションをo/wエマルションに反転させることにより、制御下に放出される。
本発明は、このようなマイクロエマルションの製造や、マイクロエマルション
を生物学的および治療的に活性な水溶性物質の投与に用いることにも関係する。
本発明の一実施態様として、(i)1以上の薬剤学的に許容しうる油を含む油
相、(ii)水を含む水相、(iii)生物学的活性物質、および(iv)混合後のH
LBが約7−約14の界面活性剤混合物を含むw/oマイクロエマルションを挙
げることができる。界面活性剤混合物は、HLBが約8未満の1以上の界面活性
剤、すなわち低HLB界面活性剤を含む。低HLB界面活性剤は、C9、C10、
C11、C12またはC13モノグリセリドまたはこれらの混合物を80重量%以上、
好ましくは90重量%以上、さらに好ましくは95重量%以上含有する。界面活
性剤混合物は、HLBが約8を越える1以上の界面活性剤、すなわち高HLB界
面活性剤をも含む。低HLB界面活性剤と高HLB界面活性剤は異なる界面活性
剤の混合物であってもよい。好ましい低HLB界面活性剤は、C9、C11、C13
モノグ
リセリドまたはこれらの混合物を含有するものであり、C11またはC13モノグリ
セリドまたはこれらの混合物を含むものであればより好ましい。
本発明の一面は、蛋白やペプチドなどの物質を溶解状態にして、溶解状態にな
ければ不安定な温度や条件において保存・維持することにある。例えば、ある種
の蛋白はw/oエマルションの水相に溶解することにより、単なる水溶液として
保存したら不安定な温度でも保存しうることが確認されている。このような蛋白
は本発明のw/oエマルション中で使用時まで保存し、使用時に水を加えてo/
wエマルションを形成し、これを経口的または注射により投与することができる
。また、保存したw/oエマルションを生体に投与して、生体内で体液の作用に
よりo/wエマルションに反転させることもできる。この場合には、保存問題は
軽減されるか、全くないことになる。
本発明の組成物を用いて達成することができる蛋白などの薬物の典型的な保存
時間は、ほぼ室温(すなわち約20℃)からマイクロエマルション崩壊温度(一
般的には約50−70度、好ましくは約40度未満)において、約1−48時間
、好ましくは16−24時間から、数週間(すなわち3−12週間または月)の
間のいずれかである。約4℃といったような室温以下の温度でも、使用すること
ができる。
本発明のさらに別の側面において、予期せぬことに、例えば内部水相中に水溶
性薬物を含有する本発明のw/oマイクロエマルションをヒトを含む哺乳類の生
体に直接投与すると、体液そのものがw/oエマルションをo/wエマルション
に反転するのに十分な作用をし、その結果薬物がその場でゆっくりと放出される
ことが確認されている。この方法は体液を用いているため投与すべき液体の総容
積が少なくて済む。したがって、あらかじめ水で反転させておく場合に比べると
特に有利である。また、この方法は、ペプチド、蛋白などの酵素によって容易に
攻撃される結合を有する分子からなる薬物を結腸または腸に投与する最にも特に
有用である。この際、体液がエマルションを反転させることにより放出されるま
で、薬物は腸において油により保護されている。例えば、カルシトニンの場合は
、水溶液として結腸に投与すると結腸に存在する酵素がカルシトニンを吸収前に
分
解してしまう。しかしながら、本発明のマイクロエマルションにしておけば、カ
ルシトニンは体液による水和によりゆっくりと放出されるまでは酵素から保護さ
れている。
本発明の特別な態様においては、添加した水で反転させることによりo/wエ
マルションが形成するようにw/oマイクロエマルションを組成する。この系は
、反転系が小さな粒径を有する点に利点がある。本発明の他の態様においては、
マイクロエマルションを室温で固体として組成する。このマイクロエマルション
は驚くべきことに胃腸供給用薬物の取り込みと活性を増大させることが確認され
ている。
本発明の特別な態様においては、w/oマイクロエマルションはワクチンアジ
ュバントとして使用する。免疫源はマイクロエマルションアジュバントの水相中
で運ばれ、生体中に導入されて水性体液と接触することによりo/wエマルショ
ンに反転する。
本明細書において「生体への投与」は、いずれの態様であってもよい。マイク
ロエマルションへ反転する系は、非経口、腸内、その他の粘膜を通して投与され
るのが好ましく、経口、直腸または窒内へ投与されるのがより好ましい。マイク
ロエマルションへ反転する系は、マクロエマルションに反転する系の場合と同様
にして投与するが、静脈内または動脈内に投与するのも好ましい。
本発明のさらに他の態様において、w/oマイクロエマルションは局所投与用
軟膏を調製するために使用することもできる。この軟膏は乾燥したり粒団を形成
したりすることなく長時間皮膚上で湿った状態で存在する点でかなり有効である
。図面の簡単な説明
図1は、低HLB界面活性剤としてCaptex200およびImwitor
308を含み、高HLB界面活性剤としてTween80を含む油相と、生理食
塩水の水相を用いた様々なマイクロエマルションを示す状態図である。
図2は、低HLB界面活性剤としてCaptex8000およびImwito
r308を含み、高HLB界面活性剤としてTween80を含む油相と、生理
食塩水の水相を用いた様々なマイクロエマルションを示す状態図である。
図3は、低HLB界面活性剤としてCaptex200およびImwitor
308を含み、高HLB界面活性剤としてグルカメートSSE−20を含む油相
と、生理食塩水の水相を用いた様々なマイクロエマルションを示す状態図である
。
図4は、低HLB界面活性剤としてCaptex200およびImwitor
308を含み、高HLB界面活性剤としてBrij30を含む油相と、生理食塩
水の水相を用いた様々なマイクロエマルションを示す状態図である。
図5は、低HLB界面活性剤としてWitepsolH−15、Captex
800およびImwitor308を含み、高HLB界面活性剤としてTwee
n80を含む油相と、生理食塩水の水相を用いた約23℃で固体の様々なマイク
ロエマルションを示す状態図である。発明の記述
水溶性の生物学的活性物質を含むw/oマイクロエマルションの製造および使
用については、本出願の譲受人に譲渡された同時係属中の1992年5月20日
出願の米国出願第885,202号に記載されている。この米国出願の全文は本
明細書の一部として引用する。高純度のC9-13モノグリセリドを低HLB(親水
性−親油性バランス)界面活性剤として使用することにより、投与後の活性物質
の取り込み量が増すことが驚くべき事実として見いだされている。
本発明のw/oマイクロエマルションは、水性液を添加することによってo/
wエマルションに反転しうる。本発明のマイクロエマルションは、(1)1以上
の薬剤学的に受容しうる油を含む油相、(2)水を含む水相、(3)1以上の生
物学的活性物質、および(4)(i)低HLB界面活性剤、すなわちHLBが約
8未満の1以上の界面活性剤と(ii)高HLB界面活性剤、すなわちHLBが約
8より大きい1以上の界面活性剤を含む混合後のHLBが概して約7−約14の
界面活性剤混合物を混合することによって調製される。低HLB界面活性剤は、
C9、C10、C11、C12またはC13モノグリセリドまたはこれらの混合物を80
重量%以上、好ましくは約90重量%以上、さらに好ましくは約95重量%以上
含有する。これらのモノグリセリドは3炭素のグリセリド骨格上に結合した炭素
数6−10の脂肪酸部分を有し、C6-10脂肪酸モノグリセリドと表記されること
もある。
また、安定剤、着色剤、油溶性薬物などの他のアジュバントをw/oマイクロ
エマルションに含ませてもよい。これらの成分とアジュバントのそれぞれは、本
主題における用途に適したものでなければならない。通常は、食品級および/ま
たは薬剤学的に許容しうる物質であるだろう。薬剤はいかなるものでも治療効果
量存在させうる。本発明の組成物は生物学的に適応するw/oマイクロエマルシ
ョンである。本発明の組成物は、毒性がなくて生分解性または非吸収性物質から
なる点で生物学的な適用性がある。毒性がないということは、被投与体に対して
ある特定の経路で投与した場合に毒性がないことを意味している。ある経路で投
与した場合の毒性は、他の経路で投与した場合の毒性と等しいとは限らないので
ある。
本発明のマイクロエマルションは、界面活性剤または界面活性剤の混合物と油
および水相の間の相互作用によって形成される。界面活性剤または界面活性剤の
混合物は、ある特定のHLBを有している。HLB(hydrophilic−
lipophilic balance)は、任意目盛りに基づく実験的な量で
あり、界面活性剤または界面活性剤の混合物の極性の尺度である。P.Bech
erらの「Nonionic Surfactant,Physical Ch
emistry」Marcel Dekker,NY(1987)439−45
6頁を参照されたい。HLBは広く知られ、用いられている用語である。w/o
マイクロエマルションは、室温において固体(半固体、ゲルも含む)または液体
である。
より詳細には、生物学的活性物質が水相の体積に基づいて10-9から100重
量/容量%含まれるように成分量を調節する。マイクロエマルション中には、約
60容量%以下の水相と、約5−約99容量%、好ましくは約10−約99容量
%の油相と、約1−約70容量%の界面活性剤からなるのが一般的である。
w/oエマルション中の水の量は、約20容量%以下、好ましくは約30容量
%以下、より好ましくは約40容量%以下であり、マイクロエマルションの60
