ES2245096T3 - Formulaciones farmaceuticas inyectables de derivados de partricina. - Google Patents
Formulaciones farmaceuticas inyectables de derivados de partricina.Info
- Publication number
- ES2245096T3 ES2245096T3 ES99914507T ES99914507T ES2245096T3 ES 2245096 T3 ES2245096 T3 ES 2245096T3 ES 99914507 T ES99914507 T ES 99914507T ES 99914507 T ES99914507 T ES 99914507T ES 2245096 T3 ES2245096 T3 ES 2245096T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- derivative
- partricine
- formulation according
- emulsion
- formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
- Y10S977/797—Lipid particle
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
- Y10S977/797—Lipid particle
- Y10S977/798—Lipid particle having internalized material
- Y10S977/799—Containing biological material
- Y10S977/801—Drug
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/905—Specially adapted for travel through blood circulatory system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/906—Drug delivery
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Una formulación farmacéutica inyectable que comprende al menos un derivado de partricina, en forma de una base libre, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo soluble en agua, con ácidos farmacéutica y farmacológicamente aceptables, en un medio de solubilización/dispersión preparado con una emulsión de lípido y/o fosfolípido en agua, de manera que la emulsión resultante sea iso-osmótica.
Description
Formulaciones farmacéuticas inyectables de
derivados de partricina.
Esta invención se refiere a nuevas formulaciones
farmacéuticas inyectables que contienen derivados de partricina como
ingrediente activo. En particular, las nuevas formulaciones
farmacéuticas incluyen al menos un derivado de partricina en forma
de una base libre, o una sal soluble en agua farmacéuticamente
aceptable de la misma, en un medio de solubilización/dispersión
preparado con una emulsión de lípido y/o fosfolípido en agua. En las
solicitudes de patente EP-A-0434943
(equivalente al documento US 5296597) y
EP-A-0489308 (equivalente al
documento US 5298495) se describen varios derivados de partricina A
y/o B (en lo sucesivo "partricina"), donde el carboxilo en la
posición C-18 del anillo de macrólido está en forma
de un éster o de una amida neutra o de una amida que contiene un
grupo nitrógeno básico en la cadena lateral y donde el grupo amino
primario de la micosamina puede formar opcionalmente un enlace amida
con el carboxilo de un ácido, conteniendo también dicho ácido un
grupo nitrógeno básico en la cadena.
Los documentos mencionados anteriormente
describen también la preparación de sus sales con ácidos, aceptables
desde un punto de vista farmacológico y farmacéutico, y afirman que
dichas sales son extraordinariamente solubles en agua.
Ya se ha establecido que los derivados de
partricina descritos en las solicitudes de patente europea
mencionadas anteriormente, pueden usarse también en la práctica
clínica, para aplicación humana y veterinaria como fármacos para el
tratamiento de varias patologías sensibles a los derivados de
partricina. En particular, pueden prepararse formulaciones
inyectables encerrando dichos derivados, demostrando las ventajas
derivadas de la solubilidad en agua de dichos derivados de
partricina. Estas formulaciones pueden permitir, por ejemplo, usar
un derivado de partricina como ingrediente activo (por ejemplo,
2-dimetilaminoetilamida diascorbato de
N-dimetilaminoacetil-partricina A -
nombre código SPA-S-843) por ejemplo
con la adición de ácido ascórbico como antioxidante y de lactosa
como excipiente. El producto liofilizado normalmente se disuelve en
una solución de glucosa al 5% en el momento de uso y se administra
por infusión intravenosa lenta.
Aunque esta formulación puede tener una utilidad
concreta en la práctica clínica, se ha descubierto sin embargo que
dichas formulaciones acuosas de derivados de partricina,
especialmente cuando se administran repetidamente y con frecuencia
diaria, pueden provocar lesiones vasculares locales con un dolor
considerable en el sitio de inyección, irritación de tejidos,
formación de edema y espesamiento del epitelio basal, conduciendo
finalmente a la formación masiva de trombos y al comienzo de formas
tromboflebíticas francas. El documento WO 9802168 describe
formulaciones de partricina inyectables.
Ahora se ha descubierto que, sorprendentemente,
estos efectos secundarios que implican al sistema vascular,
ocasionados por inyecciones intravenosas de formulaciones conocidas
de los derivados de partricina, pueden limitarse considerablemente,
o incluso evitarse, usando nuevas formulaciones en las que el
derivado de partricina se encierra en una emulsión de lípido y/o
fosfolípido en agua.
Uno de los objetos de la presente invención es,
efectivamente, una formulación farmacéutica inyectable que encierra
al menos un derivado de partricina en forma de base libre - o de sal
farmacéuticamente aceptable del mismo soluble en agua, con ácidos
que son aceptables desde un punto de vista farmacéutico y
farmacológico - en un medio de solubilización/dispersión preparado
con una emulsión de lípido y/o fosfolípido en agua de manera que la
emulsión resultante sea iso-osmótica.
