PL203354B1 - Trwała, biologicznie kompatybilna, dobrze tolerowana wodno-olejowa mikroemulsja, zawierająca środek powierzchniowo czynny, wodną fazę hydrofilową i olejową fazę hydrofobową i jej zastosowanie - Google Patents
Trwała, biologicznie kompatybilna, dobrze tolerowana wodno-olejowa mikroemulsja, zawierająca środek powierzchniowo czynny, wodną fazę hydrofilową i olejową fazę hydrofobową i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL203354B1 PL203354B1 PL359601A PL35960101A PL203354B1 PL 203354 B1 PL203354 B1 PL 203354B1 PL 359601 A PL359601 A PL 359601A PL 35960101 A PL35960101 A PL 35960101A PL 203354 B1 PL203354 B1 PL 203354B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- microemulsion
- surfactant
- biologically active
- microemulsion according
- active compound
- Prior art date
Links
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims abstract description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 32
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 31
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 31
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 24
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 22
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 22
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 17
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 17
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 14
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 12
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 11
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 6
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 6
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 claims description 6
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 claims description 6
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims description 6
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims description 6
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 6
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 claims description 6
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 claims description 6
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 6
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 5
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 claims description 4
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 4
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 claims description 4
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 claims description 4
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004309 nafarelin acetate Drugs 0.000 claims description 4
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims description 2
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 17
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 11
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 11
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 description 10
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 8
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 7
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 5
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 3
- 102000036675 Myoglobin Human genes 0.000 description 3
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229920013641 bioerodible polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 208000032912 Local swelling Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diol Chemical compound CCCCCC(O)O ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych o ciągłym uwalnianiu dla podawania pozajelitowego składników czynnych, które są hydrofilowe lub na drodze przeprowadzenia ich w odpowiednie pochodne uczyniono je hydrofilowymi, w postaci trwałych, biologicznie kompatybilnych i ł atwych do przygotowania mikroemulsji woda w oleju (w/o). Bardziej dokł adnie, peptydowe skł adniki czynne lub biologicznie czynne oligo- lub polisacharydy, dla których pożądane jest zabezpieczenie przed bezpośrednim atakiem enzymów hydrolitycznych, obecnych w żywych organizmach, jak również ciągłe uwalnianie w czasie, celem uniknięcia powtarzanego podawania, są korzystnie preparowane jako wymienione mikroemulsje. Rzeczone preparaty do stosowania terapeutycznego mogą być wstrzykiwane bez problemów lub znacznych działań ubocznych i są łatwe do otrzymania na skalę przemysłową, prze co zapewniają znaczną poprawę techniczną.
Mikroemulsje mogą być ogólnie zdefiniowane jako układy optycznie izotropowe, nie birifrangentne przy obserwacji w świetle spolaryzowanym, przezroczyste, trwałe termodynamicznie, o niezwykle zmniejszonym wymiarze, o średnicy kropli w zakresie od 5 do 200 nm, wytworzone przez dyspersję dwóch nie mieszających się płynów, które są stabilizowane dzięki obecności emulgatorów, które modyfikują własności chemiczno-fizyczne powierzchni rozdziału pomiędzy dwoma płynami, redukując zasadniczo do zera napięcie międzyfazowe. Do utworzenia mikroemulsji zazwyczaj potrzebne są olej, woda, środek powierzchniowo czynny lub tensyd i ewentualnie ko-środek powierzchniowo czynny lub ko-tensyd; tendencja do wytworzenia mikroemulsji wody w oleju (w/o) lub oleju w wodzie (o/w) zależy od wzajemnych proporcji faz wodnej i olejowej, jak również od charakteru środka powierzchniowo czynnego. Szczególnie diagramy faz trójskładnikowych zawierające jako komponenty wodę, związek hydrofobowy i mieszaninę środka powierzchniowo czynnego i ko-środka powierzchniowo czynnego, otrzymanego według danych doświadczalnych, pozwalają na wydzielenie obszaru, w którym mikroemulsje w/o i o/w istnieją i są trwałe. Na przykład, Aboofazeli i współpracownicy (Int. J. Pharm. 111 (1994) 63-72) badali zdolność różnych związków posiadających działanie ko-środka powierzchniowo czynnego do wytworzenia w/o mikroemulsji. Układ badany przez autorów składający się z mieszanin estru kwasu tłuszczowego, 1:1 lecytyny-ko-środka powierzchniowo czynnego i wody w róż nych proporcjach. Zdefiniowano skalę skuteczności związków stosowanych jako ko-środki powierzchniowo czynne: aminy pierwszorzędowe>alkohole>kwasy tłuszczowe. Ponadto, udowodniono, że skuteczność zależy od długości łańcucha alkilowego alkoholu i od odpowiedniego kwasu tłuszczowego; stąd butanol>pentanol>heksanol>kwas pentanowy>kwas heksanowy. Na podstawie tych danych doświadczalnych wydaje się, że najlepszymi kandydatami są alkohole takie jak butanol i pentanol, i w mniejszym zakresie odpowiednie kwasy tłuszczowe. Zastosowanie opisanych związków umożliwia otrzymanie trwałych w/o mikroemulsji, lecz nie zapewnia możliwości tolerancji rzeczonych preparatów, szczególnie do stosowania depotu (implantu podskórnego), w którym preparat i tkanka podskórna lub domięśniowa pozostają w kontakcie przez dni, a nawet tygodnie.
Ponadto w literaturze istnieją doniesienia, że proporcja ko-środka powierzchniowo czynnego do środka powierzchniowo czynnego jest krytyczna; dane podane przez Aboofazeli i współpracowników odpowiadają proporcji 1:1 tych komponentów. Atwood i współpracownicy (Int. J. Pharm. 84 R5 (1992)) badali zachowanie mieszanin lecytyna/woda/ester kwasu tłuszczowego/butanol, w których proporcja środka powierzchniowo czynnego/ko-środka powierzchniowo czynnego jest zwiększona od około 1,7 do 3. Autorzy udowodnili, że zmniejszenie ilości ko-środka powierzchniowo czynnego na korzyść lecytyny dramatycznie ogranicza obszar, w którym obserwuje się obecność w/o mikroemulsji, nawet jeśli stosuje się tak szczególnie skuteczny ko-środek powierzchniowo czynny jak butanol.
Środki powierzchniowo czynne ogólnie klasyfikuje się według skali doświadczalnej znanej jako równowaga hydrofilowo-lipofilowa (HLB), która przypisuje wartości w zakresie od 1 do 40. Zazwyczaj odpowiednie dla mikroemulsji w/o środki powierzchniowo czynne posiadają niskie HLB, podczas gdy te odpowiednie dla mikroemulsji o/w posiadają wysokie HLB. Jeśli napięcie międzyfazowe wynosi <2x10-2dyn/cm może być utworzona trwała mikroemulsja. Ewentualna obecność ko-środka powierzchniowo czynnego umożliwia zwiększenie płynności międzyfazowej, w miarę jak cząsteczki ko-środka powierzchniowo czynnego wnikają między cząsteczki środka powierzchniowo czynnego, wytwarzając w ten sposób film o niejednorodnej powierzchni. Ko-środki powierzchniowo czynne mogą również zmniejszać hydrofilowość fazy wodnej i przez to napięcie międzyfazowe pomiędzy dwoma fazami. W zasadzie zastosowanie ko-środków powierzchniowo czynnych jest korzystne pod tym względem, że pozwalają one zmniejszyć ilość środka powierzchniowo czynnego z jednoczesnym zwiększeniem trwałości mikroemulsji;
PL 203 354 B1 jednak, jak to wspomniano powyżej, jest korzystne ograniczenie ich użycia ze względu na ich potencjalną toksyczność miejscową, głównie w przypadku przedłużonego kontaktu między nośnikiem i podskórnymi lub domięśniowymi tkankami.
Znane są liczne korzyści zastosowania mikroemulsji jako nośnika czynnych składników.
Mikroemulsje, w specyficznych warunkach proporcji między składnikami, mogą tworzyć się spontanicznie, bez potrzeby użycia dużej siły do ich utworzenia; z tego względu ich otrzymywanie na skalę przemysłową może być łatwe. Rzeczone spontaniczne mikroemulsje są termodynamicznie trwałe, homogeniczne i przezroczyste, więc mogą być monitorowane przy użyciu metod spektralnych. Można otrzymać mikroemulsje o średnicach średnich <100 nm, można je sterylizować na zimno przy pomocy sączenia poprzez dostępne w handlu 0,22 mikronowe filtry membranowe. Mikroemulsje umożliwiają podawanie słabo rozpuszczalnych lub nietrwałych leków.