容量%も含まれることもある。好ましい高水相成分のw/oエマルションにおい
ては、水相成分が約20−約60容量%、好ましくは約30−約60容量%、最
も好ましくは約40−50容量%含まれ、油成分が約5−約60容量%、好まし
くは約10−約50容量%、最も好ましくは約15−40%含まれる。界面活性
剤成分には、低HLB界面活性剤が約5−約30容量%、好ましくは約5−約2
5容量%、より好ましくは約5−約20容量%含まれ、高HLB界面活性剤が約
5−約30容量%、好ましくは約5−約25容量%、より好ましくは約10−約
25容量%含まれる。
好ましい低水相成分のw/oマイクロエマルションにおいては、水相が約20
%未満、好ましくは約0.1−約20%、最も好ましくは約0.1−15容量%
含まれ、油成分は約35−約90容積%、好ましくは約45−90%含まれる。
界面活性剤成分には、低HLB界面活性剤が約5−約25容量%、好ましくは約
10−25%含まれ、高HLB界面活性剤が約1−約20容量%、好ましくは約
1−15%含まれる。w/oエマルションの水相が約20容量%未満である場合
は、油相と低HLB界面活性剤の比は通常1:1以上、好ましくは1:1−約1
5:1、最も好ましくは約2:1−約10:1であり、場合によっては約2:1
−約5:1になる。
水相の水成分は、少なくとも2つのヒドロキシ基を有する多価アルコール、グ
リセロール、プロピレングリコールやこれらの混合物などの水以外の生物適用性
の極性溶媒で部分的に代用することができる。しかし、水相は概して40容量%
、好ましくは60容量%、より好ましくは75容量%以上の水を含む。本明細書
において「水相」という用語には、水やこれに類する極性溶媒やこれらの混合物
を含む相が包含される。水相には水(または他の極性溶媒)や活性物質の外に、
安定化剤、着色剤、改質剤など(これらの例に限定されない)のアジュバントや
塩(例えば生理食塩水が用いられる)を含ませることができる。
高水相成分を含有するマイクロエマルションは、生物学的活性物質の水溶性が
比較的低い場合や、マイクロエマルション中に比較的多量の生物学的活性物質が
必要とされる場合に好ましい。
保存料、着色剤、芳香剤などのアジュバントか、ステロイドなどの油溶性薬物
があるならば、これらはマイクロエマルションの新しい性質に悪影響を与えない
量で含ませる。一般に、マイクロエマルションの総容積の20%未満である。
以下の記載において、油や界面活性剤の性質は下記の個々の条件に対して臨界
的でなく、食品や製薬業界で受け入れられ通常用いられている既知の物質のいず
れもが一般に使用しうることが理解されるであろう。油や界面活性剤は、特定の
投与形態または意図する投与形態において安全に用いられることが当業者に自明
であることから、「薬剤学的に受容しうる」ものであると考えられている。例え
ば、プロピレングリコールジエステル類などの油は経口投与に際し安全であり、
トリグリセリドなどの油は静脈投与に際し安全である。
油や油の混合物は室温において液体であってもよく、またある態様では固形油
を穏やかに加熱することによって液体になるものであってもよい。注射が投与の
好ましい形態である場合は、油は室温で液体のものを用いるべきである。室温で
固体の油の加熱は、座薬、クリーム、軟膏、ある場合には経口用カプセルとして
マイクロエマルションを用いたい場合に望ましい。
本発明の目的にかなう適当な油として、炭素数約9−83、好ましくは21−
60、より好ましくは21−45のグリセロールのトリエステルを挙げることが
できる。トリグリセリドは、炭素数9−15の短鎖トリグリセリド、炭素数21
−45の中鎖トリグリセリド、炭素数が45より多い長鎖トリグリセリドに分類
される。短鎖トリグリセリドと中鎖トリグリセリドは、液体w/oマイクロエマ
ルションに好適である。グリセロールトリエステルとして、キャノーラ、コーン
、オリーブ、サンフラワーややし油などの天然食用油、トリアセチン、デカン酸
エステル、1−オレイル−2,3−ジアセチルグリセロールなどの化学的に合成
された油を挙げることができる。商業的に入手しうるトリグリセリド油、天然油
および化学的に合成された油は、Karlshamns Lipid Spec
ialties(米国)からCaptexTMシリーズとして、Huls Ame
rican Inc.からMiglyolシリーズとして入手することができる
。
この他の適当な油として、炭素数約7−55、好ましくは15−40のプロピ
レングリコールのジエステル、より好ましくは炭素数19−23のカプリン酸と
カプリル酸のプロピレングリコールエステルおよびこれらの混合物を例示するこ
とができる。プロピレングリコールのジエステルは、炭素数7−11の短鎖物、
炭素数15−31の中鎖物、炭素数が31より多い長鎖物にさらに分類される。
プロピレングリコールのジエステルとして、CaptexTM200、Capte
xTM800(Karlshamns Lipid Specialties,コ
ロンブス,オハイオ)などのカプリン酸、カプリル酸およびこれらの混合物のプ
ロピレングリコールエステルや、グリセロールの説明の際に例示したエステル基
を挙げることができる。
界面活性剤、より好ましくは界面活性剤の混合物は、混合後のHLBが約7−
14、好ましくは8−13になるものの中から選択する。界面活性剤の混合物を
用いた場合は、成分の一部は所望のHLB域から外れていてもよい。例えばHL
Bが約5以下の界面活性剤を用いた場合は、例えばHLBが約9以上の界面活性
剤と混合すれば、混合後のHLBは7−14の範囲内になることが理解されるで
あろう。一部の蛋白やペプチド供給系は、ステロールやレシチンといったある種
の界面活性剤の存在を必要とするが、w/oマイクロエマルションはこのような
界面活性剤や界面活性剤の混合物の存在を要しない。だが、このような界面活性
剤を単独または組み合わせて本発明で使用することもできる。w/oマイクロエ
マルションの低HLB界面活性剤部分中のモノグリセリドに対する要求があるに
も拘わらず、列挙した界面活性剤を約0.05重量%未満の実質的に界面活性剤
を含まないマイクロエマルションにすることができる。
本発明で使用しうる界面活性剤として、両イオン剤、すなわちカチオン界面活
性剤、アニオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤やこれらの混
合物を挙げることができる。カチオン界面活性剤として、臭化セチルジメチルエ
チルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、これらの界面活性剤の他の塩を挙
げることができる。
アニオン界面活性剤として、C8-32の脂肪酸およびその塩;デオキシコール酸
エステルやその塩、ウルソデオキシコール酸、タウロコール酸などのコール酸と
その誘導体;C8-56の酒石酸ジエステル;ホスファチド酸、ホスファチジルセリ
ンなどのリン脂質;C5-29の乳酸モノエステル;アルキルー、オレフィンーおよ
びアルキルアリール誘導体などのC8-20のスルホネート;トリデシルおよびドデ
シルベンゼンスルホン酸;C5-33サルコシンおよびベタイン誘導体を挙げること
ができる。
両性界面活性剤として、レシチン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィ
ンゴミエリンなどのリン脂質を例示することができる。リン脂質は、低HLB界
面活性剤や高HLB界面活性剤として用いるのが特に好ましい。
使用しうる非イオン界面活性剤として、エトキシル化ヒマシ油、C5-29モノグ
リセリドおよびそのエトキシル化誘導体;C15-60ジグリセリドおよびポリオキ
シエチレン基を1−90有するポリオキシエチレン誘導体;長鎖脂肪酸(脂肪酸
部分の炭素数16以上)のC10-40エステル(アルコール部分の炭素数10−4
0);C10-40アルコール;コレステロール、エルゴステロールなどのステロー
ルとそのC2-24エステル;C8-96エトキシ化脂肪酸:C14-130の蔗糖脂肪酸エス
テル;C20-130ソルビトールおよびソルビタンモノエステル、ジエステルおよび
トリエステル、およびポリオキシエチレンを0−90有するポリオキシエチレン
誘導体(例えばソルビタンモノオレイン酸ポリオキシエチレン、ソルビタンヘキ
サオレートPOE(50))。低HLB界面活性剤としては、モノーおよびジー
グリセリドやこれらの混合物が好ましく、高HLB界面活性剤としてはソルビト
ールやソルビタン化合物が好ましい。
より詳細には、好ましい低HLB界面活性剤として、C9-13のモノグリセリド
、C19-25のモノおよびポリ不飽和脂肪酸のジグリセリド、C15-23のジグリセリ
ド、C35-47のモノおよびポリ不飽和脂肪酸のジグリセリドを挙げることができ
る。また、好ましい高HLB界面活性剤として、エトキシ化ヒマシ油、ソルビタ
ン界面活性剤を挙げることができる。C1-6の短鎖モノヒドロキシアルコールは
、毒性の点から本発明の系には界面活性剤として用いない方が望ましい。
本発明のw/oマイクロエマルションに使用する低HLB界面活性剤は、C9
、C10、C11、C12またはC13のモノグリセリドまたはこれらの混合物、好まし
くはC9、C11、C13のモノグリセリドまたはこれらの混合物、より好ましくは
C1 1
およびC13のモノグリセリドまたはこれらの混合物を、80重量%以上、好ま
しくは約90重量%以上、より好ましくは約95重量%以上含むのが好ましい。
これらの界面活性剤のうち商業的に入手し得るものとして、C11モノグリセリド
を約80−90重量%含有するHuls America社製造のImwito