En la presente invención, la expresión
"derivado de partricina" indica los derivados de partricina
descritos en las solicitudes de patente
EP-A-0434943,
EP-A-0489308,
GB-A-1359473 (equivalente al
documento US 3780173) y GB-A-1046774
(equivalente al documento US 3961047). En particular, son
formulaciones preferidas aquellas en las que el
derivado de partricina es un derivado de partricina A y/o B que presenta el carboxilo en posición C18 del anillo de ma-
crólido en la forma de éster o de amida neutra o de amida que contiene un grupo nitrógeno básico en la cadena lateral, y
aquellas en las que el derivado está sustituido adicionalmente en el grupo amino primario de la micosamina en forma de
amida con un ácido que contiene un grupo nitrógeno básico en la cadena lateral. Un derivado de partricina espe-
cialmente preferido para las formulaciones de la invención es 2-dimetilamino-etilamida de N-dimetilaminoacetil-partricina A. Cuando las formulaciones de la invención incluyen un derivado de partricina en forma de una base libre, se prefiere la adición de un tensioactivo y/o un co-disolvente para evitar cualquier problema eventual de solubilización del
ingrediente activo antes de su inclusión en la emulsión de lípido; como alternativa, este problema puede evitarse por so-
nicación de las partículas, elevación de la temperatura del sistema, por ejemplo de temperatura ambiente
derivado de partricina es un derivado de partricina A y/o B que presenta el carboxilo en posición C18 del anillo de ma-
crólido en la forma de éster o de amida neutra o de amida que contiene un grupo nitrógeno básico en la cadena lateral, y
aquellas en las que el derivado está sustituido adicionalmente en el grupo amino primario de la micosamina en forma de
amida con un ácido que contiene un grupo nitrógeno básico en la cadena lateral. Un derivado de partricina espe-
cialmente preferido para las formulaciones de la invención es 2-dimetilamino-etilamida de N-dimetilaminoacetil-partricina A. Cuando las formulaciones de la invención incluyen un derivado de partricina en forma de una base libre, se prefiere la adición de un tensioactivo y/o un co-disolvente para evitar cualquier problema eventual de solubilización del
ingrediente activo antes de su inclusión en la emulsión de lípido; como alternativa, este problema puede evitarse por so-
nicación de las partículas, elevación de la temperatura del sistema, por ejemplo de temperatura ambiente
\hbox{a 40-50ºC,
etc.}
En el caso de las formulaciones de la invención
que incluyen una sal farmacéuticamente aceptable del derivado de
partricina, estas sales se forman preferiblemente con al menos uno,
preferiblemente dos equivalentes ácidos, preferiblemente ácido
ascórbico o aspártico. La sal preferida para las formulaciones de la
invención es 2-dimetilaminoetilamida diascorbato de
N-dimetilaminoacetil-partricina A
como tal o como su base libre.
Las formulaciones de la invención comprenden una
cantidad farmacéuticamente eficaz del derivado de partricina; la
dosis de derivado de partricina por unidad a administrar permanece
sustancialmente igual a la de las formulaciones tradicionales. En
particular, la cantidad varía de 1 a 100 mg, preferiblemente de 10 a
50 mg.
El derivado de partricina incluido en las
formulaciones de la invención preferiblemente está en forma de
solución, de pseudosolución micelar, de compuesto de inclusión
encapsulado o de suspensión de partículas submicronizadas, siendo su
tamaño menor de 5 \mum, preferiblemente menor o igual a 3 \mum,
para evitar el riesgo de embolia pulmonar. Después de la
esterilización (esterilización por filtración u otro método
adecuado), el derivado de partricina puede añadirse directamente a
la emulsión de lípido o, preferiblemente, almacenarse en estado
seco, después del procesamiento adecuado (por ejemplo, mediante
liofilización), para mejorar la estabilidad a largo plazo y añadirse
a la emulsión de lípido justo antes de su uso terapéutico mediante
inyección parenteral, particularmente intravasal y preferiblemente
por vía intravenosa.
En la formulación de la invención, el medio de
solubilización/dispersión es una emulsión de lípido, preferiblemente
de aceite en agua, que contiene lípidos y/o fosfolípidos en forma de
gotas, vesículas, nanoesferas, etc.
Los lípidos y/o fosfolípidos usados en las
formulaciones de la presente invención pueden tener diferente
origen, es decir, pueden ser de origen animal y/o vegetal y/o
sintético y/o semisintético (grasas hidrogenadas y similares).
Los lípidos se toman preferiblemente del grupo de
mono-, di- o tri-glicéridos; especialmente
triglicéridos; cuando son de origen vegetal, preferiblemente de
aceitunas, por ejemplo trioleína, o de soja; y cuando son de origen
animal, preferiblemente de aceites de pescado.
Los fosfolípidos, en particular las
fosfatidilcolinas, cuando son de origen vegetal típicamente son
lecitinas de soja, y cuando son de origen animal se seleccionan
preferiblemente de lecitinas de yema de huevo.
Otros fosfolípidos preferidos para las
formulaciones de la invención son los seleccionados entre el grupo
de diestearoilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina,
dimiristoilfosfatidilglicerol,
fosfatidil-etanolamina, fosfatidilserina y
fosfatidil-inositol.
