KR100622290B1 - 파르트리신 유도체의 주사가능한 약제학적 제형 - Google Patents

파르트리신 유도체의 주사가능한 약제학적 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 유리 염기 형태의 파르트리신 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 수용성 염을 물 속의 지질 및/인지질 에멀젼으로 이루어진 가용화/분산 매질 속에 함유하는 신규한 주사가능한 약제학적 제형, 이를 제조하는 방법 및 파르트리신 유도체의 작용에 민감한 병변의 치료에서의 이러한 제형의 용도에 관한 것이다.
에멀젼, 파르트리신 유도체, 주사가능한 약제학적 제형, 지질, 인지질

Description

파르트리신 유도체의 주사가능한 약제학적 제형{Injectable pharmaceutical formulations of partricin derivatives}
본 발명은 활성 성분으로서 파르트리신 유도체를 함유하는 신규한 약제학적 제형에 관한 것이다. 특히, 신규한 약제학적 제형은 물 속의 지질 및/또는 인지질 에멀젼으로 이루어진 가용화/분산 매질 속에 하나 이상의 유리 염기 형태의 파르트리신 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 수용성 염을 포함한다.
유럽 특허원 제0434943호(미국 특허 제5296597호에 상응) 및 유럽 특허원 제0489308호(미국 특허 제5298495호에 상응)에는 마크롤리드 환의 C-18 위치에 카복실이 에스테르, 중성 아미드 또는 측쇄에 염기성 질소 그룹을 함유하는 아미드 형태로 존재하고, 마이코사민의 1급 아미노 그룹이 산의 카복실과 아미드 결합을 임의로 형성할 수 있고 또한, 측쇄에 염기성 질소 그룹을 함유하는 수개의 파르트리신 A 및/또는 B(이후에 "파르트리신"으로 칭함)의 유도체가 기술되어 있다.
상기 문헌에는 또한, 약리학적 및 약제학적 관점에서 허용가능한 산과 이들의 염의 제조가 기술되어 있고 이러한 염은 특이하게 수용성이라고 보고된 바 있다.
상기한 유럽 특허원에 기술된 파르트리신 유도체는 사람 및 수의학 용도로 임상적 실시에서 파르트리신 유도체에 민감한 몇가지 병변(pathology) 치료용 약물로서 사용될 수 있고, 특히, 상기 파르트리신 유도체의 수용성으로부터 유추되는 장점을 보장하는 이러한 유도체를 함유하는 주사가능한 제형이 제조될 수 있다는 것이 이미 확인되었다. 이러한 제형에는, 예를 들면, 활성 성분으로서 파르트리신 유도체(예: N-디메틸아미노아세틸-파르트리신 A 2-디메틸아미노에틸아미드 디아스코르베이트 - 코드명 SPA-S-843)를 사용하고, 예를 들면, 산화방지제로서의 아스코르브산과 부형제로서의 락토오즈를 첨가할 수 있다. 동결건조 생성물은 일반적으로 사용시 5% 글루코오즈 용액에 용해시키고 느린 정맥 주입에 의해 투여된다.
이러한 제형은 임상적 실시에서 유용성을 구체화할 수 있지만, 파르트리신 유도체의 이러한 수성 제형이, 특히 매일 빈번하게 반복 투여되는 경우, 주사 부위에 상당한 고통과 함께 국소 혈관 손상을 일으키거나, 조직 염증 및 부종을 형성시키고 혈관 상피를 두꺼워지게 함으로써 혈전을 다량 형성시키고 명백한 초기 혈전정맥염을 일으킬 수 있다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도 파르트리신 유도체의 공지된 제형을 정맥 주사시켜 발생한 혈관계와 관련된 부작용이, 파르트리신 유도체가 물 속의 지질 및/또는 인지질 에멀젼에 포함되는 신규한 제형을 사용함으로써 상당히 제한되거나 심지어 제거될 수도 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 하나의 목적은 물 속의 지질 및/또는 인지질 에멀젼으로 이루어진 가용화/분산 매질 중에, 하나 이상의 유리 염기 형태의 파르트리신 유도체 또는, 약제학 및 약리학적 관점에서 허용되는 산과의 약제학적으로 허용되는 이의 수용성 염을 포함하여, 수득한 에멀젼이 등삼투성이도록 하는 주사가능한 약제학적 제형을 제공하는 것이다.