r308、C11モノグリセリドを約99重量%含有する1−モノオクタノイルー
ラセミーグリセロールであるSigma Chemicals製造のグリセロー
ルモノカプリリン、C13モノグリセリドを約99重量%含有する1−モノデカノ
イルーラセミーグリセロールであるSigma Chemicals製造のグリ
セロールモノカプラートを挙げることができる。低HLB界面活性剤として、好
ましい高純度のC9-13モノグリセリド界面活性剤と他の低HLB界面活性剤と組
み合わせることができる。あるいは、低HLB界面活性剤を単独で、好ましい高
純度のC9-13モノグリセリド界面活性剤またはこれらの混合物に含ませることも
できる。
w/oマイクロエマルションに混合する活性物質は水溶性であるのが好ましい
。w/oマイクロエマルションの水溶性活性物質は生物学的活性を有し、好まし
くは治療的に活性な物質で特に水溶性蛋白、ペプチドなどの薬剤学的に活性な化
合物(すなわち薬物や診断薬として用いることができる化合物)である。通常は
治療活性とはみなされていないビタミンその他の食品添加剤は、活性物質の定義
の中に入らない。有効に組成され、特に長時間保存するための蛋白として、西洋
わさびペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼやこれらの誘導体などの酵素
や、サイトカイン、ヘモグロビン、インターロイキンなどの高温で保存すると不
活性化する不安定な蛋白を挙げることができる。混合するのに適したペプチドと
しては、カルシトニン、インシュリンなどのポリペプチドホルモンが挙げられる
。
w/oマイクロエマルション中に使用することができる他の活性物質として、
デスモプレシン(desmopressin)(1−デスアミノ−8−D−アル
ギニン バソプレシン)などの薬剤学的に活性なペプチド薬物などの有効に使用
しうるペプチドを挙げることができる。使用しることができる薬物の例として、
ヘパリンやその誘導体などの抗凝集剤;ペニシリンG、カルベニシリン、メジオ
シリンやその他の弱吸収ペニシリン誘導体などの抗菌剤;セファロチン、セフォ
キシチン、セフォタキシムや他の通常注射投与されるこの系統の分子などのセフ
ァロスポリン;フルオロウラシル、シタラビン、アザウリジン、チオグアニン、
ビンブラスチン、ビンクリスチンやブレオマイシンなどの抗腫瘍性薬物;金チオ
グルコース、金リンゴ酸ナトリウムなどの抗炎症剤;スラミンやメベンダゾール
などの抗寄生虫剤を挙げることができる。
他の活性物質として、RGDペプチド、血液調節ペプチド、バソプレシン、コ
ラーゲナーゼ抑制剤、アンジオテンシン抑制剤、哺乳類成長ホルモン、エリスロ
ポエチン、インターロイキン(例えばIL−2、3、4など)、凝固因子(たと
えば因子VII、VIII、IXなど)、コロニー剌激性因子(例えば、G−C
SF、CM−CS、M−CSFなど)、視床下部放出ペプチド(例えば、成長ホ
ルモン放出ペプチド、ゴナドトロピン放出因子)、インターフェロン、組織プラ
スミノーゲン活性化因子、心房性ナトリウムペプチド、腫瘍壊死因子、抗体、抗
体フラグメント、凝固因子、ジスムターゼ、ワクチン、免疫調節剤、HIVプロ
テアーゼ抑制剤、神経親和性因子(例えば、神経成長因子)、ペプチドと蛋白擬
症、アンジオテンシンIIアンタゴニストを挙げることができる。
本発明は、約2−約10、より好ましくは約2−約6個のアミノ酸からなる小
さなペプチドを含む組成物も提供する。特に、フィブリノーゲンレセプターアン
タゴニスト(ペプチド含有RGD)は平均分子量約600のテトラペプチドであ
る。これらのペプチドアンタゴニストは、1pmol/mlの低血漿濃度にて高
い血小板凝集抑制作用を示す。好ましいフィブリノーゲンアンタゴニストは、A
liらの発行されたEP出願0341915号の方法により調製されるシクロ(
S,S)−Nα−アセチル−Cys−(Nα−メチル)Arg−Gly−Asp
−Pen−NH2である。このEP出願の全文は本明細書の一部として引用する
。また、発行されたEPO0423212号(出願番号90311537.6)
に記載される方法により調製しうるシクロ(S,S)−(2−メルカプト)ベン
ゾイル−(Nα−メチル)Arg−Gly−Asp−(2−メルカプト)フェニ
ルアミドも好ましい。このEPO出願の全文は本明細書の一部として引用する。
R
GDペプチドは一般に水相の約50mg/ml以下の量でマイクロエマルション
に含ませることができる。
本発明において有用なフィブリノーゲンアンタゴニストとして、上記の他にP
ierschbacherらのWO89/05150(US/88/04403
)、MarguerieのEP0275748号、Adamsらの米国特許4,
857,508号、Zimmermanらの米国特許第4,683,291号、
NuttらのEP0410537号、NuttらのEP0410539号、Nu
ttらのEP0410540号、NuttらのEP0410541号、Nutt
らのEP0410767号、NuttらのEP0410833号、Nuttらの
EP0422937号、NuttらのEP0422938号、AligらのEP
0372486号、オオバらのWO90/02751(PCT/JP89/00
926に記載されるペプチド、Kleinらの米国特許第4,952,562号
、ScarboroughらのWO90/15620(PCT/US90/03
417)、1990年11月2日出願のAliらのUS90/06514、Al
igらのEP0381033に開示される化合物に類似のペプチド、Aligら
のEP0384362および環状RGDペプチド:
Dtc=4,4’ジメチルチアゾリジン−5−カルボン酸
Amf=パラーアミノメチルフェニルアラニン
本発明でまた有用な大きなペプチド/ポリペプチドは、Pierschbac
herらの米国特許第4,589,881号(>30残基)、Bittleらの
米国特許第4,544,500号(20−30残基)、DimarchiらのE
P0204480(>34残基)に開示されるものなどである。
成長ホルモン放出ペプチドもまた有用である。このペプチドは通常12以下の
アミノ酸残基からなり、成長ホルモンの放出を誘導する。この成長ホルモン放出
ペプチドは水相の約75mg/ml以下の量で使用することができる。
成長ホルモン放出ペプチドの例として、His−D−Trp−Ala−Trp
−D−Phe−Lys−NH2や、本質的に同一機構により成長ホルモンの放出
を誘導する他のペプチド:His−D−Trp−Ala−Trp−D−Phe−
Lys−NH2を挙げることができる。他の好ましい成長ペプチドはAla−H
is−D−Nal−Ala−Trp−D−Phe−Lys−NH2である。成長
ホルモン放出ペプチドは、例えばMomanyの米国特許第4411,890号
、Momanyの米国特許第4,410、513号、Momanyの米国特許第
4,410、512号、Momanyの米国特許第4,228,158号、Mo
manyの米国特許第4,228,157号、Momanyの米国特許第4,2
28,156号、Momanyの米国特許第4,228,155号、Moman
yの米国特許第4、226,857号、Momanyの米国特許第4,224,
316号、Momanyの米国特許第4,223,021号、Momanyの米
国特許第4,223,020号、Momanyの米国特許第4,223,019
号、Bowersらの米国特許第4,880,778号、Bowersらの米国
特許第4,880,777号、Bowersらの米国特許第4,839,344
号、Bowersらの米国特許WO89/10933(PCT/US89/01
829)、BowersらのEP出願第398961号、BowersらのEP
出願第400051号に記載されている。これらの出願の全文はすべて本明細書
の一部として引用する。
本発明は、本明細書で定義する特定の活性物質を必要に応じて患者に効果量投
与するさまざまな医用処置法に特に有用である。本明細書に記載される活性物質
の用途や疾患については当業者に十分に知られている。治療系投与に要求される
活性物質の量は、活性物質を投与する患者、活性物質、患者の特性や症状によっ
て変化する。
本発明で用いられる薬剤学的に活性な物質には、ワクチンアジュバント系に含
ませることができる免疫源も含まれる。この免疫源として受容しうるものは、精
製した蛋白、ペプチドおよびこれらの混合物であり、重量平均粒径が約150n
mであり、このため一般にマイクロエマルションの水相において維持されうる免
疫源である。
生物学的に活性な物質は、水溶性物質であると言われている。当業者は代表的
な活性物質の一覧表を参照すれば、水相に効果量溶解し有機相には無視しうる程
度しか溶解しない化合物であることを容易に理解するであろう。約20℃におけ
る活性物質の水相への溶解度は、100,000部あたり約1部以上であり、好
ましくは10,000部あたり約1部以上である。この溶解度を達成するために
、水相のpHやイオン強度を調節してもよい。マイクロエマルション中の有機相
などの有機物質に対する活性物質の溶解度は、約20℃で1,000,000部
あたり約10部未満であり、好ましくは1,000,000部あたり約1部未満
である。水:油分配係数は10:1より大きく、50:1より大きいのが有利で
あり、約100:1より大きいのが好ましく、約1000:1より大きければも
っとも好ましい。水:油分配係数は通常用いられている係数であり、物質の約2
0℃における水への溶解度と油に対する溶解度の比である。油は通常、グリセロ
ールにエステル化した飽和および不飽和脂肪酸のトリグリセリドの混合物である
約20℃のオリーブ油を用いる。分配係数は、等容量の活性物質を水とオリーブ
