JP2015519398A - 治療用製剤および処置の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
以下に記載および例示されている以下の態様およびこの実施形態は、典型的および例示的であることを意図するもので、範囲を制限することを意図するものではない。
本明細書で使用されているように、単数形「a」、「an」および「the」は、そうでない事が内容から明白である場合を除き、複数形も含む。したがって、例えば、「薬物」への言及は、単一の薬物ならびに2種以上の、同一でありまたは異なる薬物を含み、「賦形剤」への言及は、単一の賦形剤ならびに2種以上の、同一でありまたは異なる賦形剤を含む。
第1の態様において、眼科用組成物または製剤が提供される。医薬としての製剤は、これらに限定されないが、ヒドララジンまたはこの塩、置換された誘導体、もしくは非置換の誘導体を含めた血圧降下剤、および特定の他の構成成分(これらは共同で有利な組成物を提供する)を含み、これらは以下に説明されることになる。
ヒドララジンは、以前は血圧降下剤として使用されたベンゾピリダジン誘導体である。動物およびヒトにおけるヒドララジンの生化学、生理、代謝および排出が大いに研究されてきた(Velliquetteら、2003年、J Pharmacol Exp Ther、307巻(3号):1104−1111頁;Carmodyら、2007年、Cardiol Rev、15巻(1号):46−53頁;Adorisioら、2006年、Heart Fail Rev、11巻(2号):109−123頁;Artmanら、1984年、Circulation、69巻(5号):949−954頁;Cameronら、1984年、289巻(6442号):410−412頁;およびPerryら、1973年、Am J Med、54巻(1号):58−72頁)。ヒドララジンは、細動脈筋の緩和を引き起こし、末梢血管拡張作用を発揮する、直接作用性抗高血圧薬物であるが、ヒドララジンがこのように作用する機序は完全に理解されてはいない(Freemantleら、2008年、Coch Dat Sys Rev、2008年(2巻):1−5頁;Bruntonら編、2008年、Goodman and Gilman’s Manual of Pharmacology and Therapeutics、第11版、New York;Apresoline(登録商標)パッケージ添付文書、Ciba−Geigy、1995年)。ヒドララジンはカルシウム代謝を変化させ、これによって、収縮状態の開始または延長を引き起こす血管平滑筋内でのカルシウム移動を妨げると提案されている。抹消血管拡張作用はいくつかの心臓の作用をもたらす:動脈圧の低減(心臓収縮期よりも心臓拡張期);末梢血管耐性の低減;ならびに心拍、一回拍出量および心拍出量の増加。ヒドララジンは普通、恐らく反射交感神経放電に応答して、血漿中のレニン活性を増加させる。この薬物はまた、腎臓および大脳の血流を維持または増加させることが判明した。眼における血管拡張剤(1クラスとして)の予測される潜在的作用のうちのいくつかには、細動脈の拡大が含まれ、この細動脈の拡大は、脈絡膜および網膜の循環および動脈または細動脈の壁の痙縮(眼内の病変または他の拘縮による)の緩和および硬化の回避を改善すると予想されている(Laws、1964年、Can Med Assoc J、91巻:325−330頁)。
製剤中に含まれている典型的な賦形剤は、取り込み増強剤、粘稠化剤および安定性増強剤、緩衝剤、保存剤、キレート剤、滑沢剤、等張剤、pH調整のための酸および塩基、ならびに/または希釈剤を含む。