본 발명에서, "파르트리신 유도체"란 표현은 유럽 특허원 제0434943호 및 제0489308호, 영국 특허원 제1359473호(미국 특허원 제3780173호에 상응) 및 영국 특허원 제1046774호(미국 특허 제3961047호에 상응)에 기술된 파르트리신 유도체를 나타낸다. 특히, 바람직한 제형은 파르트리신 유도체가, 마크롤리드 환의 C-18 위치의 카복실이 에스테르, 중성 아미드 또는 측쇄에 염기성 질소 그룹을 함유하는 아미드 형태로 존재하는 파르트리신 A 및/또는 B의 유도체인 제형, 및 당해 유도체가 아미드 형태의 마이코사민의 1급 아미노 그룹에서 측쇄에 염기성 질소 그룹을 함유하는 산으로 추가로 치환되는 제형이다. 본 발명의 제형에서 특히 바람직한 파르트리신 유도체는 N-디메틸아미노아세틸-파르트리신 A 2-디메틸아미노-에틸아미드이다. 본 발명의 제형이 파르트리신을 유리 염기 형태로 포함하는 경우, 지질 에멀젼에 함유되기 전에, 활성 성분 가용화의 결과적인 문제를 제거하기 위해 계면활성제 및/또는 공용매를 첨가하는 것이 바람직하고, 또는 이러한 문제는 입자의 초음파분해, 시스템 온도의 상승, 예를 들면 실온에서 40 내지 50℃로의 상승 등에 의해 제거될 수 있다.
파르트리신 유도체의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 본 발명의 제형의 경우에, 이들 염은 하나 이상, 바람직하게는 두 개의 산 등가물, 바람직하게는 아스코르브산 또는 아스파르트산을 사용하여 형성되고, 본 발명의 제형에 바람직한 염은 N-디메틸아미노아세틸-파르트리신 A 2-디메틸아미노-에틸아미드 디아스코르베이트 자체 또는 이의 유리 염기이다.
본 발명의 제형은 약제학적 유효량의 파르트리신 유도체를 포함하고, 투여될 단위당 파르트리신 유도체의 투여량은 통상적 제형의 투여량과 실질적으로 동일하다. 특히, 당해 투여량은 1 내지 100㎎, 바람직하게는 10 내지 50㎎이다.
본 발명의 제형에 함유된 파르트리신 유도체는 바람직하게는, 크기가 5㎛ 미만, 바람직하게는 3㎛ 이하인 서브미크론화 입자의 현탁액, 용액, 미셀형 의사 용액(micellar pseudo-solution) 또는 캡슐화된 봉입 화합물 형태로 존재하고, 폐 색전증의 위험을 피하기 위해; (멸균 여과 또는 다른 적합한 방법에 의한) 멸균을 수행한 후, 파르트리신 유도체는 지질 에멀젼에 직접 첨가되거나, 바람직하게는, 적합한 가공법(예: 동결건조를 통해) 후 건조 상태로 저장하여 장기간의 안정성을 개선시키고, 비경구 주사, 특히 혈관내로 및 바람직하게는 정맥내 경로에 의한 치료적 용도로 사용하기 바로 직전에 지질 에멀젼에 첨가할 수 있다.
본 발명의 제형에서, 가용화/분산 매질은 지질 및/또는 인지질을 점적, 소포(vesicle), 나노구 등의 형태로 함유하는 지질 에멀젼, 바람직하게는 수중유 지질 에멀젼이다.
본 발명의 제형에서 사용되는 지질 및/또는 인지질은 상이한 기원, 즉 동물 및/또는 식물 및/또는 합성 및/또는 반합성 기원(수소화 지방 등)으로부터 수득될 수 있다.