Ponadto rzeczone układy mogą ulegać inwersji fazowej, jeśli obecny jest nadmiar fazy rozproszonej, lub w wyniku zmiany temperatury: właściwość ta może wpływać na biodostępność składnika czynnego według nie wyjaśnionego dotychczas mechanizmu.
Mikroemulsje w/o mogą kontrolować uwalnianie składnika czynnego lub przedłużać jego trwałość w płynach fizjologicznych, chroniąc go przed działaniem enzymów hydrolitycznych. Istnieje szereg przeglądów na temat mikroemulsji, na przykład „Industrial application of microemulsions” Marcel Dekker wyd. 1997, w którym rozdział „Microemulsions in the Pharmaceutical field: perspectives and applications” dotyczy ich użyteczności w dziedzinie farmaceutycznej, i „Handbook of Microemulsion Technology”, wyd. Kumar Mittal (1999) dotyczący aspektów chemiczno-fizycznych.
Istnieją doniesienia w literaturze patentowej na temat zastosowania w/o mikroemulsji jako nośników w celu uzyskania kontrolowanego uwalniania składników czynnych, które są hydrofilowe lub uczyniono je hydrofilowymi na drodze przeprowadzenia ich w odpowiednie pochodne.
Szczególnie, jeśli chodzi o ulegające biodegradacji cząsteczki takie jak peptydy, prowadzone jest badanie pozajelitowego podawania w/o mikroemulsji zawierających rzeczone czynne składniki [M. R. Gasco i współpracownicy, Int. J. Pharm., 62, 119 (1990)], w którym to badaniu analog hormonu
LHRH, przygotowany w mikroemulsji zawierającej składniki rozważane jako biokompatybilne i zawierające 500 μg/ml składnika czynnego, podawany w pojedynczej iniekcji domięśniowej w dawkach 3 mg/kg dorosłemu, męskiemu osobnikowi szczura ważącemu około 200 g, zmniejszył poziomy testosteronu w osoczu w czasie do około 30 dni po iniekcji; rzeczone poziomy były niższe niż te obserwowane w drugiej grupie myszy, leczonych powtarzanymi iniekcjami (jedna dziennie przez 28 dni) w dawkach 100 μg/kg czynnego składnika w roztworze buforu.
Należy jednak zauważyć, że spadek stężenia testosteronu nie był jednorodny w czasie podczas obserwacji, i terapeutycznie skuteczny był tylko 8 dni po podaniu.
Takie opóźnienie w efekcie terapeutycznym nie jest bardzo korzystne, szczególnie w leczeniu guza prostaty, znanego z tego, że wymaga on do wzrostu testosteronu; z tego powodu im szybciej zatrzymane jest normalne wytwarzanie testosteronu, tym bardziej skuteczne leczenie.
Wspomniana powyżej publikacja wykazuje skuteczność w ciągłym uwalnianiu peptydu w/o mikroemulsji zawierającej oleinian etylu (60,5%), wodę (10,1%), fosfatydylocholinę (18,9%) i kwas kapronowy (10,5%). Stosunek środka powierzchniowo czynnego (fosfatydylocholina) do ko-środka powierzchniowo czynnego (kwas kapronowy) wynosi 1,8. Składniki rzeczonej mikroemulsji, brane indywidualnie, są rozważane przez autorów jako biologicznie kompatybilne. Nie wspomniano o biokompaty-bilności mikroemulsji jako całości, ani o stanie tkanki podskórnej w kontakcie z preparatem.
Według nauki rzeczonej publikacji, otrzymano w/o mikroemulsje zawierającą octan leuprolidu jako składnik czynny o czynności LHRH, zawierającą oleinian etylu (66,9%), wodę (9,7%), fosfatydylocholinę (19,4%) i 3/1 mieszaninę kwasu kapronowego/kwas masłowy (butanowy) (3,9%). Według tej publikacji zastosowano mieszaninę z kwasem masłowym zamiast tylko kwasu kapronowego celem zminimalizowania stosunku środka powierzchniowo czynnego do ko-środka powierzchniowo czynnego, który w tym przypadku wynosi 4,9 zamiast 1,8. Badanie in vivo przeprowadzone u szczura na drodze wstrzyknięcia podskórnego produktu, potwierdziło skuteczność, lecz również nieoczekiwanie wykazało alarmujące miejscowe owrzodzenie i trwałe tworzenie ziarniniaków podskórnych. Taki wynik, nie do zaakceptowania farmakologicznego, bez względu na mniejsze ilości użytego ko-środka powierzchniowo czynnego, udowodnił, że biokompatybilność poszczególnych składników mikroemulsji nie była wystarczająca do zapewnienia biokompatybilności mieszaniny tworzącej emulsję, jeśli stosowano ją do podawania pozajelitowego.
PL 203 354 B1
Podobnie mieszaniny ujawnione i zastrzeżone w różnych patentach, np. WO 94/08610, chociaż zapewniające trwałe mikroemulsje i możliwe kontrolowane uwalnianie w czasie czynnego składnika, nie nauczają specjalistów w tej dziedzinie jak uzyskać ciągłe uwalnianie hydrofilowego składnika czynnego, unikając jednocześnie takich efektów ubocznych. Rzeczone mikroemulsje zazwyczaj składają się z, faktycznie, wody, składnika oleistego, środka powierzchniowo czynnego, ko-środka powierzchniowo czynnego, ewentualnie elektrolitów, w różnych proporcjach. Ani biokompatybilność mikroemulsji jako całości nie jest oszacowana, ani nie są wskazane niezbędne proporcje składników mieszaniny do składnika czynnego, tak aby uzyskać trwałość zarówno czynnego składnika i mikroemulsji, jak również biokompatybilność preparatu.
Z drugiej strony rzeczone patenty nie rozpatrują specyficznie problemów dotyczących miejscowej zdolności tolerancji związanej z domięśniowym (i.m.) i podskórnym podawaniem (s.c), które stanowią najbardziej odpowiednie i łatwe drogi podawania pozajelitowego.
Alternatywna technologia już stosowana na poziomie przemysłowym do ciągłego uwalniania peptydów stanowi ta opisywana i zastrzeżona w szeregu opisach patentowych, między innymi, w amerykańskim opisie patentowym 3 976 071, w którym takie uwalnianie uzyskano dzię ki zastosowaniu mogących bioerodować polimerów, w których jest umieszczony składnik czynny. Typowymi przykładami polimerów bioerodujących są polimery oparte na kwasie glikolowym i kwasie mlekowym. Wadą rzeczonej technologii jest to, że jest ona względnie droga i kłopotliwa w porównaniu z powyżej opisanymi mikroemulsjami, ponadto wymaga ona zastosowania organicznych, szczególnie chlorowanych, rozpuszczalników podczas otrzymywania, co pociąga problemy związane z oddziaływaniem na otoczenie i bezpieczeństwem preparatu farmaceutycznego.
Z drugiej strony, rzeczone preparaty korzystnie nie powodują wystąpienia trwałych ziarniniaków i nie wywołują miejscowego powstawania wrzodów.
Przedmiotem wynalazku jest trwała, biologicznie kompatybilna, dobrze tolerowana wodno-olejowa mikroemulsja, zawierająca środek powierzchniowo czynny, wodną fazę hydrofilową i olejową fazę hydrofobową, charakteryzująca się tym, że jest odpowiednia do podawania pozajelitowego biologicznie czynnych związków hydrofilowych, lub które na drodze przeprowadzenia ich w odpowiednie pochodne uczyniono hydrofilowymi, zapewniających ciągłe uwalnianie związków czynnych w nich zawartych, przy czym mikroemulsja składa się z:
a) do 20% wewnętrznej hydrofilowej fazy wodnej zawierającej biologicznie czynny związek hydrofilowy, stanowiący peptyd, białko, oligo- i polisacharyd;
b) 30 do 98% zewnętrznej fazy hydrofobowej, zawierającej same lub w mieszaninie: estry nasyconych lub nienasyconych C8-C20 kwasów karboksylowych z resztą rozgałęzioną lub liniową alkoholu C2-C8 lub di- i triglicerydy C8-C20 kwasów tłuszczowych;
c) do 50% środka powierzchniowo czynnego wybranego z naturalnych lub syntetycznych glicerofosfolipidów, zawierających reszty C4-C20 nasyconych lub nienasyconych kwasów karboksylowych, posiadających ugrupowanie fosfoestrowe reszty choliny, etanoloaminy, seryny, gliceryny; w mieszaninie z ko-środkiem powierzchniowo czynnym wybranym z C8-C20 kwasów tłuszczowych i C2-C12 alkoholi;
przy czym stosunek środek powierzchniowo czynny/ko-środek powierzchniowo czynny jest równy lub większy od 2.