一態様において、製剤は成分の段階的添加により調製し得る。ある実施形態において、本方法は、第1に、適切な量の緩衝溶液を適切な量の精製水に混合しながら加えるステップを含む。好ましくは、精製水は、最終製剤の容量を保持する適切なサイズの容器内に配置される。任意の適切な混合方法が許容される。好ましい方法は、連続的混合、例えば、当業者には周知のような撹拌プレートおよび回転棒により提供されるものなどである。緩衝溶液は、別個に調製しても、または商業的に購入してもよい。1つの非限定的実施形態において、緩衝溶液は酢酸塩緩衝溶液である。1つの非限定的実施形態において、酢酸塩緩衝溶液は、酢酸ナトリウム、酢酸および精製水を含む。このような緩衝溶液は、購入しても、または調製してもよい。緩衝剤は適切なpHで選択され得る。典型的な実施形態において、酢酸塩緩衝溶液は、約4.2−4.6のpHを有する。特定の実施形態において、緩衝剤は4.2のpHを有する。非限定的例として、酢酸塩緩衝溶液は、1.75gの酢酸ナトリウムおよび18.6mlの酢酸2Nを、精製水(1000mLになるまで適量)と共に1Lメスフラスコに加えることによって調製することができる。この典型的な緩衝溶液は、約4.2のpHを有するべきである。緩衝溶液が購入されるのではなく、むしろ調製された場合、緩衝液を調製する前のステップが必要となることを理解されたい。
加齢黄斑変性の処置または予防に効果的な活性化合物の量は、標準的な研究技術で求めることができる。例えば、加齢黄斑変性の処置または予防に効果的である活性化合物の用量は、活性化合物を、モデル、例えば、当業者に公知の動物モデル、または他のモデル、例えば、コンピュータモデルなどの動物に投与することによって求めることができる。さらに、インビトロアッセイを利用することによって、最適な用量範囲を特定するのを場合によって助けることができる。
一態様において、本製剤は眼疾患の処置に有用である。いくつかの非限定的実施形態において、製剤は、黄斑変性を処置し、予防し、この進行を停止および/または遅延させるのに有用である。他の非限定的実施形態において、本製剤は糖尿病性黄斑浮腫を処置するのに有用である。
黄斑変性は、眼の中心視の焦点を絞ることに関与しているエリアである、網膜黄斑として知られている網膜の中心部分の劣化により引き起こされる。黄斑変性は、年齢50才未満の個人に影響を及ぼす黄斑ジストロフィーならびに加齢黄斑変性(AMDまたはARMD)の両方を指すことを意図している。
別の非限定的実施形態において、本明細書に開示された製剤は、糖尿病性黄斑浮腫または糖尿病性黄斑変性を処置または予防するのに有用である。糖尿病性黄斑変性は、糖尿病による網膜黄斑の劣化である。類嚢胞黄斑変性とは、黄斑領域内での液体充満エリア(嚢胞)による網膜黄斑における視力の損失である。これは、他の障害、炎症、または強度近視の結果であることもある。
ヒドララジン製剤
ヒドララジン眼科用溶液としての使用のための製剤を調製した。5306gの精製水USPを、回転棒を備えた6Lフラスコに、混合しながら加えた。酢酸ナトリウムおよび酢酸(2N)を含む、600gの酢酸塩緩衝溶液(pH4.2)を、6Lフラスコ内の精製水に撹拌しながら加えた。均一になるまで混合を継続した。0.9gのエデト酸二ナトリウムUSPをフラスコに加え、溶解するまで混合した。次に、60gのプロピレングリコールUSPをフラスコに加え、溶解するまで混合した。次に、30gの塩化ナトリウムUSPをフラスコに加え、溶解するまで混合した。1.2gの塩化ベンザルコニウム50%溶液NFをフラスコに加え、均一になるまで混合した。最後に、1.8gのメチルパラベンNFをフラスコに加え、溶解するまで混合した。生成した溶液のpHは4.4であった。
ヒドララジン製剤の保存安定性
0.5%、1%および2%の塩酸ヒドララジン製剤を本質的に実施例1に記載されたように調製して、製剤の安定性を査定した。製剤の成分およびパーセンテージが以下の表3に示されている。
ヒドララジン製剤投与後の脈絡膜血流に対する作用
年齢50才以上の31名の患者における単一中心、非盲検研究を行った:20名の患者はいかなる臨床的に有意な眼疾患も持たず、または異常がなく、20/30より良いスネレン等価最高矯正視力(BCVA)を有し、11名の患者が初期の非浸出性加齢黄斑変性(ドライ型AMD)の徴候および症状を有していた。3日の期間にわたり、塩酸ヒドララジン製剤の7回の眼への局所的投与後、安全性、快適さおよび脈絡膜血流を評価した。
視力(スネレン)
眼内圧
完全な前眼部スリット−ランプ検査
広げた後眼部スリット−ランプ検査
AEの収集(誘発され、観察された)
バイタルサイン
