ES2934790T3 - Composiciones farmacéuticas oftálmicas y usos que se relacionan con las mismas - Google Patents
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Abstract
La divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas oftálmicas que comprenden pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable. Los aspectos de la divulgación se relacionan además con usos y preparaciones de composiciones farmacéuticas oftálmicas que comprenden pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable, para corregir la presbicia y otras afecciones oculares en un sujeto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas oftálmicas y usos que se relacionan con las mismas
Campo
La divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas oftálmicas que comprenden pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Aspectos de la divulgación se refieren adicionalmente a composiciones farmacéuticas oftálmicas que comprenden pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable, para uso en corregir la presbicia y otras afecciones oculares en un sujeto.
Antecedentes
La presbicia es una deficiencia de la visión de cerca que resulta de una pérdida gradual de la acomodación del cristalino, usualmente después de los 40 a 45 años de edad. Es el cambio fisiológico más común que ocurre en el ojo adulto y puede afectar significativamente la calidad de vida y la productividad cuando no se corrige (Frick et al., 2015, Ophthalmology 122(8): 1706-1710; Goertz et al., 2014, Acta Ophthalmologica 92(6): 497-500; Patel et al., 2007, Community eye health/ International Centre for Eye Health 20(63): 40-41). El síntoma principal de esta afección es una visión borrosa progresiva al realizar tareas de cerca (leer, coser, trabajar en una computadora, etc.). Esto puede ocurrir en ausencia de cualquier síntoma visual asociado con la visión de lejos. Se estima que la prevalencia mundial de la presbicia será de 1.400 millones de personas para 2020 ((Holden et al., 2008, Archives of Ophthalmology 126(12): 1731-1739).
Los métodos para corregir la presbicia pueden incluir sistemas de lentes de enfoque fijo y variable (anteojos o lentes de contacto con diseño monofocal, bifocal o multifocal) y procedimientos quirúrgicos que modifican la óptica de la córnea, reemplazan el cristalino con una óptica fija diferente o intentan restaurar al menos parcialmente la acomodación activa (Charman, 2014, Ophthalmic & Physiological Optics: the Journal of the College of Optometrists 34(1): 8-29, Charman, 2014, Ophthalmic & Physiological Optics: the Journal of the College of Optometrists 34(4): 397 426; Gil-Cazorla et al., 2016, British Journal of Ophthalmology 100(1): 62-70). Sin embargo, los sistemas de lentes correctivos pueden ser engorrosos o brindar un tratamiento inadecuado, mientras que los métodos quirúrgicos pueden ser invasivos y no están exentos de riesgos. Por ejemplo, un paciente puede tener problemas con la visión nocturna después de la intervención quirúrgica. Actualmente, no se dispone de preparaciones farmacéuticas clínicamente eficaces para tratar los síntomas de la presbicia.
El documento WO 2015/122853 divulga una composición oftálmica farmacológica para uso en la corrección de la presbicia. La composición comprende hialuronato de sodio, diclofenaco sódico y clorhidrato de pilocarpina. El documento US 2010/016395 divulga composiciones oftálmicas para el tratamiento de la presbicia que comprenden una combinación de parasimpaticomiméticos y antiinflamatorios no esteroides. El agente parasimpaticomimético puede ser pilocarpina o sus sales. Jain et al in Journal of Analytical & Pharmaceutical Research, vol. 2, no. 3, divulgan sistemas de suministro de fármacos oculares. El documento 4,255,415 divulga un gel oftálmico tópico.
De acuerdo con lo anterior, para evitar las claras desventajas de los pacientes que se ven obligados a utilizar lentes correctivas o a someterse a cirugías no deseadas con riesgos, sigue subsistiendo la necesidad de nuevas formas de mejorar o corregir la presbicia.
Resumen
La divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas oftálmicas que comprenden pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La divulgación también proporciona preparaciones (por ejemplo, kit o implante) que comprenden composiciones farmacéuticas oftálmicas que comprenden pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los aspectos de la divulgación proporcionan adicionalmente composiciones para utilizar en métodos útiles para corregir la presbicia y otras afecciones oculares en un sujeto.
La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto. Descripción de los Dibujos
Los expertos en la materia comprenderán que los dibujos, que se describen a continuación, tienen únicamente fines ilustrativos. Los dibujos no pretenden limitar el alcance de las presentes enseñanzas de ninguna manera.
La FIG. 1 ilustra la relación entre el cambio en la profundidad de campo (ADoF) y el cambio en el tamaño de la pupila (Apupila) en el grupo de presbicia (círculo lleno) y el grupo pseudofáquico (círculo abierto) que miran letras distantes (6 m) después de la instilación de gotas de una composición farmacéutica oftálmica no de acuerdo con la divulgación.
La FIG. 2 ilustra la relación entre el cambio en la profundidad de campo (ADoF) y el cambio en el tamaño de la pupila (Apupila) en el grupo de presbicia (círculo lleno) que miran letras cercanas (40 cm) después de la instilación de gotas de una composición farmacéutica oftálmica que no está de acuerdo con esta descripción.
Descripción detallada
Muchas modificaciones y otras realizaciones de las divulgaciones expuestas en el presente documento vendrán a la mente de un experto con conocimientos básicos en la técnica a la que pertenecen estas divulgaciones que tienen el beneficio de las enseñanzas presentadas en las descripciones anteriores y los dibujos asociados. Por lo tanto, se debe entender que las divulgaciones no se limitan a las realizaciones específicas divulgadas y que las modificaciones y otras realizaciones están destinadas a estar incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Aunque en el presente documento se emplean términos específicos, se utilizan solo en un sentido genérico y descriptivo y no con fines de limitación.
Definiciones
A menos que se defina específicamente de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entienden comúnmente un experto con conocimientos básicos en la técnica a la que pertenece esta divulgación. A menos que se indique lo contrario, las técnicas empleadas o contempladas en el presente documento son metodologías estándar bien conocidas por aquellos expertos con conocimientos básicos en la técnica. La práctica de la presente divulgación empleará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de usos y preparaciones farmacéuticas oftálmicas, que están dentro de la experticia en la técnica. Los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no limitantes. Lo siguiente se presenta a modo de ilustración y no pretende limitar el alcance de la divulgación.
Para mayor comodidad, en el presente documento se recopilan determinados términos empleados en toda la solicitud (que incluyen las especificaciones, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas).
Como se utilizan en el presente documento, las formas singulares “un”, “una” y “el” también incluyen las formas plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Además, en la medida en que los términos “que incluye”, “incluye”, “que tiene”, “tiene”, “con” o variantes de los mismos se utilicen en la descripción detallada y/o en las reivindicaciones, dichos términos están destinados a ser inclusivo de la misma manera que el término “que comprende”.
Como se utiliza en el presente documento, el término “administrar” se refiere a la colocación de una composición farmacéutica oftálmica en un sujeto por un método o ruta que da como resultado al menos una localización parcial de la composición farmacéutica en un sitio deseado o ubicación del tejido (por ejemplo, sobre el ojo del sujeto o tejido que rodea el ojo). Por ejemplo, una composición se puede administrar tópicamente al ojo de un sujeto o al tejido que rodea el ojo. Alternativamente, una composición se puede administrar a través de una intervención quirúrgica en o sobre el ojo de un sujeto o el tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones de esta divulgación, la composición farmacéutica oftálmica se puede administrar por cualquier ruta apropiada que resulte en un tratamiento efectivo en el sujeto, es decir, la administración resulte en el suministro a un lugar o tejido deseado en el sujeto donde al menos una porción de la pilocarpina o se ubica una sal farmacéuticamente aceptable en un sitio o ubicación del tejido deseado. En algunas realizaciones de esta divulgación, la composición farmacéutica oftálmica se puede administrar varias veces en un período de tiempo corto, por ejemplo, en unos pocos segundos o minutos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica se puede administrar dos veces dentro de 2 segundos, 5 segundos, 10 segundos, 30 segundos, 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos, 20 minutos, o 30 minutos. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica se puede administrar 3 veces dentro de 2 segundos, 5 segundos, 10 segundos, 30 segundos, 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos, 20 minutos, o 30 minutos. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica se puede administrar 4 veces dentro de 2 segundos, 5 segundos, 10 segundos, 30 segundos, 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos, 20 minutos, o 30 minutos.
El término “composición” se refiere a una mezcla que contiene uno(s) componente(s) terapéuticamente activo(s) y un portador o excipiente, tal como un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable que es convencional en la técnica y que es adecuado para la administración a un sujeto para los propósitos terapéuticos previstos. El componente terapéuticamente activo puede incluir por ejemplo, pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable de la divulgación. En algunas realizaciones, la composición puede estar en la forma de una suspensión, gel, ungüento, solución inyectable, pulverizador, o formulación de gotas para ojos (es decir, composiciones que son adecuadas para administración de gotas para ojos). En algunas realizaciones, cuando la composición está en la forma de una formulación de gotas para ojos, cada solución de gotas para ojos puede estar en el volumen de desde aproximadamente 5 microlitros a aproximadamente 10 microlitros, desde aproximadamente 10 microlitros a aproximadamente 20 microlitros, desde aproximadamente 20 microlitros a aproximadamente 50 microlitros, desde aproximadamente 50 microlitros a aproximadamente 100 microlitros, desde aproximadamente 100 microlitros a aproximadamente 250 microlitros, o desde aproximadamente 250 microlitros a aproximadamente 500 microlitros.
Los términos “comprender”, “tener” e “ incluir” son verbos de enlace abiertos. Cualesquier formas o tiempos de uno o más de estos verbos, tales como “comprende”, “que comprende”, “tiene”, “que tiene”, “incluye” y “que incluye”, también
son abiertos. Por ejemplo, cualquier método que “comprende”, “tiene” o “ incluye” una o más etapas no se limita(n) a poseer solo esas una o más etapas y también puede cubrir otras etapas no enumeradas. De manera similar, cualquier composición que “comprende”, “tiene” o “incluye” una o más características no se limita(n) a poseer solo esas una o más características y puede cubrir otras características no enumeradas. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo, “tal como”) proporcionado con respecto a ciertas realizaciones en el presente documento tiene la intención de ilustrar mejor la presente divulgación y no impone una limitación en el alcance de la presente divulgación reivindicada de otro modo. Ningún lenguaje en la especificación se debe interpretar como una indicación de cualquier elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la presente divulgación.
El término “que consiste esencialmente en” permite la presencia de materiales o etapas adicionales que “no afectan materialmente las características básicas y novedosas” de la invención reivindicada.
El término “que consiste en” se refiere a composiciones, métodos y componentes respectivos de los mismos como se describe en el presente documento, que son exclusivos de cualquier elemento no mencionado en esa descripción de la realización.
Como se utiliza en el presente documento, los términos “corregir”, “que corrige” o “corrección” se refieren a una disminución o mejora en la gravedad de la presbicia. La mejora puede ser completa, por ejemplo, la ausencia total de presbicia. La mejora también puede ser parcial, de modo que la cantidad de presbicia sea menor que la que habría estado presente sin la exposición a los métodos y composiciones de la presente divulgación. El grado de la presbicia se puede determinar mediante cualquier método conocido en la técnica para el examen oftálmico.
La frase “oftálmicamente aceptable” se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para uso en contacto con los ojos y tejidos circundantes de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Las agencias de aprobación de fármacos (por ejemplo, EMA, US-FDA) proporcionan orientación y aprueban compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación farmacéuticamente aceptables. Se pueden encontrar ejemplos en Farmacopeas.
La frase “portador oftálmicamente aceptable” se emplea en el presente documento para referirse a un material farmacéuticamente aceptable elegido entre un solvente, medio de dispersión, diluyente, dispersión, auxiliar de suspensión, agente tensioactivo, agente isotónico, un agente espesante o emulsionante, un conservante, nanopartículas con cubierta de núcleo, polímero, péptido, proteína, célula, hialuronidasa y mezclas de los mismos, que sean compatibles con la administración farmacéutica. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica oftálmica. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionen funciones terapéuticas suplementarias, adicionales o mejoradas.
La frase “composición farmacéutica oftálmica” se refiere a una composición farmacéutica que es útil para fabricar un medicamento para administrarlo en el ojo de un mamífero.
El término “sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)” se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos utilizados en las presentes composiciones. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sulfato, citrato, malato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato, y similares. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina. Por otro lado, ciertos compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica comprende diclofenaco sódico. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica comprende ketorolaco trometamina.
El término “estadísticamente significativo” o “significativamente” se refiere a la significación estadística. El término se refiere a la evidencia estadística de que existe una diferencia. Se puede definir como la probabilidad de tomar una decisión para rechazar la hipótesis nula cuando la hipótesis nula es realmente cierta. La decisión a menudo se toma utilizando el valor p. Puede utilizarse cualquier otra medida de importancia significativa que sea bien conocida en la técnica.
Los términos “sujeto” e “individuo” se utilizan indistintamente en el presente documento y se refieren a un animal, por ejemplo un humano, al que se proporciona o se proporcionan tratamiento con los métodos y composiciones descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el sujeto es un humano.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a la cantidad de agente terapéutico (por ejemplo, pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable) o composición farmacéutica, suficiente para reducir al menos uno o más síntoma(s) de la enfermedad o trastorno o para proporcionar el efecto deseado. Por ejemplo, puede ser la cantidad que mejore temporalmente, o incluso elimine la presbicia, de modo que la visión de cerca del ojo tratado se restablezca temporalmente parcial o completamente. Por ejemplo, puede ser la cantidad que provoque una reducción significativa de las molestias o el riesgo de caídas al utilizar lentes progresivas o bifocales. Por ejemplo, puede ser la cantidad que disminuya o alivie por completo la borrosidad y el oscurecimiento después de una cirugía ocular.
Como se utiliza en el presente documento, los términos “tratar”, “tratamiento” o “que trata” se refieren a una mejora o eliminación de una enfermedad o trastorno, o al menos un síntoma discernible de los mismos. En algunas realizaciones, “tratamiento” o “que trata” se refiere a una mejora o eliminación de al menos un parámetro físico medible, no necesariamente discernible por el paciente. Por ejemplo, el tratamiento puede permitir que el paciente enfoque visualmente objetos a una distancia cercana, que incluye objetos a una distancia alrededor de una distancia de lectura normal. En algunas realizaciones, el tratamiento es eficaz para mejorar o eliminar la presbicia durante aproximadamente 24 horas, 23 horas, 22 horas, 21 horas, 20 horas, 19 horas, 18 horas, 17 horas, 16 horas, 15 horas, 14 horas, 13 horas, 12 horas, 11 horas, 10 horas, 9 horas, 8 horas, 7 horas, 6 horas, 5 horas, 4 horas, 3 horas, 2 horas o 1 hora. En algunas realizaciones, el tratamiento es efectivo para mejorar o eliminar la presbicia hasta por 24 horas. La extensión de la presbicia se puede determinar mediante cualquier método conocido en la técnica para el examen oftálmico.
Por ejemplo, en una realización, el tratamiento se mide por la agudeza visual no corregida de lejos y de cerca de un sujeto, que se puede tomar utilizando una tabla optométrica estándar aceptable, por ejemplo, tabla de Snellen de lejos y tablas de Jaeger de cerca, o una tabla de estudio de retinopatía diabética de tratamiento temprano (ETDRS). Todos los valores se pueden convertir a notación decimal utilizando la tabla de conversión de Halliday.
En otra realización, el tratamiento se mide mediante la evaluación clínica de la profundidad de campo, que se puede obtener utilizando aberrometría de frente de onda estándar o de acuerdo con las siguientes instrucciones:
• De lejos: mejor prescripción de anteojos para distancia en cabezal refractor/montura de prueba. Mire 6/9 (0.6) letra de Snellen. Aumente la potencia de la esfera positiva hasta que los informes del sujeto sean borrosos (+a Dioptrías). Repita utilizando lentes negativas (-b Dioptrías). Retire el signo negativo delante de b. Profundidad de campo de lejos = (a b) Dioptrías.
• De cerca: mejor prescripción de anteojos para distancia Adición de 2.5 Dioptrías en el cabezal refractor/montura de prueba. Mire la impresión J2 a 40 cm. Aumente la potencia de la esfera positiva hasta que los informes del sujeto sean borrosos (+x Dioptrías). Repita utilizando lentes negativas (-y Dioptrías). Retire el signo negativo delante de y. Profundidad de campo de cerca = (x y) Dioptrías.