Korzystnie biologicznie czynny związek stanowi peptyd, korzystniej biologicznie czynny związek stanowi analog peptydowy LHRH hormonu, octan leuprolidu, goserelina, tryptorelina, nafarelina, Histrelin, Cetrorelix lub odpowiednie octany, somatostatyna, oktreotyd lub lanreotyd, oligo- lub polisacharyd, nie frakcjonowana heparyna lub heparyny o niskim ciężarze cząsteczkowym.
Korzystnie środek powierzchniowo czynny jest wybrany z grupy obejmującej cholesterol; cukrowe estry C12-C20 kwasów tłuszczowych; estry polioksyetylenowe sorbitolu C12-C20 kwasów tłuszczowych.
Korzystnie faza wodna zawierająca związek biologicznie czynny posiada pH w zakresie 4,5 do 7,5, korzystnie od 5 do 7, przy czym pH jest ustalane przez dodanie naturalnego aminokwasu .
Korzystnie związek czynny jest uwalniany przez co najmniej 30 dni a peptydy są uwalniane przez co najmniej 8 dni.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie mikroemulsji według wynalazku, zawierającej leuprolid, goserelinę, tryptorelinę, octan nafareliny, Histrelinę, Cetrorelix lub odpowiednie octany lub inne LHRH analogi, do otrzymania leku redukującego wytwarzanie testosteronu, po pojedynczym podaniu przez co najmniej 30 dni, gdzie poziom testosteronu już ulega zmniejszeniu 48 godzin po podaniu.
PL 203 354 B1
Korzystnie mikroemulsję zawierającą oktreotyd lub jego analogi, stosuje się do otrzymania leku redukującego wzrost wytwarzania hormonu przez co najmniej 8 dni.
Korzystnie mikroemulsję zawierającą nie frakcjonowaną heparynę lub heparyny o niskim ciężarze cząsteczkowym, stosuje się do otrzymywania leków o ciągłym uwalnianiu po pojedynczym podaniu.
Niniejszy wynalazek dotyczy dostarczenia kompozycji farmaceutycznych o ciągłym uwalnianiu w postaci trwałych w/o mikroemulsji, łatwych do otrzymania, które mogą być sterylizowane, i pozbawione znacznych efektów ubocznych ogólnoustrojowych lub miejscowych, są odpowiednie do podawania pozajelitowego, korzystnie domięśniowo (i.m.) lub podskórnie (s.c), składników czynnych, które są hydrofilowe lub uczyniono je hydrofilowymi na drodze przeprowadzenia ich w odpowiednie pochodne, uzyskując w ten sposób znaczącą poprawę techniczną w porównaniu ze znanymi metodami.
Opracowano procedurę, składającą się z badań klinicznych, sekcyjnych i histologicznych zwierząt leczonych wyżej wspomnianymi mikroemulsjami, odpowiednią do starannego oszacowania biokompatybilności jakichkolwiek preparatów do podawania z ciągłym uwalnianiem.
Według tej procedury, mikroemulsje rozważa się jako dopuszczalną, według tego, co stwierdzono w literaturze (Protein Formulation and Delivery - F.J.McKelly 2000, strony 245-247), kiedy jakikolwiek miejscowy obrzęk, bardziej lub mniej zauważalny, zależnie od podanej dawki, jest w każdym razie odwracalny; z drugiej strony, podobna odpowiedź tkankowa jest również obserwowana dla materiałów uznanych za ulegające biodegradacji, która to odpowiedź jest oczywiście ważna w oddziaływaniu na ciągłe uwalnianie leku w czasie. Na odwrót, miejscowa nietolerancja w postaci trwałych owrzodzeń jest rozważana jako niedopuszczalna.
Biologicznie kompatybilne zarobki, które nie wpływają na trwałość mikroemulsji mogą być również obecne w kompozycji.
Odpowiednie środki powierzchniowo czynne dla mikroemulsji według wynalazku są wybrane z naturalnych lub syntetycznych glicerofosfolipidów zawierających reszty C4-C20 nasyconych lub nienasyconych kwasów karboksylowych, posiadających ugrupowanie fosfoestrowe reszty choliny, etanoloaminy, seryny, gliceryny; cholesterol; estry C12-C20 kwasów tłuszczowych cukrów takich jak sorbitol, galaktoza, glukoza, sacharoza; estry polioksyetylenowo sorbitolu C12-C20 kwasów tłuszczowych.
Ewentualnie obecne ko-środki powierzchniowo czynne są wybrane z C8-C20 kwasów tłuszczowych, C2-C14 polihydroksyalkanów, szczególnie glikolu propylenowego, heksanodiolu i gliceryny, C2-C12 alkoholi, estrów kwasu mlekowego z resztą C2-C8 alkoholową.
Hydrofobowa faza rozpraszająca jest wybrana z następujących związków, samych lub w mieszaninie: estry nasyconych lub nienasyconych C8-C20 kwasów karboksylowych z resztą alkoholową C2-C8 lub mono, di- i triglicerydy C8-C20 kwasów tłuszczowych, lub oleje roślinne odpowiednie do podawania pozajelitowego, takie jak oleje sojowy, z orzeszków ziemnych, sezamowy, z nasion bawełny, słonecznikowy.
Mikroemulsje według wynalazku są ponadto charakteryzowane przez pH w zakresie 4,5 do 7,5, korzystnie od 5 do 7, rzeczone pH, jeśli nie będące częścią wewnętrzną kompozycji mikroemulsji, to korzystnie otrzymane przez dodanie odpowiedniej ilości naturalnego aminokwasu do mikroemulsji bez oddziaływania na jej trwałość i średni wymiar kropli.
Mikroemulsje w/o według wynalazku są szczególnie odpowiednie jako nośniki dla peptydów, szczególnie analogi LHRH takie jak octan leuprolidu, goserelina, tryptorelina, octan nafareliny, Histrelin, Cetrorelix lub odpowiednie octany, lub peptydy takie jak somatostatyna lub jej analogi, takie jak oktreotyd i octan lanreotydu.
Ponadto, mikroemulsje według wynalazku są szczególnie użyteczne jako nośniki dla polisacharydów, szczególnie nie frakcjonowanej heparyny lub heparyn o niskim ciężarze cząsteczkowym.
Mikroemulsje według wynalazku umożliwiają przygotowanie preparatów o ciągłym uwalnianiu hydrofilowych składników czynnych. Rzeczone preparaty o ciągłym uwalnianiu nie wywołują miejscowych owrzodzeń i nie wytwarzają trwałych ziarniniaków podskórnych, które są wchłaniane zwrotnie w czasie, w którym lek jest skuteczny. W przypadku peptydów typu-LHRH, i szczególnie leuprolidu, gosereliny, tryptoreliny, octanu nafareliny, Histreliny, Cetrorelixu i odpowiednich octanów, można uzyskać ciągłe uwalnianie przez co najmniej 30 dni. W przypadku somatostatyny, oktreotydu i lanreotydu, można uzyskać ciągłe uwalnianie przez co najmniej 8 dni.
P r z y k ł a d 1 - Otrzymywanie w/o mikroemulsji zawierającej octan leuprolidu
a) Otrzymywanie fazy wodnej
350 mg octanu leuprolidu rozpuszczono w 10 ml wody do iniekcji, zawierającej 200 mg lizyny.
b) Otrzymywanie fazy oleistej
PL 203 354 B1 g oleinianu etylu, 25 g lecytyny sojowej (czystość >95%) i 5 g kwasu kaprylowego zmieszano oddzielnie, w odpowiednim naczyniu, stosując termostatowanie w temperaturze 60-70°C, z mieszaniem. Otrzymany klarowny, homogeniczny roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej.
c) Otrzymywanie mikroemulsji
Fazę wodną (roztwór a) dodano do fazy oleistej (roztwór b) stosując mieszanie celem otrzymania optycznie przezroczystej, jednorodnej mikroemulsji. Wartość pH około 6 oszacowano na podstawie zużytej ilości lizyny i frakcji kwasu kaprylowego rozpuszczonej w fazie wodnej.