지질은 바람직하게는 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 특히 트리글리세라이드 그룹으로부터 선택되고, 식물성 기원인 경우, 바람직하게는 올리브(예: 트리올레인) 또는 대두유로부터 선택되고, 동물 기원인 경우, 바람직하게는 어유(fish oil)로부터 선택된다.
인지질, 특히 포스파티딜콜린이 식물성 기원인 경우, 통상적으로는 대두 레시틴이고, 동물성 기원인 경우, 바람직하게는 난황 레시틴으로부터 선택된다.
본 발명의 제형에 바람직한 다른 인지질은 디스테아로일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨로 이루어진 그룹으로부터 선택된 인지질이다. 수소화 지질 및/또는 인지질 또한 본 발명의 제형에 사용될 수 있다.
인지질이 단독으로 사용되는 경우, 인지질은 임의로 스테롤을 함유하는 다중 라멜라 또는 단일 라멜라의, 크거나 작은 소포 형태로 존재할 수 있다. 다른 경우에, 지질 및/또는 인지질은 파르트리신 유도체를 캡슐화할 수 있는 지질 나노구 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 제형에 결과적으로 존재하는 지질의 농도는 1 내지 25%, 일반적으로 10 내지 20%인 반면, 결과적으로 존재하는 인지질의 농도는 0.05 내지 5%일 수 있다.
본 발명의 제형은 또한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용되는 보조제, 예를 들면, 주사가능한 용도를 목적하는 제형에 일반적으로 사용되는 것들을 포함할 수 있고 당해 분야의 숙련인의 경험에 따라서, 예를 들면 당류, 바람직하게는 락토오즈, 글루코즈, 사카로즈 및 말토즈; 산화방지제, 바람직하게는 아스코르브산 및 아스코르브산나트륨, 비타민 E; 방부제, 바람직하게는 알킬 파라벤 및 벤질 알콜; 이온성 또는 비이온성 계면활성제, 바람직하게는 나트륨 라우릴설페이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 트윈(TweenR), 특히 트윈 80, 폴리소르베이트, 크레모포어(Cremophor) (LE 등); 산성, 중성 또는 염기성 완충제, 바람직하게는 일염기성 또는 이염기성 인산염; 공용매; 안정화제; 폴리알콜(예: 글리세롤, 만니톨 및 크실리톨) 및 스테롤(예: 콜레스테롤)로부터 선택된다.
본 발명의 제형은 또한, 파르트리신 유도체가 이미 지질 및/또는 인지질 에멀젼에 임의의 부형제 및/또는 보조제와 함께 삽입된 약제학적 형태 및 파르트리신 유도체가, 임의의 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 지질 및/또는 인지질 에멀젼과는 별도로, 임의의 부형제 및/또는 보조제와 함께 무수 상태(예: 동결건조물 형태)로 보존되고, 치료적 투여 전에 즉시 삽입되는 약제학적 형태 둘다를 실현시킬 수 있다.
본 발명의 제형은 예를 들면 유럽 특허원 제0434943호, 유럽 특허원 제0489308호, 영국 특허원 제1359473호 및 영국 특허원 제1046774호에 기술된 바와 같은 파르트리신 유도체의 작용에 민감한 병변 및 수개의 다른 병변의 임상적인 치료를 목적으로 하는 약물을 제조하는데 유용하다. 본 발명의 기술에서, 특히 파르트리신 유도체에 관해 참조로 인용된 상기한 4종의 문헌에는 이의 제제와 용도가 기술되어 있다.
상기한 모든 생성물(지질, 인지질, 부형제 등)은 시판되며 특별히 정제되고 분별화되어야 하며 주사가능한 용도(비발열성)에 적합하다고 증명되어야 한다.
최종 조성물은 등삼투성 에멀젼이 되도록 해야 한다.