En aún otra realización, el tratamiento se mide por el cambio del tamaño de la pupila, que se puede evaluar mediante el sistema de formación de imágenes por infrarrojos utilizado para comprobar la alineación durante la autorrefractometría. La imagen infrarroja de la pupila convertida en luz visible, ampliada y mostrada en la pantalla de visualización del instrumento permite al usuario observar la pupila y alinear el instrumento durante el uso normal. Los diámetros de la pupila vertical y horizontal se pueden medir en la pantalla con una regla mientras el sujeto miraba al objetivo infinito. El promedio de las dos medidas se puede registrar y corregir para el aumento (aproximadamente x7 a x8) tanto para los meridianos verticales como para los horizontales. El tamaño de la pupila también se puede medir con un aberrómetro y un pupilómetro.
En aún otra realización, el tratamiento se mide por la apariencia de la pupila, que puede incluir inspeccionar las pupilas para ver si tienen el mismo tamaño (1 mm o menos de diferencia puede ser normal), forma regular, reactividad a la luz y acomodación directa y consensuada.
En aún otra realización, el tratamiento se mide mediante evaluaciones objetivas no invasivas de las 3a, 4a y 5a aberraciones oculares de orden superior (tal como coma, aberración esférica y trébol), que se pueden realizar utilizando aberrometría de frente de onda estándar.
Se debe entender que esta divulgación no se limita a la metodología, los protocolos y los reactivos, etc., particulares, descritos en el presente documento y, como tales, pueden variar. La terminología utilizada en el presente documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares solamente, y no pretende limitar el alcance de la presente divulgación, que se define únicamente por las reivindicaciones.
Tratamiento farmacológico para la presbicia
La presbicia típicamente un deterioro ocular relacionado con la edad. La presbicia normalmente se desarrolla como una disminución de la capacidad para enfocar objetos a distancias cercanas debido a una pérdida gradual de la amplitud acomodativa. Un ojo con presbicia pierde la capacidad de enfocar rápida y fácilmente objetos a distancias cercanas.
A modo de antecedente, cuando un emétrope joven se fija en un objeto cercano, se producen dos cambios principales en el ojo: la acomodación y la miosis. La acomodación es un cambio en el poder refractivo del cristalino. El cristalino se vuelve más redondo, por lo que aumenta su poder de refracción. La miosis es una disminución en el tamaño de la pupila por la cual aumenta la profundidad de campo y disminuyen las aberraciones de alto orden.
A nivel molecular, tanto la miosis como la acomodación ocurren bajo la influencia del sistema nervioso parasimpático. La unión de fármacos parasimpaticomiméticos a los receptores muscarínicos induce la contracción muscular del músculo ciliar y el esfínter de la pupila, y aumenta el poder refractivo del ojo. Si esta estimulación es lo suficientemente fuerte, parte de la pérdida de la capacidad del cristalino para cambiar de forma y posición que normalmente ocurre con la edad se podría superar mientras se mantiene esta estimulación.
La presbicia se ha corregido con el uso de anteojos, lentes de contacto o implantes intraoculares y ablación o incrustaciones corneales. Los métodos quirúrgicos que se han propuesto para corregir la presbicia no restauran completamente la funcionalidad acomodativa natural del ojo que se ha reducido por el envejecimiento natural o por otros medios. Se han propuesto tratamientos farmacológicos para restaurar la pérdida natural de la funcionalidad acomodativa del ojo que conduce a la presbicia.
Hasta la fecha, no se dispone de preparaciones farmacéuticas clínicamente eficaces para tratar los síntomas de la presbicia. La presente divulgación proporciona composiciones y métodos simples, convenientes y cómodos de utilizar para pacientes que padecen los síntomas de la presbicia.
Composiciones oftálmicas de la divulgación
De acuerdo con la presente divulgación, una composición farmacéutica oftálmica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco parasimpaticomimético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El fármaco parasimpaticomimético es la pilocarpina.
La pilocarpina en forma de clorhidrato o nitrato es un miótico que se ha utilizado en forma de gotas durante varias décadas para tratar el glaucoma. La aplicación tópica a largo plazo de ciertas concentraciones de pilocarpina se ha asociado con varios efectos secundarios adversos oculares y sistémicos indeseables, por ejemplo, dispersión de pigmento, ojo seco, inflamación del tracto uveal, sinequia posterior, espasmo del músculo ciliar, visión borrosa, miosis, espasmo acomodativo, dolores de cabezal frontales, párpados espasmódicos, inyección conjuntival, cataratas, quistes irídicos, desprendimiento de retina, náuseas, vómitos, salivación, lagrimeo, sudoración, edema pulmonar y espasmo bronquial. (Havener, 1970, WH Ocular Pharmacology 2nd ed. CV Mosby & Co, USA, pp. 207-243; Zimmer and Wheeler, 1982, Ophthalmology 89:76-80; Nuzzi et al., 1998, Int Ophthalmol 22:31-35; Pop et al., 2000, Oftalmologia 52:44-48; Diestelhorst, 2000, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 238:433-439; Nordmann et al., 2000, Br J Ophthalmol 84:181-185). Estos efectos adversos generalmente se asocian con el uso crónico de pilocarpina al 1% o mayor concentración, de forma regular con varias dosis al día. Además, el efecto de la pilocarpina sobre la pupila se ve afectado por el color y la pigmentación del iris (Barbee and Smith, 1957, Am J Ophthalmol 44:617-622; Harris and Galpin, 1971, Am J Ophthalmol 72:923-925; Smith et al., 1978, Brit J Ophthalmol 62:314-317).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende una sal farmacéuticamente aceptable de pilocarpina. En las realizaciones preferidas, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina.
En algunas realizaciones de las composiciones farmacéuticas oftálmicas, la pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable pueden estar presentes en la cantidad desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.4%, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.35%, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.3%, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.25%, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.2%, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.15%, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.1 %, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.05%, desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 0.4%, desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 0.35%, desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 0.3%, desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 0.25%, desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 0.2%, desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 0.15%, desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 0.1 %, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.4%, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.35%, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.3%, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.25%, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.2%, desde
aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.15%, desde aproximadamente 0.15% hasta aproximadamente 0.4%, desde aproximadamente 0.15% hasta aproximadamente 0.35%, desde aproximadamente 0.15% hasta aproximadamente 0.3%, desde aproximadamente 0.15% hasta aproximadamente 0.25%, desde aproximadamente 0.15% hasta aproximadamente 0.2%, desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 0.4%, desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 0.35%, desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 0.3%, desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 0.25%, desde aproximadamente 0.25% hasta aproximadamente 0.4%, desde aproximadamente 0.25% hasta aproximadamente 0.35%, desde aproximadamente 0.25% hasta aproximadamente 0.3%, desde aproximadamente 0.3% hasta aproximadamente 0.4%, desde aproximadamente 0.3% hasta aproximadamente 0.35%, desde aproximadamente 0.35% hasta aproximadamente 0.4%, o a aproximadamente 0.01 %, aproximadamente 0.05%, aproximadamente 0.1 %, aproximadamente 0.15%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.25%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.35%, aproximadamente 0.4%. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica puede comprender adicionalmente un fármaco antiinflamatorio no esteroide (NSAID) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El NSAID puede reducir o eliminar la inflamación local que podría ocurrir debido a la estimulación provocada por un fármaco parasimpaticomimético (por ejemplo, pilocarpina).
Los NSAID son bien conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, un NSAID adecuado es diclofenaco. Ejemplos adicionales de NSAID incluyen nepafenaco, meloxicam, ketorolaco, bromfenaco, bendazac, flurbiprofeno, suprofeno, pranoprofeno, oxifenbutazona, surprofeno e indometacina. De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende adicionalmente diclofenaco. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende adicionalmente ketorolaco. Alternativamente, una composición farmacéutica oftálmica puede no comprender un NSAID.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica puede comprender además una sal farmacéuticamente aceptable de un NSAID. Los ejemplos no limitantes de dichas sales incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, en particular, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica comprende adicionalmente diclofenaco sódico. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende adicionalmente ketorolaco trometamina. Alternativamente, una composición farmacéutica oftálmica puede no comprender una sal farmacéuticamente aceptable de un NSAID.
En algunas realizaciones de las composiciones farmacéuticas oftálmicas, diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, diclofenaco sódico) pueden estar presentes en la cantidad desde aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 0.090 %, desde aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 0.080 %, desde aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 0.070 %, desde aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 0.060 %, desde aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 0.050%, desde aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 0.040 %, desde aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 0.030 %, desde aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 0.020 %, aproximadamente 0.001% a aproximadamente 0.012%, desde aproximadamente 0.001 %a aproximadamente 0.011 %, desde aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 0.010 %, desde aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 0.009 %, desde aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 0.008 %, desde aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 0.007 %, desde aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 0.006 %, desde aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 0.005 %, desde aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 0.003 %, desde aproximadamente 0.003 % hasta aproximadamente 0.090 %, desde aproximadamente 0.003 % hasta aproximadamente 0.080 %, desde aproximadamente 0.003 % hasta aproximadamente 0.070 %, desde aproximadamente 0.003 % hasta aproximadamente 0.060 %, desde aproximadamente 0.003 % hasta aproximadamente 0.050 %, desde aproximadamente 0.003 % hasta aproximadamente 0.040 %, desde aproximadamente 0.003 % hasta aproximadamente 0.030 %, desde aproximadamente 0.003 % hasta aproximadamente 0.020 %, aproximadamente 0.003 % a aproximadamente 0.012 %, desde aproximadamente 0.003 % hasta aproximadamente 0.011 %, desde aproximadamente 0.003 % hasta aproximadamente 0.010 %, desde aproximadamente 0.003 % hasta aproximadamente 0.009 %, desde aproximadamente 0.003 % hasta aproximadamente 0.008 %, desde aproximadamente 0.003 % hasta aproximadamente 0.007 %, desde aproximadamente 0.003 % hasta aproximadamente 0.006 %, desde aproximadamente 0.003 % hasta aproximadamente 0.005 %, desde aproximadamente 0.005 % hasta aproximadamente 0.090 %, desde aproximadamente 0.005 % hasta aproximadamente 0.080 %, desde aproximadamente 0.005 % hasta aproximadamente 0.070 %, desde aproximadamente 0.005 % hasta aproximadamente 0.060 %, desde aproximadamente 0.005 % hasta aproximadamente 0.050 %, desde aproximadamente 0.005 % hasta aproximadamente 0.040 %, desde aproximadamente 0.005 % hasta aproximadamente 0.030 %, desde aproximadamente 0.005 % hasta
aproximadamente 0.020 %, aproximadamente 0.005 % a aproximadamente 0.012%, desde aproximadamente 0.005 % hasta aproximadamente 0.011 %, desde aproximadamente 0.005 % hasta aproximadamente 0.010 %, desde aproximadamente 0.005 % hasta aproximadamente 0.009 %, desde aproximadamente 0.005 % hasta aproximadamente 0.008 %, desde aproximadamente 0.005 % hasta aproximadamente 0.007 %, desde aproximadamente 0.005 % hasta aproximadamente 0.006 %, desde aproximadamente 0.006 % hasta aproximadamente 0.090 %, desde aproximadamente 0.006 % hasta aproximadamente 0.080 %, desde aproximadamente 0.006 % hasta aproximadamente 0.070 %, desde aproximadamente 0.006 % hasta aproximadamente 0.060 %, desde aproximadamente 0.006 % hasta aproximadamente 0.050 %, desde aproximadamente 0.006 % hasta aproximadamente 0.040 %, desde aproximadamente 0.006 % hasta aproximadamente 0.030 %, desde aproximadamente 0.006 % hasta aproximadamente 0.020 %, aproximadamente 0.006 % a aproximadamente 0.012% , desde aproximadamente 0.006 % hasta aproximadamente 0.011 %, desde aproximadamente 0.006 % hasta aproximadamente 0.010 %, desde aproximadamente 0.006 % hasta aproximadamente 0.009 %, desde aproximadamente 0.006 % hasta aproximadamente 0.008 %, desde aproximadamente 0.006 % hasta aproximadamente 0.007 %, desde aproximadamente 0.007 % hasta aproximadamente 0.090 %, desde aproximadamente 0.007 % hasta aproximadamente 0.080 %, desde aproximadamente 0.007 % hasta aproximadamente 0.070 %, desde aproximadamente 0.007 % hasta aproximadamente 0.060 %, desde aproximadamente 0.007 % hasta aproximadamente 0.050 %, desde aproximadamente 0.007 % hasta aproximadamente 0.040 %, desde aproximadamente 0.007 % hasta aproximadamente 0.030 %, desde aproximadamente 0.007 % hasta aproximadamente 0.020 %, desde aproximadamente 0.007 % hasta aproximadamente 0.012 %, desde aproximadamente 0.007 % hasta aproximadamente 0.011 %, desde aproximadamente 0.007 % hasta aproximadamente 0.010%, desde aproximadamente 0.007 % hasta aproximadamente 0.009 %, desde aproximadamente 0.007 % hasta aproximadamente 0.008 %, desde aproximadamente 0.008 % hasta aproximadamente 0.090 %, desde aproximadamente 0.008 % hasta aproximadamente 0.080 %, desde aproximadamente 0.008 % hasta aproximadamente 0.070 %, desde aproximadamente 0.008 % hasta aproximadamente 0.060 %, desde aproximadamente 0.008 % hasta aproximadamente 0.050 %, desde aproximadamente 0.008 % hasta aproximadamente 0.040 %, desde aproximadamente 0.008 % hasta aproximadamente 0.030 %, desde aproximadamente 0.008 % hasta aproximadamente 0.020 %, desde aproximadamente 0.008 % hasta aproximadamente 0.012 %, desde aproximadamente 0.008 % hasta aproximadamente 0.011 %, desde aproximadamente 0.008 % hasta aproximadamente 0.010 %, desde aproximadamente 0.008 % hasta aproximadamente 0.009 %, desde aproximadamente 0.009 % hasta aproximadamente 0.090 %, desde aproximadamente 0.009 % hasta aproximadamente 0.080 %, desde aproximadamente 0.009 % hasta aproximadamente 0.070 %, desde aproximadamente 0.009 % hasta aproximadamente 0.060 %, desde aproximadamente 0.009 % hasta aproximadamente 0.050 %, desde aproximadamente 0.009 % hasta aproximadamente 0.040 %, desde aproximadamente 0.009 % hasta aproximadamente 0.030 %, desde aproximadamente 0.009 % hasta aproximadamente 0.020 %, desde aproximadamente 0.009 % hasta aproximadamente 0.012 %, desde aproximadamente 0.009 % hasta aproximadamente 0.011 %, desde aproximadamente 0.009 hasta aproximadamente 0.010, desde aproximadamente 0.010% hasta aproximadamente 0.090 %, desde aproximadamente 0.010 % hasta aproximadamente 0.080 %, desde aproximadamente 0.010 % hasta aproximadamente 0.070 %, desde aproximadamente 0.010% hasta aproximadamente 0.060%, desde aproximadamente 0.010% hasta aproximadamente 0.050 %, desde aproximadamente 0.010% hasta aproximadamente 0.040 %, desde aproximadamente 0.010% hasta aproximadamente 0.030%, desde aproximadamente 0.010 % hasta aproximadamente 0.020 %, desde aproximadamente 0.010 hasta aproximadamente 0.012, desde aproximadamente 0.010 hasta aproximadamente 0.011, desde aproximadamente 0.011 % hasta aproximadamente 0.090 %, desde aproximadamente 0.011 % hasta aproximadamente 0.080 %, desde aproximadamente 0.011 % hasta aproximadamente 0.070 %, desde aproximadamente 0.011 % hasta aproximadamente 0.060 %, desde aproximadamente 0.011 % hasta aproximadamente 0.050 %, desde aproximadamente 0.011 % hasta aproximadamente 0.040 %, desde aproximadamente 0.011 % hasta aproximadamente 0.030 %, desde aproximadamente 0.011 % hasta aproximadamente 0.020 %, desde aproximadamente 0.011 hasta aproximadamente 0.012, desde aproximadamente 0.012% hasta aproximadamente 0.090 %, desde aproximadamente 0.012 % hasta aproximadamente 0.080 %, desde aproximadamente 0.012 % hasta aproximadamente 0.070 %, desde aproximadamente 0.012 % hasta aproximadamente 0.060 %, desde aproximadamente 0.012 % hasta aproximadamente 0.050 %, desde aproximadamente 0.012 % hasta aproximadamente 0.040 %, desde aproximadamente 0.012 % hasta aproximadamente 0.030 %, desde aproximadamente 0.012 % hasta aproximadamente 0.020 %, desde aproximadamente 0.020 % hasta aproximadamente 0.090 %, desde aproximadamente 0.020 % hasta aproximadamente 0.080 %, desde aproximadamente 0.020 % hasta aproximadamente 0.070 %, desde aproximadamente 0.020 % hasta aproximadamente 0.060 %, desde aproximadamente 0.020 % hasta aproximadamente 0.050 %, desde aproximadamente 0.020 % hasta aproximadamente 0.040 %, desde aproximadamente 0.020 % hasta aproximadamente 0.030 %, desde aproximadamente 0.030 % hasta aproximadamente 0.090 %, desde aproximadamente 0.030 % hasta aproximadamente 0.080 %, desde aproximadamente 0.030 % hasta
aproximadamente 0.070 %, desde aproximadamente 0.030 % hasta aproximadamente 0.060 %, desde aproximadamente 0.030 % hasta aproximadamente 0.050 %, desde aproximadamente 0.030 % hasta aproximadamente 0.040 %, desde aproximadamente 0.040 % hasta aproximadamente 0.090 %, desde aproximadamente 0.040 % hasta aproximadamente 0.080 %, desde aproximadamente 0.040 % hasta aproximadamente 0.070 %, desde aproximadamente 0.040 % hasta aproximadamente 0.060 %, desde aproximadamente 0.040 % hasta aproximadamente 0.050 %, desde aproximadamente 0.050 % hasta aproximadamente 0.090 %, desde aproximadamente 0.050 % hasta aproximadamente 0.080 %, desde aproximadamente 0.050 % hasta aproximadamente 0.070 %, desde aproximadamente 0.050 % hasta aproximadamente 0.060 %, desde aproximadamente 0.060 % hasta aproximadamente 0.090 %, desde aproximadamente 0.060 % hasta aproximadamente 0.080 %, desde aproximadamente 0.060 % hasta aproximadamente 0.070 %, desde aproximadamente 0.070 % hasta aproximadamente 0.090%, desde aproximadamente 0.070 % hasta aproximadamente 0.080 %, desde aproximadamente 0.080 % hasta aproximadamente 0.090 %, o a aproximadamente 0.001 %, aproximadamente 0.003 %, aproximadamente 0.005 %, aproximadamente 0.006 %, aproximadamente 0.007 %, aproximadamente 0.008 %, aproximadamente 0.009 %, aproximadamente 0.010%, aproximadamente 0.011%, aproximadamente 0.012%, aproximadamente 0.020 %, aproximadamente 0.030 %, aproximadamente 0.040 %, aproximadamente 0.050 %, aproximadamente 0.060 %, aproximadamente 0.070 %, aproximadamente 0.080 %, aproximadamente 0.090 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones de las composiciones farmacéuticas oftálmicas, ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, ketorolaco trometamina) pueden estar presentes en la cantidad desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.6 %, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.5 %, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.4 %, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.3 %, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.2 %, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.1 %, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.05%, desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.6 %, desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.5 %, desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.4 %, desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.3 %, desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.2 %, desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 0.1%, desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 0.6%, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.5 %, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.4 %, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.3 %, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.2 %, desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 0.6 %, desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 0.5%, desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 0.4%, desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 0.3 %, desde aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 0.6 %, desde aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 0.5 %, desde aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 0.4 %, desde aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 0.6 %, desde aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 0.5 %, desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 0.6 %, o a aproximadamente 0.01%, aproximadamente 0.05%, aproximadamente 0.1%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.3 %, aproximadamente 0.4 %, aproximadamente 0.5 %, aproximadamente 0.6 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
La composición farmacéutica oftálmica comprende adicionalmente un agente lubricante. En general, el agente lubricante puede facilitar la administración de la composición farmacéutica oftálmica a un sujeto. La composición farmacéutica oftálmica comprende hialuronato de sodio. La composición farmacéutica oftálmica comprende hidroxipropil metilcelulosa.