Rzeczone mikroemulsje sterylizuje się sącząc przez odpowiedni 0,22 μm filtr membranowy.
Zawartość octanu leuprolidu rzeczonej mikroemulsji oszacowano przy pomocy analizy HPLC w następujących warunkach:
Faza stacjonarna: Vydac C18 5μ kolumna (250x4 mm)
Faza ruchoma A: H2O + 0,1% TFA
B: CH3OH + 0,1% TFA
Gradient: 20' 100% A do 100% B
Przepływ: 0,8 ml/min
Detektor: UV 214 nm
Zawartość w octanie leuprolidu wynosi 3 mg/ml.
P r z y k ł a d 2 - Otrzymywanie w/o mikroemulsji zawierającej octan leuprolidu
Postępuje się według procedury z przykładu 1, lecz rozpuszcza się 600 mg octanu leuprolidu w 10 ml wody.
P r z y k ł a d 3 - Otrzymywanie w/o mikroemulsji zawierającej octan leuprolidu
Postępuje się według procedury z przykładu 1, lecz bez dodawania 200 mg lizyny. Obliczone pH wynosi około 3.
P r z y k ł a d 4 - Otrzymywanie w/o mikroemulsji zawierającej octan leuprolidu
Postępuje się według procedury z przykładu 1, lecz rozpuszcza się 900 mg octanu leuprolidu w 10 ml wody.
P r z y k ł a d 5 - Otrzymywanie w/o mikroemulsji zawierającej octan leuprolidu
Postępuje się według procedury z przykładu 1, lecz zmieniając ilości środka powierzchniowo czynnego i ko-środka powierzchniowo czynnego odpowiednio do 15 g lecytyny sojowej i 3 g kwasu kaprylowego. W ten sposób pomimo utrzymywania proporcji między dwoma komponentami bez zmian (5:1) całkowita ilość środka powierzchniowo czynnego/ko-środka powierzchniowo czynnego mieszaniny zmienia się od 30% do 18%.
P r z y k ł a d 6 - Otrzymywanie w/o mikroemulsji zawierającej oktreotyd
Postępuje się według procedury z przykładu 1, lecz rozpuszcza się 3 g oktreotydu w 10 ml wody, zamiast 350 mg octanu leuprolidu w 10 ml wody.
P r z y k ł a d 7 - Otrzymywanie w/o mikroemulsji zawierającej heparynę
Postępuje się według procedury z przykładu 1, lecz rozpuszcza się w 10 ml wody 50 mg nie frakcjonowanej heparyny w postaci soli wapniowej lub sodowej, zamiast 350 mg octanu leuprolidu.
P r z y k ł a d 8 - Otrzymywanie w/o mikroemulsji zawierającej octan leuprolidu
Postępuje się według procedury z przykładu 1, lecz zmieniając jakościowo-ilościową kompozycję fazy oleistej: oleinian etylu (66,9%), fosfatydylocholina (19,4%) i mieszanina 3:1 kwas kapronowy - kwas butanowy (całość 3,9%).
P r z y k ł a d 9 - Otrzymywanie w/o mikroemulsji zawierającej octan leuprolidu
a) Otrzymywanie fazy wodnej mg octanu leuprolidu rozpuszczono w 0,6 ml wody do iniekcji, zawierającej 8 mg lizyny.
b) Otrzymywanie fazy oleistej
2,1 g oleinianu etylu, 215 mg monooleinianu polioksyetyleno-sorbitolowego i 1 g lecytyny sojowej zmieszano w odpowiednim naczyniu, ogrzewając w temperaturze 50°C, z mieszaniem. Otrzymaną klarowną, jednorodną mieszaninę ochłodzono w temperaturze pokojowej.
Roztwór wodny powoli dodaje się porcjami do mieszaniny oleistej stosując mieszanie, celem otrzymania optycznie przezroczystej mikroemulsji zawierającej 1,5% octanu leuprolidu.
P r z y k ł a d 10 - Otrzymywanie w/o mikroemulsji zawierającej octan leuprolidu
a) Otrzymywanie fazy wodnej mg octanu leuprolidu rozpuszczono w 0,2 ml wody do iniekcji, zawierającej 4,1 mg lizyny.
b) Otrzymywanie fazy oleistej
PL 203 354 B1
1,2 g oleinianu etylu, 0,5 g monooleinianu polioksyetyleno-sorbitolowego i 0,1 g kwasu kaprylowego zmieszano w odpowiednim naczyniu, ogrzewając w temperaturze 50°C, z mieszaniem. Otrzymaną klarowną, jednorodną mieszaninę ochłodzono w temperaturze pokojowej.
Roztwór wodny powoli dodaje się porcjami do mieszaniny oleistej stosując mieszanie, celem otrzymania optycznie przezroczystej mikroemulsji zawierającej 3 mg/ml octanu leuprolidu.
P r z y k ł a d 11 - Otrzymywanie w/o mikroemulsji zawierającej octan oktreotydu a) Otrzymywanie fazy wodnej mg octanu oktreotydu rozpuszczono w 0,2 ml wody do iniekcji, zawierającej 0,2 g glikolu propylenowego i 4 mg lizyny.
b) Otrzymywanie fazy oleistej
0,98 g oleinianu etylu, 0,5 g lecytyny sojowej i 0,1 g kwasu kaprylowego zmieszano w odpowiednim naczyniu, ogrzewając w temperaturze 50°C, z mieszaniem. Otrzymaną klarowną, jednorodną mieszaninę ochłodzono w temperaturze pokojowej.
Roztwór wodny powoli dodaje się porcjami do mieszaniny oleistej stosując mieszanie. Otrzymana optycznie przezroczysta mikroemulsja zawiera 10 mg/ml octanu oktreotydu.
P r z y k ł a d 12 - Otrzymywanie w/o mikroemulsji zawierającej octan oktreotydu a) Otrzymywanie fazy wodnej mg octanu oktreotydu rozpuszczono w 0,1 ml wody do iniekcji, zawierającej 2 mg lizyny. b) Otrzymywanie fazy oleistej
0,59 g oleinianu etylu, 0,25 g lecytyny sojowej i 0,05 g kwasu kaprylowego zmieszano w odpowiednim naczyniu, ogrzewając w temperaturze 50°C, z mieszaniem. Otrzymaną klarowną, jednorodną mieszaninę ochłodzono w temperaturze pokojowej.
Roztwór wodny powoli dodaje się porcjami do mieszaniny oleistej stosując mieszanie. Otrzymana optycznie przezroczysta mikroemulsja zawiera 1% octanu oktreotydu.
P r z y k ł a d 13 - Otrzymywanie w/o mikroemulsji zawierającej octan oktreotydu
0,59 g oleinianu etylu, 0,25 g lecytyny sojowej i 0,05 g kwasu kaprylowego zmieszano w odpowiednim naczyniu, ogrzewając w temperaturze 50°C, z mieszaniem. Otrzymaną klarowną, jednorodną mieszaninę ochłodzono w temperaturze pokojowej. 0,1 g wody do iniekcji, zawierającej 2 mg lizyny, stopniowo dodaje się do roztworu oleistego stosując mieszanie. Otrzymaną optycznie przezroczystą mikroemulsję dodaje się z mieszaniem do 10 mg octanu oktreotydu. Składnik czynny jest wprowadzony do rzeczonej mikroemulsji w czasie paru sekund. Mikroemulsje przesącza się przez 0,22 mcm polisulfonowy filtr. Otrzymana optycznie przezroczysta mikroemulsja, analizowana przy pomocy HPLC, wykazuje zawartość 6,35 mg/ml octanu oktreotydu.
P r z y k ł a d 14 - Otrzymywanie w/o mikroemulsji zawierającej Myoglobinę a) Otrzymywanie fazy wodnej
5,5 mg Myoglobiny rozpuszczono w 1,5 ml wody do iniekcji, zawierającej 10 mg lizyny. b) Otrzymywanie fazy oleistej g oleinianu etylu, 1,2 g lecytyny sojowej i 0,25 g kwasu kaprylowego zmieszano w odpowiednim naczyniu, ogrzewając w temperaturze 50°C. Otrzymaną klarowną, jednorodną mieszaninę ochłodzono w temperaturze pokojowej.
Roztwór wodny powoli dodaje się porcjami do mieszaniny oleistej stosując mieszanie. Otrzymana optycznie przezroczysta mikroemulsja zawiera 1,3 mg/ml Myoglobiny.
