JP7297308B2 - 眼科用医薬組成物及びそれに関する使用 - Google Patents
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Description
本出願は,2016年8月19日に出願された米国仮特許出願第62/377,154号の利益を主張し,その全内容は参照により本明細書に援用される。
0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物。
前記ピロカルピン塩は,ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩である,実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,0.001%(w/wもしくはw/v)~0.090%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩,又は0.01%(w/wもしくはw/v)~0.60%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラク又はその医薬的に許容される塩を更に含む,実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
前記ジクロフェナク塩はジクロフェナクナトリウムである,又は前記ケトロラク塩はケトロラクトロメタミンである,実施形態3に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,滑剤を更に含む,実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
前記滑剤は,ヒアルロン酸又はその医薬的に許容される塩,セルロース又はその誘導体,カルボキシメチルセルロースナトリウム,ヒドロキシエチルセルロース,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,メチルセルロース,デキストラン,ゼラチン,ポリオール,グリセリン,ポリエチレングリコール300,ポリエチレングリコール400,ポリソルベート,プロピレングリコール,ポリビニルアルコール,ポビドン,又はそれらの混合物である,実施形態5に記載の眼科用医薬組成物。
前記滑剤は,ヒアルロン酸ナトリウム又はヒドロキシプロピルメチルセルロース,又はそれらの混合物である,実施形態6に記載の眼科用医薬組成物。
前記ヒアルロン酸ナトリウムが,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.9%(w/wもしくはw/v)の濃度で存在する,並びに/或いは,前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが,0.1%(w/wもしくはw/v)~2.0%(w/wもしくはw/v)の濃度で存在する,実施形態7に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,
(1)0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.001%(w/wもしくはw/v)~0.090%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナクナトリウム,及び0.01%(w/wもしくはw/v)~0.9%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム;
(2)0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.001%(w/wもしくはw/v)~0.090%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナクナトリウム,及び0.1%(w/wもしくはw/v)~2.0%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース;
(3)0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.60%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラクトロメタミン,及び0.01%(w/wもしくはw/v)~0.9%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム;
(4)0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.60%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラクトロメタミン,及び0.1%(w/wもしくはw/v)~2.0%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース;或いは,
(5)0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.001%(w/wもしくはw/v)~0.090%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナクナトリウム,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.9%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,及び0.1%(w/wもしくはw/v)~2.0%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース;
を含む,実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,組成物1~32から選択され,組成物1~32のそれぞれは,ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,ジクロフェナクナトリウム,及びヒアルロン酸ナトリウムを以下のように含む:
前記眼科用医薬組成物は,組成物33~64から選択され,組成物33~64のそれぞれは,ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,ジクロフェナクナトリウム,及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを以下のように含む:
前記眼科用医薬組成物は,組成物65~96から選択され,組成物65~96のそれぞれは,ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,ケトロラクトロメタミン,及びヒアルロン酸ナトリウムを以下のように含む:
前記眼科用医薬組成物は,組成物97~128から選択され,組成物97~128のそれぞれは,ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,ケトロラクトロメタミン,及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを以下のように含む:
前記眼科用医薬組成物は徐放性組成物である,実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,懸濁液,ゲル,軟膏,注入用溶液,スプレー,又は点眼用製剤の形態にある,実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面への移植に適している,実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,対象の結膜下腔,鼻涙管,又は硝子体内への移植に適している,実施形態16に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,対象の眼又は眼の周辺組織への局所送達に適している,実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,医薬的に許容される希釈剤,保存剤,及び/又は溶媒を含む,実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
等張化剤,湿潤剤,緩衝剤,安定剤,pH剤,可溶化剤,増粘剤,及び/又は分散剤を更に含む,実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,最大24時間まで老眼の矯正に有効である,実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,暗視に悪影響を及ぼすことなく老眼を矯正する,実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,視野を不利に狭めることなく老眼を矯正する,実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
対象に,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む,対象における老眼を矯正する方法。
