ES2920803T3 - Uso de clorhidrato de pilocarpina para el tratamiento de la presbicia - Google Patents

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Abstract

Aquí se describen métodos y composiciones para el tratamiento de condiciones oculares y para la mejora de los parámetros de visión utilizando formulaciones de pilocarpina oftálmica farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo no limitante de una condición ocular que puede tratarse con los métodos y composiciones reveladas en este documento es la presbicia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de clorhidrato de pilocarpina para el tratamiento de la presbicia
Antecedentes
La presbicia y otros trastornos visuales se han tratado durante mucho tiempo principalmente con lentes ópticos y otros dispositivos mecánicos similares. Como se discute con más detalle en la presente descripción, sería ventajoso proporcionar un tratamiento alternativo que pudiera evitar el uso de tales dispositivos y las diversas desventajas que esto conlleva.
Los agonistas colinérgicos, tales como la pilocarpina, se han usado para reducir la presión intraocular ("IOP") para tratar el glaucoma primario de ángulo abierto. Tales agonistas colinérgicos fueron el pilar de los tratamientos que buscaban reducir la IOP hasta la introducción del timolol en 1978. En las décadas posteriores, y con la introducción de los inhibidores tópicos de la anhidrasa carbónica, los agonistas alfa y los agonistas de las prostaglandinas, la pilocarpina se prescribió con menos frecuencia ya que los fármacos más nuevos tenían una incidencia mucho menor de efectos secundarios, tales como reducción de la agudeza visual y de las molestias oculares (Allingham y otros, Shields' Textbook of Glaucoma, 5ta edición, Lippincott Williams & Wilkins (Filadelfia), 2005, págs. 501-503).
El documento EP 1,938,839 A1 describe composiciones oftálmicas que comprenden estimulantes parasimpáticos y antiinflamatorios no esteroideos para tratamientos de presbicia. El documento EP 2,886,113 A1 describe composiciones oftálmicas que comprenden pilocarpina y un antiinflamatorio no esteroideo para tratamientos de presbicia. Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.: "Is OpTO CARPINE", 25 de enero de 2016 (2016-01-25), XP055613726, URL:http7/www.ask.novatispharma.ca/download.htm?res=isopto%20carpine_scrip_e.pdf&resTi tleld=1325 [obtenido el 19-08-2019] es la ficha técnica de Isopto carpina, que contiene pilocarpina al 1 % o al 2 % y contiene, además, cloruro de benzalconio y otros excipientes para reducir la presión intraocular.
Breve resumen
En la presente descripción se describen composiciones para usar en métodos de tratamiento de la presbicia o parámetros visuales en pacientes con presbicia mediante el uso de pilocarpina, como se define en las reivindicaciones.
En una modalidad, se proporciona una composición para usar en un método para tratar la presbicia, como se define en la reivindicación 1.
En otra modalidad preferida, se proporciona una composición para usar en un método con el propósito de mejorar al menos un parámetro de visión en un paciente con presbicia, como se define en la reivindicación 6.
En otra modalidad preferida, se proporciona una composición para usar en un método para mejorar la visión de cerca en un paciente con presbicia, como se define en la reivindicación 9.
Las características opcionales preferidas de las modalidades anteriores se definen en las reivindicaciones dependientes.
Breve descripción de las figuras
La FIGURA 1 muestra el cambio promedio desde el valor inicial del número de letras en la UNVA mesópica (mITT, ojo no dominante, Estudio Clínico B mediante el uso de ANCOVA).
La FIGURA 2 muestra el cambio promedio desde el valor inicial de la UNVA en cada punto de tiempo durante un período de dosificación de dos días en el grupo de pilocarpina al 1 %, donde se administró una gota de clorhidrato de pilocarpina en la Hora 0 en el Día 1 y el Día 2. (mITT, ojo no dominante, Estudio Clínico B). La FIGURA 3 ilustra un modelo del intervalo de concentración de pilocarpina más eficaz para mejorar la visión de cerca.
La FIGURA 4 muestra el cambio de letra promedio respecto al inicio de la UDVA durante un período de dosificación de 2 días en el estudio clínico B.
La FIGURA 5 ilustra un modelo computacional del intervalo de concentración de pilocarpina más eficaz para mejorar la visión de lejos.
La FIGURA 6 muestra el esquema del diseño del estudio en el Estudio Clínico A.
La FIGURA 7 ilustra una comparación del cambio en el número de letras leídas de la UNVA para cada momento después de la administración de pilocarpina al 1 % con diferentes concentraciones de oximetazolina.
La FIGURA 8 muestra un gráfico de mejora de 3 líneas en la UNVA mesópica (población mITT).
La FIGURA 9 muestra un gráfico de mejora de 2 líneas en la UNVA mesópica (población mITT).
LA FIGURA 10 muestra el esquema del diseño del estudio en el Estudio Clínico C.
Las FIGURAS 11A y B ilustran la media de la borrosidad ocular y de la molestia ocular, respectivamente, por cada punto de tiempo para las dos formulaciones probadas en la Evaluación 1 en el Estudio clínico C.
Las FIGURAS 12A y B ilustran la media de la borrosidad ocular y de la molestia ocular, respectivamente, en el tiempo para las dos formulaciones probadas en la Evaluación 1 en el Estudio clínico C.
Las FIGURAS 13A y B ilustran la media de la borrosidad ocular y de la molestia ocular, respectivamente, en cada punto de tiempo para las dos formulaciones probadas en la Evaluación 2 en el Estudio clínico C.
Las FIGURAS 14A y B ilustran la media de la borrosidad ocular y de la molestia ocular, respectivamente, en el tiempo para las dos formulaciones probadas en la Evaluación 2 en el Estudio clínico C.
Descripción detallada
Definiciones
A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece el tema.
Al describir y reivindicar el presente tema, se usará la siguiente terminología de acuerdo con las definiciones que se establecen más abajo.
Como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referentes en plural a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra manera.
El término "cantidad con eficacia terapéutica" se refiere a una cantidad que es eficaz cuando se administra a un individuo para tratar una o más afecciones oculares y/o mejorar al menos un parámetro de la visión. El alcance de la mejora de la visión y/o el éxito en el tratamiento de la afección ocular cuando se administra a un individuo una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto y/o composición sería fácilmente identificable para un experto en la técnica como se describe en la presente descripción.
El término "agudeza visual de cerca no corregida" ("UNVA") se refiere a la capacidad de una persona, sin ninguna ayuda visual (tal como anteojos o lentes de contacto), para ver los detalles de los objetos dentro de la distancia de un brazo del cuerpo (por ejemplo, a 33-41 cm de distancia del ojo). De manera similar, el término "agudeza visual de cerca con corrección de distancia" ("DCNVA") puede usarse para referirse a la capacidad de una persona para ver los detalles de los objetos dentro de la distancia del brazo del cuerpo (por ejemplo, a 33-41 cm de distancia del ojo), con el uso de ayudas visuales tales como anteojos o lentes de contacto que corrigen los problemas de la visión de lejos. Los términos "agudeza visual de cerca", "agudeza de la visión de cerca" y "visión de cerca" pueden usarse indistintamente.
El término "agudeza visual de lejos no corregida" ("UDVA") se refiere a la capacidad de una persona, sin ninguna ayuda visual (tales como anteojos o lentes de contacto), para ver los detalles de objetos más allá de la distancia del brazo desde el cuerpo (por ejemplo, más de 4 metros de distancia del ojo). Los términos "agudeza visual de lejos", "agudeza de la visión de lejos" y "visión de lejos" pueden usarse indistintamente.
Los términos "visión intermedia", "agudeza de la visión intermedia" y "agudeza visual intermedia" pueden usarse para referirse a la capacidad de una persona para ver los detalles de los objetos a distancias entre los intervalos visuales de cerca y de lejos. En otras palabras, tal intervalo de distancia estaría entre una distancia aproximadamente mayor que la distancia del brazo (aproximadamente de 33-41 cm de distancia del ojo) y menos de aproximadamente 4 metros del ojo. En algunas modalidades, por ejemplo, esto puede referirse a la distancia desde el ojo de una persona hasta un objeto cerca de los pies de una persona. El término agudeza visual intermedia con corrección de distancia ("DCIVA") puede usarse para referirse a la capacidad de una persona para ver los detalles de objetos a distancias intermedias con el uso de ayudas visuales tales como anteojos o lentes de contacto que corrigen problemas de la visión de lejos.