P r z y k ł a d 15 - Ocena in vivo skuteczności mikroemulsji zawierającej octan leuprolidu, otrzymanej jak opisano w przykładach 1 i 2.
Trzem grupom męskich osobników szczurów Sprague Dawley (10 na każdą grupę) zapewniono wodę i jedzenie do woli przez 5 dni przed leczeniem.
Dwa preparaty mikroemulsji otrzymane jak opisano w przykładach 1 i 2, o różnych stężeniach octanu leuprolidu, mianowicie 3 mg/ml (przykład 1) i 6 mg/ml (przykład 2) podawano w pojedynczej dawce, każda w grupie szczurów, w dawce czynnej odpowiadającej 0,750 mg/kg.
Zwierzęta kontrolne (3 na grupę) otrzymywały roztwór solanki.
Poziomy testosteronu w osoczu po pobraniu próbek krwi oszacowano w dniach 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 42 i 56. Próbki krwi odwirowano i zmierzono testosteron w osoczu przy pomocy zestawu EIA.
Poziomy testosteronu w osoczu określono do 60 dni po podaniu.
Wyniki przedstawiono na Fig. 1.
Poniższa tablica 1 przedstawia dane dotyczące ciężaru narządów u leczonych zwierząt.
PL 203 354 B1
Mikroemulsja
T a b l i c a 1
Wpływ mikroemulsji otrzymanych jak opisano w przykładach 1 i 2 na ciężar ciała i narządów rozrodczych u szczurów.
Solanka
Przykład 1
Przykład 2
Ciężar ciała i narządów rozrodczych (g) po 28 i 56 dniach
| 28 dni | 56 dni | ||||||
| Ciało | Jądra | Prostata | Pęche- rzyki nasienne | Ciało | Jądra | Prostata | Pęcherzyki nasienne |
| 570,0±13,2 | 3,73±0,09 | 0,72±0,07 | 1,95±0,01 0 | 631,2±10,1 | 3,54±0,05 | 0,80±0,05 | 1,96+0,26 |
| 546,6±8,8 | 1,84±0,11* | 0,33±0,03* | 0,49±0,08 * | 600,0±16,4 | 2,39+0,17* | 0,50±0,03# | 1,39±0,14 |
| 532,8±4,6 | 1,68±0,14* | 0,22±0,03* | 0,25±0,03 * | 626,6±25,5 | 2,5±0,21« | 0,51±0,08# | 1,43±0,22 |
Dane wyrażono jako średnią ± standardowy błąd w grupie (5 zwierząt) * p<0,001; ◊ p<0,01; # p<0,05 względem solanki (ANOVA test i Bonferroni f test do wielokrotnych porównań).
Preparaty według niniejszego wynalazku, niezależnie od stężenia składnika czynnego w mikroemulsji, są wolne od znacznych efektów ubocznych ogólnoustrojowych lub miejscowych i zapewniają ciągłe uwalnianie składnika czynnego w czasie co najmniej 30 dni i skuteczność terapeutyczną już 48 godzin po iniekcji.
Skuteczność jest porównywalna do tej dającej się uzyskać, jeśli stosuje się handlowy preparat depot (implant podskórny) „Enantone” oparty na polimerach mogących bioerodować.
P r z y k ł a d 16 - Ocena możliwości tolerancji podskórnej mikroemulsji
Badania oceny możliwości tolerancji podskórnej dokonano na drodze wstrzyknięcia grupom co najmniej 9 szczurów pojedynczego podania mikroemulsji, co przedstawiono w poniższej tablicy 2.
Badania kliniczne, sekcyjne i histologiczne przeprowadzono 48 godz., 7 dni i 14 dni po podaniu.
T a b l i c a 2
| Związek | Ilość (mg) | Wystąpienie obrzęku (średni wynik) | Wystąpienie owrzodzeń | ||||
| 48 godz. | 7 dni | 14 dni | 48 godz. | 7 dni | 14 dni | ||
| Mikroemulsja A (1) | 125 μί | 2 | 2 | 1 | Brak | Brak | Brak |
| Mikroemulsja A (1) | 500 μί | 3 | 3 | 2,5 | Brak | Brak | Brak |
| Mikroemulsja B (2) | 125 μί | 3 | 3 | 3 | Tak | Tak | Tak |
(1) Mikroemulsja otrzymana jak opisano w przykładzie 1.
(2) Mikroemulsja otrzymana jak opisano w przykładzie 8.
* Ujawnienie wyniku: 1 efekt łagodny; 2 umiarkowane; 3 poważ ne.
Badanie to uważa za biologicznie kompatybilne takie preparaty, które nie wywołują trwałych miejscowych owrzodzeń, podczas gdy obecność obrzęku jest funkcją ilości wstrzykniętego produktu i szybkości eliminacji oleinianu etylu z tkanek podskórnych, jak opisano przez Howard i współpracownicy, w Int. J. Pharm. 16 (1983) 31-39.
P r z y k ł a d 17 - Ocena in vivo skuteczności mikroemulsji zawierającej octan oktreotydu Dawkę odpowiadającą 6 mg/szczura mikroemulsji zawierającej oktreotyd, otrzymanej jak opisano w przykładzie 11, podawano 6 męskim osobnikom szczura o wadze 175-200 g. Próbki osocza pobrano przed podaniem związku i 0,5 godziny, 24 godziny, 4, 6 i 8 dni po podaniu.
Oktreotyd wyekstrahowano z osocza i analizowano przy pomocy aparatury LC-MS-MS względem krzywej kalibracyjnej. Poziomy w osoczu przedstawiono w poniższej tablicy 3:
PL 203 354 B1
T a b l i c a 3
| Czas pobrania próbki | 0,5 godz. | 24 godz. | 4 dni | 6 dni | 8 dni |
| Oktreotyd (ng/ml) | 539 | 40,2 | 62,5 | 4,5 | 7,6 |
Znaczne poziomy oktreotydu w osoczu stwierdzono aż do 8 dnia po podaniu.
P r z y k ł a d 18 - Ocena proporcji dawka/skuteczność mikroemulsji zawierającej octan leuprolidu Preparat zawierający octan leuprolidu, otrzymany jak opisano w przykładzie 2, podawano szczurom, w pojedynczej dawce 2,25 mg/kg (przykład). Zwierzęta kontrolne otrzymywały odpowiednią dawkę roztworu solanki (kontrola).
Poziomy testosteronu w osoczu w próbkach krwi oszacowano w dniach 0, 1, 2, 3, 5, 7, 14, 21, 28, 42 i 56. Próbki krwi odwirowano i zmierzono testosteron w osoczu przy pomocy zestawu Elisa.
Wyniki przedstawiono na Fig. 2.
Dane dotyczące ciężaru narządów w leczonych zwierzętach zestawiono w poniższej tablicy 4.
T a b l i c a 4:
Wpływ mikroemulsji octanu leuprolidu lub roztworu solanki na ciężar ciała i narządów rozrodczych u szczurów (przykład i kontrola).
Ciężar (g) ciała i narządów rozrodczych w dniu 56
| Ciało | Jądra | Prostata | Pęcherzyki nasienne | |
| Kontrola | 645±34 | 3,73±0,16 | 0,82±0,04 | 1,96+0,09 |
| 1,94±0,42 | 0,35±0,14 | 0,55+0,16 | ||
| Przykład | 608±35 | (p<0,01) | (p<0,5) | (p<0,05) |
Zmniejszenie zarówno poziomów testosteronu w osoczu jak i wagi narządów rozrodczych jest wyraźnie udokumentowane 56 dni po podaniu mikroemulsji.