에멀젼의 산업적 제제는 특정 장치, 예를 들면 당해 분야의 숙련가에게 명백한 콜로이드 밀, 2 단계 가압 균질기, 초음파 발생기의 사용이 요구된다. 당해 분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 현탁액 중의 입자의 크기 조절(서브 마이크론 크기 또는 3 내지 5㎛ 이하), 분포 간격 및 균질도 뿐만 아니라 에멀젼 자체의 안정성에 특별히 주의해야 한다.
본 발명의 추가의 양태는 파르트리신 유도체의 서브미크론화 입자 용액, 미셀형 의사 용액, 캡슐화 화합물 또는 현탁액을 바람직하게는 멸균 여과시킴으로써 멸균시킨 후, 지질 및/또는 인지질 에멀젼 중에 함유시킴을 포함하는, 본 발명의 제형의 제조방법으로 이루어진다.
또한, 파르트리신 유도체의 용액, 미셀형 의사 용액 또는 현탁액을 멸균시킨 후, 지질 및/또는 인지질 에멀젼에 함유시키기 전에 바람직하게는 동결 건조를 통해 멸균을 수행하는 것이 바람직하다.
유리 염기 형태로 존재하는 파르트리신 유도체의 경우에, 본 발명에 따르는 방법은 또한 유도체를 지질 및/또는 인지질 에멀젼에 함유시키기 전에, 계면활성제 및/또는 공용매를 파르트리신 유도체에 첨가하거나 입자를 초음파분해시키거나 시스템 온도를 실온에서 40 내지 50℃로 상승시킴을 포함한다.
지질 에멀젼 중의 약물의 혼입은 용액 형태 및 고체 상태 둘다의 파르트리신 유도체의 존재하에 발생할 수 있고, 후자의 경우, 고체, 예를 들면 동결 건조 물질을 먼저 멸균수에 용해시키거나 분산시키고 용액을 에멀젼에 첨가하거나, 더 양호하게는 에멀젼의 일부에 직접 용해시킬 수 있다. 최종 제제는 멸균 상태이어야 한다.
본 발명의 주사가능한 제형의 최종 용적은 일반적으로 일시 주사 투여를 목적으로 하는 경우 5 내지 10㎖, 1 내지 5시간 동안의 느린 점적 주입을 목적하는 하는 경우 100, 250 및 50㎖로 다양하고, 이는 당해 분야의 숙련가에게 명백하다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명의 제형은 예기치 않게, 글루코즈 용액(5% 글루코즈 용액) 또는 생리학적 용액(0.9% 염화나트륨 용액) 중에서 수득한 제형과 같은 더욱 통상적인 제형을 사용하는 경우 일반적으로 발생하는 것과 대조적으로, 혈관내 경로에 의해 사용되는 경우, 국소적 염증 작용을 감소시키고 제거하기까지 할 수 있다.
또한, 예를 들면, 본 발명의 제형은, 더욱 소수성인 파르트리신 유도체를 특히 유리 염기 형태의 경우 수중유 에멀젼의 내부 오일상에 혼입할 수 있고, 이에 유도체가 장시간 방출될 수 있고, 특히, 세망내피계 세포 및 세망내피계 세포가 풍부한 기관에 대한 특정 향성을 가져 혈중 농도와 이들의 독성의 광범위한 변화를 상대적으로 감소시킬 수 있다. 이와 반대로, 특히 산 pH 매질에서 유지되는 경우 더욱 친수성인 유도체는 이의 수용성 염과 함께 동일한 수중유 에멀젼의 외부 수성상에서 존재하고, 실질적으로 변하지 않는 체액중의 분포를 갖는다.
하기 실시예로 본 발명을 설명한다.
실시예 1
앰플 A - 활성 성분
SPA-S-843 50㎎
아스코르브산 4.5㎎
락토오즈 250㎎
주사용 2차 증류수(멸균, 비발열성) 총 5㎖가 되게 첨가
앰플 B - 희석액
대두 지질 1000㎎
난황 인지질 120㎎
글리세롤 225㎎
주사용 2차 증류수 10㎖
앰플 A 중의 용액을 동결 건조시키고, 고체 잔사를 사용 전에 앰플 B의 희석액으로 재용해시키고, 수득한 혼합물을 정맥내 경로에 의해 천천히 일시 주사한다.