El hialuronato de sodio está presente en una cantidad desde 0.01 % hasta 0.9%. En algunas realizaciones de las composiciones farmacéuticas oftálmicas, el hialuronato de sodio está presente en la cantidad desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 0.8%, desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 0.7%, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.6 %, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.5 %, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.4 %, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.3 %, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.2 %, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.1 %, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.05 %, desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.9 %, desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.8 %, desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.7 %, desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.6 %, desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.5 %, desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.4 %, desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.3 %, desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.2 %, desde aproximadamente 0.05 % hasta aproximadamente 0.1 %, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.9 %, desde aproximadamente 0.1 % hasta
aproximadamente 0.8%, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.7%, desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 0.6%, desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 0.5%, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.4 %, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.3 %, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.2 %, desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 0.9 %, desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 0.8 %, desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 0.7 %, desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 0.6 %, desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 0.5 %, desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 0.4 %, desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 0.3 %, desde aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 0.9 %, desde aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 0.8 %, desde aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 0.7 %, desde aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 0.6 %, desde aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 0.5 %, desde aproximadamente 0.3 % hasta aproximadamente 0.4 %, desde aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 0.9 %, desde aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 0.8 %, desde aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 0.7 %, desde aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 0.6 %, desde aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 0.5 %, desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 0.9 %, desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 0.8 %, desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 0.7 %, desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 0.6 %, desde aproximadamente 0.6 % hasta aproximadamente 0.9 %, desde aproximadamente 0.6% hasta aproximadamente 0.8%, desde aproximadamente 0.6% hasta aproximadamente 0.7%, desde aproximadamente 0.7 % hasta aproximadamente 0.9 %, desde aproximadamente 0.7 % hasta aproximadamente 0.8 %, desde aproximadamente 0.8 % hasta aproximadamente 0.9 %, o a aproximadamente 0.01 %, aproximadamente 0.05 %, aproximadamente 0.1 %, aproximadamente 0.2 %, aproximadamente 0.3 %, aproximadamente 0.4 %, aproximadamente 0.5 %, aproximadamente 0.6 %, aproximadamente 0.7 %, aproximadamente 0.8 %, aproximadamente 0.9 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
La hidroxipropil metilcelulosa está presente en una cantidad desde 0.1 % hasta 2.0 %. En algunas realizaciones de las composiciones farmacéuticas oftálmicas, la hidroxipropil metilcelulosa está presente en la cantidad desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1.8%, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1.6%, desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 1.4%, desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 1.2%, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1.0%, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.8 %, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.6 %, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.4 %, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 0.2 %, aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 2.0 %, desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 1.8%, desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 1.6%, desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 1.4 %, desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 1.2 %, desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 1.0%, desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 0.8%, desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 0.6 %, desde aproximadamente 0.2 % hasta aproximadamente 0.4 %, desde aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 2.0 %, desde aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 1.8 %, desde aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 1.6 %, desde aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 1.4 %, desde aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 1.2 %, desde aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 1.0 %, desde aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 0.8 %, desde aproximadamente 0.4 % hasta aproximadamente 0.6 %, desde aproximadamente 0.6 % hasta aproximadamente 2.0 %, desde aproximadamente 0.6 % hasta aproximadamente 1.8 %, desde aproximadamente 0.6 % hasta aproximadamente 1.6 %, desde aproximadamente 0.6 % hasta aproximadamente 1.4 %, desde aproximadamente 0.6 % hasta aproximadamente 1.2 %, desde aproximadamente 0.6 % hasta aproximadamente 1.0 %, desde aproximadamente 0.6 % hasta aproximadamente 0.8 %, desde aproximadamente 0.8 % hasta aproximadamente 2.0 %, desde aproximadamente 0.8 % hasta aproximadamente 1.8 %, desde aproximadamente 0.8 % hasta aproximadamente 1.6 %, desde aproximadamente 0.8 % hasta aproximadamente 1.4 %, desde aproximadamente 0.8 % hasta aproximadamente 1.2 %, desde aproximadamente 0.8 % hasta aproximadamente 1.0 %, desde aproximadamente 1.0 % hasta aproximadamente 2.0 %, desde aproximadamente 1.0 % hasta aproximadamente 1.8 %, desde aproximadamente 1.0 % hasta aproximadamente 1.6 %, desde aproximadamente 1.0 % hasta aproximadamente 1.4 %, desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 1.2 %, desde aproximadamente 1.2 % hasta aproximadamente 2.0 %, desde aproximadamente 1.2 % hasta aproximadamente 1.8 %, desde aproximadamente 1.2 % hasta aproximadamente 1.6 %, desde aproximadamente 1.2 % hasta aproximadamente 1.4 %, desde aproximadamente 1.4 % hasta aproximadamente 2.0 %, desde aproximadamente 1.4 % hasta aproximadamente 1.8 %, desde aproximadamente 1.4 % hasta aproximadamente 1.6 %, desde aproximadamente 1.6 % hasta aproximadamente 2.0 %, desde aproximadamente 1.6 % hasta aproximadamente 1.8 %, desde aproximadamente 1.8 % hasta aproximadamente 2.0 %, o a aproximadamente 0.1 %, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.8%, aproximadamente 1.0%, aproximadamente 1.2%, aproximadamente 1.4%, aproximadamente 1.6%, aproximadamente 1.8%,
aproximadamente 2.0 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % a 0.4 %, diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 % a 0.090 %, y hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 % a 0.9 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % a 0.4 %, diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 % a 0.090 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1% a 2.0%. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % a 0.4 %, diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 % a 0.090 %, hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 % a 0.9 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 % a 2.0 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % a 0.4 %, ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 % a 0.60 %, y hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 % a 0.9 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v)
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % a 0.4 %, ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 % a 0.60 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 % a 2.0%. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % a 0.4 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003 %, 0.005 %, 0.006 %, 0.007 %, 0.008 %, 0.009 %, 0.010 %, 0.011 %, 0.012 %, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % comprende adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % comprende adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4 %, 1.6 %, 1.8 %, o 2.0 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003%, 0.005 %, 0.006 %, 0.007%, 0.008 %, 0.009 %, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003%, 0.005 %, 0.006 %, 0.007 %, 0.008 %, 0.009%, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %,
1.4%, 1.6%, 1.8%, o 2.0%. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4 %, 1.6 %, 1.8 %, o 2.0 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003 %, 0.005 %, 0.006 %, 0.007 %, 0.008 %, 0.009 %, 0.010 %, 0.011 %, 0.012 %, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 % comprende adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 % comprende adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4 %, 1.6 %, 1.8 %, o 2.0 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003%, 0.005 %, 0.006 %, 0.007%, 0.008 %, 0.009 %, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05% comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003%, 0.005 %, 0.006 %, 0.007 %, 0.008 %, 0.009%, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4%, 1.6%, 1.8%, o 2.0%. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4 %, 1.6 %, 1.8 %, o 2.0 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.1 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.1 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003 %, 0.005 %, 0.006 %, 0.007 %, 0.008 %, 0.009 %, 0.010 %, 0.011%, 0.012%, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.1 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.1 % comprende adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.1 % comprende adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4 %, 1.6 %, 1.8 %, o 2.0 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina
a una concentración de 0.1 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003 %, 0.005%, 0.006 %, 0.007 %, 0.008%, 0.009 %, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020%, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.1 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003%, 0.005 %, 0.006 %, 0.007%, 0.008 %, 0.009 %, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, o 2.0%. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.1 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.1 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, o 2.0%. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15%. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15% comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003 %, 0.005 %, 0.006 %, 0.007 %, 0.008 %, 0.009 %, 0.010 %, 0.011 %, 0.012 %, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15 % comprende adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15% comprende adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4 %, 1.6 %, 1.8 %, o 2.0 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003%, 0.005 %, 0.006 %, 0.007%, 0.008 %, 0.009 %, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15% comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003%, 0.005 %, 0.006 %, 0.007 %, 0.008 %, 0.009%, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4%, 1.6%, 1.8%, o 2.0%. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15% comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4 %, 1.6 %, 1.8 %, o 2.0 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003 %, 0.005 %, 0.006 %, 0.007 %, 0.008 %, 0.009 %, 0.010 %, 0.011%, 0.012%, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %. En algunas
realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 % comprende adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 % comprende adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4 %, 1.6 %, 1.8 %, o 2.0 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003 %, 0.005%, 0.006 %, 0.007 %, 0.008%, 0.009 %, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020%, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003%, 0.005 %, 0.006 %, 0.007%, 0.008 %, 0.009 %, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, o 2.0%. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, o 2.0%. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.25 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.25 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003 %, 0.005 %, 0.006 %, 0.007 %, 0.008 %, 0.009 %, 0.010 %, 0.011 %, 0.012 %, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.25 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.25 % comprende adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.25 % comprende adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4 %, 1.6 %, 1.8 %, o 2.0 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.25 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003%, 0.005 %, 0.006 %, 0.007%, 0.008 %, 0.009 %, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.25 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003%, 0.005 %, 0.006 %, 0.007 %, 0.008 %, 0.009%, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020 %, 0.030%, 0.040 %, 0.050 %, 0.060%, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4%, 1.6%, 1.8%, o 2.0%. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.25 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.25 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %,
0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4 %, 1.6 %, 1.8 %, o 2.0 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.3 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.3 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003 %, 0.005 %, 0.006 %, 0.007 %, 0.008 %, 0.009 %, 0.010 %, 0.011%, 0.012%, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.3 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.3% comprende adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.3 % comprende adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4 %, 1.6 %, 1.8 %, o 2.0 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.3 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003 %, 0.005%, 0.006 %, 0.007 %, 0.008%, 0.009 %, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020%, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.3 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.3 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003%, 0.005 %, 0.006 %, 0.007%, 0.008 %, 0.009 %, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, o 2.0%. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.3 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.3 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, o 2.0%. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.35 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.35 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003 %, 0.005 %, 0.006 %, 0.007 %, 0.008 %, 0.009 %, 0.010 %, 0.011 %, 0.012 %, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.35 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.35 % comprende adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.35 % comprende adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4 %, 1.6 %, 1.8 %, o 2.0 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.35 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003%, 0.005 %, 0.006 %, 0.007%, 0.008 %, 0.009 %, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.3 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.35% comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003%, 0.005 %, 0.006 %, 0.007 %, 0.008 %, 0.009%, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender
adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4%, 1.6%, 1.8%, o 2.0%. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.35 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.35 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4 %, 1.6 %, 1.8 %, o 2.0 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.4 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.4 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003 %, 0.005 %, 0.006 %, 0.007 %, 0.008 %, 0.009 %, 0.010 %, 0.011%, 0.012%, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.4 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.4 % comprende adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.4 % comprende adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2 %, 0.4 %, 0.6 %, 0.8 %, 1.0 %, 1.2 %, 1.4 %, 1.6 %, 1.8 %, o 2.0 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.4 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003 %, 0.005%, 0.006 %, 0.007 %, 0.008%, 0.009 %, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020%, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.3 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.4 % comprende adicionalmente diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 %, 0.003%, 0.005 %, 0.006 %, 0.007%, 0.008 %, 0.009 %, 0.010%, 0.011 %, 0.012%, 0.020 %, 0.030 %, 0.040 %, 0.050 %, 0.060 %, 0.070 %, 0.080 %, o 0.090 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, o 2.0%. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.4 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, o 0.9 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica que comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.4 % comprende adicionalmente ketorolaco trometamina a una concentración de 0.01 %, 0.05 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, o 0.6 %, y opcionalmente puede comprender adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 %, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, o 2.0%. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % y diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % y ketorolaco trometamina a una concentración desde 0.01 % hasta 0.50 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 % y diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 % y ketorolaco trometamina a una concentración desde 0.01 % hasta 0.50 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.1 % y diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.1 % y ketorolaco trometamina a una concentración desde 0.01 % hasta 0.50 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15 % y diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15 % y ketorolaco trometamina a una concentración desde 0.01 % hasta 0.50 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 % y diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 % y ketorolaco trometamina a una concentración desde 0.01 % hasta 0.50 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % y hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 %, hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 % y hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 % e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 %, hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.1 % y hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.1 % e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.1 %, hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15 % y hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15 % e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15 %, hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 % y hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 % e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 %, hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2 %. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 %, diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012%, y hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2%. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 %, diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2%. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 %, diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012 %, hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 %, ketorolaco trometamina a una concentración desde 0.01 % hasta 0.50 %, y hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 %, ketorolaco trometamina a una concentración desde 0.01 % hasta 0.50%, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2%. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 %, diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012%, y hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2%. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 %, diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2%. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 %, diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012 %, hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 %, ketorolaco trometamina a una concentración desde 0.01 % hasta 0.50 %, y hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.05 %, ketorolaco trometamina a una concentración desde 0.01 % hasta 0.50%, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2%. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.10 %, diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012%, y hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2%. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.10 %, diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2%. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.10 %, diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012 %, hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.10 %, ketorolaco trometamina a una concentración desde 0.01 % hasta 0.50 %, y hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.10 %, ketorolaco trometamina a una concentración desde 0.01 % hasta 0.50%, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2%. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15 %, diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012%, y hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2%. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15 %, diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2%. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15 %, diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012 %, hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15 %, ketorolaco trometamina a una concentración desde 0.01 % hasta 0.50 %, y hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.15 %, ketorolaco trometamina a una concentración desde 0.01 % hasta 0.50%, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2%. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 %, diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012%, y hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2%. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 %, diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2%. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 %, diclofenaco sódico a una concentración desde 0.001 % hasta 0.012 %, hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 %, ketorolaco trometamina a una concentración desde 0.01 % hasta 0.50 %, y hialuronato de sodio a una concentración desde 0.01 % hasta 0.2 %. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.2 %, ketorolaco trometamina a una concentración desde 0.01 % hasta 0.50%, e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde 0.1 % hasta 1.2%. En todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones, un producto farmacéutico oftálmico puede ser uno cualquiera de los siguientes ejemplos no limitantes de composiciones que comprenden los componentes enumerados en la tabla en este párrafo y un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1.2 %. En algunas realizaciones, un producto farmacéutico oftálmico puede ser uno cualquiera de los siguientes ejemplos no limitantes de composiciones que comprenden los componentes enumerados en la tabla en este párrafo y un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de aproximadamente 0.1 %, aproximadamente 0.8 %, o aproximadamente 1.2%. En todas estas composiciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v). Las composiciones 1-4 y 17-20 no están de acuerdo con la invención.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable y ya sea uno, dos, tres, o cuatro de los componentes seleccionados de (1) clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina; (2) diclofenaco sódico; (3) hialuronato de sodio; y (4) hidroxipropil metilcelulosa, en el que el clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina está a una concentración desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.4 %, diclofenaco sódico está a una concentración desde aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 0.090 %, hialuronato de sodio está a una concentración desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 0.9 %, y/o hidroxipropil metilcelulosa está a una concentración desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 2.0 %. En todas estas composiciones, los números percentiles se determinan en peso (p/p). Alternativamente, en todas estas realizaciones, los números percentiles se determinan en volumen (p/v).