前記ピロカルピン塩は,ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩である,実施形態24に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,0.001%(w/wもしくはw/v)~0.090%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩,又は0.01%(w/wもしくはw/v)~0.60%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラク又はその医薬的に許容される塩を更に含む,実施形態24に記載の方法。
前記ジクロフェナク塩はジクロフェナクナトリウムである,又は前記ケトロラク塩はケトロラクトロメタミンである,実施形態26に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,滑剤を更に含む,実施形態24に記載の方法。
前記滑剤は,ヒアルロン酸又はその医薬的に許容される塩,セルロース又はその誘導体,カルボキシメチルセルロースナトリウム,ヒドロキシエチルセルロース,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,メチルセルロース,デキストラン,ゼラチン,ポリオール,グリセリン,ポリエチレングリコール300,ポリエチレングリコール400,ポリソルベート,プロピレングリコール,ポリビニルアルコール,ポビドン,又はそれらの混合物である,実施形態28に記載の方法。
前記滑剤は,ヒアルロン酸ナトリウム又はヒドロキシプロピルメチルセルロース,又はそれらの混合物である,実施形態29に記載の方法。
前記ヒアルロン酸ナトリウムが,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.9%(w/wもしくはw/v)の濃度で存在する,並びに/或いは,前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが,0.1%(w/wもしくはw/v)~2.0%(w/wもしくはw/v)の濃度で存在する,実施形態30に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,
(1)0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.001%(w/wもしくはw/v)~0.090%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナクナトリウム,及び0.01%(w/wもしくはw/v)~0.9%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム;
(2)0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.001%(w/wもしくはw/v)~0.090%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナクナトリウム,及び0.1%(w/wもしくはw/v)~2.0%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース;
(3)0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.60%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラクトロメタミン,及び0.01%(w/wもしくはw/v)~0.9%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム;
(4)0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.60%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラクトロメタミン,及び0.1%(w/wもしくはw/v)~2.0%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース;或いは,
(5)0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.001%(w/wもしくはw/v)~0.090%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナクナトリウム,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.9%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,及び0.1%(w/wもしくはw/v)~2.0%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース;
を含む,実施形態24に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,組成物1~32から選択され,組成物1~32のそれぞれは,ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,ジクロフェナクナトリウム,及びヒアルロン酸ナトリウムを以下のように含む:
前記眼科用医薬組成物は,組成物33~64から選択され,組成物33~64のそれぞれは,ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,ジクロフェナクナトリウム,及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを以下のように含む:
前記眼科用医薬組成物は,組成物65~96から選択され,組成物65~96のそれぞれは,ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,ケトロラクトロメタミン,及びヒアルロン酸ナトリウムを以下のように含む:
前記眼科用医薬組成物は,組成物97~128から選択され,組成物97~128のそれぞれは,ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,ケトロラクトロメタミン,及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを以下のように含む:
前記眼科用医薬組成物は徐放性組成物である,実施形態24に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,懸濁液,ゲル,軟膏,注入用溶液,スプレー,又は点眼用製剤の形態にある,実施形態24に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面への移植に適している,実施形態24に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,対象の結膜下腔,鼻涙管,又は硝子体内への移植に適している,実施形態39に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,対象の眼又は眼の周辺組織への局所送達に適している,実施形態24に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,医薬的に許容される希釈剤,保存剤,及び/又は溶媒を含む,実施形態24に記載の方法。
等張化剤,湿潤剤,緩衝剤,安定剤,pH剤,可溶化剤,増粘剤,及び/又は分散剤を更に含む,実施形態24に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,最大24時間まで老眼の矯正に有効である,実施形態24に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,暗視に悪影響を及ぼすことなく老眼を矯正する,実施形態24に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,視野を不利に狭めることなく老眼を矯正する,実施形態24に記載の方法。
前記対象は:
a)累進又は二焦点レンズを使用できない,又は将来使用しない,眼鏡装用者である;
b)白内障手術を受けたことがある;
c)角膜処置後に老眼を発症した;
d)単焦点又は多焦点眼内レンズを有する;
e)コンタクトレンズを使用し,単眼視野レンズに耐容しない;
f)コンタクトレンズを使用し,多焦点レンズに耐容しない;
g)角膜手術後に高次収差を患う;
h)遠視又は斜視を患う;
i)メガネの度数の変化に耐容しない;
j)急激なメガネの度数の変化を経験した;
k)累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある;及び/又は
l)夜間又は暗光条件下での高次収差を患う;
実施形態24に記載の方法。
前記投与は,局所的又は外科的介入によるものである,実施形態24に記載の方法。