실시예 2
앰플 A - 활성 성분
SPA-S-843 50㎎
아스코르브산 4.5㎎
락토오즈 250㎎
앰플 B - 희석액 (실시예 1 참조)
앰플 A 중의 멸균 분말의 혼합물을 사용 전에 앰플 B의 희석액으로 용해시키고, 혼합물을 정맥내 경로에 의해 천천히 일시 주사한다.
실시예 3
앰플 A - 활성 성분 (실시예 2 참조)
바이알 B - 희석액
대두 지질 10g
난황 인지질 1.2g
글리세롤 2.25g
주사용 2차 증류수 총 100㎖가 되도록 첨가
앰플 A 중의 멸균 분말의 혼합물을 바이알 B의 희석액 일부(5 내지 10㎖)로 용해시킨 다음, 혼합물을 멸균 조건하에서, 경우에 따라 멸균 인산염 완충액으로 약 pH 7로 조정된, 바이알 B로 옮기고 1시간 동안 느린 정맥내 주입에 의해 주사한다.
실시예 4
앰플 A - 활성 성분 (실시예 2 참조)
바이알 B - 희석액
대두 지질 50g
난황 인지질 6g
글리세롤 11.25g
주사용 2차 증류수 총 500㎖가 되도록 첨가
실시예 3에서와 동일한 방법을 수행하고 최종적으로 수득한 혼합물을 3시간 동안 느린 정맥내 주입에 의해 주사한다.
실시예 5
앰플 A - 활성 성분 (실시예 2 참조)
앰플 B - 희석액
난황 인지질 50㎎
글루코즈 500㎎
벤질 알콜 50㎎
주사용 2차 증류수 총 10㎖가 되도록 첨가
앰플 A 중의 멸균 분말의 혼합물을 사용시 앰플 B의 희석액으로 용해시키고 수득한 혼합물을 정맥내 경로에 의해 천천히 일시 주사한다.
실시예 6
앰플 A - 활성 성분
SPA-S-843 50㎎
락토오즈 50㎎
만니톨 100㎎
바이알 B - 희석액
난황 인지질 75㎎
글루코즈 12.5㎎
글리세롤 5.6g
주사용 2차 증류수 총 500㎖가 되게 첨가
사용하기 전에, 앰플 A 성분을 바이알 B의 희석액으로 용해시키고, 수득한 혼합물을 느린 정맥내 주입에 의해 주사한다.
실시예 7
앰플 A - 활성 성분
SPA-S-843 25㎎
데옥시콜레이트 나트륨 20㎎
0.1N 수산화나트륨 pH 8.5/9가 되도록 첨가
주사용 2차 증류수 총 5㎖가 되도록 첨가
바이알 B - 희석액
대두 지질 10g
난황 인지질 1.2g
글리세롤 2.25g
벤질 알콜 0.5g
주사용 2차 증류수 총 100㎖가 되도록 첨가
유리 염기로서의 활성 성분을 함유하는 앰플 A 중의 유백색 용액을 바이알 B의 희색액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 느린 정맥내 주입에 의해 주사한다.
실시예 8
앰플 A - 활성 성분(실시예 2 참조)
바이알 B - 희석액
트리올레인 10g
대두 인지질
(대두 레시틴) 1g
크실리톨 3g
주사용 2차 증류수 총 100㎖가 되도록 첨가
앰플 A의 성분은 바이알 B의 희석액으로 처리하고 실시예 3에 나타낸 바와 같이 느린 정맥내 주입에 의해 투여한다.
실시예 9
앰플 A - 활성 성분
SPA-S-843 50㎎
나트륨 데옥시콜레이트 40㎎
바이알 B - 희석액
대두 지질(대두 오일) 10g
대두 인지질(대두 레시틴) 1.2g
글리세롤 2.25g
주사용 2차 증류수 총 100㎖가 되도록 첨가
앰플 A 중의 활성 성분을 바이알 B의 희색액으로 처리하고 실시예 3에 기술한 바와 같이 투여한다.