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación puede comprender además un portador oftálmicamente aceptable que, como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a, solvente, medio de dispersión, diluyente, dispersión, auxiliar de suspensión, agente tensioactivo, agente isotónico, agente espesante o emulsionante, conservante, nanopartículas de cubierta de núcleo, polímero, péptido, proteína, célula, hialuronidasa y mezclas de los mismos. El uso de dichos medios y agentes que son compatibles con la administración oftálmica es bien conocido en la técnica. Varios portadores para formular composiciones farmacéuticas oftálmicas y técnicas para preparar la composición son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Edited by Allen, Loyd V., Jr, Pharmaceutical Press). Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación puede comprender uno o más conservantes tales como fenol, cresol, ácido p-aminobenzoico, BDSA, sorbitrato, clorhexidina, cloruro de benzalconio, ácido sórbico, Purite.RTM. (compuestos de oxicloruro), Polyquad.RTM. (amonio cuaternario), polihexametileno biguanida, perborato de sodio y similares. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas oftálmicas destinadas al uso a largo plazo en condiciones crónicas se pueden formular y empacar para minimizar o eliminar el uso de conservantes que pueden irritar los ojos. Por ejemplo, la composición farmacéutica oftálmica se puede empacar en recipientes de dosis única o en recipientes que utilizan medios alternativos para minimizar la contaminación microbiana, tal como membranas, mecanismos de válvula o plata.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica comprende adicionalmente un agente isotónico, un agente humectante, un tampón, un estabilizador, un agente de pH, un solubilizador, un agente espesante y/o un agente dispersante. Estos agentes son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica oftálmica (véase, por ejemplo, Patentes de EE. UU. No. 8,299,079 y 8,524,758). Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden contener un agente de tonicidad para ajustar la preparación al rango isotónico deseado. Algunos ejemplos de agentes de tonicidad incluyen glicerina, manitol, sorbitol y cloruro de sodio. Adicional o alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden contener un agente humectante que reduce la tensión superficial del agua u otro líquido, haciendo que el líquido se extienda o penetre más fácilmente en la superficie de un sólido. Algunos ejemplos de agentes humectantes en composiciones oftálmicas incluyen carboximetilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, glicerina, manitol, alcohol polivinílico o hidroxietilcelulosa. Adicional o alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden contener un agente tamponador para mantener el pH en el rango terapéuticamente útil. Los agentes tamponadores utilizados son los conocidos por aquellos expertos en la técnica y, sin pretender ser limitantes, algunos ejemplos son tampones de acetato, borato, carbonato, citrato y fosfato. Adicional o alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más estabilizadores, tales como hidrogenosulfito de sodio, ácidos etilendiaminotetraacéticos y similares. Adicional o alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más solubilizantes,
tales como polisorbato, polietilenglicol, propilenglicol, macrogol 4000 y similares. Adicional o alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más espesantes que hacen que la preparación de la presente divulgación tenga una consistencia densa o viscosa. Los espesantes adecuados incluyen, por ejemplo, polímeros solubles en agua no iónicos, alcoholes grasos, ácidos grasos, polímeros aniónicos y sus sales alcalinas y mezclas de los mismos. Adicional o alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más agentes dispersantes tales como poli(etilenglicol), aceite de ricino polietoxilado, alcohol de 12 a 20 átomos de carbono y sus mezclas.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica es una composición de liberación lenta. Por ejemplo, para una composición farmacéutica oftálmica de liberación lenta, se sabe que el suministro mediante un microinserto intravítreo cerca de la base del ojo es eficiente y ventajoso (por ejemplo, el documento WO 2011/079123 A1). La ventaja del microinserto es que los ingredientes que se liberan lentamente permanecen en el ojo y no se pierden a través de los canales de drenaje naturales asociados con los fluidos que se introducen en la superficie ocular. El microinserto ahorra tiempo y esfuerzo a los pacientes al evitar la repetición de la instilación de gotas cada cierto tiempo.
Una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación puede estar en la forma de una formulación de gotas para ojos. Pueden ser posibles otras formas de aplicación al ojo. Por ejemplo, un producto farmacéutico oftálmico de acuerdo con esta divulgación puede estar en la forma de una suspensión. En algunas realizaciones, un producto farmacéutico oftálmico de acuerdo con esta divulgación puede estar en la forma de un gel. En algunas realizaciones, un producto farmacéutico oftálmico de acuerdo con esta divulgación puede estar en la forma de un ungüento para ojos. En algunas realizaciones, un producto farmacéutico oftálmico de acuerdo con esta divulgación puede estar en la forma de una solución inyectable. En algunas realizaciones, un producto farmacéutico oftálmico de acuerdo con esta divulgación puede estar en la forma de un pulverizador para ojos.
Una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación puede ser adecuada para suministro tópico a un ojo del sujeto o tejido que rodea el ojo. Una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación puede ser adecuada para implantación en o sobre el ojo de un sujeto o en el tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica es adecuada para implantación en espacio subconjuntival, conducto nasolagrimal, o cuerpo vitrioso del sujeto.
En algunas realizaciones, un cirujano oftálmico puede implantar quirúrgicamente una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación en el espacio subconjuntival después de que haya decidido que el paciente se beneficiaría del implante después de la prueba preliminar utilizando las gotas tópicas. Los constituyentes alcanzan pasivamente el iris e interactúan con las fibras musculares del iris cambiando el tamaño de la pupila. Esta acción conduce a un aumento en la profundidad de campo y una mejora en la visión de lejos y de cerca como se discute en esta divulgación.
Composiciones para uso en el tratamiento de sujetos que padecen los síntomas de la presbicia
Es un objetivo de la presente divulgación tratar sujetos que padecen síntomas de presbicia mediante administración directa de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación. Por lo tanto, la administración de una composición farmacéutica oftálmica puede liberar o eliminar los síntomas de la presbicia para mejorar la capacidad del paciente para enfocar objetos a una distancia cercana, que incluyen objetos alrededor de una distancia de lectura normal. La administración de una composición farmacéutica oftálmica también puede provocar una reducción significativa de la incomodidad o el riesgo de caídas cuando se utilizan lentes progresivas o bifocales, y/o disminuir o aliviar por completo la borrosidad y el oscurecimiento después de una cirugía ocular.
El grado de presbicia después de utilizar las composiciones farmacéuticas oftálmicas de la presente divulgación puede ser de al menos 10 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos un 80 %, al menos un 90 % o al menos un 100 % menos que la cantidad de presbicia que habría estado presente sin utilizar las composiciones en esta divulgación. El grado de la presbicia se puede determinar mediante cualquier método conocido en la técnica para el examen oftálmico. Por ejemplo, se pueden realizar pruebas estándar para examinar la capacidad del paciente para enfocar objetos a una distancia cercana, que incluyen objetos a alrededor de una distancia de lectura normal, después de la administración de las composiciones farmacéuticas oftálmicas de la presente divulgación.
En algunas realizaciones, el tratamiento puede corregir la presbicia en un sujeto durante aproximadamente 24 horas, 23 horas, 22 horas, 21 horas, 20 horas, 19 horas, 18 horas, 17 horas, 16 horas, 15 horas, 14 horas, 13 horas, 12 horas, 11 horas, 10 horas, 9 horas, 8 horas, 7 horas, 6 horas, 5 horas, 4 horas, 3 horas, 2 horas, o 1 hora. En algunas realizaciones, el tratamiento puede corregir la presbicia en un sujeto durante hasta 24 horas.
En algunas realizaciones, la administración de una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación corrige la presbicia sin afectar negativamente a la visión nocturna. En algunas realizaciones, la administración de una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación corrige la presbicia sin reducir negativamente el campo visual.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas oftálmicas de acuerdo con esta divulgación se pueden utilizar para corregir la presbicia en un sujeto, en el que el sujeto
a) es un usuario de anteojos que no puede o no quiere utilizar lentes progresivas o bifocales;
b) se sometió a una cirugía de cataratas;
c) desarrolló presbicia después de un procedimiento de córnea;
d) tiene lentes intraoculares monofocales o multifocales;
e) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto monofocales;
f) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto multifocales;
g) sufre de una aberración de orden superior después de la cirugía de córnea;
h) sufre de hipermetropía o tropías;
i) no tolera un cambio en la graduación de los anteojos;
j) experimenta un cambio rápido en la prescripción de anteojos;
k) está en riesgo de caídas cuando utiliza lentes progresivas o bifocales; y/o
l) sufre de una aberración de mayor orden en la noche o en condiciones de poca luz.
Otros aspectos de la divulgación se refieren a sistemas de suministro para administración de una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación a un sujeto en necesidad de la misma. En algunas realizaciones, la composición se puede administrar por vía tópica a un ojo del sujeto o tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la composición se puede administrar a través de una intervención quirúrgica en o sobre el ojo de un sujeto o en el tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la intervención quirúrgica comprende una etapa para implantar (por ejemplo, por medio de insertos oculares) la composición farmacéutica oftálmica en o sobre el ojo del sujeto o tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica se implanta en el espacio subconjuntival, conducto nasolagrimal, o cuerpo vitrioso del sujeto. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica es una composición de liberación lenta.
En algunas realizaciones, un método para corregir la presbicia en un sujeto comprende administrar una composición farmacéutica oftálmica en la forma de una formulación de gotas para ojos. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica para corregir la presbicia puede estar en la forma de una suspensión para ojos. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica para corregir la presbicia puede estar en la forma de un gel. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica para corregir la presbicia puede estar en la forma de un ungüento. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica para corregir la presbicia puede estar en la forma de una solución inyectable. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica oftálmica para corregir la presbicia puede estar en la forma de un pulverizador para ojos.
En algunas realizaciones, se administra una composición farmacéutica oftálmica a un sujeto para corregir la presbicia, preferiblemente en una sola administración. En algunas realizaciones, se administra una composición farmacéutica oftálmica a un sujeto para corregir la presbicia, preferiblemente en múltiples administraciones (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte o más). En cada una de las realizaciones de este párrafo, las “múltiples administraciones” pueden estar separadas entre sí por intervalos de tiempo cortos (1-5 minutos), medios (6-30 minutos) o largos (más de 30 minutos o incluso horas).
La composición farmacéutica oftálmica se puede administrar a un sujeto utilizando cualquier dosificación de administración eficaz para corregir la presbicia. La dosificación exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la formulación particular, su modo de administración, su modo de actividad y similares. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de las composiciones se puede decidir por el médico oftalmólogo que lo atiende dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis farmacéuticamente eficaz específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la gravedad de la presbicia, la composición específica empleada, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente, el momento de la administración, ruta de administración, la duración del tratamiento y factores similares bien conocidos en las técnicas oftálmicas.
Sin embargo, la presente divulgación también abarca el suministro de una composición farmacéutica oftálmica para corregir la presbicia, por cualquier ruta apropiada teniendo en cuenta los posibles avances en las ciencias del suministro de fármacos.
Aplicaciones adicionales de las composiciones oftálmicas de la divulgación
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas oftálmicas de acuerdo con esta divulgación también se pueden utilizar para tratar otras afecciones de salud, por ejemplo, en un sujeto con síntomas de presbicia sin antecedentes de cirugía ocular. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas oftálmicas de acuerdo con esta divulgación se pueden utilizar en un sujeto que experimenta las siguientes afecciones: (a) afecciones cutáneas extremas (por ejemplo, tripofobia, ictiosis), (b) síndrome de alergia múltiple y/o (c) diabéticos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas oftálmicas de acuerdo con esta divulgación se pueden utilizar en un sujeto que ha recibido los siguientes tipos de cirugía ocular: (a) implantación posterior a cataratas con lentes de implante intraocular, (b) cirugía ocular posterior a láser (queratomileusis in situ asistida por láser (LASIK), queratectomía fotorrefractiva (PRK), o análogos de las mismas), y/o (c) implantación posterior de implantes intraoculares fáquicos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas oftálmicas de acuerdo con esta divulgación se pueden utilizar para casos pediátricos (por ejemplo, estrabismo en la infancia) en los que no se recomienda la cirugía ocular.
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a la administración de una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación para modular varios procesos fisiológicos en un sujeto. Como ejemplos no limitantes, la modulación de un proceso fisiológico puede incluir reducir el tamaño de la pupila, inducir la miosis, aumentar la profundidad de campo, disminuir la magnitud de las aberraciones de mayor orden y/o mejorar la agudeza visual no corregida de cerca y de lejos en un sujeto.
En algunas realizaciones, una composición es para uso en un método para reducir el tamaño de la pupila en un sujeto, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación. En algunas realizaciones, el sujeto
a) es un usuario con anteojos que no puede o no quiere utilizar lentes progresivas o bifocales;
b) se sometió a una cirugía de cataratas;
c) desarrolló presbicia después de un procedimiento de córnea;
d) tiene lentes intraoculares monofocales o multifocales;
e) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto monofocales;
f) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto multifocales;
g) sufre de una aberración de orden superior después de la cirugía de córnea;
h) sufre de hipermetropía o tropías;
i) no tolera un cambio en la graduación de los anteojos;
j) experimenta un cambio rápido en la prescripción de anteojos;
k) está en riesgo de caídas cuando utiliza lentes progresivas o bifocales; y/o
l) sufre de una aberración de mayor orden en la noche o en condiciones de poca luz.
En algunas realizaciones, una composición es para uso en un método para reducir el tamaño de la pupila en un sujeto, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación, en el que la composición farmacéutica oftálmica es una composición de liberación lenta. En algunas realizaciones, la composición se puede administrar por vía tópica a un ojo del sujeto o tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la composición se puede administrar a través de una intervención quirúrgica en o sobre el ojo de un sujeto o en el tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la intervención quirúrgica comprende una etapa para implantar (por ejemplo, por medio de insertos oculares) la composición farmacéutica oftálmica en o sobre el ojo del sujeto o tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica se implanta en el espacio subconjuntival, conducto nasolagrimal, o cuerpo vitrioso del sujeto. Las composiciones pueden estar en la forma de una suspensión, gel, ungüento, solución inyectable, pulverizador, o formulación de gotas para ojos.