前記外科的介入は,前記眼科用医薬組成物を,対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面に投与する工程を含む,実施形態48に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,対象の結膜下腔,鼻涙管,又は硝子体内に投与される,実施形態49に記載の方法。
対象に,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む,対象における瞳孔のサイズを縮小させる方法。
対象に,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む,対象における縮瞳を誘発させる方法。
対象に,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む,対象の眼における被写界深度を増大させる方法。
対象に,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む,対象の眼における高次収差の程度を軽減する方法。
対象に,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む,対象における非矯正の近見及び遠見視力を改善する方法。
0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を含むインプラント。
0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を含むキット。
対象における老眼を矯正する方法であって,
該方法は,対象における瞳孔のサイズを縮小する眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で対象に投与することを含み,
前記眼科用医薬組成物は,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む,前記方法。
前記眼科用医薬組成物は,1適用につき2回まで,1日あたり3適用まで投与される,実施形態24-55,58,68,及び70のいずれか1つに記載の方法。
前記眼科用医薬組成物を,対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む,対象における老眼を矯正する方法に使用するための,実施形態1~23,67及び69のいずれか1つに記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物を,対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む,対象における瞳孔のサイズを縮小させる方法に使用するための,実施形態1~23,67及び69のいずれか1つに記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物を,対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む,対象における縮瞳を誘発させる方法に使用するための,実施形態1~23,67及び69のいずれか1つに記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物を,対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む,対象の眼における被写界深度を増大させる方法に使用するための,実施形態1~23,67及び69のいずれか1つに記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物を,対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む,対象の眼における高次収差の程度を軽減する方法に使用するための,実施形態1~23,67及び69のいずれか1つに記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物を,対象の眼に局所的又は外科的介入により投与することを含む,対象における非矯正の近見及び遠見視力を改善する方法に使用するための,実施形態1~23,67及び69のいずれか1つに記載の眼科用医薬組成物。
ヒト又は動物の体を治療する方法に使用するための,実施形態1~23,67及び69のいずれか1つに記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,不利に遠見視力を低下させることなく老眼を矯正する,実施形態1に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,不利に遠見視力を低下させることなく老眼を矯正する,実施形態24に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,組成物1~32のいずれか1つから選択され,0.1%(w/wもしくはw/v),0.8%(w/wもしくはw/v),又は1.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む,実施形態10に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,組成物1~32のいずれか1つから選択され,0.1%(w/wもしくはw/v),0.8%(w/wもしくはw/v),又は1.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む,実施形態33に記載の方法。
0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩,0.1%(w/wもしくはw/v)~2.0%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び医薬的に許容される担体を含む,眼科用医薬組成物。
前記ピロカルピン塩は,ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩である,実施形態71に記載の眼科用医薬組成物。
0.01%(w/wもしくはw/v)~0.9%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含む,実施形態72に記載の眼科用医薬組成物。
0.001%(w/wもしくはw/v)~0.090%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩,又は0.01%(w/wもしくはw/v)~0.60%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラク又はその医薬的に許容される塩を更に含む,実施形態73に記載の眼科用医薬組成物。
前記ジクロフェナク塩はジクロフェナクナトリウムである,又は前記ケトロラク塩はケトロラクトロメタミンである,実施形態74に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,
(1)0.1%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.1%(w/wもしくはw/v)~1.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,及び0.001%(w/wもしくはw/v)~0.012%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナクナトリウム;或いは,
(2)0.1%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.1%(w/wもしくはw/v)~1.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,及び0.01%(w/wもしくはw/v)~0.50%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラクトロメタミン;
を含む,実施形態75に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,
(1)0.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.8%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース,0.1%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,及び0.006%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナクナトリウム;或いは,
(2)0.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.8%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース,0.1%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,及び0.50%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラクトロメタミン;