Gevaltec AG(Switzerland)により提供されているコンパクトレーザードップラー流量計を使用して査定された脈絡膜血流。
眼内圧(IOP)、視力(VA)、前眼部および後眼部の生体顕微鏡検査法による知見ならびにバイタルサインについて、いずれの眼においてもベースラインからの臨床的に有意な変化は判明しなかった。他の安全性関連の問題は報告されなかった。
塩酸ヒドララジンで処置した眼において脈絡膜の平均血液量および速度値が増加する傾向があり、これは、1日目には、眼への局所的投薬後約2時間でピークに達し、投薬後約4時間でベースライン値に戻った(すなわち、2時間後)。AMD群においても、血液量の増加が1日目の早くも投薬後30分の時点で、塩酸ヒドララジンで処置した眼に見出された。
ヒドララジン製剤の単回投与の毒性
ヒドララジン眼科用製剤を用いた単回投与の眼への刺激の研究は、ウサギモデルを使用したDraize手順に従い、製剤が眼への刺激をもたらす傾向が最小から軽度であることを示している。
ヒドララジン製剤の反復投与の毒性
塩酸ヒドララジン眼科用溶液は、本質的に実施例1に記載されたように、0.0%(ビヒクル)、0.5%塩酸ヒドララジン、1.0%塩酸ヒドララジンおよび2.0%塩酸ヒドララジンの濃度で調製した。製剤、ビヒクルまたは対照は、表2に示されているように、40匹のオランダベルトウサギ(1群当たりオス5匹およびメス5匹)の指定された眼に28日間毎日投与した。
脈絡膜血流に対するヒドララジン製剤の作用
1.0%ヒドララジン眼科用溶液を、本質的に実施例1に記載されたように調製した。
Qm=(Cm×Qr)/Cr
(式中、QmはμL/分/mgで表した組織の血流であり、Cmは組織1mg当たりのミクロスフェアカウントであり、QrはμL/分で表した血液試料の流量であり、Crは参考にした血液試料における全ミクロスフェアカウントである)。
レーザー誘発性脈絡膜血管新生に対するヒドララジン製剤のインビボでの作用
0.5%、1.0%および2.0%ヒドララジン眼科用溶液を、本質的に実施例1に記載されたように調製した。
管形成に対するヒドララジン製剤のインビトロでの作用
内皮細胞は、適切な増殖条件下、マトリクスゲル表面上で増殖させた場合、インビトロで管状構造を形成することになる。この研究は、ヒドララジン製剤のインビトロでの管形成の阻害能力を測定し、インビトロの抗血管形成アッセイを意味する。
非浸出性加齢黄斑変性のヨウ素酸ナトリウム誘発性ラットモデルのインビトロでの作用
ヨウ素酸ナトリウム(NaIO3)の静脈内注射は、網膜色素上皮(RPE)内の細胞に選択性の毒性をもたらす(Noell、1953年)。RPEに対する作用はNaIO3の投与量に依存する。このアプローチを使用して、ヒドララジン製剤の潜在的保護作用を評価することができる非浸出性AMDのラットモデルを作り出した。
ヨウ素酸ナトリウム誘発性非浸出性加齢黄斑変性のインビボラットモデル
NaIO3モデルを作るため、12:12時間周期性照明スケジュールを有する標準的な動物部屋の中で、28匹の週齢8週のオスのブラウンノルウェーラット(Texas A&M University、Texas)を飼育した。動物には普通の食物および水を与えた。すべての手順は、Use of Animals in Ophthalmic and Vision ResearchのARVO Resolutionに準拠した。
60mg/kgのNaIO3投与量群において、注射後早くも3日目には全網膜中の過蛍光を観察した;しかし、この初期の時点において眼底像に明らかな変化は何も見られなかった。40mg/kgと30mg/kgのNaIO3の両投与量群において、注射後3日目に部分的な網膜過蛍光を見ることができたが、この作用は、60mg/kg群において観察されたもののように明白ではなかった。注射後より長い時間が経過すると(28から56日の間と定義)、周辺網膜において低蛍光が明らかとなった。早くも7日目には、すべての3つの群において、黄色の斑点または瘢痕(これらはNaIO3の投与量に関係し、ネクローシスを示すものであった)が網膜の周辺から中心までに見ることができた。20mg/kgのNaIO3群では、眼底像およびフルオレセイン血管造影の両方において、28日目まで変化は明らかではなかった。