El término "mejora de 2 líneas respecto al inicio" o "mejora de 3 líneas respecto al inicio" o una mejora similar respecto al inicio se refiere a la capacidad de una persona para leer 2 o 3 líneas más de letras en un gráfico estándar (por ejemplo, Snellen, ETDRS, Gráfico de Agudeza Visual Logarítmico, etcétera) después del tratamiento con pilocarpina en comparación con el número de líneas legibles antes del tratamiento.
El término "el número de letras correctamente leídas" se refiere al número de letras en un gráfico estándar (por ejemplo, Snellen, ETDRS, Gráfico de Agudeza Visual Logarítmico, etcétera) que una persona puede leer correctamente. El término "aumento desde el valor inicial en el número de letras correctamente" se refiere al aumento desde el pretratamiento en el número de letras correctamente leídas en determinado punto de tiempo posterior al tratamiento.
El término "mITT" se refiere a la población por intención de tratar modificada, que se define como todos los pacientes aleatorizados con una evaluación inicial y al menos una evaluación posterior a la inicial de la UNVA mesópica, de alto contraste y con una UNVA inicial de no más de 3 líneas en los 5 períodos de dosificación.
El término "parámetro de visión" puede referirse a cualquier característica en la visión de un paciente que pueda medirse y sea susceptible de mejorarse mediante las composiciones y los métodos descritos en la presente descripción. Los parámetros de visión que pueden mejorarse en las diversas modalidades descritas en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a agudeza de la visión de cerca, agudeza visual intermedia, agudeza visual de lejos, visión nocturna, visión diurna, aberraciones ópticas (por ejemplo, deslumbramiento, dispersión de luz) y errores de refracción no corregidos. Ejemplos adicionales de parámetros de visión que pueden mejorarse en las diversas modalidades descritas en la presente descripción también incluyen, sin limitación, deslumbramiento nocturno, deslumbramiento de "estallido de estrella" posterior al LASIK, "halos" visuales vistos alrededor de fuentes de luz e insuficiencia acomodativa.
La mejora visual o de la visión, que incluye, pero no se limita a, la agudeza visual de cerca, intermedia y/o de lejos, puede reflejarse, por ejemplo, en el aumento del número de letras leídas correctamente en cualquier punto de tiempo posterior a la dosificación, el aumento en el cambio promedio de letras, o mejora de 2 o 3 líneas, todas respecto al inicio (es decir, desde el pretratamiento). La mejora de la visión nocturna puede reflejarse en una mejora visual para los pacientes con iluminación tenue u oscura (por ejemplo, en condiciones mesópicas o escotópicas). La mejora de la visión diurna puede reflejarse en una mejora visual para los pacientes en condiciones de iluminación brillante como la que se encuentra durante las horas del día o bajo la luz del sol (por ejemplo, en condiciones fotópicas). La mejora de la visión mediante el uso de las modalidades descritas en la presente descripción puede lograrse, además, en combinación con o cuando se usan otras ayudas y dispositivos visuales (especialmente los que se usan para tratar la presbicia), que incluyen, pero no se limitan a anteojos para leer, medicamentos que modifican los lentes y opciones quirúrgicas para la presbicia que incluyen lentes intraoculares (IOL). El término "afección ocular" puede referirse a cualquier afección, enfermedad o impedimento que afecte o involucre al ojo o una de las partes o regiones del ojo, e incluye problemas ópticos que causan errores de refracción en el ojo. Las afecciones oculares incluyen, pero no se limitan a presbicia, hipermetropía, midriasis, anisocoria y esotropía acomodativa, miopía, astigmatismo, pupila tónica de Adie u otras causas de denervación parasimpática, insuficiencia acomodativa y complicaciones que surgen después de la cirugía refractiva, tal como ablaciones descentradas después de lAs IK o PRK, cicatrices en la córnea, visión nublada, errores de refracción, etcétera.
La pilocarpina es un agonista muscarínico colinérgico representado por la siguiente estructura química:
Figure imgf000004_0001
La pilocarpina puede presentarse en diferentes formas de sal, pero típicamente se usa con su sal de clorhidrato. Otras sales posibles incluyen, pero no se limitan a, nitrato, hidrato y ácidos libres. A menos que se especifique de cualquier otra manera, las referencias a "pilocarpina" en la presente descripción significarán "clorhidrato de pilocarpina". Además, las referencias en la presente descripción a composiciones con pilocarpina, a menos que se especifique de cualquier otra manera, deben interpretarse como tal cantidad de una composición con clorhidrato de pilocarpina en unidades de peso por volumen. Por ejemplo, pilocarpina al 1,25 % significaría una composición de clorhidrato de pilocarpina al 1,25 % p/v.
En las modalidades descritas en la presente descripción, el clorhidrato de pilocarpina se usa en una composición a una concentración de 1,25 % p/v.
En las modalidades descritas en la presente descripción, las composiciones pueden administrarse una vez al día, dos veces al día o más. Preferentemente, las composiciones se administran una vez al día. Cuando se administran, las composiciones preferentemente tienen una duración de acción suficiente para un día completo. En algunas modalidades, las composiciones pueden tener una duración del efecto de al menos dos horas, al menos tres horas, preferentemente al menos cuatro horas, con mayor preferencia al menos seis horas, con mayor preferencia al menos ocho horas, incluso con mayor preferencia al menos 10 horas, así como también todos los puntos de tiempo intermedios. Algunas modalidades pueden proporcionar una composición que tenga una duración de acción superior a 10 horas, por ejemplo, 12 horas o incluso 24 horas. La duración de la acción se refiere a la duración del tiempo que la composición administrada tiene un efecto sobre al menos un parámetro de visión en un paciente con presbicia o vista cansada.
La pilocarpina como parte de una composición es el único ingrediente activo que tiene actividad terapéutica para el tratamiento de la presbicia o para mejorar un parámetro de visión en un paciente con presbicia. El término "ingrediente activo", como se usa en la presente descripción, se refiere a un componente de una composición que es responsable del efecto terapéutico de la composición, mientras que los otros componentes de la composición (por ejemplo, excipientes, portadores y diluyentes) no son responsables del efecto terapéutico de la composición, incluso si tienen otras funciones en la composición que son necesarias o convenientes como parte de la formulación (tales como lubricación, control de pH, emulsificación, estabilización, conservación y otras funciones además del efecto de la composición como se describe en la presente descripción). Las composiciones descritas en la presente descripción son composiciones en las que no hay otros componentes que se considere que tengan actividad terapéutica para el tratamiento de afecciones oculares o la mejora de los parámetros de la visión.
Las composiciones descritas en la presente descripción pueden comprender un conservante adecuado. Los ejemplos de conservantes adecuados incluyen cloruro de benzalconio ("BAK"), Polyquaternium-1 (Polyquad®), clorobutanol, dióxido de cloro estabilizado y otros. El dióxido de cloro estabilizado, también conocido como Purite®, puede describirse como una solución acuosa de clorito de sodio (NaClO2). La patente de EE.UU. núm. 5,424,078 analiza además el uso de dióxido de cloro estabilizado como un conservante para formulaciones oftálmicas.
Los agonistas colinérgicos tópicos actúan sobre el músculo ciliar, situado en el cuerpo ciliar del ojo y que es una de las zonas más ricas en receptores colinérgicos del sistema nervioso central. La pilocarpina también actúa sobre los receptores colinérgicos muscarínicos que se encuentran en el músculo del esfínter del iris, lo que hace que el músculo se contraiga y provoque la constricción de la pupila (es decir, miosis) (Levin y otros, Adler's Physiology of the Eye, 11na edición por Saunders Elsevier (Edinburgo), pág. 56, 57, y 509-510).