を含む,実施形態76に記載の眼科用医薬組成物。
(1)0.01%(w/wもしくはw/v)~0.9%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,又は0.001%(w/wもしくはw/v)~0.090%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナクナトリウム,又はそれらの混合物;或いは,
(2)0.01%(w/wもしくはw/v)~0.9%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,又は0.01%(w/wもしくはw/v)~0.60%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラクトロメタミン,又はそれらの混合物;
を更に含む,実施形態72の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,
(1)0.1%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.1%(w/wもしくはw/v)~1.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース,そして更に0.01%(w/wもしくはw/v)~0.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,又は0.001%(w/wもしくはw/v)~0.012%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナクナトリウム,又はそれらの混合物;或いは,
(2)0.1%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.1%(w/wもしくはw/v)~1.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース,そして更に0.01%(w/wもしくはw/v)~0.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,又は0.01%(w/wもしくはw/v)~0.50%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラクトロメタミン,又はそれらの混合物;
を含む,実施形態72に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,
(1)0.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.8%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース,そして更に0.1%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,又は0.006%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナクナトリウム,又はそれらの混合物;或いは,
(2)0.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.8%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース,そして更に0.1%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,又は0.50%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラクトロメタミン,又はそれらの混合物;
を含む,実施形態79に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,医薬的に許容される希釈剤,保存剤,及び/又は溶媒を含む,実施形態71に記載の眼科用医薬組成物。
等張化剤,湿潤剤,緩衝剤,安定剤,pH剤,可溶化剤,増粘剤,及び/又は分散剤,を更に含む,実施形態71に記載の眼科用医薬組成物。
前記眼科用医薬組成物は,最大24時間まで老眼の矯正に有効である,実施形態71に記載の眼科用医薬組成物。
対象に,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩,0.1%(w/wもしくはw/v)~2.0%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む,対象における老眼を矯正する方法。
前記ピロカルピン塩は,ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩である,実施形態84に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.9%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウムを更に含む,実施形態85に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,0.001%(w/wもしくはw/v)~0.090%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩,又は0.01%(w/wもしくはw/v)~0.60%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラク又はその医薬的に許容される塩を更に含む,実施形態86に記載の方法。
前記ジクロフェナク塩はジクロフェナクナトリウムである,又は前記ケトロラク塩はケトロラクトロメタミンである,実施形態87に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,
(1)0.1%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.1%(w/wもしくはw/v)~1.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,及び0.001%(w/wもしくはw/v)~0.012%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナクナトリウム;或いは,
(2)0.1%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.1%(w/wもしくはw/v)~1.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,及び0.01%(w/wもしくはw/v)~0.50%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラクトロメタミン;
を含む,実施形態88に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,
(1)0.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.8%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース,0.1%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,及び0.006%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナクナトリウム;或いは,
(2)0.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.8%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース,0.1%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,及び0.50%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラクトロメタミン;
を含む,実施形態89に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,
(1)0.01%(w/wもしくはw/v)~0.9%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,又は0.001%(w/wもしくはw/v)~0.090%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナクナトリウム,又はそれらの混合物;或いは,
(2)0.01%(w/wもしくはw/v)~0.9%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,又は0.01%(w/wもしくはw/v)~0.60%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラクトロメタミン,又はそれらの混合物;
を更に含む,実施形態85に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,