실시예 10
앰플 A - 활성 성분
SPA-S-843 10㎎
바이알 B - 희석액
디스테아로일포스파티딜콜린 25㎎
글루코즈 12.5g
데옥시콜레이트 나트륨 10㎎
벤질 알콜 1.25g
주사용 2차 증류수 총 250㎖가 되도록 첨가
앰플 A 중의 성분을 바이알 B의 희색액에 용해시키고 수득한 혼합물을 느린 정맥내 주입에 의해 주사한다.
실시예 11
SPA-S-843 50㎎
아스코르브산 9.0㎎
락토오즈 250㎎
대두 지질 1000㎎
난황 인지질 120㎎
글리세롤 225㎎
주사용 2차 증류수 총 10㎖가 되게 첨가
pH 5.5인 혼합물을 정맥내 경로에 의해 천천히 일시 주사한다.
실시예 12
실시예 3에서 나타낸 조성을 갖고 실시예 3과 동일한 방법으로 수득한 지질 에멀젼(바이알 B) 100㎖ 중의 활성 성분(앰플 A - SPA-S-843 50㎎)의 주사가능한 제제와 5% 글루코즈 표준 용액 100㎖ 중에 앞과 동일한 또다른 앰플 A 성분을 용해시킴으로써 수득한 제형에 대해 국소 내성을 비교한다. 두 제형 (지질 및 글루코즈)은 SPA-S-843 0.5g/㎖을 함유한다.
시험은 체중이 2.8±0.2kg인 성숙한 수컷 뉴질랜드 알비노 래빗 5마리에 120초 동안 두 지질 및 글루코즈 용액 총 2㎖(SPA-S-843 1㎎)를 각각 좌우 귀의 연변 정맥에 1일 1회 정맥 주사하여 수행한다. 이러한 처리는 3일 이상 동안 반복한다.
각 주사후 24시간 및 다음 주사하기 전에, 약물을 투여함으로써 발생되는 국소 손상 부위를 체크한다. 하기 임의의 점수 평가 범위에 따라서 손상을 평가한다: 0 = 손상 없음, 1 = 미약한 염증, 2 = 충혈/염증, 3 = 염증/괴사(0 내지 2㎜), 4 = 괴사(3 내지 5㎜)
래빗 번호 지질 제형(좌측 귀) 글루코즈 제형(우측 귀)
1회 주사 3회 주사 1회 주사 3회 주사
1 0 1 1 3
2 1 1 3 4
3 0 1 2 4
4 0 0 1 3
5 1 1 2 4
두 가지 처리의 우측 귀와 좌측 귀에 대한 효과에서 큰 차이가 나타난다. 지질 제형으로 처리한 좌측 귀는 실질적으로 손상이 없고 주사 부위에서 실질적으로 바늘의 기계적 작용으로 인한 미약한 염증만을 나타낸다. 글루코즈 제형으로 처리한 우측 귀에서는 1회 주사시 일부 동물에서의 미약한 과민증이 발견된다. 국소 손상은 관찰함에 따라 점점 악화되고, 3일 후에 광범위한 혈전 형성의 존재와 괴사의 명백한 신호가 나타나서 계속 처리할 수 없게 된다.
래빗에서의 실험 모델의 특이적 민감성, 비교적 높은 농도의 시험 약물 및 투여 속도에도 불구하고, 파르트리신 유도체 지질 제형은 글루코즈 용액 중의 제형보다 명백히 우수하고 혈관 내피의 내성도 우수하다고 밝혀졌다.
실시예 13
실시예 12에서 기술한 바와 동일한 지질 제형을 동일한 실험 모델에서 래빗 귀 연변 정맥으로의 투여 회수를 증가시킴으로써 시험한다. 20회 주사 후에도 국소 손상이 적고 1 내지 3회 투여 후 관찰한 손상과 실질적으로 동일하다.