40または60mg/kgの投与量でのNaIO3の単回注射は、最大b波振幅(Vbmax)に対して劇的な作用があり、これは、注射後3日目および7日目までに明らかとなった。処置後28日目までには60mg/kgの群においてERG b波は完全に消えた。40mg/kgの群において、b波の大きさは注射後3日目までに有意に低減し、この後のすべての時点において継続して低減した;56日目で、b波は測定不可能となった。20mg/kgのNaIO3は、b波の大きさを7日目に低減したが、14日目以降は、対照群において見られるレベルまで回復した。
30mg/kgのNaIO3群においていくつかの網膜壊死が、注射後3日目に出現し、より高い投与量群(すなわち、40または60mg/kgのNaIO3)においてさらに重症になり、または注射後さらに長い時間でさらに重症になった。より低い投与量群(<30mg/kg)においてラットからの網膜に明らかな組織学的変化はなかった。同様に、網膜フラットマウント上でのRPE単層の検査は、注射後3日目で、より高い投与量群においてネクローシスの証拠を示した;30mg/kgのNaIO3および低い投与量群では有意な変化は見られなかった。RPE細胞と光受容体細胞の両方の密度の低減は、60mg/kgの投与量群において、注射後3日目またはそれ以降の時点でラットからの網膜において明らかであった。40mg/kgの投与量群では、同様の変化が、注射後7日目から観察され始めた。30mg/kgのNaIO3の投与量群では、RPE細胞内のメラニン顆粒の数の低減が、注射後7日目から指摘され始めた。20mg/kgのNaIO3の投与量群では、明らかな変化は見られなかった。
上に記載された時間依存性および投与量依存性実験の結果に基づいて、ラットERGパターンに対するNaIO3の作用を遮断するヒドララジンの能力を試験するために、35mg/kgのNaIO3の濃度および28日という時点が実験に選ばれた。正常な群には、NaIO3をまったく与えず、生理食塩水のみの点眼剤を与えた。35mg/kgの投与量でNaIO3を注射後4週目に、ERG c波振幅は、対照群のものの31%まで著しく落ち込んだ(P<0.01)。ヒドララジン1.0%+NaIO3群のERG c波振幅は、対照群のものの50%に落ち込んだ(P<0.05)。1.0%ヒドララジン+NaIO3群において観察されたc波信号の大きさは、NaIO3のみの群の信号を有意に超えた(P<0.01)(図4)。これは、このモデルにおけるヒドララジン1.0%点眼剤の保護作用を実証している;ヒドララジンは、NaIO3注射により引き起こされたRPE細胞への損傷の61%を遮断した(または回復させた)。
網膜色素上皮細胞に対するヒドララジンの抗酸化作用
細胞損傷誘発性酸化ストレスの定量的測定
10%ウシ胎児血清、50単位/mLのペニシリン−ストレプトマイシンおよび2.5mMのグルタミンを補充したDulbecco改質必須培地(DMEM)内での、5%CO2、37℃でのインキュベーションで、ヒトRPE細胞株ARPE−19(ATCC;Manassas、VA)を培養した。細胞株は形質転換せず、RPEに特徴的な構造および機能特性をインビボで有していた。細胞を96−ウェルプレートに播種し、3から10継代内でサブコンフルエントの細胞単層を研究した。実験手順の開始前、培地を除去し、1%の子牛の血清、0.06%のグルタミンおよび1%のペニシリン−ストレプトマイシンを補充した、フェノールレッドを含まない低グルコースDMEMと置き換えた。
0.01mMのtBHPでの侵襲後、対照の細胞生存度(tBHP単独で処置した細胞)は89.90%±2.80%に減少し、0.03mMのtBHPでの侵襲後、55.80%±4.08%に減少した。0.01mMおよび0.03mMのtBHPでの侵襲後、ヒドララジン製剤は、明らかな濃度依存性方式で、tBHP誘発性細胞損傷を阻害した。0.01および0.03mMのtBHPの両方での侵襲後、最大生存能力保護作用が、100μg/mLのヒドララジンで観察された(0.01mMのtBHPに対して109.99%±2.41%;0.03mMのtBHPに対して100.84%±13.00%);対照と比較した場合、これらの差は統計学的に有意であった(P<0.001)。統計学的に有意な保護作用(P<0.01)はまた、0.01mMのtBHPでの侵襲後の30μg/mLのヒドララジンおよび0.03mMのtBHPでの侵襲後のすべての濃度のヒドララジン(P<0.001)でも観察された。