(1)0.1%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.1%(w/wもしくはw/v)~1.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース,そして更に0.01%(w/wもしくはw/v)~0.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,又は0.001%(w/wもしくはw/v)~0.012%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナクナトリウム,又はそれらの混合物;或いは,
(2)0.1%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.1%(w/wもしくはw/v)~1.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース,そして更に0.01%(w/wもしくはw/v)~0.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,又は0.01%(w/wもしくはw/v)~0.50%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラクトロメタミン,又はそれらの混合物;
を含む,実施形態85に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,
(1)0.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.8%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース,そして更に0.1%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,又は0.006%(w/wもしくはw/v)の濃度のジクロフェナクナトリウム,又はそれらの混合物;或いは,
(2)0.2%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.8%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース,そして更に0.1%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒアルロン酸ナトリウム,又は0.50%(w/wもしくはw/v)の濃度のケトロラクトロメタミン,又はそれらの混合物;
を含む,実施形態92に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,医薬的に許容される希釈剤,保存剤,及び/又は溶媒を含む,実施形態85に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,等張化剤,湿潤剤,緩衝剤,安定剤,pH剤,可溶化剤,増粘剤,及び/又は分散剤を更に含む,実施形態85に記載の方法。
前記眼科用医薬組成物は,最大24時間まで老眼の矯正に有効である,実施形態85に記載の方法。
前記投与は,局所的又は外科的介入によるものである,実施形態85に記載の方法。
前記対象は:
a)累進又は二焦点レンズを使用できない,又は将来使用しない,眼鏡装用者である;
b)白内障手術を受けたことがある;
c)角膜処置後に老眼を発症した;
d)単焦点又は多焦点眼内レンズを有する;
e)コンタクトレンズを使用し,単眼視野レンズに耐容しない;
f)コンタクトレンズを使用し,多焦点レンズに耐容しない;
g)角膜手術後に高次収差を患う;
h)遠視又は斜視を患う;
i)メガネの度数の変化に耐容しない;
j)急激なメガネの度数の変化を経験した;
k)累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある;及び/又は
l)夜間又は暗光条件下での高次収差を患う;
実施形態85に記載の方法。
対象に,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩,0.1%(w/wもしくはw/v)~2.0%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む,対象における瞳孔のサイズを縮小させる方法。
対象に,0.01%(w/wもしくはw/v)~0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩,0.1%(w/wもしくはw/v)~2.0%(w/wもしくはw/v)の濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び医薬的に許容される担体を含む眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む,対象の眼における被写界深度を増大させる方法。
当業者であれば,本明細書に記載された事項に関し多くの改変及び他の実施形態が頭に浮かぶであろうが,これらも明細書の説明及び添付の図面に示された教示の利益を有する。したがって,本開示は,開示された特定の実施形態に限定するものではなく,改変及び他の実施形態も添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが,それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用されており,限定を目的とするものではない。
他に特に定義されない限り,本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は,本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。他に言及されない限り,本明細書で使用又は企図される技法は,当業者に周知の標準的な方法である。本開示の実施は,他に示されない限り,当分野の技術の範囲内である眼科用医薬製剤及び使用に関する従来の技術を使用するであろう。材料,方法及び実施例は例示にすぎず,限定するものではない。以下は,例示として提示されており,本開示の範囲を限定することを意図しない。
・遠点:屈折器ヘッド/検査フレームにおける最善距離メガネの度数。6/9(0.6)Snellen文字を見る。対象が不鮮明を報告するまでプラス球面レンズのパワーを上げる(+aジオプター)。負レンズを使って繰り返す(-bジオプター)。bの手前で負号を取り除く。遠点での被写界深度=(a+b)ジオプター。
・近点:屈折器ヘッド/検査フレーム中+2.5ジオプター加算での最善距離メガネの度数方。40cmの距離でJ2活字体を見る。対象が不鮮明を報告するまで,プラス球面レンズのパワーを上げる(+xジオプター)。負レンズを使って繰り返す(-yジオプター)。yの手前で負号を取り除く。近点での被写界深度=(x+y)ジオプター。
老眼は加齢に関連した眼の劣化である。老眼は一般に,遠近調節幅が徐々に減少していくために近点距離に対象物の焦点を合わせる能力の低下を生じる。老眼の眼は,迅速かつ容易に近点距離の所で対象物に焦点を合わせる能力を失っている。
本開示によれば,眼科用医薬組成物は,治療的に有効な量の副交感神経興奮薬又はその医薬的に許容される塩を含む。
本開示の眼科用医薬組成物を治療的に有効な量で直接投与することにより老眼の症状を患っている対象を治療することが本開示の目的である。したがって,眼科用医薬組成物の投与は,老眼の症状を軽減又は排除して,通常の読み取り距離付近の物体を含む,近い距離の物体に焦点を合わせる患者の能力を改善することができる。また,眼科用医薬組成物の投与は,累進又又は二焦点レンズの使用の際の不快感又は転倒の危険性の著しい減少,及び/又は眼科手術後のぼやけ及びかすみを軽減又は完全な軽減を引き起こし得る。
a)累進又は二焦点レンズを使用できない,又は将来使用しない,眼鏡装用者である;
b)白内障手術を受けたことがある;
c)角膜処置後に老眼を発症した;
d)単焦点又は多焦点眼内レンズを有する;
e)コンタクトレンズを使用し,単眼視野レンズに耐容しない;
f)コンタクトレンズを使用し,多焦点レンズに耐容しない;
g)角膜手術後に高次収差を患う;
h)遠視又は斜視を患う;
i)メガネの度数の変化に耐容しない;
j)急激なメガネの度数の変化を経験した;
k)累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある;及び/又は
l)夜間又は暗光条件下での高次収差を患う。
いくつかの実施形態では,本開示にかかる眼科用医薬組成物は,例えば,眼科手術歴が無く老眼の症状を有する対象における,他の健康状態の治療にも使用してもよい。いくつかの実施形態では,本開示にかかる眼科用医薬組成物は,次の症状がある対象に使用してもよい:(a)極端な皮膚症状(例,トライポフォビア,魚鱗癬),(b)多発性アレルギー症候群,及び/又は(c)糖尿病。いくつかの実施形態では,本開示にかかる眼科用医薬組成物は,次の種類の眼科手術を受けた対象に使用してもよい:(a)白内障の眼内レンズ挿入術,(b)レーザー手術(レーザー光線による角膜曲率形成術(LASIK),光屈折角膜切除術(PRK),又はそれらに類似する手術,及び/又は(c)有水晶体眼内レンズ挿入術。いくつかの実施形態では,本開示にかかる眼科用医薬組成物は,眼科手術が推奨されていない小児の症例(例えば,小児期の斜視)に使用してもよい。