(界面活性剤不存在下)に活性物質を溶解して、各相の溶解度を測定することに
より決定する。本明細書で参照した油は、Specrtum Chemical
s Mfg社(カナダのガーデナ)を含む複数の化学会社から入手しうるU.S
.P./N.F.級オリーブ油である。
内部水相に含まれる活性物質の量は、その溶解度や活性、目的とされる用途、
用いるエマルジョンの量などのよって大きく変動する。一般に上述のように、活
性物質の量が内部水相の容量に基づいて10-9から100重量%/容量%であれ
ば、ほとんどの適用に対して効果的な組成物になる。生物学的に活性な物質は、
w/oマイクロエマルションに溶解しうるものであるのが好ましい。しかし、系
への水の添加によりo/wエマルジションに反転したときに溶解するものであっ
てもよい。治療のために投与すべき活性物質の量は、投与濃度や用量の反復に基
づいて当業者が容易に決定することができるであろう。
w/oマイクロエマルションは、ペプチドや蛋白の粘膜吸収促進剤とともに組
成することもできる。この中には、トリヒドロキシ胆汁塩などの胆汁塩(すなわ
ち、コール酸塩、タウロコール酸塩、グリココール酸塩)、ジヒドロキシ胆汁塩
(すなわち、デオキシコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、ケノデオキシコ
ール酸塩、ウルソデオキシコール酸塩)、デヒドロコール酸塩などのトリケト胆
汁塩を挙げることができる。炭素数12−18のアルキル鎖と炭素数2−60の
ポリオキシエチレン(POE)鎖を有するポリオキシエチレンエーテル、炭素数
2−60のPOEを有するp−t−オクチルフェノキシポリオキシエチレン、炭
素数2−60のPOEを有するノニルフェノキシポリオキシエチレン、炭素数8
−24のアルキル鎖と炭素数4−80のPOEを有するポリオキシエチレンソル
ビタンエステル、1−ドデシルヘキサヒドロ−2H−アゼピン−2−オン(アゾ
ン、ラウロカプラム)などの非イオン性界面活性剤も用いることができる。ドデ
シル硫酸ナトリウムやスルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどのアニオン界面
活性剤も用いることができる。炭素数8−24の飽和脂肪アシル鎖または二重結
合を1−4個有する炭素数16−24の不飽和脂肪アシル鎖を有するリゾレシチ
ンも使用することができる。炭素数8−12の飽和脂肪酸を有する中鎖脂肪酸モ
ノ/ジーエステルや、炭素数16−24の二重結合を1−4個有する不飽和脂肪
酸のグリセロールエステルなどのグリセロールのモノ/ジエステルも使用するこ
とができる。アシルカルニチン、アシルコリンやアシルアミノ酸も使用すること
ができる。例えば、炭素数12−20のアシル基を有し、アシル基が0−4の二
重結合を有するアシルカルニチン、炭素数8−22で0−4個の二重結合を有す
る脂肪酸のアシルコリンエステルなどのアシルコリン、N−アシルアミノ酸など
のアシルアミノ酸、炭素数8−24で二重結合を0−4個有するジペプチド、α
またはβアミノ基を有し分子量が350未満のアミノ酸を例示することができる
。さらに、炭素数14−24で二重結合を1−4個有するモノおよびポリ不飽和
脂
肪酸およびこれらの塩、サリチル酸やそのナトリウム塩、5−メトキシサリチル
酸ナトリウムを用いることもできる。
本発明のw/oマイクロエマルションは、所望の比で室温かわずかな高温で特
定の化合物を穏やかに撹拌することにより、簡単に混合し容易に調製することが
できる。上述のように、高エネルギーを要する混合や、加熱は必要ないが、所望
によりマイクロエマルション形成速度を速めるために限られたエネルギーを与え
たり加熱を行ったりしてもよい。さらに、エマルション形成時に活性物質が水相
中に存在するとき以外は特別な順序で成分を添加しなければならないことはない
。しかしながら、界面活性剤を最初に油相と混合しておき、適当な比で水を添加
するのが好ましい。最初に活性物質を水に溶解し、その後水相を油および界面活
性剤に添加するのが好ましい。
調製したw/oマイクロエマルションの滴径、すなわち平均粒径は、通常10
−150ナノメーター(nm)であり、普通は50−100nm以下である。滴
径の大半は100nm未満であり、より好ましくは75nm未満である。粒径の
測定はレーザー光分散技術により通常決定される。w/oマイクロエマルション
はまた安定で透明かつ均一な外観を有する点でも特徴的である。
使用時に例えば保存蛋白をw/oエマルションからo/wエマルションに反転
するのに必要な水または水性液(たとえば体液)の量は臨界的でなく、過剰の水
でマイクロエマルションを滴定することによって機械的に決定することができる
。しかしながら概して、エマルション容積の約1−約35倍量の水で初期の目的
は十分に達成されることが確認されている。
添加するか体内で供給される水の容量の他に、使用する薬物の放出速度を制御
する因子として、pH、温度、撹拌程度などがある。当業者はこれらの条件を通
常知られている方法により変更することによって、薬物放出速度を所望により遅
くしたり速くしたりすることができる。
本発明のマイクロエマルションは、常温で固体のマイクロエマルションを調製
するために、高融点油(すなわち室温22−23℃より高い融点、好ましくは約
30℃より高い融点を有する油)とともに組成することができる。また、C10-4 0
の長鎖脂肪酸と炭素数約12以上のアルコールのエステルなどの高融点界面活
性剤であって、融点が室温よりも高いもの、好ましくは約30℃より高いものも
使用することができる。マイクロエマルションは体温、一般には約35−40℃
で融解するのが好ましい。高融点油の量や融点を変えることができるが、マイク
ロエマルションを含有する最終組成物は室温で固体である。固体マイクロエマル
ションは座剤用賦形剤または経口用賦形剤として使用することができる。経口組
成物はタブレットまたはカプセルの形になっているのが好ましい。マイクロエマ
ルションは高融点油から直接組成することもできるし、最初に組成してから高融
点油をマイクロエマルションと混合することもできる。高融点油は部分水素化や
し油、パーム油、カカオバター、水素化ピーナツ油やさまざまな水素化野菜油と
これらの組み合わせなどがよく知られている。好ましい油は、水素化されたやし
油、パーム油およびこれらの混合物である。
室温(22−23℃)で固体のw/oマイクロエマルションは、他の成分とと
もに調製中に直接高融点油を用いて得ることができる。成分の溶液は、混合中は
約25−60℃、好ましくは約30−50℃のやや暖かい温度にて加熱し、室温
に冷却して固体にする。w/oマイクロエマルションの最終生成物は、液体のマ
イクロエマルションについて記述した前の記載の範囲内の成分を有する。好まし
い固体マイクロエマルションは、融点が約85−120゜Fの高融点油を約20
−90%、好ましくは30−70w/w%含有し、水相を約1−50%、好まし
くは3−20w/w%含有し、HLBが本発明の範囲内である界面活性剤または
界面活性剤の混合物を5−80%、好ましくは15−60%で含有する。好まし
くは、界面活性剤は、高HLB界面活性剤(のマイクロエマルション)を2−3
0%、好ましくは5−20w/w%含有し、低HLB界面活性剤(のマイクロエ
マルション)を4−50%、好ましくは10−40w/w%含有する。
室温で固体のw/oマイクロエマルションは、最初にw/oマイクロエマルシ
ョンを高融点油を用いないで調製し、このマイクロエマルションを高融点油中に
分散することによって調製することもできる。最初に、w/oマイクロエマルシ
ョンを本発明の方法にしたがって調製する。続いて、高融点油をこのw/oマイ
クロエマルションと混合する。通常は、この操作は約25−60℃、好ましくは
約30−50℃のやや暖かい温度で行う。これによって、マイクロエマルション
は高融点油で構成されるマトリックス中に分散する。高融点油の量はマイクロエ
マルションに対して、約0.5:1から約2:1の範囲内にする。この量は、室
温で固体の分散させたマイクロエマルション最終生成物が得られる限りは、この
範囲外であってもよい。高融点油は、マイクロエマルションを高融点油中に適切
に保持し分散させるために典型的にはマイクロエマルションを添加する前に低い
HLB界面活性剤と混合する。
本発明のある種のw/oマイクロエマルションを使用し、そのHLBを効果的
な高値に調整することによって、w/oマイクロエマルションは水の添加により
o/wマイクロエマルションに反転する。この反転は特許請求の範囲に記載した
w/oマイクロエマルションのすべてがそうであるようにo/wエマルションに
なるわけではないが、o/wマイクロエマルションに反転するものである。w/
oマイクロエマルションのHLB値をマイクロエマルションを破壊することなく
通常の安定度以上に高める改質剤を添加することにより、上記の系のHLBは高
まる。これらのw/oマイクロエマルションの界面活性剤または界面活性剤の混
合物の最終的なHLBは、約7より大きく、好ましくは約7−約16であり、最
も好ましくは約8−13である。有用であることが見いだされている改質剤は、
マイクロエマルションの水相に混合される。例えば、ソルビトール、ポリエチレ
ングリコール(PEG)、マンニトール、プロピレングリコール、単糖類、二糖
類やこれらの混合物を用いることができる。蛋白やペプチドを水相に混合する場
合は、マンニトール、ソルビトール、PEGやこれらの混合物を改質剤として使
用するのが好ましい。
w/oマイクロエマルションに添加する改質剤が多ければ、w/oマイクロエ
マルションの反転による系のHLB値上昇程度も大きくなる。このようにHLB