Cuando se aplica pilocarpina tópica en el ojo, los receptores colinérgicos se activan en el músculo ciliar, lo que hace que se contraiga, lo que a su vez abre la malla trabecular (Id, págs. 44, 45 y 289-291). Esto puede facilitar la velocidad a la que el humor acuoso sale del ojo y el resultado neto es una reducción de la presión intraocular ("IOP") en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto. La pilocarpina, con la estimulación del músculo ciliar, puede provocar un movimiento hacia adelante del cuerpo ciliar con contracción del músculo ciliar, relajación de las zónulas que provoca que las superficies centrales del cristalino se hinchen y aumente el grosor central del cristalino (diámetro anterior-posterior) (Id, pp. 44-55). El resultado neto es un aumento en el poder de las dioptrías de la lente que puede provocar una serie de quejas de los pacientes, que incluyen la reducción de la agudeza visual a distancias cercanas y lejanas y molestias oculares con concentraciones más altas de pilocarpina instiladas en el ojo. Estos efectos adversos sobre la visión se han demostrado en una serie de ensayos clínicos (Brown y otros, Arch Ophthalmol. 94, pp. 1716-1719, 1976, y Diestelhorst M, "The additive intraocular pressure-lowering effect of latanoprost 0.005% daily once and pilocarpine 2% t.i.d. in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. a 6-month, randomized, multicenter study. German Latanoprost Study Group," Graefes Arch Clin. Exp. Ophthalmol., 238(5), pp. 433-439). Estos efectos adversos también se enumeran en la etiqueta del producto de Isoptocarpina (ver la etiqueta de IsoptoCarpine® aprobada el 22 de junio de 2010, página 6).
En el apogeo del uso de agonistas colinérgicos tópicos en la práctica clínica en la década de 1970, se fabricaron diferentes medicamentos oftálmicos tópicos en una amplia gama de concentraciones para poder satisfacer las necesidades individuales de los pacientes con el propósito de reducir la IOP para tratar el glaucoma. La pilocarpina (IsoptoCarpine, Alcon) tenía concentraciones de 0,25 %, 0,5 %, 1,0 %, 2,0 %, 3,0 %, 4,0 %, 5,0 %, 6,0 %, 8,0 % y 10,0 % (p/v) disponibles en dosificaciones QID frecuentes (4 veces al día) para tener un efecto sostenido ya que el fármaco tiene una vida media corta en el humor acuoso (Id). Los ensayos clínicos también han demostrado que la dosificación QID con pilocarpina es más eficaz que la dosificación BID (dos veces al día) para reducir la IOP (Quigley y otros, Ann. Ophthalmol. 9, pp. 427-430, 1977 y Harbin y otros, Ann. Opthalomol., 10, pp. 59-61, 1978). Los ensayos clínicos también han demostrado que las concentraciones más altas, tales como la pilocarpina al 4 %, son más eficaces para reducir la IOP que las concentraciones más bajas (por ejemplo, <4 %) (Boger y otros, Am. J. Ophthalmol. 86, pp. 8-18, 1978). Un estudio comparó tres concentraciones de pilocarpina usadas para el tratamiento de 1 semana de pacientes con glaucoma, y los resultados mostraron una caída porcentual de la media en la IOP respecto al inicio del 17,5 %, 26,8 % y 29,1 % con las concentraciones de dosis de 1 %, 4 % y 8 %, respectivamente (Harris y otros, Am. J. Ophthalmol., 72, pp. 923-925, 1971).
En consecuencia, el tratamiento del glaucoma con pilocarpina típicamente comienza con concentraciones más bajas, y las concentraciones de dosis se ajustan individualmente hacia arriba para permitir que los pacientes alcancen la IOP objetivo suficiente para evitar un mayor deterioro del campo visual (Ritch y otros, The Glaucomas, Mosby (St. Louis), p. 516, 1989 y Kini y otros, Arch Ophthalmol., 89, pp. 190-192, 1973). Esto también es válido para los medicamentos colinérgicos para el glaucoma distintos de la pilocarpina, en los que el oftalmólogo inicia una terapia farmacológica tópica con una concentración baja y aumenta las concentraciones de la dosis según sea necesario para lograr la IOP objetivo del paciente (Phillips y otros, Trans Ophthalmol. Soc. U.K., 86, pp. 233-245, 1966). Por lo tanto, comúnmente se entiende que la pilocarpina tiene una curva de respuesta a la dosis con pendiente ascendente.
Sin embargo, las dosis crecientes de pilocarpina para mantener un control adecuado de la IOP a menudo aumentan los eventos adversos dependientes de la dosis. Por ejemplo, la visión borrosa a distancias cercanas y lejanas es un efecto secundario común de las formulaciones comerciales de pilocarpina. La información de prescripción de la Isoptocarpina indica que una reacción adversa común es la visión borrosa; las posibles alteraciones visuales adicionales señaladas en la etiqueta incluyen cambios acomodativos y "deficiencia visual (visión tenue, oscura o 'saltante')". La información de prescripción advierte a los pacientes que tengan cuidado al conducir de noche o en otras situaciones con poca iluminación y, reconociendo el riesgo de visión borrosa, advierten contra la conducción o el uso de maquinaria si la visión del paciente no es clara.
En pacientes de aproximadamente 40 años o más, hay una pérdida gradual de la capacidad de enfocar (particularmente a corta distancia) principalmente debido a la rigidez del cristalino del ojo, una condición refractiva conocida como presbicia (Levin y otros, Adler's Physiology of the Eye E-Book, 11na edición por Saunders Elsevier (Edinburgo), pp. 59-61). Se ha sugerido que, después de la aplicación tópica de pilocarpina, el aumento de la acomodación por la contracción del músculo ciliar y/o la miosis puede crear un "efecto de agujero de alfiler" que puede mejorar potencialmente la visión de cerca e intermedia en algunos pacientes mediante el aumento de la profundidad de campo, aunque no se han definido la frecuencia de dosificación y las concentraciones de dosis más eficaces. Algunas enseñanzas también han defendido la combinación de pilocarpina con otros principios activos, tales como los agonistas de los receptores adrenérgicos alfa-2. Sin embargo, tales combinaciones pueden implicar efectos secundarios adicionales además de los relacionados con la pilocarpina. Por ejemplo, los efectos secundarios comunes de la oximetazolina incluyen ardor y escozor ocular, visión borrosa, ojos llorosos, dolor de cabeza, mareos y nerviosismo.
Las preparaciones comerciales de pilocarpina para el glaucoma, típicamente, se formulan con potenciadores de la viscosidad que incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, povidona y carbopol 940 (Ritch y otros, The Glaucomas, Mosby (St. Louis), p. 517, 1989). Los polímeros que mejoran la viscosidad se usan comúnmente en preparaciones oftálmicas tópicas para reducir la eliminación de pilocarpina a través del drenaje lagrimal para aumentar el tiempo de residencia del fármaco en la córnea, de esta manera aumenta la biodisponibilidad y el efecto de la IOP (Reddy, Ocular Therapeutics and Drug Delivery: A Multi-Disciplinary Approach, Technomic Publishing AG (Lancaster), pp.
387-389, 1996). Los polímeros también pueden usarse como demulcentes para aumentar la comodidad de las preparaciones oftálmicas una vez que se colocan sobre el ojo y, típicamente, se describen como que tienen un efecto lubricante y/o calmante (Abelson y otros, DemystifyingDemulcents, Review of Ophthalmology, 2006).
Desafortunadamente, la viscosidad debida a los polímeros añadidos en tales formulaciones oftálmicas puede provocar efectos adversos, tales como visión borrosa, que limitan su uso (Hall y otros, Optom. Vis. Sci., 88, pp.872-880, 2011). En consecuencia, añadir (o aumentar) el contenido de polímero y la viscosidad de una formulación oftálmica puede resultar en visión borrosa (Id).