a)累進又は二焦点レンズを使用できない,又は将来使用しない,眼鏡装用者である;
b)白内障手術を受けたことがある;
c)角膜処置後に老眼を発症した;
d)単焦点又は多焦点眼内レンズを有する;
e)コンタクトレンズを使用し,単眼視野レンズに耐容しない;
f)コンタクトレンズを使用し,多焦点レンズに耐容しない;
g)角膜手術後に高次収差を患う;
h)遠視又は斜視を患う;
i)メガネの度数の変化に耐容しない;
j)急激なメガネの度数の変化を経験した;
k)累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある;及び/又は
l)夜間又は暗光条件下での高次収差を患う。
a)累進又は二焦点レンズを使用できない,又は将来使用しない,眼鏡装用者である;
b)白内障手術を受けたことがある;
c)角膜処置後に老眼を発症した;
d)単焦点又は多焦点眼内レンズを有する;
e)コンタクトレンズを使用し,単眼視野レンズに耐容しない;
f)コンタクトレンズを使用し,多焦点レンズに耐容しない;
g)角膜手術後に高次収差を患う;
h)遠視又は斜視を患う;
i)メガネの度数の変化に耐容しない;
j)急激なメガネの度数の変化を経験した;
k)累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある;及び/又は
l)夜間又は暗光条件下での高次収差を患う。
a)累進又は二焦点レンズを使用できない,又は将来使用しない,眼鏡装用者である;
b)白内障手術を受けたことがある;
c)角膜処置後に老眼を発症した;
d)単焦点又は多焦点眼内レンズを有する;
e)コンタクトレンズを使用し,単眼視野レンズに耐容しない;
f)コンタクトレンズを使用し,多焦点レンズに耐容しない;
g)角膜手術後に高次収差を患う;
h)遠視又は斜視を患う;
i)メガネの度数の変化に耐容しない;
j)急激なメガネの度数の変化を経験した;
k)累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある;及び/又は
l)夜間又は暗光条件下での高次収差を患う。
a)累進又は二焦点レンズを使用できない,又は将来使用しない,眼鏡装用者である;
b)白内障手術を受けたことがある;
c)角膜処置後に老眼を発症した;
d)単焦点又は多焦点眼内レンズを有する;
e)コンタクトレンズを使用し,単眼視野レンズに耐容しない;
f)コンタクトレンズを使用し,多焦点レンズに耐容しない;
g)角膜手術後に高次収差を患う;
h)遠視又は斜視を患う;
i)メガネの度数の変化に耐容しない;
j)急激なメガネの度数の変化を経験した;
k)累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある;及び/又は
l)夜間又は暗光条件下での高次収差を患う。
a)累進又は二焦点レンズを使用できない,又は将来使用しない,眼鏡装用者である;
b)白内障手術を受けたことがある;
c)角膜処置後に老眼を発症した;
d)単焦点又は多焦点眼内レンズを有する;
e)コンタクトレンズを使用し,単眼視野レンズに耐容しない;
f)コンタクトレンズを使用し,多焦点レンズに耐容しない;
g)角膜手術後に高次収差を患う;
h)遠視又は斜視を患う;
i)メガネの度数の変化に耐容しない;
j)急激なメガネの度数の変化を経験した;
k)累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある;及び/又は
l)夜間又は暗光条件下での高次収差を患う。
本開示の他の態様は,本開示にかかる眼科用医薬組成物を含む,異なる製剤(例えば,インプラント又はキット)に関する。
a)累進又は二焦点レンズを使用できない,又は将来使用しない,眼鏡装用者である;
b)白内障手術を受けたことがある;
c)角膜処置後に老眼を発症した;
d)単焦点又は多焦点眼内レンズを有する;
e)コンタクトレンズを使用し,単眼視野レンズに耐容しない;
f)コンタクトレンズを使用し,多焦点レンズに耐容しない;
g)角膜手術後に高次収差を患う;
h)遠視又は斜視を患う;
i)メガネの度数の変化に耐容しない;
j)急激なメガネの度数の変化を経験した;
k)累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある;及び/又は
l)夜間又は暗光条件下での高次収差を患う。
a)累進又は二焦点レンズを使用できない,又は将来使用しない,眼鏡装用者である;
b)白内障手術を受けたことがある;
c)角膜処置後に老眼を発症した;
d)単焦点又は多焦点眼内レンズを有する;
e)コンタクトレンズを使用し,単眼視野レンズに耐容しない;
f)コンタクトレンズを使用し,多焦点レンズに耐容しない;
g)角膜手術後に高次収差を患う;
h)遠視又は斜視を患う;
i)メガネの度数の変化に耐容しない;
j)急激なメガネの度数の変化を経験した;
k)累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある;及び/又は
l)夜間又は暗光条件下での高次収差を患う。
瞳孔サイズが変化することによる影響の1つは,被写界深度(DoF)と視力の変化である。目の被写界深度は,目が固定屈折状態にありながら網膜像がもはや対象からはっきりとはっきりと見えなくなるまで,見ている物体を目に近づけたり遠ざけたりできるジオプターの距離として定義される(Atchison & Smith,2000,Optics of the human eye,Edinburgh UK,Butterworths-Heinemann,p. 217)。測定される被写界深度(DoF)は,瞳孔サイズ,視力及び周囲試験条件を含むいくつかの要因に依存する。DoFに関連する主な要因は,Wang & Ciufredda (2006,Surv Ophthalmol 51:75-85)and later by Pallikaris et al (2011,J Ophthalmol 284961,doi: 10.1155/2011/284961)により包括的にリビューされている。
DoFは,デフォーカス曲線を作成した後に,推定することができる(Toto et al.,2007,J Cataract Refract Surg 33:1419-1425; Gupta et al.,2007,Cont Lenses Anterior Eye 30:119-124; Cillino et al.,2008,Ophthalmology 115:1508-1516; Cleary et al.,2010,J Cataract Refract Surg 36:762-770)。デフォーカス曲線は,眼球の前に配置された一連の試行用球面レンズの度数に関連する,測定された視力(y軸)のグラフプロットである。これは,さまざまな心理物理的手法を使用して導出されうる刺激反応曲線である。臨床現場では,デフォーカス曲線を作成するためのデータを得ることは時間がかかり,かつ患者の集中力喪失を含むいくつかの誤差の原因になりがちである。
本実施例の目的は,臨床設定での目の定期健診に随行する,老眼及び単焦点又は多焦点IOLインプラントにおける被写界深度(DoF)と視力に対する瞳孔のサイズの実変化の効果を測定することである。瞳孔のサイズの縮小はDoFを増加させ,ひいては視力を向上させることになる。
ピロカルピンの使用は,局所点眼後に刺激や炎症のリスクを伴う。
1.瞳孔サイズの測定
自動屈折率測定中にアラインメント(位置合わせ)を確認するために使用される赤外線撮像システムを使って,瞳孔サイズを測定した。可視光に変換され,拡大され,装置の観察画面上に表示された瞳孔の赤外線画像により,ユーザーが瞳孔を観察し,通常の使用中に器具をアラインメントできる。対象が無限遠のターゲットを見たときの垂直及び水平瞳孔径が,画面上で定規を用いて測定された。二つの測定値の平均値を記録し,垂直及び水平メリディア倍率の両方について倍率補正(およそ×7~×8倍)した。
すべての視力測定は,遠点距離ではSnellen視力表及び近点距離ではJaeger視力表を使って取得した。すべての値はHallidayの変換表を使用して10進表記に変換した。
最良の矯正距離の度数のメガネを通してSnellen視力表の20/30行を見るように患者に依頼した。患者が不鮮明(ぼやけ)を報告するまで,0.25D刻みで屈折率計ヘッド中のプラス球を増加させた(+aジオプター)。この手順を負レンズを使って繰り返した(-bジオプター)。遠点でのDoF=(a+b)ジオプター。この操作は,日常の周囲採光条件(350ルクス)下で,老眼と偽水晶体眼の両群で単眼視ベースで実施した。
最良の矯正距離のメガネ度数を,屈折率計ヘッドに+2.50D刻みで増加させ,患者は0.40mの距離でJ2活字体の行を見るように要求された。屈折率計ヘッドのプラス度(plus power)は,患者が不鮮明(ぼやけ)を報告するまで0.25D刻みで増加させた(+xジオプター)。この手順を負レンズを用いて繰り返した(-yジオプター)。近点でのDoF=(x+y)ジオプター。この手順は,老眼において日常周辺採光条件(350ルクス)下で単眼視ベースで実施した。