En cualquiera de las realizaciones para reducir el tamaño de la pupila en un sujeto, los efectos de la composición farmacéutica oftálmica sobre la reducción del tamaño de la pupila se pueden evaluar mediante métodos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, el Ejemplo 1 divulgado en el presente documento).
En algunas realizaciones, una composición es para uso en un método para inducir la miosis en un sujeto, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación. En algunas realizaciones, el sujeto
a) es un usuario con anteojos que no puede o no quiere utilizar lentes progresivas o bifocales;
b) se sometió a una cirugía de cataratas;
c) desarrolló presbicia después de un procedimiento de córnea;
d) tiene lentes intraoculares monofocales o multifocales;
e) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto monofocales;
f) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto multifocales;
g) sufre de una aberración de orden superior después de la cirugía de córnea;
h) sufre de hipermetropía o tropías;
i) no tolera un cambio en la graduación de los anteojos;
j) experimenta un cambio rápido en la prescripción de anteojos;
k) está en riesgo de caídas cuando utiliza lentes progresivas o bifocales; y/o
l) sufre de una aberración de mayor orden en la noche o en condiciones de poca luz.
En algunas realizaciones, una composición es para uso en un método para inducir la miosis en un sujeto, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación, en el que la composición farmacéutica oftálmica es una composición de liberación lenta. En algunas realizaciones, la composición se puede administrar por vía tópica a un ojo del sujeto o tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la composición se puede administrar a través de una intervención quirúrgica en o sobre el ojo de un sujeto o en el tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la intervención quirúrgica comprende una etapa para implantar (por ejemplo, por medio de insertos oculares) la composición farmacéutica oftálmica en o sobre el ojo del sujeto o tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica se implanta en el espacio subconjuntival, conducto nasolagrimal, o cuerpo vitrioso del sujeto. Las composiciones pueden estar en la forma de una suspensión, gel, ungüento, solución inyectable, pulverizador, o formulación de gotas para ojos.
En cualquiera de las realizaciones para inducir la miosis en un sujeto, los efectos de la composición farmacéutica oftálmica sobre la inducción de la miosis se pueden evaluar mediante métodos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, el Ejemplo 1 divulgado en el presente documento).
En algunas realizaciones, una composición es para uso en un método para aumentar la profundidad de campo en un ojo del sujeto, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación. En algunas realizaciones, el sujeto
a) es un usuario con anteojos que no puede o no quiere utilizar lentes progresivas o bifocales;
b) se sometió a una cirugía de cataratas;
c) desarrolló presbicia después de un procedimiento de córnea;
d) tiene lentes intraoculares monofocales o multifocales;
e) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto monofocales;
f) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto multifocales;
g) sufre de una aberración de orden superior después de la cirugía de córnea;
h) sufre de hipermetropía o tropías;
i) no tolera un cambio en la graduación de los anteojos;
j) experimenta un cambio rápido en la prescripción de anteojos;
k) está en riesgo de caídas cuando utiliza lentes progresivas o bifocales; y/o
l) sufre de una aberración de mayor orden en la noche o en condiciones de poca luz.
En algunas realizaciones, una composición es para uso en un método para aumentar la profundidad de campo en un ojo del sujeto, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación, en el que la composición farmacéutica oftálmica es una composición de liberación lenta. En algunas realizaciones, la composición se puede administrar por vía tópica a un ojo del sujeto o tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la composición se puede administrar a través de una intervención quirúrgica en o sobre el ojo de un sujeto o en el tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la intervención quirúrgica comprende una etapa para implantar (por ejemplo, por medio de insertos oculares) la composición farmacéutica oftálmica en o sobre el ojo del sujeto o tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica se implanta en el espacio subconjuntival, conducto nasolagrimal, o cuerpo vitrioso del sujeto. Las composiciones pueden estar en la forma de una suspensión, gel, ungüento, solución inyectable, pulverizador, o formulación de gotas para ojos.
En cualquiera de las realizaciones para aumentar la profundidad de campo en un ojo del sujeto, los efectos de la composición farmacéutica oftálmica sobre el aumento de la profundidad del campo se pueden evaluar mediante métodos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, el Ejemplo 1 divulgado en el presente documento).
En algunas realizaciones, una composición es para uso en un método para disminuir la magnitud de las aberraciones de orden superior en un ojo del sujeto, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación. En algunas realizaciones, el sujeto
a) es un usuario con anteojos que no puede o no quiere utilizar lentes progresivas o bifocales;
b) se sometió a una cirugía de cataratas;
c) desarrolló presbicia después de un procedimiento de córnea;
d) tiene lentes intraoculares monofocales o multifocales;
e) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto monofocales;
f) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto multifocales;
g) sufre de una aberración de orden superior después de la cirugía de córnea;
h) sufre de hipermetropía o tropías;
i) no tolera un cambio en la graduación de los anteojos;
j) experimenta un cambio rápido en la prescripción de anteojos;
k) está en riesgo de caídas cuando utiliza lentes progresivas o bifocales; y/o
l) sufre de una aberración de mayor orden en la noche o en condiciones de poca luz.
En algunas realizaciones, una composición es para uso en un método para disminuir la magnitud de las aberraciones de orden superior en un ojo del sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación, en el que la composición farmacéutica oftálmica es una composición de liberación lenta. En algunas realizaciones, la composición se puede administrar por vía tópica a un ojo del sujeto o tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la composición se puede administrar a través de una intervención quirúrgica en o sobre el ojo de un sujeto o en el tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la intervención quirúrgica comprende una etapa para implantar (por ejemplo, por medio de insertos oculares) la composición farmacéutica oftálmica en o sobre el ojo del sujeto o tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica se implanta en el espacio subconjuntival, conducto nasolagrimal, o cuerpo vitrioso del sujeto. Las composiciones pueden estar en la forma de una suspensión, gel, ungüento, solución inyectable, pulverizador, o formulación de gotas para ojos.
En cualquiera de las realizaciones para disminuir la magnitud de las aberraciones de orden superior en un ojo del sujeto, los efectos de la composición farmacéutica oftálmica sobre la disminución de la magnitud de las aberraciones de orden superior se pueden evaluar mediante métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, las mediciones objetivas no invasivas de la 3a, 4a y 5a aberraciones oculares de orden superior (coma, aberración esférica y trébol) se pueden realizar en cada visita utilizando aberrometría de frente de onda.
En algunas realizaciones, una composición es para uso en un método para mejorar la agudeza visual de cerca y de lejos sin corregir en un sujeto, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación. En algunas realizaciones, el sujeto
a) es un usuario con anteojos que no puede o no quiere utilizar lentes progresivas o bifocales;
b) se sometió a una cirugía de cataratas;
c) desarrolló presbicia después de un procedimiento de córnea;
d) tiene lentes intraoculares monofocales o multifocales;
e) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto monofocales;
f) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto multifocales;
g) sufre de una aberración de orden superior después de la cirugía de córnea;
h) sufre de hipermetropía o tropías;
i) no tolera un cambio en la graduación de los anteojos;
j) experimenta un cambio rápido en la prescripción de anteojos;
k) está en riesgo de caídas cuando utiliza lentes progresivas o bifocales; y/o
l) sufre de una aberración de mayor orden en la noche o en condiciones de poca luz.
En algunas realizaciones, una composición es para uso en un método para mejorar la agudeza visual de cerca y de lejos sin corregir en un sujeto, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación, en el que la composición farmacéutica oftálmica es una composición de liberación lenta. En algunas realizaciones, la composición se puede administrar por vía tópica a un ojo del sujeto o tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la composición se puede administrar a través de una intervención quirúrgica en o sobre el ojo de un sujeto o en el tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la intervención quirúrgica comprende una etapa para implantar (por ejemplo, por medio de insertos oculares) la composición farmacéutica oftálmica en o sobre el ojo del sujeto o tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica se implanta en el espacio subconjuntival, conducto nasolagrimal, o cuerpo vitrioso del sujeto. Las composiciones pueden estar en la forma de una suspensión, gel, ungüento, solución inyectable, pulverizador, o formulación de gotas para ojos.
En cualquiera de las realizaciones para mejorar la agudeza visual de cerca y de lejos sin corregir en un sujeto, los efectos de la composición farmacéutica oftálmica sobre la mejora de la agudeza visual de cerca y de lejos sin corregir se puede evaluar mediante métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la agudeza visual se puede evaluar en todas las visitas del estudio utilizando una tabla optométrica estandarizada para determinar la visión a varias distancias. La prueba se puede realizar en un ojo a la vez al cubrir el ojo que no se está probando y binocularmente. La agudeza visual no corregida se puede evaluar de lejos, intermedia (50-80 cm) y de cerca (40 cm). Las mediciones de luminosidad para la agudeza visual se pueden realizar de la siguiente manera: la distancia y el intermedio se miden en condiciones normales de luz y se registran con un medidor de luz. La agudeza de cerca se puede medir tanto con poca luz (luces de la sala atenuadas a la mitad de la apariencia normal en la sala de consulta) como con luz brillante (luces en letra imprenta iluminadas desde arriba del hombro izquierdo); ambas también se registran con un medidor de luz. Para la distancia y el intermedio, la luminancia debe rondar los 3,000 Lux; para cerca, la luminancia debe estar entre 750 y 1000 lux para contraste bajo y 3000 lux para contraste alto. Todas las mediciones de agudeza se pueden registrar en notación decimal o LogMar. Se prefiere la notación decimal.
Preparaciones que comprenden composiciones oftálmicas
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a diferentes preparaciones (por ejemplo, implante o kit) que comprende una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación.
Algunas realizaciones se refieren a un implante que comprende una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación. En algunas realizaciones, el implante se puede introducir a través de una intervención quirúrgica en o sobre el ojo de un sujeto o en el tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la intervención quirúrgica comprende una etapa para implantar (por ejemplo, por medio de insertos oculares) la composición farmacéutica oftálmica en o sobre el ojo del sujeto o tejido que rodea el ojo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica se implanta en el espacio subconjuntival, conducto nasolagrimal, o cuerpo vitrioso del sujeto. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica oftálmica la composición farmacéutica oftálmica es una composición de liberación lenta.
Es bien sabido que el suministro a través de un microinserto intravítreo cerca de la base del ojo es eficaz y ventajoso (por ejemplo, documento WO 2011/079123 A1). La ventaja del microinserto es que los ingredientes que se liberan lentamente permanecen en el ojo y no se pierden a través de los canales de drenaje naturales asociados con los fluidos que se introducen sobre la superficie ocular. El microinserto ahorra tiempo y esfuerzo a los pacientes al evitar la repetición de la instilación de gotas cada cierto tiempo.
En algunas realizaciones, el implante de liberación lenta se introduce quirúrgicamente en el espacio subconjuntival por un cirujano oftálmico después de que haya decidido que el paciente se beneficiaría del implante después de una prueba de provocación utilizando las gotas tópicas. Los constituyentes alcanzan pasivamente el iris e interactúan con las fibras musculares del iris cambiando el tamaño de la pupila. Esta acción conduce a un aumento en la profundidad de campo y una mejora en la visión de lejos y de cerca como se indica en esta divulgación (véase Ejemplo 1).
En algunas realizaciones, el implante se puede introducir a un sujeto a través de la intervención quirúrgica, en el que el sujeto
a) es un usuario con anteojos que no puede o no quiere utilizar lentes progresivas o bifocales;
b) se sometió a una cirugía de cataratas;
c) desarrolló presbicia después de un procedimiento de córnea;
d) tiene lentes intraoculares monofocales o multifocales;
e) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto monofocales;
f) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto multifocales;
g) sufre de una aberración de orden superior después de la cirugía de córnea;
h) sufre de hipermetropía o tropías;
i) no tolera un cambio en la graduación de los anteojos;
j) experimenta un cambio rápido en la prescripción de anteojos;
k) está en riesgo de caídas cuando utiliza lentes progresivas o bifocales; y/o
l) sufre de una aberración de mayor orden en la noche o en condiciones de poca luz.
En algunas realizaciones, el implante es útil para corregir la presbicia en un sujeto. En algunas realizaciones, el implante es útil para reducir el tamaño de la pupila en un sujeto. En algunas realizaciones, el implante es útil para inducir la miosis en un sujeto. En algunas realizaciones, el implante es útil para aumentar la profundidad de campo en un ojo del sujeto. En algunas realizaciones, el implante es útil para disminuir la magnitud de las aberraciones de orden superior en un ojo del sujeto. En algunas realizaciones, el implante es útil para mejorar la agudeza visual de cerca y de lejos sin corregir en un sujeto.
Algunas realizaciones se refieren a un kit que comprende una composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con esta divulgación. Los kits pueden incluir: a) un recipiente (por ejemplo, una jeringa, tubo, vial, cuentagotas) que comprende una composición farmacéutica oftálmica como se describe en el presente documento; y b) instrucciones de uso, que pueden incluir diagramas, dibujos o fotografías, además del texto. Las instrucciones pueden incluir etapas sobre cómo manejar el material (que pueden incluir condiciones de almacenamiento, tales como rangos de temperatura para almacenamiento), con qué frecuencia aplicar la composición y qué esperar de la utilización de la composición.
En algunas realizaciones, el kit se puede proporcionar a un sujeto, en el que el sujeto
a) es un usuario con anteojos que no puede o no quiere utilizar lentes progresivas o bifocales;
b) se sometió a una cirugía de cataratas;
c) desarrolló presbicia después de un procedimiento de córnea;
d) tiene lentes intraoculares monofocales o multifocales;
e) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto monofocales;
f) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto multifocales;
g) sufre de una aberración de orden superior después de la cirugía de córnea;
h) sufre de hipermetropía o tropías;
i) no tolera un cambio en la graduación de los anteojos;
j) experimenta un cambio rápido en la prescripción de anteojos;
k) está en riesgo de caídas cuando utiliza lentes progresivas o bifocales; y/o
l) sufre de una aberración de mayor orden en la noche o en condiciones de poca luz.
En algunas realizaciones, el kit es útil para corregir la presbicia en un sujeto. En algunas realizaciones, el kit es útil para reducir el tamaño de la pupila en un sujeto. En algunas realizaciones, el kit es útil para inducir la miosis en un sujeto. En algunas realizaciones, el kit es útil para aumentar la profundidad de campo en un ojo del sujeto. En algunas realizaciones, el kit es útil para disminuir la magnitud de las aberraciones de orden superior en un ojo del sujeto. En algunas realizaciones, el kit es útil para mejorar la agudeza visual de cerca y de lejos sin corregir en un sujeto.
Medidas para evaluar la mejora en la presbicia
Uno de los efectos de los cambios en el tamaño de la pupila es una alteración de la profundidad de campo (DoF) y la agudeza visual. La profundidad de campo del ojo se define como la distancia en dioptrías que un objeto visto se puede mover hacia o desde el ojo hasta que el sujeto juzga que la imagen retiniana ya no es razonablemente clara mientras el ojo permanece en un estado refractivo fijo (Atchison & Smith, 2000, Optics of the human eye, Edinburgh UK, Butterworths-Heinemann, p. 217). La profundidad de campo (DoF) medida depende de varios factores, que incluyen el tamaño de la pupila, agudeza visual y condiciones ambientales de la prueba. Los factores clave asociados con DoF fueron revisados extensamente Wang & Ciufredda (2006, Surv Ophthalmol 51:75-85) y luego por Pallikaris et al (2011, J Ophthalmol 284961, doi: 10.1155/2011/284961).