El uso actual de la solución oftálmica de pilocarpina en el contexto oftálmico está limitado por varios eventos adversos comúnmente experimentados, que incluyen dolor de cabeza temporal y periorbitario (es decir, dolor sobre las cejas), que puede deberse, al menos en parte, a la rápida contracción del músculo ciliar. Por lo tanto, se desean frecuencias de dosificación y concentraciones de pilocarpina, preferentemente como monoterapia, que puedan tratar eficazmente la presbicia sin causar efectos secundarios intolerables tales como dolor de cabeza intenso y alteraciones visuales. Tales modalidades se han descubierto y se describen con mayor detalle más abajo.
Resumen de estudios clínicos
Estudio clínico A
La seguridad y eficacia de la solución oftálmica de clorhidrato de pilocarpina al 1 % p/v sola se evaluó en un brazo de un estudio multicéntrico, con doble enmascaramiento, aleatorizado y controlado con vehículo en pacientes con presbicia en un estudio clínico. El estudio clínico se denomina en la presente descripción como Estudio Clínico A y se resume en el Ejemplo 1, e implicó la administración de pilocarpina una o dos veces al día, cada una durante un período de estudio de 3 días.
Inesperadamente, la pilocarpina proporcionó una gran mejora en la capacidad de lectura con la dosificación QD (una vez al día) en comparación con la dosificación BID (dos veces al día). El porcentaje de pacientes que lograron una mejora clínicamente relevante de 2 líneas (10 letras) respecto al inicio en la Agudeza Visual de Cerca No Corregida (UNVA) en la mayoría de los puntos de tiempo medidos durante un período de 8 horas cada día durante el período de estudio fue 70,6 % en el grupo de dosificación QD en comparación con el 56,3 % en el grupo de dosificación BID. Estudio clínico B
Después de los resultados del Estudio clínico A, se realizó un estudio clínico adicional, denominado Estudio clínico B y descrito en el Ejemplo 2, para examinar los efectos de concentraciones de dosis múltiples de pilocarpina en pacientes con presbicia mediante el uso de la frecuencia de dosificación QD que parecía ser mejor que BID del Estudio Clínico A mencionado anteriormente.
Como se detalla en el Ejemplo 2, se realizó un estudio clínico multicéntrico, con doble enmascaramiento, aleatorizado y controlado con vehículo en 160 pacientes con presbicia. Este estudio clínico incluyó brazos que recibieron clorhidrato de pilocarpina al 0,5 %, 1 % y 1,5 % p/v con dosificación QD durante un período de estudio de 2 días. Los brazos adicionales también probaron el efecto de combinar pilocarpina con concentraciones variables de oximetazolina. La visión de cerca no corregida se midió cada día 1, 3, 6, 8 y 10 horas después de la administración de pilocarpina.
Inesperadamente, el cambio del promedio de letras respecto al inicio durante el período de estudio de 2 días fue numéricamente mayor en el grupo de pilocarpina al 1 % frente al grupo al 1,5 % (FIGURA 1). El porcentaje de pacientes que lograron una mejora clínicamente relevante de 2 líneas (10 letras) de la agudeza visual de cerca no corregida en la mayoría de los puntos de tiempo medidos durante un período de 10 horas cada día durante el período de estudio fue del 23,8 % en el grupo de dosificación del 1 % frente al 22,2 % en el grupo de dosificación QD al 1,5 %.
Además, hubo un efecto de meseta sostenido inesperado entre 6 y 10 horas con pilocarpina al 1 % sobre la mejora de la capacidad de lectura en términos del cambio del promedio de letras respecto al inicio (FIGURA 2). Este "efecto de meseta" (ver flechas en la Figura) no se predijo a partir de estudios farmacocinéticos oculares no clínicos previos, donde los niveles de pilocarpina en los tejidos del músculo ciliar disminuyen rápidamente con el tiempo y, por lo tanto, no se esperaría una mejora sostenida en los puntos de tiempo posteriores. El estudio anterior (Estudio clínico A) también confirmó una mejora sostenida de la visión en las últimas horas de medición después del día 1.
En los estudios clínicos actuales, tales como el Estudio clínico B (y como se describe con mayor detalle más abajo), la visión de lejos se midió 1, 3, 6, 8 y 10 horas después de la administración de pilocarpina con una dosis QD de 0,0 % (control), 0,5 %, 1 % y 1,5 % durante 2 días. El propósito de medir la visión de lejos es que la pilocarpina conduce con frecuencia a una reducción de la agudeza visual a largas distancias y los pacientes se quejan de visión borrosa (Brown y otros, Arch Ophthalmol., 94, pp. 1716-1719). Inesperadamente, se observó una mejora en la agudeza visual de lejos respecto al inicio en el grupo de control, más consistente con una concentración de pilocarpina del 1 %. (FIGURA 4). En los 11 puntos de tiempo medidos después de la dosificación QD durante el estudio de 2 días, la dosis de pilocarpina al 1 % tuvo una mejoría de la visión de lejos numéricamente mayor en 9 puntos de tiempo en comparación con el control, como se refleja, por ejemplo, en el cambio del promedio de letras respecto al inicio. Además, la mejora de la visión de lejos con pilocarpina al 1 % fue numéricamente mayor que 1,5 % en los 11 puntos de tiempo, como se refleja, por ejemplo, en el cambio del promedio de letras respecto al inicio. Los pacientes que recibieron pilocarpina al 1,5 % experimentaron una reducción en la media de la agudeza visual de lejos respecto al inicio en 2 de estos puntos de tiempo. Además de la eficacia mejorada, los efectos adversos oculares fueron menores con la concentración de dosis de pilocarpina al 1 % versus la concentración de dosis al 1,5 %.
Sorprendentemente, los estudios clínicos mostraron, además, que las composiciones de pilocarpina probadas, cuando se administraron en combinación con clorhidrato de oximetazolina al 0 %, 0,0125 %, 0,05 % y 0,125 % p/v, no mostraron ningún efecto adicional significativo o reducción de eventos adversos. Se esperaba que la adición de oximetazolina a la pilocarpina prolongara la duración del efecto o aumentaría la magnitud del efecto sobre la visión. Como se muestra en la FIGURA 7, no hubo una diferencia significativa entre los grupos en los que se probó la pilocarpina sola y aquellos en los que se administró pilocarpina junto con oximetazolina. De manera similar, la oximetazolina no redujo la incidencia de eventos adversos. Como resultado, los hallazgos del estudio clínico indicaron, sorprendentemente, que la pilocarpina funcionaría bien como único ingrediente activo, en contra de la expectativa de que funcionaría mejor en combinación con otro principio activo tal como la oximetazolina.
Los estudios clínicos sugieren que la frecuencia de dosificación y las concentraciones de pilocarpina para lograr una eficacia de lectura óptima es contraria al uso convencional de pilocarpina para reducir la iOp . Cuando se usa pilocarpina para reducir la IOP, existe una relación lineal y el aumento de las concentraciones de pilocarpina y la frecuencia de dosificación conduce a una mayor reducción de la IOP. Aquí, sin embargo, los estudios clínicos indican que la dosificación de pilocarpina QD con concentraciones >1 % y <1,5 % son más efectivas para mejorar las habilidades de lectura en pacientes con presbicia. El mecanismo para esto es, sin embargo, desconocido.
Para identificar la concentración de la dosis óptima de pilocarpina para tratar afecciones oculares y/o mejorar los parámetros de visión mientras se minimizan los eventos adversos, se realizó un modelado computacional. El modelado computacional es un enfoque validado que usa datos clínicos existentes que la Administración de Fármacos y Alimentos de los EE.UU. recomienda para identificar las mejores dosis y escenarios de ensayos clínicos con el propósito de acelerar el desarrollo de fármacos y se ha usado con éxito en la práctica real (ver, por ejemplo, Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products, FDA, 2004, Page 24).
Se desarrolló un modelo de regresión polinomial basado en datos de estudios clínicos con las covariables que incluían dosis de pilocarpina lineales, cuadráticas y cúbicas, gravedad de la UNVA mesópica inicial y color del iris. Los resultados (FIGURA 3) mostraron que la concentración de la dosis de pilocarpina más eficaz que puede alcanzar el límite bajo de 5,5 de mejora de la visión de cerca de la letra mesópica está entre 1,16 % y 1,32 % (punto medio = 1,25 %).