研究は,ヘルシンキ宣言の原則に従った連続的な前向き非ランダム化介入試験であった。すべての老眼の対象は,目の定期健診に参加した患者から募集された。除外基準は,弱視,眼疾患や手術,白内障,黄斑変性,不規則な瞳孔,瞳孔動態や視覚の質に影響を与えることが知られている任意の全身症状の既往歴を有する症例を含んだ。偽水晶体眼患者も,目の定期検査に参加した者から募集された。除外基準は,弱視,眼の合併症,円環体又は多焦点IOLでの移植,黄斑変性の徴候,莢膜の肥厚,不規則な瞳孔,瞳孔動態や視覚の質に影響を与えることが知られている任意の全身症状の既往歴を有する症例を含んだ。適切な場合,測定は左右両眼から取った。すべての対象は,この調査の性質と目的を十分に知らされた。
データを,次の目的で分析した:
1)老眼と偽水晶体眼への点滴注入により非矯正遠見視力が影響を受けたかどうかを調べる(ウィルコクソン符号付順位検定);
2)老眼と偽水晶体眼への点滴注入により非矯正近見視力が影響を受けたかどうかを調べる(ウィルコクソン符号付順位検定);
3)老眼と偽水晶体眼との間での遠点距離のDoF測定値を比較するため(t検定);
4)測定された瞳孔のサイズ,年齢及び近点距離でのDoF測定値の間に何らかの関係があったかどうかを調べる(ピアソンの相関係数);
5)測定された瞳孔のサイズ,年齢及び遠点距離でのDoF測定値の間に何らかの関係があったかどうかを調べる(ピアソンの相関係数);及び
6)遠点距離でのDoFの何らかの変化が瞳孔のサイズの変化と関係があったかどうかを調べる(ピアソン相関係数)。
27人(27)の対象に片眼あたり1滴を投与し,18人(18)の対象に,眼科用医薬組成物を片眼あたり2滴を投与した。片眼あたり2滴を投与する対象の場合,2回目の点眼は1回目の点眼から数秒後に投与した。
y=0.409-0.289x(r=-0.437,n=53,p<0.001)[式1]。
同様に,近点でのΔDoF(y,ジオプター)とΔ瞳孔径(x,mm)を等式化する最小二乗回帰直線は,以下の形態であった:
y=0.352-0.253x(r=-0.429,n=53,p<0.001)[式2]。
45人の対象がこのパイロット試験に参加しており,そのうち29名が老眼であり16名が偽水晶体眼(移植した単焦点IOLを有する対象)であった。45人の対象のうち合計9名(20%)が点滴薬注入後に軽度の刺激を訴えた。1名は乾燥を訴え,1名は視界のぼやけを認め,1名は吐き気や頭痛を感じ,3名が刺すような感覚を訴え,そして別の3名が点眼後にヒリヒリするような感覚を表明した。点眼薬を注入した後に全体的な不満を表明した対象は一名もいなかった。
CSF-1は,0.2%ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩,0.006%ジクロフェナクナトリウム,0.1%ヒアルロン酸ナトリウム及び0.8%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する局所眼科用点眼薬である。本実施例では,百分位数は重量(w/w)により決定される。該製剤は,縮瞳を提供し,老眼の一時的補正のために被写界深度を増加させるように設計されている。プラセボは,活性成分を除いた治験薬と同じ成分を含有する。
本実施例は,老眼の対象に対して実施された,二重盲検の無作為のプラセボ対照,双方向交差反復投与試験であった。インフォームドコンセントに署名しスクリーニング評価を受けた後,次のように対象を1:1の比で2つの治療順序のいずれかに無作為に振り分けた。
スクリーニング期間:21日間まで(包括);
治療期間:29日間;及び
経過観察期間:14日間。
1)老眼対象におけるCSF-1の反復投与の安全性及び忍容性を確立すること;及び
2)老眼対象におけるCSF-1の反復投与の有効性を決定すること。
1.瞳孔サイズの測定
自動屈折率測定中にアライメントを確認するために用いられる赤外線撮像システムを使って,瞳孔のサイズを測定した。可視光に変換され,拡大され,装置の観察画面上に表示された瞳孔の赤外線画像により,ユーザーが瞳孔を観察し,通常の使用中に器具をアラインメントできる。対象が無限遠のターゲットを見たときの垂直及び水平瞳孔径が,画面上で定規を用いて測定された。二つの測定値の平均値を記録し,垂直及び水平メリディア倍率の両方について倍率補正(およそ×7~×8倍)した。
すべての視力測定は,遠点距離と近点距離でFDA承認の標準EDTRS視力表を使って取得した。EDTRS視力表は,Snellen,10進数及びlogMAR表記において視力測定値を提供する。それらの視力表のデザインは,logMARスケール上の,1行の文字列から次の行へのレターサイズの単純な0.1単位刻みの列,及びSnellenや10進数のような別の表記への変換のためのスケールを特徴とする。例えば,対象が4M距離のETDRS視力表中,20/20 Snellen視力として指定された,第11行の上の文字だけを識別できる時,対象の視力は,20/20の表記の脇に0.0 logMARとして又は1.0の10進数として表記することができる。次の行,すなわち第12行の上の文字を識別できる視力は,-0.1 logMAR又は1.25の10進数又は20/16 Snellenの視力を示すだろう。logMAR表記は,より精度が高く,有効な統計学的比較を提供する。遠見視力は,視力検査の際に標準的な高周囲照明のもとで(~3,000ルクス)単眼視(右眼に続き左眼で)と両眼視下で,左右の眼で測定した。近見視力は,標準的な高(~3,000ルクス)周囲照明のもとで単眼(右眼に続き左眼で)と両眼視下で,左右の眼で測定し,そしてより低い(20~1,000ルクス)照明のもとで測定を繰り返した。
視野は,当業界で既知の対面試験と一般に呼称される標準的な臨床試験を使って評価した。この試験は,各眼の視野の上方,下方,及び鼻腔及び側頭領域における任意の視野喪失又は異常をチェックする。
最良の矯正距離の度数のメガネを通して視力表の0.1 logMAR行を見るように患者は要求された。患者が不鮮明(ぼやけ)を報告するまで,0.25D刻みで屈折率計ヘッド中のプラス球を増加させた(+aジオプター)。この手順を負レンズを使って繰り返した(-bジオプター)。遠点でのDoF=(a+b)ジオプター。この操作は,日常の周囲採光条件(~3000ルクス)下で単眼視ベースで実施した。
最良の矯正距離の度数のメガネを通して視力表の0.1 logMAR行を見るように患者は要求された。患者が不鮮明(ぼやけ)を報告するまで,0.25D刻みで屈折率計ヘッド中のプラス球体を増加させた(+aジオプター)。この手順を負レンズを用いて繰り返した(-yジオプター)。近点でのDoF=(a+b)ジオプター。この手順を,日常的な周辺採光条件(~3000ルクス)下で単眼視ベースで実施した。
初回効果エンドポイントを,logMAR表記法に従った裸眼近見(UNVA)視力の0.2又は0.3改善として定義した。これは,近見視力(40cm)用の標準的なEDTRS視力表を使った視力の2行又は3行の改善に等しかった。
研究は,ヘルシンキ宣言の原則に従った,老眼におけるCSF-1の安全性、忍容性および有効性を確立するための,二重盲検、二重中心、ランダム化、プラセボ対照、反復投与、クロスオーバー試験であった。すべての老眼の対象は,目の定期健診に参加した患者から募集された。全ての対象は,logMARスケール上の0.0に等しい少なくとも20/20の最善矯正視力を有し,全員が近視付加が>+1.00ジオプターである老眼鏡又は遠近両用眼鏡に依存していた。加えて,全ての対象は,球状部品が±0.75ジオプター以下でありそして/又は円筒部品が±0.75 DC以下,任意の主経線に沿った屈折が1.00ジオプター以下であるような,光学距離補正なしか又は低度の距離補正を必要とした。除外基準は,弱視,眼疾患や手術,白内障,黄斑変性,不規則な瞳孔,8~15ルクスの周囲照明下での片目の2.5mm未満の自然瞳孔径,瞳孔動態や視覚の質に影響を与えることが知られている任意の全身症状の既往歴を有する症例を含んだ。適宜,測定は左右両眼から取った。すべての対象は,この調査の性質と目的を十分に知らされた。
データを,次の目的で分析した:
1)点眼薬により非矯正遠見視力が影響を受けたかどうかを調べる;
2)点眼薬により非矯正近見視力が影響を受けたかどうかを調べる;
3)点眼薬により瞳孔のサイズが影響を受けたかどうかを調べる;
4)点眼薬により遠見及び近見での被写界深度が影響を受けたかどうかを調べる。
36人の対象(21人の女性と15人の男性,平均年齢51.5歳[sd=±4.43],範囲44.5~62.5歳)が試験を完了した。
非矯正遠見視力
一定濃度のピロカルピンが毛様体筋を刺激して遠近調節をもたらし,遠見視力を減少させるだろう(例えば,Emsley,1972,Optics of Vision,第5版,Visual Optics 第1巻,London UK,Butterworths,88頁;Williams,1976,J Am Optom Assoc 47:761-764; Mazor他,1979,Br J Ophthalmol 63:48-51; Edgar他,1999,Graefes Arch Clin Opthalmol 237:117-124参照)。CSF-1は,非矯正近見視力を改善したが,非矯正遠見視力を低下させなかった。遠見視力が損なわれなかったので(表3),データはCSF-1により遠近調節が全く触発されなかったことを示す。より具体的には,CSF-1で処置した場合,予想外に眼の91.7%が非矯正遠見視力の変化を示さなかった。プラセボを使用した場合,眼の86.2%のみが非矯正遠見視力の変化を示さなかった。