실시예 14
래빗 귀의 중앙 동맥으로 주사하는 것을 제외하고는, 실시예 12와 동일하게 진행함으로써, SPA-S-843 지질 제형이 국소 반응이 실제로 부재하고 표준 주사가능한 제형과 비교하여 우수하다는 것을 실제로 확인한다.
실시예 15
유리 염기 형태의 SPA-S-843를 질소 하에 9:1 비율의 메틸렌 클로라이드:메탄올의 혼합물에 용해시키고(1㎎/㎖) 약물 대 지질의 몰비가 1:5:2:2.5가 되도록 동일한 용적의 인지질(수소화 포스파티딜콜린 및 디스테아로일 포스파티딜콜린)의 메틸렌 클로라이드 용액 및 콜레스테롤의 메탄올:메틸렌 클로라이드 용액과 혼합하고 용매를 감압하에 제거한다.
다른 시험에서, 인지질은 예를 들면 난 레시틴만을 나타낸다.
건조시킨 약물-인지질 막을 표준 인산염-염수 완충액(PSB)에 현탁시키고 손으로 진탕시켜 막이 지질성 소포를 형성하게 한다. 현탁액을 1시간 동안 원심분리하고 펠렛에 1:1(w/w)의 비율로 말토즈를 첨가하고 동결건조시킨다. 주사용수로 활성 성분 1㎎/㎖의 비율로 재구성하여, 수득한 혼합물을 1시간 동안 느린 정맥내 주입에 의해 주사한다.
마우스의 단일 투여량 시험에서, 실시예 15에 따라서 수득되는 SPA-S-843 제형의 정맥내 주사(i.v.)의 50% 치사량(LD50)은 70㎎/kg에서 200㎎/kg 초과량으로 증가된다.
실시예 16
유리 염기 형태의 SPA-S-843 25㎎, 대두 오일 2.5g 및 난-레시틴 2.5g의 혼합물을 교반하에 물로 처리하여 에멀젼을 수득하고, 혼합물에 말토즈 5g을 첨가하면서 교반하고 동결 건조시킨 제형으로서 보존시킨다.
멸균 증류수로 재구성한 후 사용하기 직전에 활성 성분은 평균 크기가 25 내지 50nm인 지질 나노구-캡슐화된 입자로서 존재한다. 이어서 혼합물을 5% 덱스트로즈로 목적하는 농도로 희석하여, 일반적으로 100㎖가 되게 하고 정맥내 경로에 의해 1시간 내에 천천히 주입함으로써 주사한다. 당해 제형은 감염 부위에 대한 분포가 양호하고 세망내피계에 의한 흡수율이 낮다.

Claims (28)

  1. 물 속의, 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 지질; 포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨로 이루어진 그룹으로부터 선택된 인지질; 또는 당해 지질과 당해 인지질의 에멀젼으로 이루어진 가용화/분산 매질 중에, 파르트리신 유도체로서 하나 이상의 유리 염기 형태의 N-디메틸아미노아세틸-파르트리신 A 2-디메틸아미노-에틸아미드, 또는 약제학적으로 및 약리학적으로 허용되는 산과의 약제학적으로 허용되는 이의 수용성 염을 포함하여, 수득한 에멀젼이 등삼투성이도록 하는 주사가능한 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 파르트리신 유도체로서 유리 염기 형태의 N-디메틸아미노아세틸-파르트리신 A 2-디메틸아미노-에틸아미드 및, 나트륨 라우릴설페이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 트윈(TweenR) 80, 폴리소르베이트 및 크레모포어(Cremophor) LE로 이루어진 그룹으로부터 선택된 계면활성제를 포함하는 제형.
  3. 제1항에 있어서, 파르트리신 유도체로서 아스코르브산 또는 아스파르트산과의 N-디메틸아미노아세틸-파르트리신 A 2-디메틸아미노-에틸아미드의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 유효량의 파르트리신 유도체를 포함하는 제형.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 파르트리신 유도체가 N-디메틸아미노아세틸-파르트리신 A 2-디메틸아미노-에틸아미드 디아스코르베이트 또는 이의 유리 염기인 제형.