Dado que la relación entre la mejora de la visión a distancia y la concentración de la dosis de pilocarpina no era lineal, se realizó un modelado computacional para identificar la concentración de la dosis más eficaz para la mejora de la visión de lejos mediante el uso del modelo de regresión polinomial similar descrito anteriormente. Los resultados (FIGURA 5) mostraron que la concentración de la dosis de pilocarpina más eficaz que puede lograr el límite bajo de 2,0 de mejora de la visión de lejos mesópica está entre 0,95 % y 1,2 % (punto medio = 1,08 %).
Basándose al menos en parte en estos hallazgos, se realizaron pruebas adicionales mediante el uso de una formulación de clorhidrato de pilocarpina al 1,25 % p/v. Como se describe, por ejemplo, en los Estudios Clínicos C y D (Ejemplos 6 y 7 más abajo), se cree que tal formulación proporciona mejoras máximas en la visión de cerca, mientras mantiene la agudeza visual de lejos y además minimiza los eventos adversos oculares. Por supuesto, pueden usarse otros intervalos y cantidades de pilocarpina, como se indicó anteriormente.
Al contrario del uso predominante de clorhidrato de pilocarpina, las formulaciones de pilocarpina usadas en los estudios clínicos descritos en la presente descripción no contenían polímeros, de esta manera se limitaba la posibilidad de visión borrosa. Dado que la viscosidad es un sustituto del potencial de borrosidad de una formulación oftálmica, la viscosidad de una modalidad de una formulación de pilocarpina sin polímero se comparó con la viscosidad de una formulación de pilocarpina que contiene polímero disponible comercialmente (Isoptocarpina, que contiene hidroxipropilmetilcelulosa), como se describe en el Ejemplo 4. Los resultados mostraron que con concentraciones iguales de fármaco de pilocarpina al 1 %, las formulaciones comerciales que contenían polímeros eran aproximadamente 20 veces más viscosas que las formulaciones sin polímeros descritas en la presente descripción. Estas formulaciones sin polímeros tenían una viscosidad cercana al agua (es decir, 1 centipoise) y, por lo tanto, no es probable que produzcan visión borrosa. Por el contrario, es probable que las formulaciones comerciales más viscosas causen visión borrosa significativa cuando se dosifican en el ojo de un paciente, dada su alta viscosidad.
El uso tradicional de pilocarpina en el glaucoma requiere un aumento en la concentración de la dosis (con formulaciones de hasta un 10 % de pilocarpina) y un aumento en la frecuencia de dosificación (hasta cuatro veces al día) para proporcionar una reducción y un control adecuados de la IOP. Además, se ha descubierto que la pilocarpina afecta negativamente a la visión (tanto a distancias cercanas como lejanas) y también se relaciona con eventos adversos más graves (tales como dolor de cabeza) cuando se usa en las concentraciones más altas del fármaco y las frecuencias de dosificación que se usan típicamente para tratar el glaucoma.
Sorprendentemente, sin embargo, los inventores han descubierto que una concentración de pilocarpina >1 % y <1,5 % (preferentemente, aproximadamente de 1,25 %) mejora la visión de las distancias cercanas y lejanas al mismo tiempo que causa efectos adversos mínimos (por ejemplo, dolor sobre las cejas, dolor de cabeza). Si bien se esperaba que la eliminación de los polímeros redujera el tiempo de residencia de la pilocarpina en la superficie ocular y su efecto posterior, las composiciones sin polímeros descritas en la presente descripción inesperadamente no redujeron la duración del efecto de la pilocarpina; por el contrario, se descubrió la dosificación una vez al día para mantener mejor la mejora visual durante un período de 10 horas que una dosificación más frecuente (por ejemplo, administración dos veces al día). La eliminación de polímeros también redujo el potencial de visión borrosa y otros problemas similares. También inesperadamente, y contrario al uso predominante de clorhidrato de pilocarpina, se descubrió que el tratamiento de la presbicia con pilocarpina no requería una dosis creciente para mantener un efecto constante en la mejora de la visión, y una dosis constante de pilocarpina mantiene un efecto constante en visión. Al mismo tiempo, los eventos adversos fueron sorprendentemente mínimos cuando se administró pilocarpina como único agente activo, y la adición de otros ingredientes activos tales como la oximetazolina no demostraron ninguna mejora significativa en la duración/magnitud del efecto o la incidencia de eventos adversos.
No se sabe por qué, en comparación con el mecanismo de acción del tratamiento del glaucoma, estas concentraciones particulares de dosis más bajas y frecuencias de dosificación reducidas proporcionan una mayor mejora visual. Este descubrimiento es contrario al uso convencional de pilocarpina para reducir la IOP, que enseña que las dosis diarias más frecuentes (hasta 4 veces al día) y las concentraciones de dosis más altas (hasta el 10 %) son las más eficaces. A pesar de no tener un polímero para aumentar la residencia del fármaco en la película lagrimal y mejorar la biodisponibilidad, la administración una vez al día de las composiciones de pilocarpina instantáneas descritas en la presente descripción proporcionó hasta 10 horas o más de mejora de la visión.
Los siguientes ejemplos son de naturaleza ilustrativa y de ningún modo pretenden ser limitativos.
Ejemplo de referencia 1
Estudio clínico A y análisis
El estudio clínico A es un estudio multicéntrico, con doble enmascaramiento, aleatorizado y controlado con vehículo que determinó el efecto de la dosificación de pilocarpina una o dos veces al día. Diecisiete pacientes se trataron con clorhidrato de pilocarpina al 1,0 % p/v seguido de vehículo en el ojo no dominante y vehículo solo en el ojo dominante. Las respectivas formulaciones usadas se exponen en la Tabla 4 más abajo. Un paciente abandonó el estudio debido a un evento adverso no ocular.
La medicación del estudio se administró una vez al día (QD) en cada ojo durante las consultas 1 a 3, en el consultorio, a la hora 0 (8 AM ± 1 hora). Después de un período de lavado de 5±2 días, la medicación del estudio se administró dos veces al día (BID) en cada ojo durante las consultas 5 a 7, en el consultorio, en la hora 0 (8 AM ± 1 hora) y la hora 5 (5 horas ± 15 minutos después de la administración de la dosis de la hora 0). Los pacientes regresaron en la consulta 8 para las pruebas de seguridad y salieron del estudio. El diseño del estudio se ilustró en la FIGURA 6.
La variable principal de eficacia fue la respuesta de la UNVA en la consulta 3. Una UNVA respondedor se definió como un paciente con al menos una mejora de 2 líneas en la UNVA mesópica de alto contraste en el ojo no dominante respecto al inicio (hora 0 de la consulta 1) en la mayoría (al menos 3) de los puntos de tiempo después de la dosis.
Durante el período de dosificación QD, el porcentaje de pacientes que lograron el criterio de valoración principal, al menos una mejora de 2 líneas respecto al inicio en la UNVA mesópica de alto contraste (hora 0 de la consulta 1) en el ojo no dominante en una mayoría (al menos 3) de puntos de tiempo posteriores a la dosis fue del 70,6 %. Estos pacientes también mostraron una superioridad estadísticamente significativa (p = 0,020 a 0,058) para el ojo no dominante (activo) sobre el ojo dominante (vehículo) en el porcentaje de pacientes que lograron una mejora de 2 líneas en la UNVA mesópica de alto contraste respecto al inicio en una mayoría de puntos de tiempo después de la dosis de las consultas 2 a 7.
Durante el período de dosificación BID, el porcentaje de pacientes que lograron el criterio de valoración principal, al menos una mejora de 2 líneas desde el valor inicial en la UNVA mesópica de alto contraste (hora 0 de la consulta 5) en el ojo no dominante en una mayoría (al menos 3) de los puntos de tiempo posteriores a la dosis fue del 56,3 % (p=0,035 a 0,058).