También pueden usarse lípidos y/o fosfolípidos
hidrogenados en las formulaciones de la invención.
Cuando se usan fosfolípidos solos, pueden estar
en forma de vesículas multilamelares o unilamelares grandes o
pequeñas, que opcionalmente contienen esteroles. En otros casos,
pueden estar presentes lípidos y/o fosfolípidos en forma de
nanoesferas lipídicas capaces de encapsular el derivado de
partricina.
La concentración de los lípidos presentes
finalmente en las formulaciones de la invención varía de 1 a 25%,
siendo normalmente de 10 a 20%, mientras que la concentración de los
fosfolípidos presentes finalmente puede variar de 0,05% a 5%.
Las formulaciones de la invención pueden contener
también un excipiente y/o un adyuvante farmacéuticamente aceptable,
tales como los usados normalmente en las formulaciones destinadas
para uso inyectable y de acuerdo con la evidencia de los
especialistas en este campo, por ejemplo, seleccionados entre el
grupo de azúcares, preferiblemente lactosa, glucosa, sacarosa,
maltosa; antioxidantes, preferiblemente ácido ascórbico, ascorbato
sódico, vitamina E; conservantes, preferiblemente, alquil parabeno,
alcohol bencílico; tensioactivos iónicos o no iónicos,
preferiblemente lauril sulfato sódico, desoxicolato sódico, Tween®,
particularmente Tween 80, polisorbatos, Cremophor (LE uotro);
tampones ácidos, neutros o básicos, preferiblemente fosfatos mono-
o di-básicos; co-disolventes;
estabilizantes; polialcoholes tales como, por ejemplo, glicerol,
manitol y xilitol; y esteroles tales como colesterol.
Las formulaciones de la invención pueden
realizarse además tanto en una forma farmacéutica donde el derivado
de partricina ya se ha insertado en la emulsión de
lípido/fosfolípido junto con un excipiente y/o adyuvante final como
en una forma farmacéutica en la que el derivado de partricina se
conserva en un estado anhidro (en forma, por ejemplo, de un
liófilo), junto con cualquier excipiente y/o adyuvante final,
separado de la emulsión de lípido y/o fosfolípido, junto con
cualquier excipiente y/o adyuvante final, en el que se inserta de
improviso antes de la administración terapéutica.
Las formulaciones de la invención son útiles para
preparar un medicamento destinado para el tratamiento clínico de
patologías sensibles a la acción del derivado de partricina, tales
como, por ejemplo, las descritas en los documentos
EP-A-0434943,
EP-A-0489308,
GB-A-1359473 y
GB-A-1046774 y otras diversas
patologías.
Todos los productos mencionados anteriormente
(lípidos, fosfolípidos, excipientes, etc.) están disponibles en el
mercado y deben purificarse especialmente, fraccionarse y declararse
adecuados para el uso inyectable (no pirogénicos, etc.).
La composición final debe ser de tal manera que
lleve a una emulsión iso-osmótica.
La preparación industrial de las emulsiones
requiere el uso de un equipo especial tal como, por ejemplo,
molinillos coloidales, homogeneizadores de presión de dos etapas o
generadores de ultrasonidos como es evidente para un especialista en
el sector. Habrá que prestar especial atención al control del tamaño
de las partículas en suspensión (dimensiones
sub-micrométricas o, en cualquier caso, no mayores
de 3-5 \mum), a su intervalo de distribución y a
su homogeneidad, así como a la estabilidad de la propia emulsión,
como resulta evidente para un experto del sector.
Un asunto adicional de la presente invención
consiste en un procedimiento para la preparación de las
formulaciones de la invención, que comprende la esterilización -
preferiblemente por filtración esterilizante de la solución,
pseudo-solución micelar, compuesto encapsulado o
suspensión de partículas sub-micronizadas del
derivado de partricina - y la inclusión posterior en la emulsión de
lípido y/o fosfolípido.
Además, se prefiere el secado del derivado -
posterior a la esterilización y, al menos, antes de la inclusión en
la emulsión de lípido y/o fosfolípido, de la emulsión,
pseudo-solución o suspensión del derivado de
partricina - preferiblemente por liofilización.
En caso de que el derivado de partricina esté en
forma de una base libre, el procedimiento de acuerdo con la
invención puede comprender también la adición de un agente
tensioactivo y/o un co-disolvente al derivado de
partricina o la sonicación de las partículas o la elevación de la
temperatura del sistema, haciendo pasar, por ejemplo, de temperatura
ambiente a 40-50ºC antes de la inclusión del
derivado en la emulsión de lípido/fosfolípido.
La incorporación del fármaco en la emulsión de
lípido puede tener lugar tanto en presencia del derivado de
partricina en forma de una solución como en estado sólido: en este
último caso, el sólido, por ejemplo una sustancia liofilizada, puede
disolverse o dispersarse primero en agua estéril y la solución puede
añadirse a la emulsión o, aún mejor, puede solubilizarse
directamente con una porción de la misma. La preparación final será
estéril.