Claims (15)
1. Trwała, biologicznie kompatybilna, dobrze tolerowana wodno-olejowa mikroemulsja, zawierająca środek powierzchniowo czynny, wodną fazę hydrofilową i olejową fazę hydrofobową, znamienna tym, że jest odpowiednia do podawania pozajelitowego biologicznie czynnych związków hydrofilowych, lub które na drodze przeprowadzenia ich w odpowiednie pochodne uczyniono hydrofilowymi, zapewniających ciągłe uwalnianie związków czynnych w nich zawartych, przy czym mikroemulsja składa się z:
a) do 20% wewnętrznej hydrofilowej fazy wodnej zawierającej biologicznie czynny związek hydrofilowy, stanowiący peptyd, białko, oligo- i polisacharyd;
b) 30 do 98% zewnętrznej fazy hydrofobowej, zawierającej same lub w mieszaninie: estry nasyconych lub nienasyconych C8-C20 kwasów karboksylowych z resztą rozgałęzioną lub liniową alkoholu C2-C8 lub di- i triglicerydy C8-C2 kwasów tłuszczowych;
c) do 50% środka powierzchniowo czynnego wybranego z naturalnych lub syntetycznych glicerofosfolipidów, zawierających reszty C4-C20 nasyconych lub nienasyconych kwasów karboksylowych, posiadających ugrupowanie fosfoestrowe reszty choliny, etanoloaminy, seryny, gliceryny; w mieszaninie z ko-środkiem powierzchniowo czynnym wybranym z C8-C20 kwasów tłuszczowych i C2-C12 alkoholi;
przy czym stosunek środek powierzchniowo czynny/ko-środek powierzchniowo czynny jest równy lub większy od 2.
2. Mikroemulsja według zastrz. 1, znamienna tym, że biologicznie czynny związek stanowi peptyd.
3. Mikroemulsja według zastrz. 1, znamienna tym, że biologicznie czynny związek stanowi analog peptydowy LHRH hormonu.
4. Mikroemulsja według zastrz. 1, znamienna tym, że biologicznie czynny związek stanowi octan leuprolidu, goserelina, tryptorelina, nafarelina, Histrelin, Cetrorelix lub odpowiednie octany.
PL 203 354 B1
5. Mikroemulsja wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e biologicznie czynny zwią zek stanowi somatostatyna, oktreotyd lub lanreotyd.
6. Mikroemulsja według zastrz. 1, znamienna tym, że biologicznie czynny związek stanowi oligo- lub polisacharyd.
7. Mikroemulsja według zastrz. 1, znamienna tym, że biologicznie czynny związek stanowi nie frakcjonowana heparyna lub heparyny o niskim ciężarze cząsteczkowym.
8. Mikroemulsja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny jest wybrany z grupy obejmującej cholesterol; cukrowe estry C12-C20 kwasów tłuszczowych; estry polioksyetylenowe sorbitolu C12-C20 kwasów tłuszczowych.
9. Mikroemulsja według zastrz. 1, znamienna tym, że faza wodna zawierająca związek biologicznie czynny posiada pH w zakresie 4,5 do 7,5, korzystnie od 5 do 7.
10. Mikroemulsja według zastrz. 9, znamienna tym, że pH jest ustalane przez dodanie naturalnego aminokwasu.
11. Mikroemulsja według zastrz. 1, znamienna tym, że związek czynny jest uwalniany przez co najmniej 30 dni.
12. Mikroemulsja według zastrz. 1, znamienna tym, że peptydy są uwalniane przez co najmniej
8 dni.
13. Zastosowanie mikroemulsji określonej w zastrzeżeniu 1, zawierającej leuprolid, goserelinę, tryptorelinę, octan nafareliny, Histrelinę, Cetrorelix lub odpowiednie octany lub inne LHRH analogi, do otrzymania leku redukującego wytwarzanie testosteronu, po pojedynczym podaniu przez co najmniej 30 dni, gdzie poziom testosteronu już ulega zmniejszeniu 48 godzin po podaniu.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym mikroemulsję, określoną w zastrzeżeniu 1, zawierającą oktreotyd lub jego analogi, stosuje się do otrzymania leku redukującego wzrost wytwarzania hormonu przez co najmniej 8 dni.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, w którym mikroemulsję określoną w zastrzeżeniu 1, zawierającą nie frakcjonowaną heparynę lub heparyny o niskim ciężarze cząsteczkowym, stosuje się do otrzymywania leków o ciągłym uwalnianiu po pojedynczym podaniu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI001173A IT1318539B1 (it) | 2000-05-26 | 2000-05-26 | Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente |
| PCT/EP2001/005949 WO2001089479A2 (en) | 2000-05-26 | 2001-05-23 | Sustained release pharmaceutical compositions for parenteral administration of hydrophilic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL359601A1 PL359601A1 (pl) | 2004-08-23 |
| PL203354B1 true PL203354B1 (pl) | 2009-09-30 |
Family
ID=11445131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL359601A PL203354B1 (pl) | 2000-05-26 | 2001-05-23 | Trwała, biologicznie kompatybilna, dobrze tolerowana wodno-olejowa mikroemulsja, zawierająca środek powierzchniowo czynny, wodną fazę hydrofilową i olejową fazę hydrofobową i jej zastosowanie |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7157099B2 (pl) |
| EP (1) | EP1283700B1 (pl) |
| JP (1) | JP4954423B2 (pl) |
| KR (1) | KR100802625B1 (pl) |
| CN (1) | CN100479856C (pl) |
| AT (1) | ATE321533T1 (pl) |
| AU (2) | AU8178601A (pl) |
| BR (1) | BRPI0111016B8 (pl) |
| CA (1) | CA2409854C (pl) |
| CY (1) | CY1105262T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ302059B6 (pl) |
| DE (1) | DE60118395T2 (pl) |
| DK (1) | DK1283700T3 (pl) |
| ES (1) | ES2257428T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20020929A2 (pl) |
| HU (1) | HU228926B1 (pl) |
| IL (1) | IL153011A0 (pl) |
| IT (1) | IT1318539B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA02011539A (pl) |
| NO (1) | NO334880B1 (pl) |
| PL (1) | PL203354B1 (pl) |
| PT (1) | PT1283700E (pl) |
| RU (1) | RU2272615C2 (pl) |
| SI (1) | SI1283700T1 (pl) |
| SK (1) | SK16552002A3 (pl) |
| WO (1) | WO2001089479A2 (pl) |
| YU (1) | YU88202A (pl) |
| ZA (1) | ZA200209520B (pl) |
Families Citing this family (125)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US8119159B2 (en) | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| ES2383303T3 (es) | 2005-11-10 | 2012-06-20 | Chemi S.P.A. | Formulaciones de inhibidores de la liberación prolongada de la hormona del crecimiento análogos de la somatostatina |
| ITMI20060618A1 (it) * | 2006-03-31 | 2007-10-01 | Enitecnologie Spa | Procedimento per la preparazione di nanoemulsioni acqua ion olio e olio in acqua |
| WO2007117706A2 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| KR100816065B1 (ko) * | 2006-11-27 | 2008-03-24 | 동국제약 주식회사 | 초기 방출억제 특성이 우수한 서방출성 마이크로캡슐의제조방법 및 이에 의해 제조되는 마이크로캡슐 |
| RU2362544C2 (ru) * | 2007-04-09 | 2009-07-27 | Закрытое акционерное общество "Санкт-Петербургский институт фармации" | Наноэмульсия с биологически активными веществами |
| EP2207427B1 (en) * | 2007-10-04 | 2017-05-03 | Medical Instill Technologies, Inc. | Apparatus and method for formulating and aseptically filling liquid products |
| CN102046192B (zh) | 2008-05-07 | 2014-11-19 | 默里昂研究Ⅲ有限公司 | GnRH相关化合物的组合物及制备方法 |
| BR112012017435A2 (pt) | 2010-01-13 | 2020-08-25 | Ipsen Pharma S.A.S | processo para a preparação de composições farmacêuticas para a liberação sustentada de análogos de somatostatina |
| WO2011120033A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration |
| AU2011237630B2 (en) | 2010-04-06 | 2016-01-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of CD274/PD-L1 gene |
| US9944671B2 (en) | 2010-06-02 | 2018-04-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods directed to treating liver fibrosis |
| EA028375B1 (ru) | 2010-09-03 | 2017-11-30 | Сантен Сас | Композиция в виде эмульсии типа "вода-в-масле" для интраокулярного введения |
| US9107822B2 (en) | 2010-09-03 | 2015-08-18 | Santen Sas | Water-in oil type emulsion for treating a disease of the eye |
| DK2425814T3 (da) | 2010-09-03 | 2013-09-08 | Novagali Pharma Sa | Vand-i-olieemulsion til behandling af en øjensygdom |
| EP2648763A4 (en) | 2010-12-10 | 2014-05-14 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR EXPRESSION INHIBITION OF GENES KLF-1 AND BCL11A |
| US9193973B2 (en) | 2010-12-10 | 2015-11-24 | Alynylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing erythropoietin (EPO) production |
| WO2012094598A2 (en) | 2011-01-07 | 2012-07-12 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of iron for oral administration |
| MX360349B (es) | 2011-03-29 | 2018-10-30 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para inhibir la expresion del gen de proteasa transmembrana, serina 6 (tmprss6). |
| SG10201805199RA (en) | 2011-06-02 | 2018-07-30 | Harvard College | Methods and Uses for Ex Vivo Tissue Culture Systems |
| EP3444348A1 (en) | 2011-06-21 | 2019-02-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compositions and methods of use thereof |
| EP2723865B1 (en) | 2011-06-21 | 2019-03-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | METHODS FOR DETERMINING ACTIVITY OF RNAi IN A SUBJECT |