が高ければ、o/wマイクロエマルションを保持するように作用する。w/oマ
イクロエマルションに添加する改質剤と高HLB界面活性剤のの正確な量は、水
の添加による(1)w/oマイクロエマルションの反転、(2)o/wマイクロ
エマルションの保持の2つの最終結果により機能的に決定される。
w/oマイクロエマルションの水相に添加する改質剤の量は、最終HLBをい
かに設定するかに依存する。典型的には、w/oマイクロエマルションの改質水
相として、水性改質剤溶液(好ましくはソルビトール溶液)を10−95%、好
ましくは20−70%、最も好ましくは20−50重量%使用することができる
。このソルビトール溶液は生化学的緩衝液および生理食塩水またはその他の塩を
含んでいてもよい。
o/wマイクロエマルションに反転するw/oマンニトールの粒径は、w/o
マイクロエマルションについて述べた前の記載と同じである。反転したo/wマ
イクロエマルションのレーザー光分散技術により測定した平均粒径は、典型的に
は約100nm未満、好ましくは10−100nm、最も好ましくは20−60
nmである。w/o系をo/wマイクロエマルションに反転するのに必要な水の
量は、w/oマイクロエマルションの組成によって変わる。必要とされる水の量
は、通常w/o系の容積の約1−10倍である。w/o系を反転するときは多め
の水を用いることができる、すなわち、w/o系の1000倍まで、好ましくは
約3−約100倍の水を用いてo/wマイクロエマルションに反転する。
これらのo/wマイクロエマルション系に反転するw/o系は、油相中では劣
化する水溶性薬物(例えば、経口薬または座薬として用いられるある種のペプチ
ド、蛋白、免疫源)の賦形剤として用いると有効である。これらの組成物は、静
脈投与か動脈投与するのが好ましい。過剰の体液により反転させて粒径がかなり
小さなものができることから、塞栓形成の危険は大幅に軽減されている。
これらのo/wマイクロエマルション系に反転するw/o系は、栄養脂質エマ
ルションやとくに完全非経口栄養組成物として使用することもできる。w/o系
は水溶性栄養成分を含む水相を用いて反転させて、投与直前に水中脂質型のマイ
クロエマルションにすることができる。
生物学的活性物質を本発明の水相中に含むw/oマイクロエマルションは、非
経口投与、腸内投与、その他の粘膜経由(例えば、鼻、直腸、膣)や結腸経由で
投与するのが好ましい。投与後に、活性物質による動物への生物学的作用を測定
または観測することができる。反転性マイクロエマルションは、薬物を活性化し
、反転部位における取り込みを促進する。本発明のマイクロエマルションの特徴
的な反転性により、薬物は油相へ溶解しないため水相中に主として維持されるで
あろう。油相中に分散するか、エマルションの外の水相中に溶解したときには、
ある種の活性物質は不活性化しうる点で、有効である。概して、本発明で使用す
る蛋白やペプチドのようなこのような活性物質は、o/wマイクロエマルション
中で保存するときの方がエマルション系中に入っていない同一の水相中で同一条
件下で同一期間保存したときよりも高活性を示す。
本発明の薬物供給系のw/oマイクロエマルション中に含まれている生物学的
活性物質の経口投与は、カプセルまたはタブレットの形で行うことができる。カ
プセルには、一般に澱粉またはゼラチン材料を用いる。活性物質の中には胃内の
低いpHに感応するものもあるので、腸内のより高いpH領域に導く必要がある
。このような活性物質は座薬として投与するのが便利であるが、経口投与が望ま
れる場合には、カプセルまたはタブレットには腸用コーティングを施すことがで
きる。このようなコーティングは、カプセルまたはタブレット全体のコーティン
グ法として当業者に周知である。本発明のw/oマイクロエマルションを用いた
全体がコーティングされたカプセルは以下の工程により製造される。活性剤を含
有するw/oマイクロエマルションを調製し、この組成物をカプセル中に導入す
る。このカプセルを高分子腸用コーティング物質と溶媒からなる腸用コーティン
グ溶液でコーティングする。高分子腸用コーティング物質は、概して薬剤学的に
受容される高分子であり、pH5.5−7.0の腸液と接触して溶解するが、そ
れ以下のpHの胃液には溶解しない。腸用高分子コーティングは商業的に容易に
入手することができる。例えば、Eastman Chemical Prod
ucts社から入手しうるEastmanTMC−A−PTM(セルロースアセテー
トフタレート)およびC−A−T(セルロースアセテートトリメリテート)腸用
コーティング物質を挙げることができる。高分子を全体にコーティングする方法
としては、スプレーコーティングや浸漬コーティングなどの公知の技術を適用す
ることができ、腸用物質を数層にすることもできる。
上述のように、さらに他の態様では、本発明のマイクロエマルションは、経皮
膚剤とは逆に非乾燥局所的軟膏を調製するのに使用してもよい。軟膏は治療活性
量のエマルションを既知の局所石油塩基などの皮膚適用用に慣習的に用いられて
いるものであってエマルションと共存しうるものと単に混合することによって容
易に調製することができる。例えば炎症している傷の乾燥皮膚表皮層、角質また
は角質層を除去し、それによって水性ベースの皮膚層をあらわにする傷の治療に
、w/oマイクロエマルションが適しているのが理想である。w/oマイクロエ
マルションは、皮膚層を部分的に除去する際に使用することもできる。w/oマ
イクロエマルションは皮膚または低い生体層と接触させるとき水性体液を添加す
るとo/wエマルションに反転する。皮膚組織の修復や除去を補助するための活
性物質として、コラーゲン、エラスチンなどの連結組織蛋白を劣化する、好まし
くは、セリン、メタロ、システイン、アスパルチルなどのプロテアーゼを成長因
子とともに用いる。成長因子として、血小板由来の成長因子、PDGF、表皮成
長因子、EGF、変換成長因子、TGFαおよびTGFβ、インシュリン様成長
因子、IGF−IおよびIGF−IIなどを挙げることができる。このような活
性物質の粒径は1−約100nm、好ましくは約3−約30nmである。これら
の活性物質の分子量は、約5,000−40,000以上、好ましくは約5,0
00−約35,000である。平均ヒト表皮孔径は約1nm未満であり、このた
め局所系で用いられる活性物質は表皮層を効果的にトラバースすることはない。
局所用マイクロエマルションは、傷口に安定な蛋白を供給するための貯蔵所(
resevoir)として作用する。局所用マイクロエマルションは、水性液で
洗浄することによって傷口から容易に除去しうる固体、軟膏またはゲルとして存
在させるのが好ましい。最も好ましいのは、薬物の放出や反転をさせるために傷
口でw/oマイクロエマルションを維持するために、固体または半固体(圧力を
かけたときに変形するもの)として存在させる場合である。
本発明のさらに別の態様は、w/oマイクロエマルションをワクチンアジュバ
ント系において担体として使用する。このようなワクチンアジュバント系では、
免疫源を水相に混合し、この水相を界面活性剤を含む油層で混合する。このよう
なアジュバント系は、ワクチンアジュバントの分野において周知の免疫刺激物と
ともに調製することができる。このような免疫剌激物として、ムラミルジーまた
はトリ−ペプチドやこれらの誘導体のような化合物、インターフェロン、インタ
ーロイキンなどを例示することができる。水相には、免疫源の他に無機塩、緩衝
剤、保存剤などが含まれていてもよい。
本発明のマイクロエマルションワクチンアジュバント系は、従来のエマルショ
ンアジュバント系に比較して安定性と長期保存性が優れている点に特徴がある。
生分解しうる油である本発明の油をマイクロエマルション系を調製するのに使用
することは、従来のエマルションアジュバント系統に比べて、肉芽腫形成が少な
くなると信じられている点で有利である。w/oマイクロエマルションアジュバ
ントは、生体内に投与したときにそこでマクロファージ剌激性油滴が生成して、
容易にo/wエマルションに反転する。形成される滴の大きさが小さくてより均
一であれば、所定の免疫源に対する応答により再現性がでてくると期待される。
本発明のw/oマイクロエマルションは、活性物質の存在したで調製すること
もできる。このような系はさまざまな用途を有するが、基本的には本発明で定義
されるような活性物質が含まれる医薬組成物として有用である。
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明の範囲を限定する意図はない
。実施例 組成物の調製と反転性
説明として、成分と成分比が反転性のあるマイクロエマルションを提供するよ
うな本発明のw/oマイクロエマルション数種を調製した。便宜上、すべての例
において薬物は含まれていないが、前に定義した水溶性薬物のいずれをもマイク
ロエマルションに添加しうることが理解されるであろう。
各組成物を製造するにあたって、以下の一般工程を用いた。
計量した油をピペットで小さいバイアルに入れ、次いで所定のHLBを有する
界面活性剤か界面活性剤の混合物を加えた。バイアルをボルテックスミキサーを
用いて界面活性剤と油が均一に混合するまで所定の時間振盪した。生理食塩水を
油と界面活性剤の混合物に加え、混合物を光学的に透明なw/oエマルションが
回収されるまで数分間振盪した。定期的に目視することにより曇りや2つの明確
な層への分離を確認し、肉眼的に相分離の有無を確認することによって安定性を
調べた。ここで安定とは、エマルションが透明で単一層であることを意味する。
粘性、電導度、屈折率などのマイクロエマルションの物理的性質を調べること
ができる。実施例1