Fue inesperado que la pilocarpina proporcionara más mejoras en la capacidad de lectura con la dosificación QD (una vez al día) en comparación con la dosificación BID (dos veces al día).
Ejemplo de referencia 2
Estudio clínico B y análisis
Se realizó un estudio multicéntrico, con doble enmascaramiento, de grupos paralelos, de secuencia aleatoria, de respuesta a la dosis y controlado con vehículo en pacientes con presbicia. Se definieron cuatro grupos de tratamiento en función de la concentración de solución oftálmica de clorhidrato de pilocarpina a la que se asignaron aleatoriamente los pacientes (0 %, 0,5 %, 1 % o 1,5 % p/v). Cada período de dosificación duró dos días. Aunque no es el foco principal de la presente discusión, cada una de las concentraciones de pilocarpina probadas se combinó con cuatro concentraciones diferentes de solución oftálmica de clorhidrato de oximetazolina (0 %, 0,0125 %, 0,05 % 0 0,125 % p/v) administradas como una combinación no fijada, así como también un grupo que recibió una combinación fija de clorhidrato de pilocarpina al 1 % p/v en combinación con clorhidrato de oximetazolina al 0,125% p/v.
Las soluciones oftálmicas de clorhidrato de pilocarpina al 0,5, 1 y 1,5 % p/v también contenían cloruro de benzalconio, ácido bórico, citrato de sodio dihidratado, cloruro de sodio, ácido clorhídrico/hidróxido de sodio y agua purificada, mientras que el clorhidrato de pilocarpina al 0 % no contenía pilocarpina ni ninguna sal de esta, excepto sólo los excipientes/portadores (es decir, cloruro de benzalconio, ácido bórico, citrato de sodio dihidratado, cloruro de sodio, ácido clorhídrico/hidróxido de sodio y agua purificada).
La solución oftálmica de clorhidrato de oximetazolina al 0,0125, 0,05 o al 0,125 % p/v contenía clorhidrato de oximetazolina, cloruro de benzalconio, ácido bórico, citrato de sodio dihidratado, cloruro de sodio, ácido clorhídrico/hidróxido de sodio y agua purificada, mientras que el clorhidrato de oximetazolina al 0 % no contenía oximetazolina ni cualquier sal de este excepto solo los excipientes/portadores (es decir, cloruro de benzalconio, ácido bórico, citrato de sodio dihidratado, cloruro de sodio, ácido clorhídrico/hidróxido de sodio y agua purificada). Elegibilidad del Paciente
Se planificó la inscripción de aproximadamente 160 pacientes con presbicia (40 por grupo de pilocarpina). Un total de 157 pacientes se inscribieron, se trataron y se incluyeron en la población mITT (40, 37, 42 y 38 en los grupos de clorhidrato de pilocarpina 0 %, 0,5 %, 1 % y 1,5 %, respectivamente). Se incluyeron 161 pacientes en las poblaciones de seguridad (41, 39, 42 y 39 en los grupos de clorhidrato de pilocarpina 0 %, 0,5 %, 1 % y 1,5 %, respectivamente). Todos los pacientes de las poblaciones mITT y de seguridad completaron el estudio excepto 2, 2, 1 y 3 pacientes de los grupos de pilocarpina al 0 %, 0,5 %, 1 % y 1,5 %, respectivamente, que interrumpieron antes de tiempo debido a la retirada del consentimiento y pérdida durante el seguimiento.
Después de una consulta de selección (Días -18 a -1), los pacientes se aleatorizaron en una consulta inicial (Consulta 1) en una relación de 1:1:1:1 (estratificada por la UNVA inicial de < 20/80 y > 20/80) a 1 de los 4 grupos de tratamiento con pilocarpina. Para cada período de dosificación de 2 días, los tratamientos activos del estudio se administraron una vez al día en el ojo no dominante y los tratamientos de control con vehículo se administraron una vez al día en el ojo dominante.
Medidas de Eficacia y Seguridad
Eficacia: la medida de eficacia principal fue mesópica (definida por una iluminación de 3,2 a 3,5 candelas [cd]/m2 [10 a 11 lux] medida en el objetivo), UNVA de alto contraste en el ojo no dominante. La variable principal de eficacia fue el cambio de letra promedio respecto al inicio en la condición de la UNVA mesópica de alto contraste en el ojo no dominante. La línea de base fue la medida del Día 1 Hora 0 para cada período de dosificación. El criterio de valoración principal de la eficacia fue el cambio del promedio de letras respecto al inicio en condiciones de la UNVA mesópica de alto contraste en el ojo no dominante durante períodos de 2 días entre la hora 1 y la hora 10.
Otras medidas de eficacia fueron la distancia mesópica (4 metros) y el diámetro de la pupila cercana (40 mm), la distancia mesópica y la refracción del objetivo cercano (dioptrías [D], medidas con el autorrefractor Grand Seiko) y la UDVA mesópica de alto contraste.
Seguridad: las medidas de seguridad fueron eventos adversos (EA), UDVA fotópica de alto contraste, signos vitales (presión arterial y frecuencia cardíaca), evaluación de hiperemia macroscópica, tolerabilidad del fármaco del estudio y evaluaciones de comodidad de la gota, evaluación de dolor de cabeza temporal y supraorbitario, presión intraocular (IOP), biomicroscopía con lámpara de hendidura, exámenes de fondo de ojo con dilatación y pruebas de embarazo para mujeres en edad fértil. Además, las siguientes medidas de seguridad se recopilaron solo en la selección para determinar la elegibilidad del paciente: prueba de lágrimas de Schirmer (con anestesia), evaluación de la respuesta pupilar, medición de la pupila fotópica (ambos ojos; distancia; medida con Grand Seiko), tinción corneal con fluoresceína sódica (escala de Oxford), refracción ciclopléjica (distancia fotópica) y evaluación del ángulo de gonioscopia.
Métodos Estadísticos
Poblaciones de Análisis: la población por intención de tratar modificada (mITT) se definió como todos los pacientes aleatorizados con una evaluación inicial y al menos 1 posterior al valor inicial de la UNVA mesópica, de alto contraste, y con una UNVA inicial que no cambió en más de tres líneas durante cinco períodos de dosificación. Las variables de eficacia se analizaron mediante el uso de la población mITT de forma aleatoria.
La población de seguridad se definió como todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio. Todas las medidas de seguridad se analizaron mediante el uso de la población de seguridad según el tratamiento.
Disposición y Datos Demográficos: la disposición de los pacientes se resumió para todos los pacientes examinados y en general y por grupo de tratamiento para la población mITT. Se resumieron las desviaciones importantes del protocolo para la población mITT. Las variables demográficas se resumieron para todos los pacientes examinados y en general y por grupo de tratamiento para las poblaciones mITT, PP y de seguridad. El historial médico y los medicamentos previos y concomitantes se resumieron en general y por grupo de tratamiento para la población de seguridad. El Cuestionario de Función Visual 25 del Instituto Nacional del Ojo (NEI VFQ-25), aplicado durante la selección, se resumió para la población de seguridad.