| WO2012178033A2 (en) | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment |
| CN103765212A (zh) | 2011-06-27 | 2014-04-30 | 杰克逊实验室 | 治疗癌症和自体免疫性疾病的方法和组合物 |
| WO2013019857A2 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Method for improving the success rate of hematopoietic stem cell transplants |
| CN102552138A (zh) * | 2012-02-28 | 2012-07-11 | 大连医科大学 | 口服羟丝肽w/o微乳制剂及其制备方法 |
| CN102552187B (zh) * | 2012-02-28 | 2015-10-28 | 大连医科大学 | 口服羟丝肽纳米粒及其制备方法 |
| WO2013134267A1 (en) * | 2012-03-05 | 2013-09-12 | Archer Daniels Midland Company | Microemulsions and uses thereof as delivery systems |
| US9133461B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene |
| US9127274B2 (en) | 2012-04-26 | 2015-09-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof |
| KR102096014B1 (ko) | 2012-12-05 | 2020-04-03 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | PCSK9 iRNA 조성물 및 그 사용 방법 |
| ME03043B (me) | 2013-03-14 | 2018-10-20 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Irnk sastavi komponente komplementa c5 i metode za njihovu upotrebu |
| US9937231B2 (en) | 2013-03-27 | 2018-04-10 | The General Hospital Corporation | Methods and agents for treating Alzheimer's disease |
| TW201515650A (zh) | 2013-05-06 | 2015-05-01 | 艾爾妮蘭製藥公司 | 遞送經脂質調配之核酸分子之劑量及方法 |
| EA201592225A1 (ru) | 2013-05-22 | 2016-04-29 | Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. | КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA TMPRSS6 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
| KR102463973B1 (ko) | 2013-05-22 | 2022-11-07 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | ＳＥＲＰＩＮＡ1 ｉＲＮＡ 조성물 및 이의 사용 방법 |
| CN105705152B (zh) | 2013-06-14 | 2021-07-09 | 阿卡玛拉疗法有限公司 | 基于脂质的铂化合物和纳米粒子 |
| EP2823808A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide |
| EP2832361A1 (en) * | 2013-07-29 | 2015-02-04 | Ipsen Pharma S.A.S. | Aqueous sustained release compositions of LHRH analogs |
| CA2925107A1 (en) | 2013-10-02 | 2015-04-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene |
| SG11201602631XA (en) | 2013-10-04 | 2016-05-30 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for inhibiting expression of the alas1 gene |
| CA2931090A1 (en) | 2013-12-12 | 2015-06-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component irna compositions and methods of use thereof |
| AU2015217301A1 (en) | 2014-02-11 | 2016-08-25 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Ketohexokinase (KHK) iRNA compositions and methods of use thereof |
| WO2015175510A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder |
| BR122020023687B1 (pt) | 2014-05-22 | 2023-03-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc | Agente de ácido ribonucleico (rnai) de fita dupla, seus usos e composição farmacêutica |
| KR101686986B1 (ko) | 2014-07-28 | 2016-12-16 | 에스케이케미칼주식회사 | 류프로라이드를 포함하는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물 |
| EP3191591A1 (en) | 2014-09-12 | 2017-07-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof |
| TWI864340B (zh) | 2014-10-10 | 2024-12-01 | 美商艾爾妮蘭製藥公司 | 用於抑制hao1(羥酸氧化酶1(乙醇酸鹽氧化酶))基因表現的組合物及方法 |
| EP3207138B1 (en) | 2014-10-17 | 2020-07-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof |
| EP3904519A1 (en) | 2014-10-30 | 2021-11-03 | Genzyme Corporation | Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof |
| SG11201703638XA (en) | 2014-11-10 | 2017-06-29 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Hepatitis b virus (hbv) irna compositions and methods of use thereof |
| CA2968114A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-05-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof |
| TW201702218A (zh) | 2014-12-12 | 2017-01-16 | 美國杰克森實驗室 | 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法 |
| WO2016118476A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | The Children's Medical Center Corporation | Anti-net compounds for treating and preventing fibrosis and for facilitating wound healing |
| US10265384B2 (en) | 2015-01-29 | 2019-04-23 | Novo Nordisk A/S | Tablets comprising GLP-1 agonist and enteric coating |
| WO2016130806A2 (en) | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof |
| MX2017012610A (es) | 2015-04-08 | 2018-03-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para inhibir la expresion del gen lect2. |
| KR20250005546A (ko) | 2015-04-13 | 2025-01-09 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 안지오포이에틴-유사 3(angptl3) irna 조성물 및 이의 이용 방법 |
| KR20250107273A (ko) | 2015-05-06 | 2025-07-11 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인자 ＸＩＩ(하게만 인자)(Ｆ12), 칼리크레인 Ｂ, 혈장(플레처 인자) 1(ＫＬＫＢ1) 및 키니노겐 1(ＫＮＧ1) ｉＲＮＡ 조성물 및 그의 이용 방법 |
| WO2016201301A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof |
| EP3310918B1 (en) | 2015-06-18 | 2020-08-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof |
| WO2016209862A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof |
| US10494632B2 (en) | 2015-07-10 | 2019-12-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (IGFALS) compositions and methods of use thereof |
| CN108368507B (zh) | 2015-09-02 | 2022-03-22 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)的iRNA组合物及其使用方法 |
| WO2017048620A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) and methods of use thereof |
| WO2017048843A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the alas1 gene |
| WO2017064657A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Fluorescent anticancer platinum drugs |
| SG11201804729RA (en) | 2015-12-07 | 2018-07-30 | Genzyme Corp | Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder |
| JP2018536689A (ja) | 2015-12-10 | 2018-12-13 | アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）シャペロン（ＳＣＡＰ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法 |
| WO2017184689A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | High density lipoprotein binding protein (hdlbp/vigilin) irna compositions and methods of use thereof |
| WO2017214518A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | COMPLETMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSTIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH) |
| TW202313978A (zh) | 2016-11-23 | 2023-04-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法 |
| AU2017376950B2 (en) | 2016-12-16 | 2024-02-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating or preventing TTR-associated diseases using transthyretin (TTR) iRNA compositions |
| JP2020530442A (ja) | 2017-07-10 | 2020-10-22 | ジェンザイム・コーポレーション | 血友病を有する対象の出血事象を処置するための方法および組成物 |
| CA3069868A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Lactate dehydrogenase a (ldha) irna compositions and methods of use thereof |
| US11866701B2 (en) | 2017-11-01 | 2024-01-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component C3 iRNA compositions and methods of use thereof |
| US20200385719A1 (en) | 2017-11-16 | 2020-12-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Kisspeptin 1 (kiss1) irna compositions and methods of use thereof |
| EP3714054A1 (en) | 2017-11-20 | 2020-09-30 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof |
| WO2019126097A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | High mobility group box-1 (hmgb1) irna compositions and methods of use thereof |
| US11987792B2 (en) | 2018-08-16 | 2024-05-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the LECT2 gene |
| WO2020060986A1 (en) | 2018-09-18 | 2020-03-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Ketohexokinase (khk) irna compositions and methods of use thereof |
| US10913951B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-02-09 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure |
| WO2021030522A1 (en) | 2019-08-13 | 2021-02-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | SMALL RIBOSOMAL PROTEIN SUBUNIT 25 (RPS25) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
| US20220290152A1 (en) | 2019-09-03 | 2022-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene |
| WO2021067747A1 (en) | 2019-10-04 | 2021-04-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing ugt1a1 gene expression |
| CN114728018B (zh) | 2019-11-01 | 2024-07-19 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 亨廷顿(HTT)iRNA药剂组合物及其使用方法 |
| WO2021087325A1 (en) | 2019-11-01 | 2021-05-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing dnajb1-prkaca fusion gene expression |
| EP4061945A1 (en) | 2019-11-22 | 2022-09-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Ataxin3 (atxn3) rnai agent compositions and methods of use thereof |
| TWI897902B (zh) | 2019-12-13 | 2025-09-21 | 美商阿尼拉製藥公司 | 人類染色體9開讀框72 (C9ORF72) iRNA劑組成物及其使用方法 |