対照(H2O2単独で処置した細胞)の細胞生存度は、0.3mMのH2O2での侵襲後、48.74%±2.40%に減少し、1.0mMのH2O2での侵襲後、41.28%±0.80%に減少した。0.3mMおよび1.0mMのH2O2での侵襲後、ヒドララジン製剤は、明らかな濃度依存性方式でH2O2誘発性細胞損傷を阻害した。0.3mMのH2O2での侵襲後、最大生存能力保護作用が、30μg/mLのヒドララジンで観察された(74.30%±0.80%);対照と比較した場合、この差は統計学的に有意であった(P<0.001)。0.3mMのH2O2での侵襲後、最大生存能力保護作用が30μg/mLのヒドララジンで観察された(68.04%±0.67%);対照と比較した場合、この差は統計学的に有意であった(P<0.001)。統計学的に有意な保護作用はまた、0.3mMのH2O2での侵襲後の100μg/mL(P<0.001)および10μg/mL(P<0.001)のヒドララジン、ならびに1.0mMのH2O2での侵襲後の100μg/mL(P<0.001)のヒドララジンでも観察された。
ProOx低酸素システムを使用して、インビトロの低酸素処置を行った。ARPE−19細胞は、一晩結合させておき、次いで、正常酸素または低酸素条件下で24、48および72時間の間ヒドララジン(0.1−100μg/mL)に曝露した。低酸素において、N2およびCO2ガス供給源付きの、O2およびCO2コントローラー(ProOxモデル110およびProCO2モデル120;BioSpherix Ltd.、Redfield、NY)により温度制御および湿度制御された環境C−チャンバーを使用して1%O2および5%CO2の酸素濃度を維持した。培地を洗浄することによって、反応を停止させ、37℃で3時間、培養培地容量に対して1:10の希釈で5mg/mLのMTTを加えた。インキュベーションの終わりに、MTT溶液を除去し、細胞を0.1mL/ウェルDMSO中に溶解した。SpectraCountプレートリーダー(Packard BioScience、Meridan、CT)を使用して570nmで各試料のODを測定することによって、生存細胞の割合を判定した。
ARPE−19細胞の一酸化窒素(NO)産生に対するヒドララジンの作用
以前のセクションに記載されたように、ヒドララジン製剤への曝露および化学物質とのインキュベーションの後、フェノールレッドの試料およびデキサメタゾンを含まない培養培地を抽出し、亜硝酸塩/硝酸塩Greiss試薬システムを使用して、一酸化窒素(NO)の比較的安定した最終生成物である亜硝酸塩および硝酸塩のレベルを判定した。60μLアッセイ緩衝液中の50μLアリコートのフェノールレッドを含まない培養培地を、それぞれ10μLの硝酸レダクターゼ調製物および硝酸レダクターゼコファクター調製物(独自仕様の濃縮物)(硝酸塩を亜硝酸塩に変換する)と共に、96−ウェルのミクロアッセイプレート内で、室温で60分間インキュベートした。必要とされるインキュベーション時間の後、10μLのDAN試薬を各ウェルに加え、10分間インキュベートし、次いで20μLのNaOHを各ウェルへ加えて反応を停止させた。SpectraCountプレートリーダー(Packard BioScience、Meridan、CT)を使用して、各試料のODを540nmで測定することによって、全亜硝酸塩/硝酸塩を求めた。硝酸塩検量線を用いてデータを計算した。
塩酸ヒドララジン眼科用製剤を用いた非浸出性加齢黄斑変性(ドライ型AMD)の処置
この研究は、ビヒクル対照の、二重盲検、単一中心研究であり、軽度から中程度の非浸出性AMDを有する60名のヒト個人の1つの眼を、局所用塩酸ヒドララジン1%またはビヒクル対照のいずれかの投与を1日3回、2年間受けるようにランダムに割り当てた。すべての対象が12、18および24カ月の期間を完了したら、第1および第2のエンドポイントの分析を行う。