El volumen final de la formulación inyectable de
la invención varía, en general, de 5-10 ml cuando
está destinada a la administración en embolada, hasta 100, 250 o 500
ml cuando está destinada a la infusión lenta por goteo durante
1-5 horas, como resulta evidente para un experto del
sector.
Como ya se ha mencionado, las formulaciones de la
invención pueden reducir inesperadamente e incluso eliminar los
efectos de irritación local cuando se usan por vía intravascular, al
contrario que lo ocurre habitualmente cuando se usan formulaciones
más tradicionales como las obtenidas en solución de glucosa
(solución de glucosa al 5%) o en solución fisiológica (solución de
cloruro sódico al 0,9%).
Además, las formulaciones de la invención
permiten, por ejemplo, incorporar derivados más lipófilos
(hidrófobos) de partricina, en particular si están en forma de bases
libres, en la fase oleosa interna de la emulsión de aceite en agua,
permitiendo que los derivados se liberen durante periodos de tiempo
más prolongados y con tropismo particular para las células del
sistema reticuloendotelial y para los órganos ricos en las mismas,
con una reducción relativa de los niveles sanguíneos y amplios
cambios de su toxicidad. Por el contrario, los derivados más
hidrófilos, junto con sus sales solubles en agua, especialmente
cuando se mantienen en un medio de pH ácido, permanecen en la fase
acuosa externa de las mismas emulsiones de aceite en agua y retienen
su distribución en los fluidos corporales sustancialmente sin
cambiar.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
| SPA-S-843 | 50 mg |
| Ácido ascórbico | 4,5 mg |
| Lactosa | 250 mg |
| Agua bidestilada para inyecciones (estéril, no pirógena) c.s. hasta | 5 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
| Lípidos de soja | 1000 mg |
| Fosfolípidos de yema de huevo | 120 mg |
| Glicerol | 225 mg |
| Agua bidestilada para inyecciones | 10 ml |
La solución en la ampolla A se liofiliza y, antes
del uso, el residuo sólido se redisuelve con el diluyente de la
ampolla B; la mezcla resultante se inyecta lentamente como una dosis
en embolada por vía intravenosa.
| SPA-S-843 | 50 mg |
| Ácido ascórbico | 4,5 mg |
| Lactosa | 250 mg |
Antes de usar la mezcla de polvos estériles de la
ampolla A, se disuelven con el diluyente de la ampolla B y la mezcla
se inyecta lentamente como una dosis en embolada por vía
intravenosa.
| Lípidos de soja | 10 g |
| Fosfolípidos de yema de huevo | 1,2 g |
| Glicerol | 2,25 g |
| Agua bidestilada para inyecciones c.s hasta | 100 ml |
La mezcla de polvos estériles de la ampolla A se
disuelve con una porción (5-10 ml) de diluyente del
vial B; la mezcla se transfiere después en condiciones estériles al
vial B, corregido a pH aproximadamente 7,5 con tampón fosfato
estéril si fuera necesario, y se inyecta por infusión intravenosa
lenta durante 1 hora.
| Lípidos de soja | 50 g |
| Fosfolípidos de yema de huevo | 6 g |
| Glicerol | 11,25 g |
| Agua bidestilada para inyecciones c.s hasta | 500 ml |
Se sigue el mismo procedimiento que en el ejemplo
3 y, finalmente, la mezcla resultante se inyecta por infusión
intravenosa lenta durante 3 horas.
| Fosfolípidos de yema de huevo | 50 mg |
| Glucosa | 500 mg |
| Alcohol bencílico | 50 mg |
| Agua bidestilada para inyecciones c.s hasta | 10 ml |
La mezcla de polvos estériles de la ampolla A se
disuelve con el diluyente de la ampolla B en el momento del uso y la
mezcla resultante se inyecta lentamente como una dosis en embolada,
por vía intravenosa.
| SPA-S-843 | 50 mg |
| Lactosa | 50 mg |
| Manitol | 100 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
| Fosfolípidos de yema de huevo | 75 mg |
| Glucosa | 12,5 mg |
| Glicerol | 5,6 g |
| Agua destilada para inyecciones c.s hasta | 500 ml |
Antes del uso, el contenido de la ampolla A se
disuelve con el diluyente del vial B y la mezcla resultante se
inyecta por infusión intravenosa lenta.
| SPA-S-843 | 25 mg |
| Desoxicolato sódico | 20 mg |
| Hidróxido sódico 0,1 N c.s. hasta pH 8,5/9 | |
| Agua bidestilada para inyecciones, c.s. hasta | 5 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
| Lípidos de soja | 10 g |
| Fosfolípidos de yema de huevo | 1,2 g |
| Glicerol | 2,25 g |
| Alcohol bencílico | 0,5 g |
| Agua bidestilada para inyecciones c.s hasta | 100 ml |
La solución opalescente en la ampolla A, que
contiene el ingrediente activo como base libre, se añade al
diluyente en el vial B y la mezcla resultante se inyecta por
infusión intravenosa lenta.