| JP7850527B2 (ja) * | 2020-01-28 | 2026-04-23 | ロート製薬株式会社 | 油性組成物 |
| WO2021154941A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als) |
| MX2022009763A (es) | 2020-02-10 | 2022-09-09 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para silenciar la expresion del factor de crecimiento endotelial vascular a (vegf-a). |
| EP4114947A1 (en) | 2020-03-05 | 2023-01-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases |
| EP4121534A1 (en) | 2020-03-18 | 2023-01-25 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant |
| WO2021195307A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Coronavirus irna compositions and methods of use thereof |
| EP4127171A2 (en) | 2020-03-30 | 2023-02-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing dnajc15 gene expression |
| US12534731B2 (en) | 2020-04-01 | 2026-01-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Alpha-2A adrenergic receptor (ADRA2A) iRNA agent compositions and methods of use thereof |
| CA3179411A1 (en) | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing myoc expression |
| WO2021206917A1 (en) | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME 2 (ACE2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
| WO2021206922A1 (en) | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof |
| IL297130A (en) | 2020-04-07 | 2022-12-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for silencing scn9a expression |
| WO2021222065A1 (en) | 2020-04-27 | 2021-11-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Apolipoprotein e (apoe) irna agent compositions and methods of use thereof |
| EP4153746A1 (en) | 2020-05-21 | 2023-03-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting marc1 gene expression |
| US20230203496A1 (en) | 2020-06-09 | 2023-06-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Sirna compositions and methods for silencing gpam (glycerol-3-phosphate acyltransferase 1, mitochondrial) expression |
| EP4162050A1 (en) | 2020-06-09 | 2023-04-12 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation |
| EP4217489A1 (en) | 2020-09-24 | 2023-08-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof |
| TW202229552A (zh) | 2020-10-05 | 2022-08-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | Ｇ蛋白－偶合受體７５（ＧＰＲ７５）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法 |
| AU2021365822A1 (en) | 2020-10-21 | 2023-06-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating primary hyperoxaluria |
| WO2022087329A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof |
| EP4256053A1 (en) | 2020-12-01 | 2023-10-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhibition of hao1 (hydroxyacid oxidase 1 (glycolate oxidase)) gene expression |
| JP7673944B2 (ja) * | 2020-12-23 | 2025-05-09 | 国立大学法人東海国立大学機構 | 破骨細胞増殖性疾患の予防又は治療剤 |
| EP4291654A2 (en) | 2021-02-12 | 2023-12-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Superoxide dismutase 1 (sod1) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing superoxide dismutase 1- (sod1-) associated neurodegenerative diseases |
| WO2022182864A1 (en) | 2021-02-25 | 2022-09-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Prion protein (prnp) irna compositions and methods and methods of use thereof |
| EP4305169A1 (en) | 2021-03-12 | 2024-01-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof |
| IL307239A (en) | 2021-03-29 | 2023-11-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Preparations containing Huntingtin IRNA factor (HTT) and methods of using them |
| EP4321152A4 (en) * | 2021-04-08 | 2025-05-21 | Tionlab Therapeutics | Sustained-release lipid preconcentrate |
| EP4341401A1 (en) | 2021-05-18 | 2024-03-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Sodium-glucose cotransporter-2 (sglt2) irna compositions and methods of use thereof |
| BR112023025224A2 (pt) | 2021-06-04 | 2024-02-27 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Quadro de leitura aberto 72 do cromossomo humano 9 (c9orf72) composições de agente de irna e métodos de uso dos mesmos |
| WO2023003805A1 (en) | 2021-07-19 | 2023-01-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating subjects having or at risk of developing a non-primary hyperoxaluria disease or disorder |
| MX2024002440A (es) | 2021-08-31 | 2024-03-08 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones de acido ribonucleico de interferencia (arni) del efector b similar al factor de fragmentacion de adn subunidad alfa (dffa) que induce la muerte celular (cideb) y metodos de uso de estas. |
| MX2024003519A (es) | 2021-09-24 | 2024-04-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Composiciones de agentes de acido ribonucleico de interferencia (arni) de proteina tau asociada a microtubulos (mapt) y sus metodos de uso. |
| TW202334418A (zh) | 2021-10-29 | 2023-09-01 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | 杭丁頓（ＨＴＴ）ｉＲＮＡ劑組成物及其使用方法 |
| EP4469575A2 (en) | 2022-01-24 | 2024-12-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof |
| TW202424193A (zh) | 2022-09-15 | 2024-06-16 | 美商艾拉倫製藥股份有限公司 | 第１３型１７β－羥基類固醇去氫酶（ＨＳＤ１７Ｂ１３）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5023271A (en) * | 1985-08-13 | 1991-06-11 | California Biotechnology Inc. | Pharmaceutical microemulsions |
| JPH08505367A (ja) * | 1992-10-16 | 1996-06-11 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 医薬用エマルジョン組成物 |
| JP3002702B2 (ja) * | 1993-11-16 | 2000-01-24 | スカイファーム インコーポレーテッド | 活性物質の制御放出を有する小胞 |
| IL129547A (en) * | 1994-10-26 | 2001-01-11 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid |
| SE512663C2 (sv) * | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
| CA2306090A1 (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Christopher W. Mcdaniel | Delivery vehicles for bioactive agents and uses thereof |
-
2000
- 2000-05-26 IT IT2000MI001173A patent/IT1318539B1/it active
-
2001
- 2001-05-23 CN CNB018099254A patent/CN100479856C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 CA CA2409854A patent/CA2409854C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 HR HR20020929A patent/HRP20020929A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-05-23 WO PCT/EP2001/005949 patent/WO2001089479A2/en not_active Ceased
- 2001-05-23 DK DK01960242T patent/DK1283700T3/da active
- 2001-05-23 JP JP2001585724A patent/JP4954423B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 RU RU2002135086/15A patent/RU2272615C2/ru active
- 2001-05-23 ES ES01960242T patent/ES2257428T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 EP EP01960242A patent/EP1283700B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 CZ CZ20023772A patent/CZ302059B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 AT AT01960242T patent/ATE321533T1/de active
- 2001-05-23 SK SK1655-2002A patent/SK16552002A3/sk unknown
- 2001-05-23 KR KR1020027015828A patent/KR100802625B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 PT PT01960242T patent/PT1283700E/pt unknown
- 2001-05-23 AU AU8178601A patent/AU8178601A/xx active Pending
- 2001-05-23 MX MXPA02011539A patent/MXPA02011539A/es active IP Right Grant
- 2001-05-23 AU AU2001281786A patent/AU2001281786B8/en not_active Expired
- 2001-05-23 HU HU0301921A patent/HU228926B1/hu unknown
- 2001-05-23 SI SI200130529T patent/SI1283700T1/sl unknown
- 2001-05-23 PL PL359601A patent/PL203354B1/pl unknown
- 2001-05-23 DE DE60118395T patent/DE60118395T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 US US10/258,616 patent/US7157099B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 YU YU88202A patent/YU88202A/sh unknown
- 2001-05-23 BR BRPI0111016-0 patent/BRPI0111016B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 IL IL15301101A patent/IL153011A0/xx active IP Right Grant
-
2002
- 2002-11-22 ZA ZA200209520A patent/ZA200209520B/en unknown
- 2002-11-22 NO NO20025621A patent/NO334880B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-05 CY CY20061100724T patent/CY1105262T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4954423B2 (ja) | 生物学的に活性な親水性化合物を非経口的に投与するための徐放性薬剤組成物 | |
| AU2001281786A1 (en) | Sustained release pharmaceutical compositions for parenteral administration of hydrophilic compounds | |
| AU691250B2 (en) | Lipophilic carrier preparations | |
| EP2938332B1 (en) | Sustained-release lipid pre-concentrate of gnrh analogues and pharmaceutical composition comprising the same | |
| AU738455B2 (en) | Gellable pharmaceutical compositions | |
| KR101391020B1 (ko) | 수난용성 약제를 함유한 약학 조성물 | |
| JP4426749B2 (ja) | Ｏ／ｗ型エマルション製剤 | |
| EP0350864B1 (en) | Aqueous solution containing fat-soluble vitamin k | |
| EP4173614A1 (en) | Injectable composition comprising gnrh derivatives |