w/oマイクロエマルションを以下の成分から調製した。
Captex200:Karlshamns Lipid Specialti
es(米国)製造の、カプロン酸(4.1%)、カプリル酸(68.29%)、
カプリン酸(27.4%)、ラウリン酸およびより高次の酸(0.2%)の脂肪
酸組成物を含むジカプリル酸/カプリン酸プロピレングリコール
Captex800:Karlshamns Lipid Specialti
es(米国)製造の、ジオクタン酸プロピレングリコール
Imwitor308:Huls America社製造の、カプリル酸グリセ
ロール(80−90%C11モノグリセリド)
モノカプリン酸グリセロール:Sigma Chemical製造の、1−モノ
デカノイルーラセミーグリセロール(99%C13モノグリセリド)
Tween80:Sigma Chemical製造の、ソルビタンモノオレイ
ン酸ポリオキシエチレン(HLB=15)実施例2
本発明のw/oマイクロエマルションの有効性を、カルセインの生物学的利用
率と取り込みを検討することにより説明した。実験は、WalkerらのLif
e Sciences,47,29−36,1990の標準的な意識消失ラット
モデル、モデル化合物カルセイン、5(6)−カルボキシフルオレセインを用い
て行った。カルセインは蛍光化合物であるため、血液系中の存在が蛍光分光学的
に容易に検知しうる。w/oマイクロエマルションは3.0pmol/kg(1
.0ml/kgマイクロエマルション)で皮膚を通して投与した。実施例1のマ
イクロエマルションを検討に用いて、生理食塩水中のカルセインを投与した場合
と比較した。カルセインの検討結果は表2に示すとおりであった。
実施例3
本発明の状態図を作成した。すべての状態図は重量%で示してある。
低HLB界面活性剤としてCaptex200およびImwitor308を
含み、高HLB界面活性剤としてTween80を含む油相と、生理食塩水の水
相を用いた様々なマイクロエマルションを示す状態図を作成し、図1に示した。
低HLB界面活性剤としてCaptex8000(トリカプリリン、Karl
shamns)およびImwitor308を含み、高HLB界面活性剤として
Tween80を含む油相と、生理食塩水の水相を用いた様々なマイクロエマル
ションを示す状態図を作成し、図2に示した。
低HLB界面活性剤としてCaptex200およびImwitor308を
含み、高HLB界面活性剤としてGlucamateSSE−20(PEG−2
0、セスキステアリン酸メチルグルコース、HLB12.5、Amerchol
社)を含む油相と、生理食塩水の水相を用いた様々なマイクロエマルションを示
す状態図を作成し、図3に示した。
低HLB界面活性剤としてCaptex200およびImwitor308を
含み、高HLB界面活性剤としてBrij30(ポリオキシエチレン4ラウリル
エーテル、HLB9.7、ICI America)を含む油相と、生理食塩水
の水相を用いた様々なマイクロエマルションを示す状態図を作成し、図4に示し
た。
低HLB界面活性剤としてWitepsolH−15(グリセロールとラウリ
ン酸のトリエステル:ジエステル=90:10の混合物、融点33−36℃、H
uls America)、Captex800(ジオクタン酸プロピレングリ
コール、Karlshamns)およびImwitor308を含み、高HLB
界面活性剤としてTween80を含む油相と、生理食塩水の水相を用いた約2
3℃で固体の様々なマイクロエマルションを示す状態図を作成し、図5に示した
。実施例4
カルシトニンの生物学的利用率を意識消失ラットモデルを用いて検討した。カ
ルシトニンは、血清中のカルシウム量を下げることにより高カルシウム血症を治
療するために用いられる物質である。本実施例では、Captex200を45
重量%、Imwitor308を25重量%、Tween80を15重量%、塩
化ラウロイルを10重量%、サケカルシトニンを含む緩衝液(680i.u.カ
ルシトニン/mlを含む20mM酢酸緩衝液;pH4.5)を5重量%含むマイ
クロエマルションを用いた。このマイクロエマルションは、界面活性剤を50℃
に加熱して、Captex200を混合し、約37℃に冷却して水相と混合する
ことにより調製した。
5匹の絶食させたラット(オスSprague−Dawley)を腹膜を通し
てペントバルビタールで麻酔した。首を切開して頸静脈にカテーテルを挿入して
カルシウム分析のために血液を採取した。腹腔を切開して十二指腸の表面に巾着
縫合を施した。
本実施例で用いたオス幼ラットの体重は、90−160gであった。これらの
ラットに0.5ml/kg−体重でマイクロエマルションを投与した。マイクロ
エマルション0.5mlの中には、サケカルシトニンが17i.u.含まれてい
る。
マイクロエマルションを投与後、腹腔のマイクロエマルションが漏れないよう
にシリンジの針を引き出すときに縫糸を締めた。
腹腔は外科用ホチキスで閉じ、ラットは実験時間中麻酔状態におかれた。血液
サンプル(50−10μl)を3時間の実験中に定期的に取り出し、血清を調製
しBeckman700カルシウム医療アッセイキットを用いて血清中のカルシ
ウム濃度(遊離イオン化カルシウム濃度)を測定した。血清中のカルシウム濃度
をmg/dl単位で表4.1に示した。
カルシウム濃度は、マイクロエマルションを皮膚を通して投与した後45分で
かなり低下し、少なくとも165分間は投与前よりも低かった。実施例5
1.2mg/mlの成長ホルモン放出ペプチド(His−D−Trp−Ala
−Trp−D−Phe−Lys−NH2;Momanyの米国特許第4,411
,890号)を含むマイクロエマルションを1ml/kg(動物体重)で直腸へ
投与し、ラットモデルにおける生物学的利用率を評価した。
使用したマイクロエマルションは、Captex200を60重量%、Imw
itor308を15重量%、Tween80を15重量%、ペプチドを含有す
る生理食塩水を10重量%含有する。
オスSprague−Dawleuy幼ラットの体重は262−343gであ
り、投与前に18時間絶食させて2つの処理グループに分けた。ラットをペント
バルビタール(ネンブタール)60mg/kg−体重で麻酔し、試験群のラット
に1ml/kg−体重のマイクロエマルションを1.2mgGHRP/ml濃度
で直腸から投与した。対照群のラットには、1.2mg/mlのGHRPを含む
緩衝液1ml/kgを直腸から投与した。頸部カテーテルにより、血液サンプル
を採取した。投与前に0.3mlのベースライン用血液サンプルを採取し、投与
後1、5、10、15、30、45、60、90および120分にも採取した。
血漿中のrGH濃度を、1−25倍に希釈してAmershamのrGH[125
I]アッセイ系を用いて測定した。30ng/mlチューブより大きい値はすべ
て有意な応答とみなした。
試験の結果、15分で平均ピーク値132.39ng/mlチューブに達し、
45分で23ng/mlに低下した。緩衝液を与えた対照群は15分で平均ピー
ク値84ng/mlチューブに達し、60分で30.14ng/mlに低下した
。血漿中のrGH濃度の試験結果を、マイクロエマルション投与群については表
5.1、対照群については表5.2にそれぞれ示した。
実施例6
本発明のw/oマイクロエマルションをラットに投与して、シクロ(S,S)
−Nα−アセチル−Cys−(Nα−メチル)Arg−Gly−Asp−Pen
−NH2などのRGDペプチド供給用の賦形剤としてマイクロエマルションが適
当か否かを評価した。
(組成物の調製)
試験に用いたマイクロエマルションは、実施例3に記載したような本明細書の
方法によって調製した。
(試験方法)
静脈内投与:絶食させたラットの腹膜を通して注射麻酔し、外科的に頸部カテー
テル(ACUCプロトコール#90−151)をとり付けた。ラットを1日外科
処置から回復させ、試験前にカテーテルを付けたラットを18時間絶食させた。
各ラットにペプチド1mgまたは3mg/kgをラット尾側部静脈に与え、0、
1、3、5、10、15、30、45、60、90、120、150、180分
後に0.5ml単位で血液サンプルを採取した。0分のサンプルは投与前15分
に採取した。サンプルを1600xgで5分間遠心分離することにより血漿を取
り出し、得られた各サンプルの血漿250plアリコートを−20℃で保存した
。血液ペレットを12.5ユニットのヘパリン処理生理食塩水で処理して、適当
なラットに頸部カテーテルを通して戻した。試験後にラットに静脈を通してペン
トバルビタールを投与して安楽死させた。
皮膚投与:絶食させたラットに麻酔カクテルを腹膜を通して投与し、外科的に頸
部および十二指腸カテーテルをとり付けた。ラットを4−5日外科処置から回復
させた(ACUCプロトコール#91−055)。カテーテルを付けたラットを
試験前18−20時間絶食させた。各ラット群に、各マイクロエマルション中ペ
プチド10mg/kgラット(3.3ml/kg)または各マイクロエマルショ
ン中ペプチド6.5mg/kgラット(3.3ml/kg)投与した。ペプチド
10mg/kgラット含有する対照生理食塩水を一ラット群に投与した。血液サ
ンプル0.5mlアリコートをヘパリン処理したエペンドルフ管中の頸部カテー
テルを通して0、10、30、60、120、180、240、1440分後に
採取した。0分のサンプルは投与前15分に十二指腸から採取した。血漿を分析
のために集め、血液を静脈投与プロトコールに記載される方法によりラットに戻
した。24時間後、ラットに静脈を通してペントバルビタールを投与して安楽死
させ、腸管を肉眼により観察した。
ポストカラムHPLC蛍光アッセイ:サンプルと標品のために、血漿成分を0.