Se inscribieron un total de 163 pacientes en 15 centros de investigación y 157 pacientes se incluyeron en la población mITT (40, 37, 42 y 38 en los grupos de clorhidrato de pilocarpina al 0 %, 0,5 %, 1 % y 1,5 %, respectivamente). La edad media general (intervalo) para las poblaciones mITT fue de 46,8 (40 a 50) años, y la mayoría eran mujeres (69,4 %, 109/157), blancas (79,0 %, 124/157) y no hispanas (81,5 %, 128/157). La raza y el grupo de raza variaron significativamente entre los grupos de tratamiento (p = 0,0312 y p = 0,0475, respectivamente); todas las demás características demográficas fueron similares entre los grupos de tratamiento. Se incluyeron un total de 161 pacientes en las poblaciones de seguridad (41, 39, 42 y 39 en los grupos de clorhidrato de pilocarpina 0 %, 0,5 %, 1 % y 1,5 %, respectivamente). La disposición del paciente se resume más abajo:
Tabla 1:
Pilo 0 % (Grupo Pilo 0,5 % (Grupo Pilo 1,0 % (Grupo Pilo 1,5 % (Grupo Total
_____ 1 _____ _ ü ______ 3 ______ ______ 4)______
Seguridad 41 39 42 39 161 mITT 40 37 42 38 157 Completaron 38 (95,0 %) 35 (94,6 %) 41 (97,6 %) 35 (92,1 %) 149 (94,9 %) Interrumpieron 2 (5,0 %) 2 (5,4 %) 1 (2,4 %) 3 (7,9 %) 8 (5,1 %) Todos los pacientes de las poblaciones mITT y de seguridad completaron el estudio, excepto 2, 2, 1 y 3 pacientes de los grupos de clorhidrato de pilocarpina al 0 %, 0,5 %, 1 % y 1,5 %, respectivamente, que lo interrumpieron antes de tiempo debido a la retirada del consentimiento y pérdida durante el seguimiento. Las características demográficas y de referencia en la mITT se resumen más abajo:
Tabla 2:
Pilo 0 % (N=40) Pilo 0,5 % Pilo 1,0 % Pilo 1,5 % Total (N=37) (N=42) (N=38) (N=157) Edad media (DE) (años) 46,6 (2,9) 47,1 (2,6) 46,8 (2,8) 46,6 (2,2) 46,8 (2,6) % 40-47 años 52,5 % 43,2 % 52,4 % 63,2 % 52,9 % Sexo (% masculino) 20,0 % 32,4 % 31,0 % 39,5 % 30,6 % Raza
% Blancos 77,5 % 81,1 % 66,7 % 92,1 % 79,0 % % Negros 15,0 % 13,5 % 31,0 % 7,9 % 17,2 % % Asiáticos 7,5 % 0 % 0 % 0 % 1,9 % % Otros 0 % 5,4 % 2,4 % 0 % 1,9 % UNVA al inicio
% 20/40-20/80 65,0 % 70,3 % 66,7 % 68,4 % 67,5 %
% 20/100 o peor 35,0 % 29,7 % 33,3 % 31,6 % 32,5 % Eficacia: Para examinar la variable de eficacia principal, se examinó el cambio del promedio respecto al inicio en las letras de la UNVA mesópica de alto contraste en el ojo no dominante entre la hora 1 y la hora 10 durante cada período de dosificación de 2 días mediante el uso de un modelo de efectos mixtos para medidas repetidas (MMRM) con técnicas de modelado de superficie de respuesta y análisis de covarianza (ANCOVA).
También se realizaron los siguientes análisis de eficacia adicionales mediante el uso de la medida de eficacia primaria:
• las proporciones de pacientes con al menos 3 líneas y 2 líneas de mejora respecto al inicio en la UNVA mesópica de alto contraste en la mayoría de los puntos de tiempo posteriores a la dosis (6 o más) en el ojo no dominante,
• las proporciones de pacientes con al menos 1 línea, 2 líneas y 3 líneas de mejora respecto al inicio, y las proporciones de pacientes clasificados como 20/40 o mejor, 20/32 o mejor, 20/25 o mejor y 20/20 o mejor durante la evaluación de la UNVA mesópica de alto contraste en el ojo no dominante y binocularmente en cada momento de cada período de dosificación, y
• cambios respecto al inicio en el número de líneas y el número de letras correctamente leídas durante la evaluación de la UNVA mesópica de alto contraste en el ojo no dominante y binocularmente en cada momento de cada período de dosificación.
Todos los análisis de "otra eficacia" se realizaron en cada punto de tiempo de cada período de dosificación. Los cambios respecto al inicio se resumieron para el diámetro de la pupila mesópica, de cerca y de lejos, y para la acomodación mesópica, de cerca y de lejos en esfera y cilindro. Se calcularon las proporciones de pacientes con al menos 1 línea, 2 líneas y 3 líneas de mejoría respecto al inicio, y las proporciones de pacientes clasificados como 20/40 o mejor, 20/32 o mejor, 20/25 o mejor y 20/20 o mejor durante la evaluación de la UDVA mesópica de alto contraste para el ojo no dominante y binocularmente.
Resultados de Eficacia
A. Resultados de Eficacia Primaria:
Para examinar la variable de eficacia principal, se realizaron los análisis del cambio del promedio de letras respecto al inicio en la UNVA mesópica de alto contraste en el ojo no dominante entre la hora 1 y la hora 10 durante cada período de dosificación de 2 días, superficie de respuesta y el método ANCOVA.
Población mITT: la variable de eficacia principal fue el cambio del promedio respecto al inicio en las letras de la UNVA mesópica de alto contraste en el ojo no dominante entre la hora 1 y la hora 10 durante cada período de dosificación de 2 días en la población mITT.
En general, el análisis del método de superficie de respuesta reveló una respuesta de dosis significativa conducida por la dosis de pilocarpina (p < 0,0001 y 0,0029), que fue particularmente evidente hasta el nivel de dosis del 1 %. El cambio del promedio de letras respecto al inicio en múltiples puntos de tiempo posteriores a la dosis aumentó a medida que aumentaron los niveles de dosis de pilocarpina y se observó una mejora del promedio de aproximadamente 5 letras para los niveles de dosis de clorhidrato de pilocarpina al 1 % y al 1,5 %.
También se generó un gráfico del cambio del promedio de letras respecto al inicio de los resultados calculados mediante el uso de ANCOVA. LA FIGURA 1 ilustra el efecto significativo de la dosis de clorhidrato de pilocarpina en letras de la UNVA mesópica de alto contraste leídas correctamente con el ojo no dominante hasta el nivel de dosis del 1 %, después de lo cual el efecto se estabilizó. Surgió una respuesta significativa a la dosis conducida por la dosis de pilocarpina (p < 0,0001). Como se ve en la figura, las concentraciones de vehículo y pilocarpina al 0,5 % mostraron un efecto relativamente más débil sobre la visión, con mejoras de la media respecto al inicio de 1,12 y 3,40 letras, respectivamente. Sorprendentemente, la pilocarpina al 1 % mostró una mejora de la media numéricamente mayor respecto al inicio de 5,25 letras versus la concentración más alta de pilocarpina al 1,5 %, que tuvo una mejora de 5,11 letras.
B. Análisis Adicionales Mediante el Uso de la Medida de Eficacia Primaria
Análisis de respondedores: Las proporciones de pacientes en la población mITT con al menos 3 líneas y al menos 2 líneas de mejora respecto al inicio en la UNVA mesópica de alto contraste en la mayoría de los puntos de tiempo posteriores a la dosis (6 o más) en el ojo no dominante también se calcularon para examinar más a fondo la medida de eficacia primaria.
Además, las proporciones de pacientes con 1 línea, 2 líneas y 3 líneas de mejora respecto al inicio y las proporciones de pacientes clasificados como 20/40 o mejor, 20/32 o mejor, 20/25 o mejor y 20/20 o mejor, durante la evaluación de la UNVA mesópica de alto contraste, se calcularon por puntos de tiempo.
La Tabla 3 muestra la proporción de pacientes con al menos 2 líneas de mejora respecto al inicio en la UNVA mesópica de alto contraste en la mayoría de los puntos de tiempo posteriores a la dosis en el ojo no dominante por grupo de tratamiento. La proporción de respondedores aumentó al aumentar la dosis de clorhidrato de pilocarpina hasta el nivel de dosis del 1 %.
Tabla 3: Proporción de respondedores con una Mejora de 2 Líneas en la Agudeza Visual de Cerca No Corregida
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En su conjunto, estos análisis de respondedores proporcionaron un apoyo adicional para una respuesta de dosis significativa para la UNVA mesópica de alto contraste conducida por la dosis de clorhidrato de pilocarpina hasta el nivel de dosis del 1 %. En general, en la mayoría de los puntos de tiempo posteriores a la dosis, las proporciones de pacientes con 1, 2 y 3 líneas de mejora a partir el inicio en el ojo no dominante aumentaron a medida que los niveles de dosis de clorhidrato de pilocarpina aumentaron hasta un 1 %.