Atchison et al (1997, Optom Vis Sci. 74:511-520) utilizaron aperturas para simular varios tamaños de pupila y encontraron que la DoF media aumentaba de 0.59 D a 0.86 D para un desplazamiento de tamaño de pupila desde 4 mm hasta 2 mm. Solo encontraron un pequeño aumento de 0.27 D. Del mismo modo, Sergienko y Tutchenko (2007, Eur J Ophthalmol 17: 836-840) informaron un aumento de 0.26 D en la DoF correspondiente a un cambio de 2 mm en el tamaño de la pupila artificial desde 5 mm hasta 3 mm cuando la agudeza visual era de 1.5. Marcos et al (1999, Vision Res. 39:2039-2049) habían informado que la DoF también se vio afectada por la composición espectral del optotipo observado en asociación con los cambios en el tamaño de la pupila artificial, pero los cambios fueron pequeños con un promedio de solo 0.16 D. El pequeño cambio en DoF cuando el tamaño de la pupila se reduce en aproximadamente un 50 % no es notable. Sin embargo, estos resultados se obtuvieron en grupos relativamente pequeños de sujetos entrenados con alta agudeza visual. Otros han observado, con la fijación central, que la DoF puede ser tan alta como ±2.5 D con una tendencia a aumentar en sujetos mayores (Ronchi & Moleskini, 1975, Ophthalmic Res 7:152-157). El aumento probablemente esté asociado con la miosis natural relacionada naturalmente con la edad y el cambio en la sensibilidad al contraste. Mordi y Ciufredda (1998, Vision Res. 38:1643-1653) predijeron que la DoF aumentaría en 0.027 D/año entre los 21 y los 50 años de edad. Esto es equivalente a un aumento de 0.80 D durante 30 años. El creciente cuerpo de evidencia apunta claramente a la conclusión: reducir el tamaño de la pupila aumentará la DoF. Tabanero y Artal (2012, J Cataract Refract Surg 38:270-277) demostraron con elegancia que la DoF se puede aumentar hasta 2.5 D cuando la apertura de 1.6 mm de diámetro del implante corneal Acufocus Kamra se coloca correctamente simulando una pupila artificial. Esta pupila artificial, aunque colocada cerca de la pupila real, todavía está a aproximadamente 3 o 4 mm de distancia de la posición real de la pupila. Los estudios que investigan el efecto del tamaño de la pupila sobre la DoF utilizaron varias pupilas artificiales colocadas delante del ojo o midieron el tamaño de la pupila directamente. El verdadero efecto de los cambios en el tamaño de la pupila sobre la DoF requiere la parálisis de la acomodación, para evitar que el efecto del estímulo acomodativo en la DoF influya en la relación real entre la DoF y el tamaño de la pupila, y la colocación de aberturas artificiales de varios tamaños para simular cambios
en el tamaño de la pupila cuando la pupila real está dilatada (Mordi & Ciuffreda, 1998, Visión Res. 38:1643-1653). Sería útil tener una actualización de DoF en ojos reales bajo condiciones clínicas sin parálisis. Y comparar los cambios reales inducidos farmacológicamente en el tamaño real de la pupila con cualquier cambio en las medidas subjetivas de DoF en condiciones clínicas normales en pacientes normales sin entrenamiento. Los mióticos, por su naturaleza bioquímica, es probable que actúen no solo sobre los receptores irídicos, sino también sobre los ubicados en el cuerpo ciliar, lo que provoca cambios en el estado de acomodación y la refracción. Por lo tanto, se requiere un miótico que promueva una constricción suficiente de la pupila casi sin efecto sobre la potencia óptica del cristalino.
Procedimiento para estimar la profundidad de campo (DoF) de lejos
La DoF se puede estimar después de construir una curva de desenfoque (Toto et al., 2007, J Cataract Refract Surg 33:1419-1425; Gupta et al., 2007, Cont Lenses Anterior Eye 30:119-124; Cillino et al., 2008, Ophthalmology 115:1508-1516; Cleary et al., 2010, J Cataract Refract Surg 36:762-770). La curva de desenfoque es una representación gráfica de las agudezas visuales medidas (eje y) asociadas con la potencia de un rango de lentes esféricas de prueba colocadas delante del ojo. Esta es una curva de estímulo-respuesta que se puede derivar utilizando una variedad de técnicas psicofísicas. En un entorno clínico, la obtención de datos para construir la curva de desenfoque requiere mucho tiempo y es propensa a varias fuentes de error, que incluyen la pérdida de concentración del paciente.
Se utilizó en este estudio una técnica más simple, más rápida y de larga data utilizada por muchos de los investigadores revisados por Wang y Ciuffreda (2006, Surv Ophthalmol 51:75-85) (véase Ejemplo 1). También se ha utilizado una modificación de la técnica básica en investigaciones más recientes (Yao et al., 2010, Visión Res. 50:1266-1273; Bénard et al., 2011, Vision Res 51:2471-2477). Se le pidió al paciente que mirara la línea 20/30 de optotipos de Snellen a través de la prescripción de anteojos de distancia mejor corregida. La esfera positiva se incrementó en el cabezal del refractor en etapas de 0.25 D hasta que el paciente informó que los optotipos ya no eran aceptablemente claros. Esto se realizó sobre una base monocular bajo condiciones de luz ambiental de rutina. Bénard et al (2011, Visión Res 51: 2471-2477) determinaron la DoF subjetiva utilizando letras de alto contraste 20/50. Yao et al (2010, Visión Res 50: 1266-73) emplearon rejillas de onda cuadrada de alto contraste incorporadas dentro de una configuración de lentes Badal. Los dos grupos de investigadores utilizaron configuraciones diferentes, pero los resultados de DoF que encontraron fueron muy similares.
Ejemplos
Ejemplo 1 (no de acuerdo con la invención como se reivindica actualmente): Mejora de la agudeza visual de lejos y de cerca y la profundidad de campo sin ayuda en ojos presbiópicos y pseudofáquicos mediante cambios farmacológicos en el tamaño real de la pupila con composiciones de pilocarpina
El objetivo de este ejemplo es medir el efecto de los cambios reales en el tamaño de la pupila sobre la profundidad de campo (DoF) y la agudeza visual en présbitas y pseudofáquicos implantados con IOL monofocales o multifocales que asisten a exámenes oculares de rutina en un entorno clínico. La reducción del tamaño de la pupila aumenta la DoF y esto, a su vez, mejora la agudeza visual.
Procedimiento y vehículo para la reducción del tamaño de la pupila (miosis)
El uso de pilocarpina conlleva el riesgo de irritación e inflamación después de la instilación tópica.
Mezclar un NSAID y un agente para aliviar las lágrimas con pilocarpina debería actuar como una medida preventiva para combatir la respuesta inflamatoria y el ojo seco provocado por la pilocarpina.
Como se describe a continuación, se encontró que la mezcla de clorhidrato de pilocarpina al 0.2 % o nitrato de pilocarpina con diclofenaco sódico al 0.006 % se toleró bien en la aplicación tópica y resultó en una miosis notable. No hubo evidencia de complicaciones indeseables a corto o largo plazo asociadas específicamente con la aplicación tópica de diclofenaco al 0.006% mezclado con hialuronato de sodio de concentración típicamente asociada con agentes de alivio de lágrimas. Por ello, se decidió preparar una mezcla de hialuronato de sodio al 0.1%, clorhidrato o nitrato de pilocarpina al 0.2% y diclofenaco sódico al 0.006% con el único objetivo de proporcionar miosis con las mínimas molestias. En este ejemplo, los números percentiles se determinan por peso (p/v). Esta combinación se emitió de forma magistral para inducir la miosis durante el estudio planificado. Los resultados muestran que, tras la aplicación tópica de la preparación, las agudezas visuales de lejos y de cerca mejoran sin ayuda con la reducción del tamaño de la pupila natural.
Métodos y materiales
1. Medición del tamaño de la pupila
El sistema de formación de imágenes infrarrojas utilizado para comprobar la alineación durante la autorrefractometría se utilizó para medir el tamaño de la pupila. La imagen infrarroja de la pupila convertida en luz visible, ampliada y mostrada en la pantalla de visualización del instrumento permite al usuario observar la pupila y alinear el instrumento
durante el uso normal. Los diámetros de las pupilas verticales y horizontales se midieron en la pantalla con una regla mientras el sujeto miraba al objetivo infinito. Se registró el promedio de las dos mediciones y se corrigió la ampliación (aproximadamente x7 a x8) tanto para los meridianos verticales como para los horizontales.
2. Medición de la agudeza visual
Todas las mediciones de la agudeza se tomaron utilizando una tabla de Snellen estándar de lejos y tablas de Jaeger de cerca. Todos los valores se convirtieron a notación decimal utilizando la tabla de conversión de Halliday.
3. Procedimiento para estimar la profundidad de campo (DoF) de lejos
Se le pidió al paciente que mirara la línea 20/30 de optotipos de Snellen a través de la prescripción de anteojos de distancia mejor corregida. La esfera positiva se incrementó en el cabezal del refractor en etapas de 0.25 D hasta que el paciente reporta borrosidad (+a dioptría). El procedimiento se repitió utilizando lentes negativas (-b dioptrías). La DoF de lejos = (a b) dioptrías. Esto se realizó de forma monocular bajo condiciones de luz ambiental de rutina (350 lux) en grupos de presbicia y pseudofáquicos.
4. Procedimiento para estimar la profundidad de campo (DoF) de cerca
La prescripción de anteojos de distancia mejor corregida se incrementó mediante la adición de 2.50 D en el cabezal del refractor y se le pidió al paciente que mirara una línea de impresión J2 a 0.40 m. La potencia positiva en el cabezal del refractor se incrementó en etapas de 0.25 D hasta que los informes del paciente se volvieron borrosos (+x dioptrías). El procedimiento se repitió utilizando lentes negativas (-y dioptrías). DoF de cerca = (x y) dioptrías. Esto se realizó de forma monocular bajo condiciones de luz ambiental de rutina (350 lux) en los présbitas.
5. Diseño del estudio
La investigación fue un estudio de intervención prospectivo consecutivo no aleatorizado que siguió los principios de la Declaración de Helsinki. Todos los sujetos présbitas se reclutaron de pacientes que asistían a exámenes oculares de rutina. Los criterios de exclusión incluyeron ojos ambliopes, casos con antecedentes de enfermedad o cirugía ocular, cataratas, degeneración macular, pupilas irregulares, cualquier afección sistémica conocida que afecte la dinámica de la pupila o la calidad de la visión. Los pacientes pseudofáquicos también se reclutaron entre los que asistían a exámenes oculares de rutina. Los criterios de exclusión incluyeron ojos ambliópicos, casos con antecedentes de complicaciones oculares, implantes de IOL tóricas o multifocales, signos de degeneración macular, engrosamiento capsular, pupilas irregulares, cualquier afección sistémica conocida que afecte la dinámica pupilar o la calidad de la visión. En su caso, las medidas se tomaron tanto del ojo derecho como del izquierdo. Todos los sujetos fueron completamente informados de la naturaleza y propósito de esta investigación.
Los datos se recolectaron antes y una hora después de la aplicación tópica de una o dos gotas por ojo de la preparación. También se registró cualquier síntoma notado por los sujetos (como sequedad, náuseas, sensación de arenilla).
6. Medidas de respuesta y análisis estadísticos
Los datos se analizaron para
1) Determinar si la agudeza visual de lejos no corregida se vio afectada por la instilación de gotas en los présbitas y pseudofáquicos (prueba de rangos con signos de Wilcoxon);
2) Determinar si la agudeza visual de cerca no corregida se vio afectada por la instilación de gotas en los présbitas y pseudofáquicos (prueba de rangos con signos de Wilcoxon);
3) Comparar las medidas de DoF de lejos entre présbitas y pseudofáquicos (prueba t);
4) Determinar si hubo alguna asociación entre el tamaño de la pupila medido, la edad y las medidas de DoF de lejos para los présbitas y los pseudofáquicos (coeficiente de correlación de Pearson);
5) Determinar si hubo alguna asociación entre el tamaño de la pupila medido, la edad y las medidas de DOF de cerca para los présbitas (coeficiente de correlación de Pearson); y
6) Determinar si algún cambio en la DoF de lejos se asoció con algún cambio en el tamaño de la pupila (coeficiente de correlación de Pearson).
En aquellos casos en los que se tomaron medidas de ambos ojos, los datos correspondientes de los ojos derecho e izquierdo se mantuvieron separados para evitar cometer errores estadísticos de tipo 1. El nivel de significación se fijó en un valor de p inferior a 0.05. Se aplicó la corrección de Bonferroni porque los datos se sometieron a múltiples comparaciones.
Resultados
Veintisiete (27) sujetos recibieron 1 gota por ojo y dieciocho (18) sujetos recibieron 2 gotas por ojo de la composición farmacéutica oftálmica. Para aquellos sujetos que recibieron dos gotas por ojo, la segunda gota se administró segundos después de la primera.
El grupo de presbicia estaba formado por 18 mujeres y 11 hombres. Un total de 5 experimentaron e informaron reacciones adversas de náuseas (n=1), sequedad (n=1), sensación de ardor (n=1), visión borrosa (n=1) y escozor (n=1). El grupo pseudofáquico estaba formado por 10 mujeres y 6 hombres. En este grupo, 2 informaron una sensación de escozor y otros 2 experimentaron una sensación de ardor después de la instilación de gotas. Las reacciones reportadas fueron de corta duración y no abiertamente problemáticas.
En ambos grupos, la agudeza visual no corregida tanto de lejos como de cerca mejoró significativamente después de la instilación de la gota que tenía la composición divulgada en este ejemplo. Hubo un aumento simultáneo y significativo en la profundidad de campo media y una reducción en el tamaño de la pupila. Los principales resultados se muestran en las tablas 1 y 2.
Tabla 1: Pr i i : r f n i m m ñ l il z vi l in .
Tabl 2: P f i - Pr f n i m m ñ il z vi l in .
En comparación con el grupo pseudofáquico, el tamaño medio de la pupila fue significativamente mayor en el grupo de presbicia tanto antes como después de la instilación de gotas (p <0.001). No hubo diferencias significativas en la profundidad de campo media entre los grupos antes de la instilación de gotas. Sin embargo, la diferencia entre los grupos fue significativa después de la instilación de gotas (p <0.001) (Tablas 1 y 2).
En el grupo de presbicia, no hubo una asociación significativa entre i) el tamaño de la pupila y la edad ii) la edad y la profundidad de campo de lejos o de cerca iii) el tamaño de la pupila y la profundidad de campo de lejos o de cerca.
En el grupo pseudofáquico, no hubo asociación significativa entre i) el tamaño de la pupila y la edad ii) la edad y la profundidad de campo de lejos iii) el tamaño de la pupila y la profundidad de campo.
Dentro de cada grupo no hubo diferencia significativa entre los resultados obtenidos con los ojos derechos en comparación con los ojos izquierdos en casos binoculares. Como no hubo un sesgo evidente hacia los ojos derecho e izquierdo, los datos obtenidos de los ojos derecho e izquierdo se pudieron agrupar para tipos específicos de análisis. Por ejemplo, en las FIG. 1 y 2, al considerar la posible asociación entre el cambio en la profundidad de campo (ADoF) y el cambio en el tamaño de la pupila (Apupila) para casos individuales, los datos obtenidos de los ojos derecho e izquierdo se agruparon para tipos específicos de análisis.
En el grupo de presbicia, hubo una correlación significativa entre ADoF y Apupila. Estos resultados se muestran en la FIG. 1 (de lejos) y la FIG. 2 (de cerca). La línea de regresión de mínimos cuadrados que iguala ADoF (y, dioptrías) de lejos y Apupila (x, mm) tenía la forma:
y - 0.409 - 0.289x (i= -0.437, n=53, p< 0.001) [ec.1]
De manera similar, la línea de regresión de mínimos cuadrados que iguala ADoF (y, dioptrías) de cerca y Apupila (x, mm) tenía la forma:
y = 0.352 - 0,253x (i= -0,429, n=53, p<0.001) [ec.2]
Dentro del grupo pseudofáquico, no se encontró una correlación significativa entre ADoF y Apupila. Se descubrió una correlación significativa después de reunir todos los datos de ambos grupos. La línea de regresión de mínimos cuadrados que iguala ADoF de lejos y Apupila para los datos combinados fue de la forma:
y - 0.526 - 0.299x (i= -0.395, n=81, p<0.001) [ec.3]
Discusión
Cuarenta y cinco sujetos participaron en este estudio piloto, de los cuales 29 eran présbitas y 16 eran pseudofáquicos (sujetos con IOL monofocal implantada). Un total de 9 de los 45 sujetos (20 %) informaron una sensación leve después de la instilación de la gota. Uno se quejó de sequedad, otro notó visión borrosa, uno sintió náuseas y dolor de cabezal, tres experimentaron una sensación de escozor y otros tres describieron esta sensación como ardor después de la instilación de la gota. Ninguno de los sujetos expresó total insatisfacción después de la instilación de las gotas.