ピロカルピン濃度が0.5%以上の場合のみ近見視力を向上させるのに有効である(米国特許第9,579,308号)。しかしながら,本試験結果は,高周囲照明下でCSF-1を使用した場合の患者の41.7%,プラセボを使用した場合の患者の22.2%において(p=0.0348),40cmでの両眼視の裸眼近見視力が予想外にも2行分以上改善したことを示す(表4)。低周囲照明下では,患者の41.7%が予想外に両眼視の非矯正近見視力のそのような増加を明確に示すとして記録されたが,一方でプラセボを使用した場合はそのような増加を示すと記録されたのはわずか16.7%であった(p=0.0067)(表5)。
ピロカルピンの濃度が低いと(1%以下),瞳孔のサイズにほとんど影響を与えないだろう(Mazor他,1979,Br J Opthalmol 63:48-51; Edgar他,1999,Graefes Arch Clin Exp Opthalmol 237:117-124)。しかしながら,本試験によれば,CSF-1投与前では平均4.29mmであったがCSF-1点眼後には平均3.10mmへ縮瞳したという予想外でかつ意味のある結果が明らかになった(第7表)。機序に関する理論に拘束されることはないが,この試験結果は,CSF-1が調節(accommodation)ではなく縮瞳を通して作用することを示唆している。
被写界深度は瞳孔のサイズと反比例の関係を有する。瞳孔のサイズが減少すると被写界深度が増加する。ピロカルピンの濃度が低いと(1%以下),,瞳孔のサイズにほとんど影響を与えないだろう(Mazor他,1979,Br J Opthalmol 63:48-51; Edgar他,1999,Graefes Arch Clin Exp Opthalmol 237:117-124)。従って,DoFの増加は1%未満のピロカルピン投与によるものではないと予想される。しかしながら,本試験では,遠点と近点距離の両方において,プラセボ投与後に観察された変化と比較してCSF-1投与後の被写界深度に予想外の有意な増加が生じることを明らかにした(表8)。
ピロカルピンの塩を含有する局所点眼薬は,涙液膜の涙液産生と安定性の減少の両方に起因するドライアイを誘発しうる(Nuzzi他,1998,Int Opthalmol 22:31-35; Baffa他,2008,Arq Bras Opthalmol 71:18-21)。予想外に,本試験は,CSF-1又はプラセボのいずれかの使用後も涙液膜の安定性において,有意な変化,すなわち減少か増加のいずれも示さなかった(表9)。
ピロカルピンにより生じる縮瞳は,周囲光量が低下すると視野と視力に影響する可能性がある。よって,夜間に良好な視覚が必要とされる場合に,視野の部分的喪失や重要なタスクを実行する能力が低下していることに気づくことがある。予想外にも,患者がCSF-1又はプラセボのいずれかを使用した場合に,視野の全体の大きさについて何らかの低下又は縮小の報告はなかった。試験結果は,薬剤群とプラセボ群の両方において,視野を試験した23人の患者全員が正常な視野でありかつ全く視野の縮小を示さないことを明らかにした。本試験の開始時には,対象の75%がメガネなしで夜間に運転することができると報告した。CSF-1又はプラセボの使用後,この割合がそれぞれ83%と86%に増加した。
Claims (22)
- 0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,及び医薬的に許容される担体からなる眼科用医薬組成物。
- 前記ピロカルピン塩は,ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩である,請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
- 前記眼科用医薬組成物は徐放性組成物である,請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
- 前記眼科用医薬組成物は,懸濁液,ゲル,軟膏,注入用溶液,スプレー,又は点眼用製剤の形態にある,請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
- 前記眼科用医薬組成物は,対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面への移植に適している;又は前記眼科用医薬組成物は,対象の結膜下腔,鼻涙管,又は硝子体内への移植に適している;又は前記眼科用医薬組成物は,対象の眼又は眼の周辺組織への局所送達に適している,請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
- 最大24時間まで老眼を矯正するための,請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
- 暗視に悪影響を及ぼすことなく又は視野を不利に狭めることなく老眼を矯正するための,請求項1に記載の眼科用医薬組成物。
- 0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,及び医薬的に許容される担体からなる眼科用医薬組成物であって,対象における老眼を矯正するための眼科用医薬組成物。
- 前記ピロカルピン塩は,ピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩である,請求項8に記載の眼科用医薬組成物。
- 前記眼科用医薬組成物は徐放性組成物である,請求項8に記載の眼科用医薬組成物。
- 前記眼科用医薬組成物は,懸濁液,ゲル,軟膏,注入用溶液,スプレー,又は点眼用製剤の形態にある,請求項8に記載の眼科用医薬組成物。
- 前記眼科用医薬組成物は,対象の眼又は眼の周辺組織の内部又は表面への移植に適している;又は,前記眼科用医薬組成物は,対象の結膜下腔,鼻涙管,又は硝子体内への移植に適している;又は,前記眼科用医薬組成物は,対象の眼又は眼の周辺組織への局所送達に適している,請求項8に記載の眼科用医薬組成物。
- 最大24時間まで老眼を矯正するための,請求項8に記載の眼科用医薬組成物。
- 暗視に悪影響を及ぼすことなく又は視野を大きく狭めることなく老眼を矯正するための,請求項8に記載の眼科用医薬組成物。
- 前記対象は以下の特徴の少なくとも1つを有する:
a)累進又は二焦点レンズを使用できない,又は将来使用しない,眼鏡装用者である;
b)白内障手術を受けたことがある;
c)角膜処置後に老眼を発症した;
d)単焦点又は多焦点眼内レンズを有する;
e)コンタクトレンズを使用し,単眼視野レンズに耐容しない;
f)コンタクトレンズを使用し,多焦点レンズに耐容しない;
g)角膜手術後に高次収差を患う;
h)遠視又は斜視を患う;
i)メガネの度数の変化に耐容しない;
j)急激なメガネの度数の変化を経験した;
k)累進又は二焦点レンズを使用すると転倒の危険がある;及び/又は
l)夜間又は暗光条件下での高次収差を患う
,請求項8に記載の眼科用医薬組成物。 - 0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,及び医薬的に許容される担体からなる眼科用医薬組成物であって,対象における瞳孔のサイズを縮小させるための眼科用医薬組成物。
- 0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,及び医薬的に許容される担体からなる眼科用医薬組成物であって,対象における縮瞳を誘発させるための眼科用医薬組成物。
- 0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,及び医薬的に許容される担体からなる眼科用医薬組成物であって,対象の眼における被写界深度を増大させるための眼科用医薬組成物。
- 0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,及び医薬的に許容される担体からなる眼科用医薬組成物であって,対象の眼における高次収差の程度を軽減するための眼科用医薬組成物。
- 0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,及び医薬的に許容される担体からなる眼科用医薬組成物であって,対象における非矯正の近見及び遠見視力を改善するための眼科用医薬組成物。
- 0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,及び医薬的に許容される担体からなる眼科用医薬組成物を含むインプラント。
- 0.4%(w/wもしくはw/v)の濃度のピロカルピン又はその医薬的に許容される塩,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,及び医薬的に許容される担体からなる眼科用医薬組成物を含むキット。
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