  9. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 파르트리신 유도체의 양이 1 내지 100㎎인 제형.
  10. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 파르트리신 유도체가 입자 크기가 5㎛ 미만인 서브미크론화 입자의 현탁액, 용액, 미셀형 의사 용액(micellar pseudo-solution) 또는 캡슐화된 봉입 화합물로서 존재하는 제형.
  11. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 지질, 인지질 또는 지질과 인지질의 에멀젼이 점적액, 소포(vesicle) 또는 나노구(nanosphere)로 이루어진 수중유 에멀젼의 형태이고, 지질, 인지질 또는 지질과 인지질이 동물 기원, 식물 기원, 합성 기원, 반합성 기원 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 제형.
  12. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 에멀젼이 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 지질을 함유하는 제형.
  13. 제12항에 있어서, 지질이 식물성 기원인 제형.
  14. 제12항에 있어서, 지질이 동물 기원인 제형.
  15. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 에멀젼이 식물성 기원의 인지질을 포함하는 제형.
  16. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 에멀젼이 동물 기원의 인지질을 포함하는 제형.
  17. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨로 이루어진 그룹으로부터 선택된 인지질을 포함하는 제형.
  18. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 수소화 지질, 인지질, 또는 수소화 지질과 인지질을 포함하는 제형.
  19. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 지질의 양이 1 내지 25%(중량/용적)를 차지하는 제형.
  20. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 인지질의 양이 0.5 내지 5%(중량/용적)를 차지하는 제형.
  21. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제, 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 약제학적으로 허용되는 부형제와 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 제형.
  22. 제21항에 있어서, 부형제 및 보조제가, 당류; 산화방지제; 방부제; 나트륨 라우릴설페이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 트윈 80, 폴리소르베이트 및 크레모포어 LE로 이루어진 그룹으로부터 선택된 이온성 또는 비이온성 계면활성제; 산성, 중성 또는 염기성 완충제; 안정화제; 글리세롤, 만니톨 및 크실리톨을 포함하는 폴리알콜; 및 콜레스테롤을 포함하는 스테롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
  23. 파르트리신 유도체의 서브미크론화 입자의 현탁액, 용액 또는 미셀형 의사 용액을 멸균시킨 후, 지질, 인지질 또는 지질과 인지질의 에멀젼 중에 함유시킴을 포함하는, 제1항에 따르는 제형의 제조방법.
  24. 제23항에 있어서, 멸균시킨 후에, 파르트리신 유도체의 용액, 의사 용액 또는 현탁액을 건조시킨 다음, 지질, 인지질 또는 지질과 인지질의 에멀젼 중에 함유시킴을 포함하는 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 파르트리신 유도체가 유리 염기 형태이고, 나트륨 라우릴설페이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 트윈 80, 폴리소르베이트 및 크레모포어 LE로 이루어진 그룹으로부터 선택된 계면활성제를 파르트리신 유도체에 첨가하거나, 당해 입자를 초음파분해시키거나, 또는 시스템의 온도를, 예를 들면, 실온에서 40 내지 50℃로 상승시킨 후, 지질, 인지질 또는 지질과 인지질의 에멀젼 중에 함유시킴을 포함하는 방법.
  26. 파르트리신 유도체가, 부형제, 보조제 또는 부형제 및 보조제의 존재 또는 부재하에 지질, 인지질 또는 지질과 인지질의 에멀젼 중에 함유되어 있는, 제1항에 따르는 제형을 포함하는 약제학적 형태.
  27. 파르트리신 유도체가, 부형제, 보조제 또는 부형제 및 보조제가 존재 또는 부재하는 지질, 인지질 또는 지질과 인지질의 에멀젼과는 별도로, 부형제, 보조제 또는 부형제 및 보조제의 존재 또는 부재하에 무수 상태로 보존되는, 제1항에 따르는 제형을 포함하는 약제학적 형태.
  28. 제1항에 있어서, 파르트리신 유도체의 작용에 민감한 병변의 임상 치료에 사용되는 제형.
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