すべての対象が18カ月の期間を完了している場合、査定したベースラインからの桿体妨害時間の変化
すべての対象が24カ月の期間を完了している場合、査定したベースラインからの桿体妨害時間における変化
フラビンタンパク質蛍光の平均強度。OcuMet Beacon(OcuMet Beacon、OcuScience Inc.、Ann Arbor、MI)は、網膜組織のフラビンタンパク質蛍光(FPF)を測定する。このFPF信号は、網膜組織内のミトコンドリアの代謝状態と相関することが示されている。グレイスケール単位(gsu)および平均曲線幅におけるFPFの平均強度は、ベースライン尺度および対照対象と比較して、組織機能障害のレベルを区別するための機能的尺度として使用することができる。窩を中心とした5つのFPF画像を処置眼から得る。512×512ピクセルファイルとして保存したFPF画像を分析して、ヒストグラムを作成する。0から65,536のグレイスケール単位の範囲のピクセル強度のヒストグラムを、処置眼に対してプロットすることによって、グレイスケール平均単位波形を作成する。フラビンタンパク質蛍光像をベースライン、さらに処置後の6、12、18および24カ月の時点で撮る。OcuScience、Incにおいて開発されているコンピュータサイエンスの専門的知識を利用して、マスクされた様式で分析を実施する。
3.9−4.5の間のpHを有する、8−12重量%の間の量の酢酸塩緩衝溶液、
0.5−2重量%の間の量のプロピレングリコール、
0.25−1重量%の間の量の塩化ナトリウム、
0.015−0.06重量%の間の量のメチルパラベン、
0.01−0.04重量%の間の量で存在する、50%溶液の形態での塩化ベンザルコニウムおよび
0.008−0.030重量%の間の量のエデト酸二ナトリウム
を含む眼科用組成物であって、4.0−4.4の間のpHを有する組成物。
2.薬物が塩酸ヒドララジンである、実施形態1に記載の組成物。
3.薬物が、0.5−2重量%の間の量で存在する、単一のまたは合わせた実施形態1または2に記載の組成物。
4.酢酸塩緩衝溶液がpH4.2を有し、10重量%の量で存在する、単一のまたは合わせた実施形態1から3に記載の組成物。
5.酢酸塩緩衝溶液が、酢酸ナトリウムおよび2N酢酸で構成されている、単一のまたは合わせた実施形態1から4に記載の組成物。
6.プロピレングリコールが、1重量%の量で存在する、単一のまたは合わせた実施形態1から5に記載の組成物。
7.メチルパラベンが、0.03重量%で存在する、単一のまたは合わせた実施形態1から6に記載の組成物。
8.50%溶液の形態での塩化ベンザルコニウムが、0.02重量%で存在する、単一のまたは合わせた実施形態1から7に記載の組成物。
9.エデト酸二ナトリウムが、0.015重量%で存在する、単一のまたは合わせた実施形態1から8に記載の組成物。
10.水と、pH3.9−4.5を有する酢酸塩緩衝溶液とを混合することによって、第1の中間混合物を形成するステップであって、酢酸塩緩衝溶液が、製剤中に約8−12重量%の間の酢酸塩緩衝溶液が得られる量で加えられるステップ、
第1の中間混合物にエデト酸二ナトリウムを加えることによって、第2の中間混合物を形成するステップであって、エデト酸二ナトリウムが、製剤中に約0.008−0.030重量%の間のエデト酸二ナトリウムが得られる量で加えられるステップ、
第2の中間混合物にプロピレングリコールを加えることによって、第3の中間混合物を形成するステップであって、プロピレングリコールが、製剤中に約0.5−2重量%の間のプロピレングリコールが得られる量で加えられるステップ、
第3の中間混合物に塩化ナトリウムを加えることによって、第4の中間混合物を形成するステップであって、塩化ナトリウムが、製剤中に約0.25−1重量%の間の塩化ナトリウムが得られる量で加えられるステップ、
第4の中間混合物に塩化ベンザルコニウムを加えることによって、第5の中間混合物を形成するステップであって、塩化ベンザルコニウムが、製剤中に約0.01−0.04重量%の間の塩化ベンザルコニウムが得られる量で加えられるステップ、