| Trioleína | 10 g |
| Fosfolípidos de soja | |
| (lecitina de soja) | 1 g |
| Xilitol | 3 g |
| Agua bidestilada para inyección c.s. hasta | 100 ml |
El contenido de la ampolla A se trata con el
diluyente del vial B y se administra por infusión intravenosa lenta,
como se indica en el Ejemplo 3.
| SPA-A-843 | 50 mg |
| Desoxicolato sódico | 40 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
| Lípidos de soja (aceite de soja) | 10 g |
| Fosfolípidos de soja (lecitina de soja) | 1,2 g |
| Glicerol | 2,25 g |
| Agua bidestilada para inyecciones c.s hasta | 100 ml |
El ingrediente activo en la ampolla A se trata
con el diluyente del vial B y se administra como se ha descrito en
el ejemplo 3.
| SPA-S-843 | 10 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
| Diestearoilfosfatidilcolina | 25 mg |
| Glucosa | 12,5 g |
| Desoxicolato sódico | 10 mg |
| Alcohol bencílico | 1,25 g |
| Agua destilada para inyecciones c.s hasta | 250 ml |
El contenido de la ampolla A se disuelve con el
diluyente del vial B y la mezcla resultante se inyecta mediante
infusión intravenosa lenta.
| SPA-S-843 | 50 mg |
| Ácido ascórbico | 9,0 mg |
| Lactosa | 250 mg |
| Lípidos se soja | 1000 mg |
| Fosfolípidos de yema de huevo | 120 mg |
| Glicerol | 225 mg |
| Agua bidestilada para inyección c.s. hasta | 10 ml |
La mezcla, pH 5,5, se inyecta lentamente por vía
intravenosa como una dosis en embolada.
Se comparó la tolerancia local de una preparación
inyectable de ingrediente activo (ampolla A - 50 ml de
SPA-S-843) en 100 ml de una emulsión
de lípido (vial B) que tenía la composición presentada en el Ejemplo
3 y obtenida con el procedimiento indicado en el Ejemplo 3, con la
de una formulación obtenida disolviendo el contenido de otra ampolla
A, igual que antes, en 100 ml de solución patrón de glucosa al 5%.
Las dos formulaciones (lípido y glucosa) contenían 0,5 mg de
SPA-S-843/ml.
Los ensayos se realizaron en 5 conejos albinos
New Zealand macho adultos que pesaban 2,8 \pm 0,2 kg, por
inyección diaria por vía intravenosa, durante un tiempo de 120
segundos, de 2 ml en total (1 mg de
SPA-S-843) tanto de solución de
lípido como de solución de glucosa en las venas marginales de la
oreja izquierda y derecha respectivamente. Este tratamiento se
repitió durante 3 o más días.
A las 24 horas después de cada inyección y antes
de realizar la siguiente inyección, se comprobaron en los sitos de
inyección las lesiones locales provocadas por la administración del
fármaco. Las lesiones se evaluaron de acuerdo con la siguiente
escala de evaluación de puntos arbitrarios: 0 = sin lesión; 1 =
inflamación leve; 2 = hiperemia/inflamación; 3 =
inflamación/necrosis (0-2 mm); 4 = necrosis
(3-5 mm).
| Nº de conejo | Formulación de lípido | Formulación de glucosa | ||
| (oreja izquierda) | (oreja derecha) | |||
| 1 inyección | 3 inyecciones | 1 inyección | 3 inyecciones | |
| 1 | 0 | 1 | 1 | 3 |
| 2 | 1 | 1 | 3 | 4 |
| 3 | 0 | 1 | 2 | 4 |
| 4 | 0 | 0 | 1 | 3 |
| 5 | 1 | 1 | 2 | 4 |
Se observó una gran diferencia entre los efectos
sobre las orejas izquierda y derecha de los dos tratamientos. La
oreja izquierda tratada con la formulación de lípido permaneció
sustancialmente sin lesiones, mostrando sólo una leve inflamación en
el sitio de inyección, debida sustancialmente a la acción mecánica
de la aguja. La oreja derecha, tratada con la formulación de
glucosa, se encontró moderadamente hiperémica en algunos animales,
desde la primera inyección. Las lesiones locales fueron empeorando
progresivamente durante la observación, como muestra la presencia de
una formación de trombos extendida y signos evidentes de necrosis
después de 3 días, haciendo imposible continuar el tratamiento.
Independientemente de la sensibilidad especial
del modelo experimental en el conejo, la concentración relativamente
alta del fármaco de ensayo y la velocidad de administración, la
formulación lipídica del derivado de partricina se consideró
definitivamente mejor que la formulación en la solución de glucosa,
y su tolerancia por el endotelio basal fue buena.
La misma formulación de lípido descrita en el
ejemplo 12 se ensayó en el mismo modelo experimental prolongando el
número de administraciones en la vena marginal de la oreja del
conejo. Incluso después de 20 inyecciones, las lesiones locales
fueron pequeñas y sustancialmente idénticas a las observadas después
de 1-3 administraciones.