6mlのアセトニトリルとともに沈殿させ、16,000xgで20分間遠心分
離してペレット化した。上澄液を除去して窒素雰囲気下40℃で乾燥し粉末状に
した。この粉末を0.5mlの1%TFA溶液中に溶解して、固相抽出工程(S
PEP)により処理した。SPEPは、1)メタノールで1mlC18カラムを調
節し、1mlの水でカラムをすすぎ、2)標品とサンプルをカラムに適用し、1
mlの水で2回すすぎ、3)標品とサンプルをメタノールを用いてカラムから溶
出させることによりチューブ中に採取し、0.5mlアリコートを2部得た。サ
ンプルと標品を窒素雰囲気下40℃で乾燥して粉末状にし、10%メタノール:
90%超純粋溶液100μlに溶解した。標品とサンプルをHPLCバイアルに
入れ、標品のバイアルをサンプルのバイアルのHPLC分析の前後に処理した。
ペプチド標準のため、標準濃度に基づいてアリコートを分析のために注入した。
すなわち50μlのアリコートをポストカラム蛍光検出分析による分析のために
注入した。蛍光クロマトグラフィーのデータを集めてネルソンクロマトグラフィ
ーデータシステム(Nelson)を用いて積算した。ピーク面積比(Y)とペ
プチド標準濃度(X)を用いて、以下の式にしたがって原点を通るラインの傾き
を算出した:傾き=(XYの和)/(X2の和)。傾きは、サンプルのピーク面
積比とペプチド血漿濃度との関係を表している。
(結果)
血漿濃度曲線の面積(AUC)を各試験群ごとに測定した。生物学的利用率は
、静脈投与の平均AUCから次の式で求められる:[(AUCid/AUCiv)x
(mg/kgiv/mg/kgid)]x100。実施例7
本発明のマイクロエマルションが、米国特許第4,703,036号に記載さ
れている蛋白性物質(N−メチル−D−フェニルアラニル−L−プロピル−L−
アルギニナルサルフェート)の生物学的利用率を高めることができるか否かを検
討するために本実施例を行った。米国特許第4,703,036号は、本明細書
の一部としてその全文を引用する。また、上記蛋白性物質は、分子量約515の
トリペプチド−アルデヒド誘導体であり(CAS No.126721−07−
1)、凝集抵抗活性がある。
本実施例で使用したマイクロエマルションは、Captex200を60重量
%、Imwitor308を15重量%、Tween80を15重量%、20m
M酢酸緩衝液を9重量%、ペプチドを0.7重量%、1N塩酸を0.3重量%含
む。対象組成物は、生理食塩水中にペプチドを含有する。両組成物ともペプチド
を5mg/ml組成物含有する。
オスフィッシャー344ラットをメトキシフルランで麻酔して、中央腹部切開
により腸をあらわにし、マイクロエマルションとしてペプチド5ml/kgラッ
トを十二指腸内腔抹消に注入した。注入部位と外科的切開部位は、外科的接着剤
により閉じ、ラットを回復させた。血液サンプルを適当な時間に細孔を通してヘ
パリン処理したバクタイナー(Vacutainer)チューブに採取した。血
液から血漿を得て、ペプチドの分析のためにUV検知器を用いてHPLC分析を
行った。
マイクロエマルションを投与した3ラットと生理食塩水を投与した3ラットの
結果は、マイクロエマルションを用いた方が取り込み量が多くなることを示した
。マイクロエマルションの場合の算出曲線面積(AUC)は2019ng−hr
/mlであり、生理食塩水のAUCは534ng−hr/mlであった。算出さ
れたペプチドの生物学的利用率は、マイクロエマルションの場合が40%であり
、生理食塩水の場合はわずか10.5%であった。
配列表
(1)一般情報:
(i)出願人:Albert J.Owen
Seang H.Yiv
Ani B.Sarkahian
(ii)発明の名称:反転性マイクロエマルション組成物
(iii)配列の数:2
(iv)宛先
(A)住所:Woodcock Washburn Kurtz Mackie
wicz & Norris
(B)地区:One Library Place−46F
(C)市名:フィラデルフィア
(D)州名:PA
(E)国名:米国
(F)郵便番号:19103
(v)コンピューター読取り形式:
(A)中型:ディスク,3.5インチ,1.44Mb容量
(B)コンピューター:IBM PS/2
(C)操作システム:PC−DOS
(D)ソフトウェア:ワードパーフェクト5.0
(vi)現行出願資料:
(A)出願番号:
(B)出願日:
(C)分類:
(vii)先行出願資料
(A)出願番号:PCT(現在番号不知)
(B)出願日:1992年4月15日
(viii)弁理士/代理人情報:
(A)氏名:David R.Bailey,Esq
(B)登録番号:35,057
(C)照会/事件整理番号:AFBI−0295
(ix)通信情報:
(A)電話:(215)568−3100
(B)ファクシミリ:(215)568−3439
(2)配列番号1の情報
(i)配列の特徴
(A)長さ:5アミノ酸
(B)種類:アミノ酸
(D)トポロジー:環状
(ii)分子型:ペプチド
(ix)性質:
(A)名称/キー:修飾部位
(B)位置:1
(D)他の情報:/注=N−アセチル−Cys
(ix)性質:
(A)名称/キー:ジスルフィド結合
(B)位置:5
(D)他の情報:/注=ペニシルアミンアミド
(ix)性質:
(A)名称/キー:ジスルフィド結合
(B)位置:1..5
(ix)性質:
(A)名称/キー:修飾部位
(B)位置:2
(D)他の情報:/注=アルファーN−メチル−Arg
(xi)配列の記述:配列番号1:
(2)配列番号2の情報
(i)配列の特徴
(A)長さ:7アミノ酸
(B)種類:アミノ酸
(D)トポロジー:環状
(ii)分子型:ペプチド
(ix)性質:
(A)名称/キー:修飾部位
(B)位置:1
(D)他の情報:/注=N−アセチルーCys
(ix)性質:
(A)名称/キー:ジスルフィド結合
(B)位置:1..7
(ix)性質:
(A)名称/キー:修飾部位
(B)位置:3
(D)他の情報:/注=”4,4’−ジメチルチアゾリジン−5−カルボキシサ
イクル酸”
(ix)性質:
(A)名称/キー:修飾部位
(B)位置:4
(D)他の情報:/注=”パラーアミノメチルフェニルアラニン”
(xi)配列の記述:配列番号2:
【手続補正書】特許法第184条の8
【提出日】1994年10月13日
【補正内容】
補正書の翻訳文
(第45頁−第48頁の差替文の翻訳文)
請求の範囲
1(訂正).
(a)1以上の薬剤学的に受容しうる油を含む油相、約5−約99容量%
(b)水を含む水相、約60容量%以下
(c)水:油の分配係数が10:1より大きい生物学的活性物質
(d)(i)HLBが8未満である低HLB界面活性剤(ここにおいて、当該低
HLB界面活性剤は80重量%以上のC9モノグリセリド、C10モノグリセリド
、C11モノグリセリド、C12モノグリセリド、C13モノグリセリドを含む)、お
よび
(ii)HLBが約8より大きい1以上の界面活性剤
を含む混合後のHLBが約7−約14の界面活性剤混合物、約1−約70容量%
を含む、保存に適し、生物学的活性材料の投与に適した、安定な油中水マイクロ
エマルション。
2.活性物質が治療活性物質であって、蛋白またはペプチドである請求項1の油
中水マイクロエマルション。
3(訂正).油中水マイクロエマルションが低HLB界面活性剤を含み、その界
面活性剤が、C9モノグリセリド、C10モノグリセリド、C11モノグリセリド、
C12モノグリセリド、C13モノグリセリドおよびこれらの混合物からなる群より
選択される界面活性剤を80重量%以上含有する請求項2の油中水マイクロエマ
ルション。
4(訂正).低HLB界面活性剤が前記モノグリセリドを90重量%以上含む請
求項3の油中水マイクロエマルション。
5(訂正).低HLB界面活性剤が前記モノグリセリドを95重量%以上含む請
求項3の油中水マイクロエマルション。
6.油相がC9-45トリグリセリド、C7-55のプロピレングリコールのジエステル
およびこれらの混合物を含む請求項3の油中水マイクロエマルション。
7(訂正).低HLB界面活性剤が80重量%以上のC11モノグリセリドを含む
請求項3の油中水マイクロエマルション。
8.組成物が約23℃で固体である請求項1、2、3、4、5、6および7のい
ずれかの油中水マイクロエマルション。
9.組成物が約23℃で液体である請求項1、2、3、4、5、6および7のい
ずれかの油中水マイクロエマルション。
10(訂正).生物学的活性物質が、RGDペプチド、カルシトニン、インシュ
リン、フィブリノーゲンアンタゴニスト、成長ホルモン放出ペプチド、、インタ
ーロイキン、エリスロポエチン、コロニー剌激性因子、血液調節ペプチド、バソ
プレシン、コラーゲナーゼ抑制剤、アンジオテンシン抑制剤、哺乳類成長ホルモ
ン、ヘパリン、凝固因子、組織プラスミノーゲン活性化剤、心房ナトリウム性ペ
プチドおよび組織壊死因子からなる群より選択される請求項2、3、4、5、6
および7のいずれかの油中水マイクロエマルション。
11(訂正).