第5の中間混合物にメチルパラベンを加えることによって、第6の中間混合物を形成するステップであって、メチルパラベンが、製剤中に約0.015−0.06重量%の間のメチルパラベンが得られる量で加えられるステップ、および
第6の中間混合物にヒドララジンを含む医薬として活性のある薬物を加えることによって、前記製剤を形成するステップ
を含む眼科用製剤を調製するための方法。
11.加えるステップのうちの1つ以上が、加えながら混合するステップを含む、実施形態10に記載の方法。
12.酢酸塩緩衝溶液が、製剤中に10重量%の酢酸塩緩衝剤が得られる量で加えられる、単一のまたは合わせた実施形態10から11に記載の方法。
13.酢酸塩緩衝溶液が、酢酸ナトリウムおよび2N酢酸で構成されている、単一のまたは合わせた実施形態10から12に記載の方法。
14.エデト酸二ナトリウムが、製剤中に0.015重量%のエデト酸二ナトリウムが得られる量で加えられる、請求項単一のまたは合わせた実施形態10から13に記載の方法。
15.プロピレングリコールが、製剤中に15重量%のプロピレングリコールが得られる量で加えられる、単一のまたは合わせた実施形態10から14に記載の方法。
16.塩化ナトリウムが、製剤中に0.5重量%の塩化ナトリウムが得られる量で加えられる、単一のまたは合わせた実施形態10から15に記載の方法。
17.塩化ベンザルコニウムが、製剤中に0.02重量%の塩化ベンザルコニウムが得られる量で加えられる、単一のまたは合わせた実施形態10から16に記載の方法。
18.メチルパラベンが、製剤中に0.03重量%のメチルパラベンが得られる量で加えられる、単一のまたは合わせた実施形態10から17に記載の方法。
19.医薬として活性のある薬物が、0.5−2重量%の間で製剤中に存在するヒドララジンである、単一のまたは合わせた実施形態10から18に記載の方法。
20.黄斑変性のリスクがあるまたは黄斑変性と診断された対象の眼に、請求項1から9のいずれか一項に記載の眼科用組成物または請求項10から19に記載の方法に従い調製された製剤を投与するステップを含む、黄斑変性を処置するための方法。
21.前記黄斑変性が加齢ドライ型黄斑変性である、実施形態20に記載の方法。
22.黄斑変性の処置において使用するための、合わせたもしくは別個の実施形態1から9に記載の組成物または合わせたもしくは別個の実施形態10から19に記載の方法により形成された眼科用製剤。
23.ドライ型加齢黄斑変性の処置において使用するための、実施形態22に記載の組成物または製剤。
Claims (23)
- 組成物であって、約0.02−2重量%の間の量でヒドララジンを含む、医薬として活性のある薬物、
3.9−4.5の間のpHを有する、8−12重量%の間の量の酢酸塩緩衝溶液、
0.5−2重量%の間の量のプロピレングリコール、
0.25−1重量%の間の量の塩化ナトリウム、
0.015−0.06重量%の間の量のメチルパラベン、
0.01−0.04重量%の間の量で存在する、50%溶液の形態での塩化ベンザルコニウムおよび
0.008−0.030重量%の間の量のエデト酸二ナトリウム
を含む眼科用組成物であって、4.0−4.4の間のpHを有する組成物。 - 薬物が塩酸ヒドララジンである、請求項1に記載の組成物。
- 薬物が、0.5−2重量%の間の量で存在する、請求項2に記載の組成物。
- 酢酸塩緩衝溶液がpH4.2を有し、10重量%の量で存在する、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 酢酸塩緩衝溶液が、酢酸ナトリウムおよび2N酢酸で構成されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- プロピレングリコールが、1重量%の量で存在する、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- メチルパラベンが、0.03重量%で存在する、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 50%溶液の形態での塩化ベンザルコニウムが、0.02重量%で存在する、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- エデト酸二ナトリウムが、0.015重量%で存在する、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 眼科用製剤を調製するための方法であって、水と、pH3.9−4.5を有する酢酸塩緩衝溶液とを混合することによって、第1の中間混合物を形成するステップであって、酢酸塩緩衝溶液が、製剤中に約8−12重量%の間の酢酸塩緩衝溶液が得られる量で加えられるステップ、