Procediendo como en el Ejemplo 12, aunque
realizando las inyecciones en la arteria central de la oreja de
conejo, la formulación lipídica de
SPA-S-843 confirmó sustancialmente
la ausencia sustancial de reacciones locales y la superioridad en
comparación con formulaciones inyectables convencionales.
La base libre de
SPA-S-843 se disolvió en atmósfera
de nitrógeno en una mezcla de cloruro de metileno:metanol en la
proporción 9:1 (1 mg/ml) y se mezcló con un volumen igual de una
solución en cloruro de metileno de fosfolípidos (fosfatidilcolina
hidrogenada y diestearoil fosfatidilcolina) y con una solución en
metanol:cloruro de metileno de colesterol, para dar una proporción
molar entre fármaco y lípidos de 1:5:2:2,5, y los disolventes se
retiraron a presión reducida.
En otros ensayos, los fosfolípidos se
representaron por ejemplo, por lecitina de huevo sola.
La película de
fármaco-fosfolípido seca se suspendió en un tampón
patrón de solución salina tamponada con fosfato (PSB) y se agitó
manualmente permitiendo que la película formara vesículas lipídicas.
La suspensión se centrifugó durante 1 hora y al sedimento se le
añadió maltosa en la proporción 1:1 (p/p) y se liofilizó. Después de
la reconstitución con agua para inyección en la proporción de 1 mg
de ingrediente activo/ml, la mezcla resultante se inyectó por
infusión intravenosa lenta durante 1 hora.
En el ensayo de dosis única en ratones, la dosis
letal de 50% (LD_{50}) por vía i.v. de la formulación de
SPA-S-843 obtenida de acuerdo con el
Ejemplo 5, aumenta de 70 mg/kg a >200 mg/kg.
Una mezcla de 25 mg de
SPA-S-843, por ejemplo en forma de
base libre, 2,5 g de aceite de soja y 2,5 g de lecitina de huevo, se
trata con agua con agitación para dar una emulsión, a la mezcla se
le añaden 5 g de maltosa con agitación y se conserva como una
formulación liofilizada.
Después de la reconstitución con agua destilada
estéril, justo antes de su uso, el ingrediente activo está presente
como partículas encapsuladas en nanoesferas lipídicas que tienen un
tamaño medio de 25 a 50 nm. La mezcla se diluye después con dextrosa
al 5% hasta la concentración deseada, normalmente hasta 100 ml, para
inyectarse por infusión lenta en menos de 1 hora por vía i.v. La
formulación muestra una buena distribución en los sitios de
infección y una baja captación por el sistema
reticuloendotelial.
Claims (28)
1. Una formulación farmacéutica inyectable que
comprende al menos un derivado de partricina, en forma de una base
libre, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo soluble en
agua, con ácidos farmacéutica y farmacológicamente aceptables, en un
medio de solubilización/dispersión preparado con una emulsión de
lípido y/o fosfolípido en agua, de manera que la emulsión resultante
sea iso-osmótica.
2. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende un derivado de partricina en forma
de una base libre, un agente tensioactivo y/o un
co-disolvente.
3. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende una sal farmacéuticamente aceptable
del derivado de partricina con al menos uno, preferiblemente dos,
equivalentes de ácido, preferiblemente ácido ascórbico o
aspártico.
4. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que comprende una cantidad
farmacéuticamente aceptable del derivado de partricina.
5. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el derivado de partricina
es un derivado de partricina A y/o B.
6. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el derivado de partricina
presenta el carboxilo en la posición C18 del anillo de macrólido en
forma de éster o de amida neutra o de amida que contiene, en la
cadena lateral, un grupo nitrógeno básico.
7. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que el derivado de partricina está
sustituido en el grupo amino primario de la micosamina en forma de
amida, con un ácido que contiene un grupo nitrógeno básico en la
cadena lateral.
8. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el derivado de partricina
es 2-dimetilamino-etilamida
diascorbato de
N-dimetilaminoacetil-partricina A
tal cual o como su base libre.
9. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad del derivado
de partricina está comprendida entre 1 y 100 mg, preferiblemente
entre 10 y 50 mg.
10. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que le derivado de partricina
está en solución, pseudosolución micelar, como compuesto de
inclusión encapsulado o suspensiones de partículas submicronizadas,
donde el tamaño de partículas es menor de 5 \mum, preferiblemente
menor o igual a 3 \mum.
11. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que la emulsión de lípido y/o
fosfolípido está en forma de una emulsión de aceite en agua,
preparada con gotas, vesículas o nanoesferas y donde los lípidos y/o
fosfolípidos son de origen animal y/o vegetal y/o sintético y/o
semisintético.
12. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que la emulsión contiene
lípidos seleccionados entre el grupo de mono-, di- o
tri-glicéridos.
13. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 12, en la que los lípidos son triglicéridos de origen
vegetal, preferiblemente soja u oliva.
14. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 12, en la que los lípidos son de origen animal,
preferiblemente aceites de pescado.
15. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, en la que la emulsión contiene
fosfolípidos, en particular fosfatidilcolina, de origen vegetal,
preferiblemente lecitina de soja.
16. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, en la que la emulsión contiene
fosfolípidos, en particular fosfatidilcolina de origen animal,
preferiblemente lecitina de yema de huevo.
17. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, que comprende fosfolípidos
seleccionados entre el grupo de diestearoilfosfatidilcolina,
dimiristoilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilglicerol,
fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina y
fosfatidil-inositol.
18. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que comprende lípidos y/o
fosfolípidos hidrogenados.
19. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14 y 18, en la que la cantidad de lípidos
está comprendida entre 1 y 25%, preferiblemente entre 10 y 20%.
20. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11 y 15 a 18, en la que la cantidad de
fosfolípidos está comprendida entre 0,5 y 5%.
21. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores que comprende un excipiente y/o
adyuvante farmacéuticamente aceptable.
22. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 21, en la que el excipiente y/o adyuvante se
selecciona entre el grupo de azúcar, preferiblemente lactosa,
glucosa, sacarosa, maltosa; antioxidantes, preferiblemente ácido
ascórbico, ascorbato sódico, vitamina E; conservantes,
preferiblemente, alquil parabeno, alcohol bencílico; tensioactivos
iónicos o no iónicos, preferiblemente lauril sulfato sódico,
desoxicolato sódico, Tween®, particularmente Tween 80, polisorbatos,
Cremophor LE y otros; tampones ácidos, neutros o básicos,
preferiblemente fosfatos mono o di-básicos;
co-disolventes; estabilizantes; polialcoholes tales
como glicerol, manitol y xilitol; y esteroles tales como
colesterol.
23. Un procedimiento para la preparación de una
formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, que comprende la esterilización, preferiblemente por
filtración esterilizante de la solución, pseudosolución micelar o
suspensión de partículas submicronizadas del derivado de partricina,
y la posterior inclusión en la emulsión de lípido y/o
fosfolípido.
24. Un procedimiento de acuerdo con al
reivindicación 23, que comprende el secado, después de la
esterilización, de la solución, pseudosolución o suspensión del
derivado de partricina, preferiblemente mediante liofilización, y la
posterior inclusión en la emulsión de líquido y/o fosfolípido.
25. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23 ó 24, en el que el derivado de partricina está en
forma de una base libre, que comprende la adición de un tensioactivo
y/o co-disolvente al derivado de partricina, o
sonicación de las partículas, o elevación de la temperatura del
sistema, haciendo pasar por ejemplo de temperatura ambiente a
40-50ºC, y la posterior inclusión en la emulsión de
lípido y/o fosfolípido.
26. Una forma farmacéutica que comprende una
formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
22, en la que el derivado de partricina se incluye en la emulsión de
lípido y/o fosfolípido opcionalmente junto con el excipiente y/o
adyuvante.
27. Una forma farmacéutica que comprende una
formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
20, en la que el derivado de partricina se conserva en estado
anhidro, preferiblemente en forma de un liófilo, opcionalmente junto
con el excipiente y/o adyuvante, separado de la emulsión de lípido
y/o fosfolípido, opcionalmente junto con el excipiente y/o
adyuvante.
28. Uso de una formulación de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una forma farmacéutica
de acuerdo con la reivindicación 26 o 27, para la preparación de un
fármaco para el tratamiento clínico de patologías sensibles a la
acción del derivado de partricina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI001457A IT1301807B1 (it) | 1998-06-25 | 1998-06-25 | Formulazioni farmaceutiche iniettabili di derivati della partricina. |
| ITMI981457 | 1998-06-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2245096T3 true ES2245096T3 (es) | 2005-12-16 |
Family
ID=11380320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99914507T Expired - Lifetime ES2245096T3 (es) | 1998-06-25 | 1999-03-11 | Formulaciones farmaceuticas inyectables de derivados de partricina. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6586407B1 (es) |
| EP (1) | EP1089710B1 (es) |
| JP (1) | JP4719355B2 (es) |
| KR (1) | KR100622290B1 (es) |
| AT (1) | ATE301453T1 (es) |
| DE (1) | DE69926633T2 (es) |
| DK (1) | DK1089710T3 (es) |
| ES (1) | ES2245096T3 (es) |
| IT (1) | IT1301807B1 (es) |
| PT (1) | PT1089710E (es) |
| WO (1) | WO1999066902A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112013008601B1 (pt) * | 2010-10-12 | 2020-03-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Formulações de emulsão de clevidipina contendo agentes antimicrobianos |
| US8658676B2 (en) | 2010-10-12 | 2014-02-25 | The Medicines Company | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