En ambos grupos, la agudeza visual de lejos y de cerca sin ayuda mejoró después de la aplicación tópica de la preparación. La conversión de los datos anotados en las tablas 1 y 2 a la notación de Snellen y Jaegar muestra que en los présbitas la agudeza de lejos típica sin ayuda mejoró de 20/20 a 20/15 y la agudeza de cerca sin ayuda mejoró aproximadamente de J8 a J6. Volviendo a los resultados de la Tabla 1, una caída de 0.72 mm en el tamaño de la pupila en los présbitas se asoció con esta mejora tanto en la agudeza de lejos como de cerca sin ayuda. En el grupo pseudofáquico, la agudeza de lejos típica sin ayuda mejoró de 20/30 a 20/25 y la agudeza de cerca sin ayuda mejoró de J8 a J3. Los resultados de las tablas 1 y 2 muestran que en la cohorte de pseudofáquicos una disminución de 1.01 mm en el tamaño de la pupila se asoció con una mayor mejora en la agudeza de cerca sin ayuda y una mejora menor en la agudeza de lejos sin ayuda en comparación con los présbitas.
Esta anomalía puede estar asociada a que la pupila es más pequeña en los pseudofáquicos desde el principio. El tamaño de la pupila tiende a ser más pequeño en sujetos mayores en comparación con los jóvenes (Birren et al, 1950, J Gerontol 5: 216-221; Winn et al., 1994, Investigative Ophthalmology & Visual Science 35:1132-1137). No hubo correlación entre la edad y el tamaño de la pupila en cada uno de nuestros dos grupos. Sin embargo, el tamaño de la pupila medio (± de) y la edad en el grupo de presbicia fue de 3.89 mm (0.74, ojos derechos), 3.84 mm (0.81, ojos izquierdos) y 48.7 y (4.20). En el grupo pseudofáquico los valores correspondientes fueron 2.92 mm (0.36), 2.97 mm (0.43) y 67.2 y (±7.5). Las diferencias entre los dos grupos fueron significativas tanto para el tamaño de la pupila como para la edad. La pupila más pequeña en el grupo pseudofáquico probablemente estaba relacionada con la edad de esta cohorte de sujetos más que con los pacientes que se habían sometido a cirugía de cataratas. Esto, junto con la diferencia en las propiedades ópticas entre la presbicia fáquica y la pseudofáquica, probablemente explique la ligera diferencia en la respuesta a la gota.
Los valores de DoF medios en ambos grupos antes de la aplicación de gotas fueron notablemente similares a los informes anteriores. La Tabla 1 muestra valores DoF medios (± de) de 1.31 D (0.42) y 1.41 D (0.45) de lejos en los présbitas. Estos valores caen dentro del rango de hasta 1.8 D informado en la extensa revisión sobre el tema realizada por Wang y Ciuffreda (2006, Surv Ophthalmol 51:75-85). La Tabla 2 muestra los valores de DoF medios de 1.61 D (0.51) y 1.65 D (0.52) de lejos en los ojos pseudofáquicos. Estos valores corresponden dentro de los límites de 0.80
D a 1.65 D informados después de implantar IOL monofocales. (Kamlesh & Kaushik, 2001, Can J Ophthalmol 36:197-201; Macsai et al, 2006, J Cataract Refract Surg. 32:628-633; Nishi et al., 2013, Clin Ophthalmol 7:2159-2164). Tanto en el grupo de presbicia como en el de pseudofáquico, la DoF media aumentó después de la instilación de gotas. En el grupo pseudofáquico, el aumento medio en la DoF de 1.03 D acompañó una disminución media del tamaño de la pupila de 1.05 mm. Y, en el grupo de presbicia, el aumento medio en la DoF de 0.60 D acompañó una disminución media del tamaño de la pupila de 0.76 mm. La profundidad de campo medida de lejos no cambió en 5 de los 53 ojos présbitas. Sin embargo, en los mismos 5 casos, el tamaño de la pupila disminuyó y la profundidad de campo medida aumentó en cerca de 1 D. El agrupamiento de todos los datos a nuestra disposición reveló una asociación significativa entre el cambio en el tamaño de la pupila (Apupila) y el cambio en DoF (ADoF). Los índices de las ecuaciones de regresión lineal predicen que una caída de 1 mm en el tamaño de la pupila debería conducir a un aumento de 0.83 D en la DoF de lejos y un aumento simultáneo de 0.61 D de cerca.
Como se señaló anteriormente, la agudeza visual de lejos y de cerca sin ayuda mejoró después de la aplicación tópica de la preparación.
Ninguno de los 45 sujetos expresó total insatisfacción con respecto a la preparación a pesar de que 9 de los sujetos informaron una reacción adversa. Fue bien tolerado y los sujetos preguntaron si se les podía suministrar la preparación de forma más permanente.
Ejemplo 2: Seguridad, tolerabilidad y eficacia de CSF-1 en la presbicia
CSF-1 es una gota oftálmica tópica que comprende clorhidrato de pilocarpina al 0.2 % o nitrato de pilocarpina, diclofenaco sódico al 0.006 %, hialuronato de sodio al 0.1 % e hidroxipropil metilcelulosa al 0.8 %. En este ejemplo, los números percentiles se determinan por peso (p/p). Está diseñado para proporcionar miosis y aumentar la profundidad de campo para la corrección temporal de la presbicia. El placebo incluye los mismos ingredientes que el producto en investigación, que excluye los ingredientes activos.
Sujetos
Este ejemplo fue un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, cruzado de dos vías y de administración repetida realizado en sujetos con presbicia. Después de firmar el consentimiento informado y someterse a una evaluación de cribado, los sujetos elegibles se aleatorizaron en una relación de 1:1 a una de las dos secuencias de tratamiento de la siguiente manera:
Cada tratamiento, CSF-1 o placebo, se autoadministró por el sujeto durante dos semanas (una gota en cada ojo cada mañana), con un intervalo de lavado de 24 horas entre tratamientos. El intervalo permitido entre visitas de tratamiento fue de 11 a 17 días. Todos los sujetos, independientemente de la asignación de su brazo de tratamiento, se sometieron a las mismas evaluaciones. Cada sujeto continuó siendo seguido durante dos semanas después del final del período de tratamiento. La duración máxima para un paciente individual fue de 64 días (~9 semanas), que incluye:
Período de cribado: hasta 21 días inclusive;
Período de tratamiento: 29 días; y
Período de seguimiento: 14 días.
Los objetivos del estudio fueron:
1) Establecer la seguridad y la tolerabilidad de la administración repetida de CSF-1 en sujetos présbitas; y
2) Determinar la eficacia de la administración repetida de CSF-1 en sujetos présbitas.
Métodos y materiales
1. Medición del tamaño de la pupila
El sistema de formación de imágenes infrarrojas utilizado para comprobar la alineación durante la autorrefractometría se utilizó para medir el tamaño de la pupila. La imagen infrarroja de la pupila convertida en luz visible, ampliada y mostrada en la pantalla de visualización del instrumento permite al usuario observar la pupila y alinear el instrumento durante el uso normal. Los diámetros verticales y horizontales de la pupila se midieron automáticamente mediante el software incorporado del sistema de imágenes cuando el sujeto miró al objetivo infinito. Se registró la medida y se corrigió la ampliación (aproximadamente x7 a x8) tanto para los meridianos verticales como para los horizontales.
2. Medición de la agudeza visual
Todas las mediciones de la agudeza se tomaron utilizando tablas de ETDRS estándar aprobadas por la FDA de lejos y de cerca. Las tablas de ETDRS proporcionan mediciones de agudeza visual en notaciones de Snellen, decimal y logMAR. El diseño de estos gráficos presenta una progresión simple de 0.1 unidades en tamaño de letra en la escala logMAR de una línea de letras a la siguiente y escalas para convertir a otras notaciones tales como Snellen o decimal. Por ejemplo, cuando una persona solo puede identificar letras en, digamos, la línea 11 que, en la tabla de ETDRS de distancia de 4 M, se designa como una agudeza de Snellen de 20/20, entonces su agudeza podría anotarse como 0.0 logMAR o 1.0 decimal además de 20/ 20 La capacidad de identificar letras en la línea siguiente, que es la línea 12, indicaría una agudeza de -0.1 logMAR o 1.25 decimal o 20/16 Snellen. La notificación logMAR es más sensible y proporciona comparaciones estadísticas válidas. La agudeza de lejos se midió en cada ojo monocularmente (el ojo derecho seguido del ojo izquierdo) y binocularmente bajo una iluminación ambiental alta estándar (~3000 lux) para verificar la agudeza. La agudeza de cerca se midió a 40 cm en cada ojo tanto monocularmente (el ojo derecho seguido del ojo izquierdo) como binocularmente con iluminación ambiental estándar alta (~3000 lux) y se repitió con iluminación más baja (20-1000 lux).
3. Procedimiento para estimar los campos visuales periféricos
Los campos visuales se evaluaron utilizando un procedimiento clínico estándar denominado comúnmente prueba de confrontación conocida en la técnica. Esta prueba comprueba cualquier pérdida o anomalía en las regiones superior, inferior, nasal y temporal del campo visual de cada ojo.
4. Procedimiento para estimar la profundidad de campo (DoF) de lejos
Se le pidió al paciente que mirara la línea de optotipos de 0.1 logMAR a través de la prescripción de anteojos de distancia mejor corregida. La esfera positiva se incrementó en el cabezal del refractor en etapas de 0.25 D hasta que el paciente reporta borrosidad (+a dioptrías). El procedimiento se repitió utilizando lentes negativas (-b dioptrías). La DoF de lejos = (a b) dioptrías. Esto se realizó de forma monocular bajo condiciones de luz ambiental de rutina (~ 3000 lux).
5. Procedimiento para estimar la profundidad de campo (DoF) de cerca
Se le pidió al paciente que mirara la línea de optotipos de 0.1 logMAR a través de la prescripción de anteojos de distancia mejor corregida. La esfera positiva se incrementó en el cabezal del refractor en etapas de 0.25 D hasta que el paciente reporta borrosidad (+a dioptrías). El procedimiento se repitió utilizando lentes negativas (-b dioptrías). La DoF de lejos = (a b) dioptrías. Esto se realizó de forma monocular bajo condiciones de luz ambiental de rutina (~ 3000 lux).
6. Procedimiento para estimar la eficacia
El criterio principal de valoración de la eficacia se definió como una mejora de 0.2 o 0.3 en la agudeza visual de cerca sin ayuda (UNVA) de acuerdo con la notación logMAR. Esto fue equivalente a 2 o 3 líneas de mejora en la agudeza utilizando la tabla de ETDRS estándar para visión de cerca (40 cm).
7. Diseño del estudio
El estudio fue un estudio cruzado, doble ciego, de doble centro, aleatorizado, controlado con placebo, de administración repetida, para establecer la seguridad, tolerabilidad y eficacia de CSF-1 en la presbicia que siguió los principios de la Declaración de Helsinki. Todos los sujetos présbitas se reclutaron de pacientes que asistían a exámenes oculares de rutina. Todos los sujetos tenían una mejor agudeza visual corregida de al menos 20/20 equivalente a 0.0 en la escala logMAR y todos dependían de gafas para leer o bifocales en los que la adición de cerca es > 1.00 dioptrías. Además, todos los sujetos no requirieron ninguna corrección óptica de distancia o una corrección de baja distancia en la que el componente esférico no era mayor de ±0.75 dioptrías y/o el componente cilíndrico no era mayor de ±0.75 DC, la refracción a lo largo de cualquier meridiano principal no era mayor de 1.00 Dioptrías. Los criterios de exclusión incluyeron ojos ambliópicos, casos con anomalías relacionadas con la visión binocular, disfunción oculomotora, antecedentes de enfermedad o cirugía ocular, cataratas, degeneración macular, pupilas irregulares, tamaño de pupila natural inferior a 2.5 mm en cualquiera de los ojos a una luz ambiental de 8 -15 lux, y cualquier afección sistémica conocida que afecte la dinámica de la pupila o la calidad de la visión. En su caso, las mediciones se tomaron tanto del ojo derecho como del izquierdo. Todos los sujetos fueron completamente informados de la naturaleza y propósito de esta investigación.
Los datos se recogieron antes y en visitas posteriores a la clínica después de que el sujeto se hubiera autoadministrado la aplicación tópica (CSF-1 o placebo) en ambos ojos de la preparación diariamente. También se registró cualquier síntoma notado por los sujetos (tal como sequedad, náuseas y sensación de arenilla).
8. Medidas de respuesta y análisis estadísticos
Los datos se analizaron para
1) Determinar si las gotas afectaron la agudeza visual de lejos no corregida;
2) Determinar si las gotas afectaron la agudeza visual de cerca no corregida;
3) Determinar si el tamaño de la pupila se vio afectado por las gotas; y
4) Determinar si la profundidad de campo de lejos y de cerca se vio afectada por las gotas.
Se aplicaron pruebas estadísticas apropiadas, tales como la prueba de McNemar para pares emparejados y la prueba t emparejada o la prueba de rango con signo para dos medias (observaciones emparejadas) para analizar los cambios cuantitativos. Todas las pruebas fueron de dos colas y un valor de p del 5 % o menos se consideró estadísticamente significativo.
Resultados
Treinta y seis sujetos (21 mujeres y 15 hombres, edad media 51.5 [de=±4.43], rango de 44.5 a 62.5 años) completaron el estudio.
En ambos ojos y en el ojo derecho, no hubo diferencia general entre CSF-1 y el placebo en la agudeza visual de lejos no corregida. En el ojo izquierdo, CSF-1 mejoró significativamente la agudeza visual no corregida. La diferencia entre CSF-1 y el placebo en el ojo izquierdo fue estadísticamente significativa. La información clave se presentó en la Tabla 3.
Tabla 3: Agudeza visual de lejos no corregida (4 m): frecuencia de cambios con alta iluminación estándar. BV= con ambos ojos; OD= ojo derecho; y OS= ojo izquierdo.______________________________________________________
Cambio desde el valor de
referencia N % Valor P (prueba de rango con signo)* Cambio con CSF-1
BV -1 3 8.3
0 19 52.8
1 11 30.6
2 3 8.3
Cambiar con Placebo
-1 5 13.9
0 24 66.7 0.0933
1 6 16.7
2 1 2.8
OD Cambio con CSF-1
-2 1 2.8
-1 5 13.9
0 11 30.6
1 14 38.9
2 4 11.1
3 1 2.8
Cambiar con Placebo
-1 5 13.9
0 19 52.8
1 9 25.0 0.2295
2 3 8.3
OS Cambio con CSF-1
-2 1 2.8
-1 2 5.6
0 14 38.9
1 11 30.6
2 6 16.7
3 2 5.6
Cambiar con Placebo 7 19.4
-1
0 17 47.2
1 9 25.0 0.0008
2 3 8.3
* El valor P obtenido de la prueba de rangos con signos indica la significación estadística de la diferencia entre los cambios en CSF-1 y en el placebo.___________________________________________________________________
Hubo un cambio significativo en la agudeza visual de cerca media no corregida después de utilizar CSF-1 en comparación con cualquier cambio después de utilizar el placebo. El cambio que siguió al tratamiento con CSF-1 fue
sustancialmente mayor que cualquier cambio encontrado con el placebo. La información clave se presentó en las Tablas 4-6.
Tabla 4: Agudeza visual de cerca no corregida (alta iluminación). El éxito se definió como una mejora de al menos 2 o 3 líneas desde el valor de referencia de acuerdo con la tabla de ETDRS. BV= con ambos ojos; OD= ojo derecho; y OS= ojo izquierdo.__________________________________________________________________________________
CSF-1 Placebo Valor p Tasa de éxito N % N % Prueba de McNemar Éxito por 2 líneas
BV Fracaso (<2) 21 58.3 28 77.8
Éxito (>2) 15 41.7 8 22.2 0.0348 Éxito por 3 líneas
Fracaso (<3) 27 75.0 34 94.4
Éxito (>3) 9 25.0 2 5.6 0.0196 OD Éxito por 2 líneas
Fracaso (<2) 20 55.6 28 77.8
Éxito (>2) 16 44.4 8 22.2 0.0455 Éxito por 3 líneas
Fracaso (<3) 27 75.0 31 86.1
Éxito (>3) 9 25.0 5 13.9 0.2059 OS Éxito por 2 líneas
Fracaso (<2) 24 66.7 31 86.1
Éxito (>2) 12 33.3 5 13.9 0.0707 Éxito por 3 líneas
Fracaso (<3) 31 86.1 35 97.2
Éxito (>3) 5 13.9 1 2.8 0.0455
Tabla 5: Agudeza visual de cerca no corregida (baja iluminación). El éxito se definió como una mejora de al menos 2 o 3 líneas desde el valor de referencia de acuerdo con la tabla de ETDRS. BV= con ambos ojos; OD= ojo derecho; y OS= ojo izquierdo.