第1の中間混合物にエデト酸二ナトリウムを加えることによって、第2の中間混合物を形成するステップであって、エデト酸二ナトリウムが、製剤中に約0.008−0.030重量%の間のエデト酸二ナトリウムが得られる量で加えられるステップ、
第2の中間混合物にプロピレングリコールを加えることによって、第3の中間混合物を形成するステップであって、プロピレングリコールが、製剤中に約0.5−2重量%の間のプロピレングリコールが得られる量で加えられるステップ、
第3の中間混合物に塩化ナトリウムを加えることによって、第4の中間混合物を形成するステップであって、塩化ナトリウムが、製剤中に約0.25−1重量%の間の塩化ナトリウムが得られる量で加えられるステップ、
第4の中間混合物に塩化ベンザルコニウムを加えることによって、第5の中間混合物を形成するステップであって、塩化ベンザルコニウムが、製剤中に約0.01−0.04重量%の間の塩化ベンザルコニウムが得られる量で加えられるステップ、
第5の中間混合物にメチルパラベンを加えることによって、第6の中間混合物を形成するステップであって、メチルパラベンが、製剤中に約0.015−0.06重量%の間のメチルパラベンが得られる量で加えられるステップ、および
第6の中間混合物にヒドララジンを含む医薬として活性のある薬物を加えることによって、製剤を形成するステップ
を含む眼科用製剤を調製するための方法。 - 加えるステップの1つ以上が、加えながら混合するステップを含む、請求項10に記載の方法。
- 酢酸塩緩衝溶液が、製剤中に10重量%の酢酸塩緩衝剤が得られる量で加えられる、請求項10から11のいずれか一項に記載の方法。
- 酢酸塩緩衝溶液が酢酸ナトリウムおよび2N酢酸で構成されている、請求項10から12のいずれか一項に記載の方法。
- エデト酸二ナトリウムが、製剤中に0.015重量%のエデト酸二ナトリウムが得られる量で加えられる、請求項10から13のいずれか一項に記載の方法。
- プロピレングリコールが、製剤中に15重量%のプロピレングリコールが得られる量で加えられる、請求項10から14のいずれか一項に記載の方法。
- 塩化ナトリウムが、製剤中に0.5重量%の塩化ナトリウムが得られる量で加えられる、請求項10から15のいずれか一項に記載の方法。
- 塩化ベンザルコニウムが、製剤中に0.02重量%の塩化ベンザルコニウムが得られる量で加えられる、請求項10から16のいずれか一項に記載の方法。
- メチルパラベンが、製剤中に0.03重量%のメチルパラベンが得られる量で加えられる、請求項10から17のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬として活性のある薬物が、0.5−2重量%の間で製剤中に存在するヒドララジンである、請求項10から18のいずれか一項に記載の方法。
- 黄斑変性の処置において使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
- 黄斑変性がドライ型加齢黄斑変性である、請求項20に記載の組成物。
- 黄斑変性のリスクがあるまたは黄斑変性と診断された対象の眼に、請求項1から9のいずれか一項に記載の眼科用組成物または請求項10から19のいずれか一項に記載の方法に従い調製された製剤を投与するステップを含む、黄斑変性を処置するための方法。
- 黄斑変性が、加齢ドライ型黄斑変性である、請求項22に記載の方法。
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