| CN111867562B (zh) * | 2018-03-07 | 2023-07-07 | 陈献 | 不溶性药物的水性制剂 |
| KR20240033024A (ko) * | 2021-07-12 | 2024-03-12 | 바이오수티카 비.브이. | 암시파트리신 디아스코르베이트의 제조 방법 및 기존 항진균제에 내성이 있는 침습성 진균 감염의 치료를 위한 이의 용도 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1359473A (en) * | 1970-11-03 | 1974-07-10 | Prodotti Antibiotici Spa | Polyenic antibiotic |
| GB1406774A (en) * | 1973-02-15 | 1975-09-17 | Prodotti Antibiotici Spa | Esters of patricin and of partricin derivatives |
| GB1413256A (en) * | 1973-05-14 | 1975-11-12 | Prodotti Antibiotici Spa | Water-solubilised antibiotics |
| GB1463348A (en) * | 1974-09-03 | 1977-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Water-solubilised compositions |
| IE60901B1 (en) * | 1986-08-21 | 1994-08-24 | Vestar Inc | Improved treatment of systemic fungal infections with phospholipid particles encapsulating polyene antifungal antibiotics |
| EP0598116B1 (en) * | 1989-11-27 | 1996-07-24 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Fat emulsion |
| JP2830243B2 (ja) * | 1989-12-21 | 1998-12-02 | 味の素株式会社 | ポリエン含有組成物 |
| IT1243404B (it) * | 1990-12-03 | 1994-06-10 | Prodotti Antibiotici Spa | Derivati della partricina |
| IT1283149B1 (it) * | 1996-07-12 | 1998-04-07 | Prodotti Antibiotici Spa | Complessi di n'-dimetilaminoacetilpartricina a dimetilaminoetilamide, o suoi sali, e colesterol 3-solfato |
-
1998
- 1998-06-25 IT IT1998MI001457A patent/IT1301807B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-03-11 WO PCT/EP1999/001571 patent/WO1999066902A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-11 PT PT99914507T patent/PT1089710E/pt unknown
- 1999-03-11 US US09/720,236 patent/US6586407B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-11 KR KR1020007014665A patent/KR100622290B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-11 DE DE69926633T patent/DE69926633T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-11 ES ES99914507T patent/ES2245096T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-11 EP EP99914507A patent/EP1089710B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-11 DK DK99914507T patent/DK1089710T3/da active
- 1999-03-11 JP JP2000555588A patent/JP4719355B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-11 AT AT99914507T patent/ATE301453T1/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69926633T2 (de) | 2006-05-18 |
| WO1999066902A1 (en) | 1999-12-29 |
| EP1089710B1 (en) | 2005-08-10 |
| WO1999066902A8 (en) | 2001-02-15 |
| ITMI981457A1 (it) | 1999-12-25 |
| JP4719355B2 (ja) | 2011-07-06 |
| EP1089710A1 (en) | 2001-04-11 |
| DE69926633D1 (de) | 2005-09-15 |
| US6586407B1 (en) | 2003-07-01 |
| KR20010071581A (es) | 2001-07-28 |
| ATE301453T1 (de) | 2005-08-15 |
| KR100622290B1 (ko) | 2006-09-11 |
| IT1301807B1 (it) | 2000-07-07 |
| JP2002518431A (ja) | 2002-06-25 |
| PT1089710E (pt) | 2005-11-30 |
| DK1089710T3 (da) | 2005-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210186981A1 (en) | Methods of use of emulsion formulations of aprepitant | |
| ES2285753T3 (es) | Composicion que forma una emulsion para un compuesto taxoide. | |
| ES2609640T3 (es) | Formulaciones intravenosas de rolapitant | |
| ES2253483T3 (es) | Mezclas farmacuticas que continen derivados de la ascomicina. | |
| ES2711760T3 (es) | Emulsiones de aceite/agua que comprenden alcanos semifluorados | |
| US20060024360A1 (en) | Stable injectable composition of alpha tocopheryl succinate, analogues and salts thereof | |
| KR101391020B1 (ko) | 수난용성 약제를 함유한 약학 조성물 | |
| ES2316489T3 (es) | Composiciones farmaceuticas de fenretinida que tienen biodisponibilidad aumentada y metodos de uso de las mismas. | |
| MX2007000416A (es) | Composiciones para suministrar farmacos altamente solubles en agua. | |
| KR19990044445A (ko) | Ｐｇｅ1 함유 동결건조 제제 및 그 제법 | |
| US20050049209A1 (en) | Pharmaceutical compositions for delivering macrolides | |
| US20050186230A1 (en) | Elemene compositions containing liquid oil | |
| ES2377352T3 (es) | Nuevas composiciones a base de taxoides | |
| WO2007133711A2 (en) | Pharmaceutical compositions for vein irritating drugs | |
| ES2245096T3 (es) | Formulaciones farmaceuticas inyectables de derivados de partricina. | |
| HUT75252A (en) | Oral pharmaceutical compositions | |
| KR20150000405A (ko) | 난용성 의약품의 수중유적형 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법 | |
| US20140329774A1 (en) | Injectable composition containing phosphatidylcholine devoid of sodium deoxycholate and preparing method thereof | |
| ES2283423T3 (es) | Emulsion estructurada de anfotericina b. | |
| JPH09136836A (ja) | Ｐｇｅ１含有凍結乾燥製剤及び製法 | |
| US20220023314A1 (en) | Stable formulations of anesthetics and associated dosage forms | |
| BR102020010237A2 (pt) | Plataforma para mascaramento de sabor | |
| WO2002009670A1 (en) | Liquid or semi-solid pharmaceutical excipient and pharmaceutical composition comprising the same |