(a)1以上の薬剤学的に受容しうる油を含む油相、約5−約99容量%
(b)水を含む水相、約60容量%以下
(c)水:油の分配係数が10:1より大きい治療上有効な蛋白またはペプチド
である生物学的活性物質
(d)(i)HLBが8未満の低HLB界面活性剤(ここにおいて、当該低HL
B界面活性剤は80重量%以上のC9モノグリセリド、C10モノグリセリド、C1 1
モノグリセリド、C12モノグリセリド、C13モノグリセリドを含む)、および
(ii)HLBが約8より大きい1以上の界面活性剤
を含む混合後のHLBが約7より大きい界面活性剤混合物、約1−約70容量%
(e)水性液の添加により油中水マイクロエマルションを水中油マイクロエマル
ジョンに反転するのに十分な量の改質剤
を含む、保存に適し、生物学的活性材料の投与に適した、安定な油中水マイクロ
エマルション。
12(訂正).改質剤がソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレ
ングリコール、マンニトール、二糖類またはこれらの混合物を含む請求項11の
油中水マイクロエマルション。
13(訂正).油中水マイクロエマルションが、低HLB界面活性剤を含み、そ
の界面活性剤は80重量%以上のC9モノグリセリド、C10モノグリセリド、C1 1
モノグリセリド、C12モノグリセリド、C13モノグリセリドおよびこれらの混
合物からなる群より選択される界面活性剤を含む請求項2の油中水マイクロエマ
ルション。
14(訂正).組成物が約23℃で固体である請求項11、12および13のい
ずれかの油中水マイクロエマルション。
15(訂正).組成物が約23℃で液体である請求項11、12および13のい
ずれかの油中水マイクロエマルション。
16(訂正).
(a)(1)1以上の薬剤学的に受容しうる油を含む油相、約5−約99容量%
(2)水を含む水相、約60容量%以下
(3)水:油の分配係数が10:1より大きい治療活性のある生物学的活
性物質
(4)(i)HLBが8未満である低HLB界面活性剤(ここにおいて、
低HLB界面活性剤は80重量%以上のC9モノグリセリド、C10モノグリセリ
ド、C11モノグリセリド、C12モノグリセリドまたはC13モノグリセリドを含む
)、および
(ii)HLBが約8より大きい1以上の界面活性剤
を含む混合後のHLBが約7−約14の界面活性剤混合物、約1−約70容量%
を含む油中水マイクロエマルションを調製し、
(b)効果量の油中水マイクロエマルションを非経口的、腸内またはその他の粘
膜経由で動物の体に投与し、
(c)前記動物の血液系における前記生物学的活性物質の治療効果を増大するこ
とからなる油中水マイクロエマルションを動物に投与する方法。
17(訂正).活性物質が蛋白質またはペプチドである請求項17の方法。
18(訂正).投与が経口的である請求項18の方法。
19(訂正).投与が直腸への投与である請求項18の方法。
20(訂正).水性体液を添加する投与工程後に油中水マイクロエマルションを
水中油エマルションに反転することをさらに含む請求項18または19の方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 イヴ,シャン・エイチ
アメリカ合衆国デラウェア州19802,ウィ
ルミントン,ロックウッド・ロード 800
(72)発明者 サルカヒアン,アニ・ビー
アメリカ合衆国ペンシルバニア州19010,
ブライン・マウアー,エフ―8,ブライ
ン・マウアー・アベニュー 275
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. (a)1以上の薬剤学的に受容しうる油を含む油相、約5−約99容量% (b)水を含む水相、約60容量%以下 (c)水:油の分配係数が10:1より大きい生物学的活性物質 (d)(i)低HLB界面活性剤またはその混合物(ここにおいて、当該低HL B界面活性剤のHLBは8未満であり、少なくとも1つの低HLB界面活性剤は 80重量%以上のC9モノグリセリド、C10モノグリセリド、C11モノグリセリ ド、C12モノグリセリド、C13モノグリセリドまたはこれらの混合物である)、 および (ii)HLBが約8より大きい1以上の界面活性剤 を含む混合後のHLBが約7−約14の界面活性剤混合物、約1−約70容量% を含む、保存に適し、生物学的活性材料の投与に適した、安定な油中水マイクロ エマルション。 2.活性物質が治療活性物質であって、蛋白またはペプチドである請求項1の油 中水マイクロエマルション。 3.少なくとも1つの低HLB界面活性剤が80重量%以上のC11モノグリセリ ド、C13モノグリセリドまたはこれらの混合物を含む請求項2の油中水マイクロ エマルション。 4.少なくとも1つの低HLB界面活性剤が前記モノグリセリドを90重量%以 上含む請求項3の油中水マイクロエマルション。 5.少なくとも1つの低HLB界面活性剤が前記モノグリセリドを95重量%以 上含む請求項3の油中水マイクロエマルション。 6.油相がC9-45トリグリセリド、C7-55のプロピレングリコールのジエステル およびこれらの混合物を含む請求項3の油中水マイクロエマルション。 7.低HLB界面活性剤またはその混合物が80重量%以上のC11モノグリセリ ド、C13モノグリセリドまたはこれらの混合物を含む請求項2の油中水マイクロ エマルション。 8.組成物が約23℃で固体である請求項1、2、3、4、5、6および7のい ずれかの油中水マイクロエマルション。 9.組成物が約23℃で液体である請求項1、2、3、4、5、6および7のい ずれかの油中水マイクロエマルション。 10. (a)1以上の薬剤学的に受容しうる油を含む油相、約5−約99容量% (b)水を含む水相、約60容量%以下 (c)水:油の分配係数が10:1より大きい生物学的活性物質 (d)(i)低HLB界面活性剤またはその混合物(ここにおいて、当該低HL B界面活性剤のHLBは8未満であり、少なくとも1つの低HLB界面活性剤は 80重量%以上のC9モノグリセリド、C10モノグリセリド、C11モノグリセリ ド、C12モノグリセリド、C13モノグリセリドまたはこれらの混合物である)、 および (ii)HLBが約8より大きい1以上の界面活性剤 を含む混合後のHLBが約7より大きい界面活性剤混合物、約1−約70容量% (e)水性液の添加により油中水マイクロエマルションを水中油マイクロエマル ジョンに反転するのに十分な量の改質剤 を含む、保存に適し、生物学的活性材料の投与に適した、安定な油中水マイクロ エマルション。 11.改質剤がソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコ ール、マンニトール、二糖類またはこれらの混合物を含む請求項10の油中水マ イクロエマルション。 12.活性物質が治療活性物質であって、蛋白またはペプチドである請求項11 の油中水マイクロエマルション。 13.少なくとも1つの低HLB界面活性剤が80重量%以上のC11モノグリセ リド、C13モノグリセリドまたはこれらの混合物を含む請求項12の油中水マイ クロエマルション。 14.少なくとも1つの低HLB界面活性剤またはその混合物が80重量%以上 のC11モノグリセリド、C13モノグリセリドまたはこれらの混合物である請求項 12の油中水マイクロエマルション。 15.組成物が約23℃で固体である請求項10、11、12、13および14 のいずれかの油中水マイクロエマルション。 16.組成物が約23℃で液体である請求項10、11、12、13および14 のいずれかの油中水マイクロエマルション。 17. (a)(1)1以上の薬剤学的に受容しうる油を含む油相、約5−約99容量% (2)水を含む水相、約60容量%以下 (3)水:油の分配係数が10:1より大きい生物学的活性物質 (4)(i)低HLB界面活性剤またはその混合物(ここにおいて、当該 低HLB界面活性剤のHLBは8未満であり、少なくとも1つの低HLB界面活 性剤は80重量%以上のC9モノグリセリド、C10モノグリセリド、C11モノグ リセリド、C12モノグリセリド、C13モノグリセリドまたはこれらの混合物であ る)、および (ii)HLBが約8より大きい1以上の界面活性剤 を含む混合後のHLBが約7−約14の界面活性剤混合物、約1−約70容量% を含む油中水マイクロエマルションを調製し、 (b)効果量の油中水マイクロエマルションを非経口的、腸内またはその他の粘 膜経由で動物の体に投与する ことからなる油中水マイクロエマルションを動物に投与する方法。 18.活性物質が蛋白質またはペプチドである請求項17の方法。 19.投与が経口的である請求項18の方法。 20.投与が直腸への投与である請求項18の方法。
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