CSF-1 Placebo Valor p Tasa de éxito N % N % Prueba de McNemar Éxito por 2 líneas
BV Fracaso (<2) 21 58.3 30 83.3
Éxito (>2) 15 41.7 6 16.7 0.0067 Éxito por 3 líneas
Fracaso (<3) 30 83.3 34 94.4
Éxito (>3) 6 16.7 2 5.6 0.1025 OD Éxito por 2 líneas
Fracaso (<2) 22 61.1 30 83.3
CSF-1 Placebo Valor p Tasa de éxito N % N % Prueba de McNemar Éxito (>2) 14 38.9 6 16.7 0.0209 Éxito por 3 líneas
Fracaso (<3) 28 77.8 34 94.4
Éxito (>3) 8 22.2 2 5.6 0.0143 OS Éxito por 2 líneas
Fracaso (<2) 20 55.6 32 88.9
Éxito (>2) 16 44.4 4 11.1 0.0005 Éxito por 3 líneas
Fracaso (<3) 26 72.2 35 97.2
Éxito (>3) 10 27.8 1 2.8 0.0027
Tabla 6: Agudeza visual de cerca no corregida (ya sea iluminación alta o baja, ojo izquierdo, derecho o ambos). El éxito se definió como una mejora de al menos 2 o 3 líneas desde el valor de referencia de acuerdo con la tabla de ETDRS con iluminación alta o baja en el ojo izquierdo, derecho o en ambos. BV= con ambos ojos; OD= ojo derecho; y OS= o¡o izquierdo.
CSF-1 Placebo valor p Tasa de éxito ^ % N % Prueba de McNemar Éxito por
2 líneas
Fracaso (<2) 11 30.6 20 55.6
Éxito (>2) 25 69.4 16 44.4 0.0290 Éxito por
3 líneas
Fracaso (<3) 19 52.8 30 83.3
Éxito (>3) 17 47.2 6 16.7 0.0045
Hubo un cambio significativo en el tamaño medio de la pupila después de utilizar CSF-1 en comparación con cualquier cambio después de utilizar el placebo. La información clave se presentó en la Tabla 7.
Tabla 7: Cambios en el tamaño de la pupila (mm) luego del uso de CSF-1 o el placebo.
Valor P Media (prueba Tamaño de la pupila N 
Min. Mediana Máx. T pareada ) Valor de referencia 72 4.29 0.87 2.50 4.30 6.80
CSF-1 72 3.10 0.93 1.60 2.95 6.00 Placebo 70 3.67 1.13 1.50 3.95 6.00 Cambios después del tratamiento
con CSF-1 72 -1.18 0.92 -3.40 -1.10 1.40 Cambios siguientes
Tratamiento con placebo 70 -0.60 1.32 -3.50 -0.40 3.20 Diferencia entre CSF-1 y Placebo 70 0.54 1.51 -3.50 0.80 3.20 0.0037
Hubo un cambio significativo en la profundidad de campo media de lejos y de cerca después de utilizar CSF-1 en comparación con cualquier cambio después de utilizar el placebo. La información clave se presentó en la Tabla 8.
Tabla 8. Cambios en la profundidad de campo (dioptrías) luego del uso de CSF-1 o el placebo.
Valor P Profundidad de campo N Media Estándar Mín. Mediana Máx. (prueba T pareada) 40 Pretratamiento
cm 72 3.70 2.70 -5.25 4.38 8.50 Cambios siguientes
Tratamiento con CSF-1 72 0.98 2.33 -5.25 0.50 12.00 Cambios siguientes
Tratamiento con placebo 70 0.57 2.33 -6.50 0.25 13.00 Placebo 70 4.33 2.29 0.25 5.13 7.75
CSF-1 72 4.68 2.57 0.25 5.00 11.00
Diferencia entre CSF-1 y
Placebo 70 -0.44 1.81 -9.25 -0.25 5.00 0.0462 4 m Pretratamiento 72 1.51 0.65 0.50 1.50 3.25 Cambios siguientes
Tratamiento con CSF-1 72 0.22 0.86 -2.75 0.25 1.75 Cambios siguientes
Tratamiento con placebo 70 0.01 0.74 -2.00 0.00 2.50 Placebo 70 1.54 0.52 0.00 1.50 3.75
CSF-1 72 1.73 0.55 0.00 1.75 2.75
Diferencia entre CSF-1 y
Placebo 70 -0.21 0.65 -1.50 -0.25 2.25 0.0071
No hubo cambios significativos en la estabilidad de la película lagrimal después de utilizar ya sea CSF-1 o el placebo. La información clave se presentó en la Tabla 9
Tabla 9: Estabilidad de la película lagrimal precorneal. OD= o¡o derecho y OS= o¡o izquierdo.
Valor P Película lagrimal (seg.) y Estánda Mediana Máx. (prueba cambios N Media r Mín.
de rango con signo) OD Valor de referencia 23 13.8 3.6 9.0 14.0 20.0
Con CSF-1 23 14.1 5.8 5.0 14.0 28.0
Con placebo 23 15.0 3.6 8.0 15.0 22.0
En el seguimiento 21 14.5 4.4 6.0 15.0 25.0
Cambios después del
tratamiento con CSF-1 23 0.3 6.3 -12.0 0.0 15.0 0.7753 Cambios después del
placebo 23 1.2 4.6 -10.0 2.0 7.0 0.1473 OS Valor de referencia 23 13.8 3.1 9.0 14.0 22.0
Con CSF-1 23 14.5 6.0 3.0 15.0 30.0
con placebo 23 13.9 3.8 5.0 14.0 20.0
En el seguimiento 21 14.1 4.7 4.0 15.0 25.0
Cambios después del
tratamiento con CSF-1 23 0.7 6.4 -11.0 0.0 14.0 0.7880 Cambios después del
placebo 23 0.1 5.2 -11.0 1.0 7.0 0.8930
Discusión
Agudeza visual de lejos no corregida
La pilocarpina en ciertas concentraciones estimulará el músculo ciliar dando como resultado una acomodación y una reducción de la agudeza de lejos (véase, por ejemplo, Emsley, 1972, Optics of Vision, 5th ed., Visual Optics Vol. 1, London UK, Butterworths, p. 88; Williams, 1976, J Am Optom Assoc 47:761-764; Mazor et al., 1979, Br J Ophthalmol 63:48-51; Edgar et al., 1999, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 237:117-124). El CSF-1 mejoró la visión de cerca sin corregir, pero no redujo la agudeza visual de lejos sin corregir. Como la visión de lejos no se vio afectada (Tabla 3), los datos indican que CSF-1 no desencadenó ninguna acomodación. Más específicamente, un inesperado 91.7 % de los ojos no presentaron cambios en la agudeza visual de lejos sin corregir después del tratamiento con CSF-1. Cuando se utilizó el placebo, solo el 86.2 % de los ojos no presentaron cambios en la agudeza visual de lejos no corregida.
Agudeza visual de cerca no corregida
Solo concentraciones de pilocarpina superiores al 0.5 % son eficaces para mejorar la visión de cerca (Patente de EE. UU. No. 9,579,308). Sin embargo, los resultados del estudio mostraron que la agudeza visual de cerca binocular sin ayuda a 40 cm mejoró inesperadamente en 2 o más líneas en el 41.7 % de los pacientes cuando utilizaban CSF-1 y en el 22.2 % de los pacientes cuando utilizaban el placebo (p=0.0348) bajo una iluminación ambiental alta (Tabla 4). Con poca iluminación ambiental, se registró inesperadamente que el 41.7% de los pacientes mostraban dicho aumento en su agudeza visual de cerca binocular no corregida, mientras que solo se registró que el 16.7 % tenía dicho aumento cuando utilizaban el placebo (p = 0.0067) (Tabla 5).
Volviendo a los resultados obtenidos de ojos individuales, bajo iluminación ambiental baja, la agudeza visual de cerca no corregida a 40 cm mejoró en 3 o más líneas en el 27.8 % de los ojos izquierdos y el 22.2 % de los ojos derechos cuando se administró c SF-1 (Tabla 5). Sin embargo, solo el 2.8% de los ojos izquierdos y el 5.6% de los ojos derechos mejoraron en 3 o más líneas después del uso del placebo (p <0.0143 ojos derechos y p <0.0027 ojos izquierdos) (Tabla 5). Estos hallazgos fueron inesperados porque se espera que la pilocarpina reduzca el tamaño de la pupila, restringiendo la cantidad de luz que ingresa al ojo y esto, a su vez, reducirá el brillo de la imagen retiniana y la agudeza bajo condiciones de poca luz ambiental.
Pupila
Una concentración baja (por debajo del 1 %) de pilocarpina tendría poco efecto sobre el tamaño de la pupila (Mazor et al., 1979, Br J Ophthalmol 63:48-51; Edgar et al., 1999, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 237:117-124). Sin embargo, el estudio reveló resultados inesperados y significativos de reducción de la pupila después de la administración de CSF-1 desde un promedio de 4.29 mm antes del tratamiento hasta un promedio de 3.10 mm después de las gotas de CSF-1 (Tabla 7). Sin estar sujeto a ninguna teoría mecanicista, los resultados del estudio sugieren que el CSF-1 funciona a través de la reducción de la pupila, pero no de la acomodación.
Profundidad de campo
La profundidad de campo tiene una relación inversa con el tamaño de la pupila. Cuando el tamaño de la pupila se reduce, la profundidad de campo aumenta. No se espera que la profundidad de campo cambie significativamente en comparación con un placebo cuando el tamaño de la pupila no cambia. Una concentración baja (por debajo del 1 %) de pilocarpina tendría poco efecto sobre el tamaño de la pupila (Mazor et al., 1979, Br J Ophthalmol 63:48-51; Edgar et al., 1999, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 237:117-124). Por lo tanto, no se espera que aumente la DoF como resultado de la administración de menos del 1 % de pilocarpina. Sin embargo, el estudio reveló aumentos inesperados y significativos en los resultados de la profundidad de campo después de la administración de CSF-1 en comparación con cualquier cambio observado después de la administración del placebo tanto de lejos como de cerca (Tabla 8).
Película lagrimal
Las gotas tópicas que contienen sales de pilocarpina pueden inducir ojo seco como resultado de una caída tanto en la producción de lágrimas como en la estabilidad de la película lagrimal (Nuzzi et al., 1998, Int Ophthalmol 22:31-35; Baffa et al., 2008, Arq Bras Oftalmol 71:18-21). Inesperadamente, el estudio no reveló ningún cambio significativo, ya sea una caída o un aumento, en la estabilidad de la película lagrimal después del uso de CSF-1 o el placebo (Tabla 9).
Campos visuales bajo condiciones de poca iluminación
La miosis pupilar producida por la pilocarpina tiene el potencial de afectar los campos visuales y la agudeza visual cuando se reduce el nivel de luz ambiental. Por lo tanto, uno esperaría descubrir alguna pérdida del campo visual y una capacidad reducida para realizar tareas vitales donde se requiere una buena visión durante la noche. Inesperadamente, no hubo informes de pérdida o reducción en el tamaño general de los campos visuales cuando los pacientes utilizaban CSF-1 o el placebo. Los resultados mostraron que los 23 pacientes a los que se les realizó la prueba del campo visual mostraron un campo visual normal y sin reducción, tanto en el brazo del fármaco como en el brazo del placebo. Al comienzo del estudio, el 75% de los sujetos informaron que podían conducir de noche sin gafas. Este porcentaje aumentó al 83 % y al 86 % después del uso de CSF-1 o el placebo, respectivamente.
Claims (18)
1. Una composición farmacéutica oftálmica que comprende pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una concentración de 0.01 % (p/p o p/v) a 0.4 % (p/p o p/v), un portador farmacéuticamente aceptable y un agente lubricante, en el que el agente lubricante es hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 % (p/p o p/v) a 0.9 % (p/p o p/v), e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 % (p/p o p/v) a 2.0 % (p/p o p/v).
2. La composición farmacéutica oftálmica de la reivindicación 1, en la que la sal de pilocarpina es clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina.
3. La composición farmacéutica oftálmica de la reivindicación 2, en el que la composición farmacéutica oftálmica comprende hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 % (p/p o p/v) a 1.2 % (p/p o p/v) y hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 % (p/p o p/v) a 0.2 % (p/p o p/v).
4. La composición farmacéutica oftálmica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica oftálmica comprende adicionalmente diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una concentración de 0.001 % (p/p o p/v) a 0.090 % (p/p o p/v), o ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una concentración de 0.01 % (p/p o p/v) a 0.60 % (p/p o p/v).
5. La composición farmacéutica oftálmica de la reivindicación 4, en la que la sal de diclofenaco es diclofenaco sódico, o en la que la sal de ketorolaco es ketorolaco trometamina.
6. La composición farmacéutica oftálmica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica oftálmica comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina a una concentración de 0.01 % (p/p o p/v) a 0.4 % (p/p o p/v), diclofenaco sódico a una concentración de 0.001 % (p/p o p/v) a 0.090 % (p/p o p/v), hialuronato de sodio a una concentración de 0.01 % (p/p o p/v) a 0.9 % (p/p o p/v), e hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 % (p/p o p/v) a 2.0 % (p/p o p/v).
7. La composición farmacéutica oftálmica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica oftálmica se selecciona de las composiciones 5-16 o 21-32, y en la que cada una de dichas composiciones comprende clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina, diclofenaco sódico, y hialuronato de sodio como sigue, y que comprende adicionalmente hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de 0.1 % (p/p o p/v), 0.8 % (p/p o p/v), o 1.2 % (p/p o p/v):
8. La composición farmacéutica oftálmica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica oftálmica es una composición de liberación lenta.
9. La composición farmacéutica oftálmica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica oftálmica está en la forma de una suspensión, gel, ungüento, solución inyectable, pulverizador, o formulación de gotas para ojos.
10. La composición farmacéutica oftálmica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica oftálmica es adecuada para implantación en o sobre el ojo de un sujeto o en el tejido que rodea el ojo, opcionalmente en la que la composición farmacéutica oftálmica es adecuada para implantación en el espacio subconjuntival, conducto nasolagrimal, o cuerpo vitrioso del sujeto.
11. La composición farmacéutica oftálmica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica oftálmica es adecuada para suministro tópico a un ojo del sujeto o tejido que rodea el ojo.
12. La composición farmacéutica oftálmica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica oftálmica comprende un diluyente, conservante y/o solvente farmacéuticamente aceptable; o un agente isotónico, un agente de humectación, un tampón, un estabilizador, un agente de pH, un solubilizador, un agente espesante, y/o un agente dispersante.
13. La composición farmacéutica oftálmica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica oftálmica es eficaz para corrección de la presbicia durante hasta 24 horas, o en la que la composición farmacéutica oftálmica corrige la presbicia sin afectar negativamente a la visión nocturna, o en la que la composición farmacéutica oftálmica corrige la presbicia sin reducir negativamente el campo visual.
14. La composición farmacéutica oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en un método para tratar un cuerpo humano o de animal.
15. La composición farmacéutica oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en un método para corregir la presbicia en un sujeto, opcionalmente en el que el sujeto:
a) es un usuario con anteojos que no puede o no quiere utilizar lentes progresivas o bifocales;
b) se sometió a una cirugía de cataratas;
c) desarrolló presbicia después de un procedimiento de córnea;
d) tiene lentes intraoculares monofocales o multifocales;
e) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto monofocales;
f) utiliza lentes de contacto y no tolera lentes de contacto multifocales;
g) sufre de una aberración de orden superior después de la cirugía de córnea;
h) sufre de hipermetropía o tropías;
i) no tolera un cambio en la graduación de los anteojos;
j) experimenta un cambio rápido en la prescripción de anteojos;
k) está en riesgo de caídas cuando utiliza lentes progresivas o bifocales;
y/o
l) sufre de una aberración de mayor orden en la noche o en condiciones de poca luz.
16. Un implante que comprende la composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
17. Un kit que comprende la composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
18. La composición farmacéutica oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en un método para:
a) corregir la presbicia en un sujeto;
b) reducir el tamaño de una pupila en un sujeto;
c) inducir la miosis en un sujeto;
d) aumentar la profundidad de campo en un ojo del sujeto;
e) disminuir la magnitud de las aberraciones de orden superior en un ojo del sujeto;
f) mejorar la agudeza visual de cerca y de lejos sin corregir en un sujeto;
dichos métodos comprenden administrar la composición farmacéutica oftálmica al ojo del sujeto por vía tópica o mediante intervención quirúrgica.
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