La FIGURA 8 y la FIGURA 9 muestran la proporción de respondedores con una mejora de 3 o 2 líneas en la UNVA mesópica (población mITT) en cada punto de tiempo para cada grupo probado, respectivamente. En el día 1, hora 1 en la FIGURA 8, la proporción de pacientes con una mejora de tres líneas en la UNVA mesópica fue del 24 % y del 19 % para el clorhidrato de pilocarpina al 1 % y al 1,5 %, respectivamente. En el día 2, hora 1, la proporción de pacientes con una mejora de tres líneas en la UNVA mesópica fue del 27 % y del 30 % para el clorhidrato de pilocarpina al 1 % y al 1,5 %, respectivamente. Con referencia a la FIGURA 9, la proporción de pacientes con una mejora de dos líneas en la UNVA mesópica en el día 1, hora 1 fue del 43 % y del 64 % para el clorhidrato de pilocarpina al 1 % y al 1,5 %, respectivamente. En el día 2, hora 1, la proporción de pacientes con una mejora de dos líneas en la UNVA mesópica fue del 60 % y del 50 % para pilocarpina 1 % y 1,5 %, respectivamente.
Además, hubo un efecto estadísticamente significativo en la mejora de 3 líneas de la UNVA mesópica de alto contraste para clorhidrato de pilocarpina al 1 % y al 1,5 % 1 y 3 horas después de la dosificación en el día 1 y el día 2 en comparación con el vehículo. También hubo un efecto estadísticamente significativo en la mejora de 2 líneas de la UNVA mesópica de alto contraste para pilocarpina al 1 % y al 1,5 % en todos los puntos de tiempo posteriores a la dosificación en el día 1 y el día 2.
C. Otros Resultados de Eficacia
Agudeza Visual de Lejos No Corregida, Mesópica, de Alto Contraste
Se realizó un análisis similar durante una evaluación de la UDVA mesópica de alto contraste. La FIGURA 4 muestra el cambio del promedio de letras respecto al inicio bajo la condición de la UDVA durante un período de dosificación de 2 días. Si bien no hubo efectos significativos en el cambio de la UDVA respecto al inicio para cada grupo de tratamiento, la mejora promedio en la visión de lejos fue numéricamente la más alta en el grupo de clorhidrato de pilocarpina al 1 % (mITT, ojo no dominante).
Evaluación de Seguridad
La incidencia de AE con el vehículo (es decir, Pilo 0 %) fue similar a los AE de los otros grupos de pilocarpina. La incidencia más baja de AE se observó con el grupo de pilocarpina al 1 %. No hubo informes de ardor o escozor y no se hicieron hallazgos de seguridad inesperados. Ningún paciente abandonó el estudio debido a un EA y no se produjeron muertes.
Oximetazolina
La FIGURA 7 ilustra el cambio desde los niveles de los valores iniciales en las letras leídas en condiciones de UNVA mesópica por punto de tiempo, para pilocarpina al 1 % en combinación con concentraciones variables de oximetazolina (0 %, 0,0125 %, 0,05 %, 0,125 % p/v y en una combinación fija de clorhidrato de pilocarpina al 1 % p/v y clorhidrato de oximetazolina al 0,125 % p/v). Se observaron resultados similares con pilocarpina al 1,5 % en combinación con oximetazolina. Con la excepción de algunos puntos de tiempo menores, no hubo una diferencia significativa en la duración del efecto y el cambio en las letras leídas a una concentración constante de pilocarpina a medida que se variaba la concentración de oximetazolina. Además, no hubo una reducción significativa de los eventos adversos (por ejemplo, dolor de cabeza) con la adición de oximetazolina.
Estos resultados fueron sorprendentes e inesperados, ya que se pensó que la administración conjunta de oximetazolina y pilocarpina (ya sea en una combinación fija o no fija) habría prolongado la duración y/o la magnitud del efecto, o bien habría reducido la incidencia de efectos secundarios. En cambio, no se observaron tales resultados y se encontró que la monoterapia con pilocarpina (es decir, donde la pilocarpina es el único ingrediente activo) es tan eficaz como la pilocarpina administrada conjuntamente con oximetazolina.
Ejemplo 3
Se prepararon numerosas composiciones con los ingredientes que se indican a continuación:
Tabla 4
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En la tabla anterior, el intervalo de pH puede ser de 3,0 a 5,5. En una modalidad preferida, el pH objetivo es 5,0. Ejemplo 4
Pruebas de viscosidad in vitro
Se realizó un estudio para comparar la presencia o ausencia de polímeros en la viscosidad de las formulaciones de pilocarpina. Las formulaciones comerciales de pilocarpina actualmente disponibles a menudo contienen polímeros que mejoran la viscosidad que sirven para mejorar el tiempo de residencia de la formulación en la superficie del ojo. Por ejemplo, las formulaciones de pilocarpina desarrolladas por Alcon bajo la etiqueta "Isoptocarpina" contienen hipromelosa 2910 (también conocida como hidroxipropilmetilcelulosa). Este mismo polímero también se encuentra en otras formulaciones genéricas de pilocarpina (por ejemplo, las que actualmente venden Akorn, Bausch & Lomb y Sandoz).
Se probaron dos formulaciones del Ejemplo 3 anterior (Formulaciones 3 y 4, que contenían 1 % y 1,25 % de clorhidrato de pilocarpina, respectivamente), junto con tres formulaciones de Isoptocarpina con 1 %, 2 % y 4 % de clorhidrato de pilocarpina, así como también tres formulaciones de pilocarpina genéricas fabricadas por Sandoz (también al 1 %, 2 % y 4 %). La prueba de viscosidad se realizó de acuerdo con USP <912> mediante el uso de un viscosímetro rotacional. Las tres formulaciones de Isoptocarpina se midieron mediante el uso de un eje S18 con una velocidad de rotación de 60 rpm. Las Formulaciones 3 y 4 sin polímeros de acuerdo con la presente solicitud se midieron mediante el uso de un husillo de viscosidad ultra baja (00) con una velocidad de rotación de 100 rpm. Se realizó una verificación de calibración en el viscosímetro antes del análisis y pasó todos los requisitos enumerados en el capítulo compendio.
Tabla 5: Viscosidad de las Formulaciones de Pilocarpina Sin Polímeros en Comparación con las Formulaciones Comerciales de Pilocar ina
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Como se describe en la Tabla 5 anterior, las Formulaciones 3 y 4 sin polímero tenían viscosidades idénticas de 1 centipoise (cps). Por el contrario, las formulaciones de Isoptocarpina mostraron viscosidades mucho más altas que oscilaban entre 21-23 cps. De manera similar, las formulaciones genéricas de pilocarpina de Sandoz también mostraron viscosidades más altas que oscilaban entre 19-23 cps. A concentraciones iguales de fármaco de pilocarpina al 1 %, las formulaciones comerciales eran aproximadamente 20 veces más viscosas que la Formulación 4 sin polímeros. Se cree que esta mayor viscosidad, debido a la presencia de polímeros en la formulación, provoca una mayor visión borrosa cuando se administra en el ojo. Por el contrario, la Formulación 4, que tiene una viscosidad cercana a la del agua pura (1 cps), no es probable que provoque una visión borrosa significativa. En consecuencia, las formulaciones de pilocarpina sin polímeros deberían causar una visión borrosa u otras deficiencias visuales sustancialmente menores, especialmente cuando se administran inicialmente.
Ejemplo 5
Pruebas en vivo
La seguridad ocular y la tolerabilidad de las composiciones de pilocarpina se evaluaron en un modelo de conejo. Específicamente, las Formulaciones 1 y 4 del Ejemplo 3 anterior se administraron a dos grupos de cinco conejos blancos albinos hembras de Nueva Zelanda. En el Grupo 1, se administró una gota (~35 |jL) de la Formulación 1 (vehículo) como se menciona en la Tabla 4 en el ojo izquierdo ("OS") una vez al día, sin administrar nada en el ojo derecho ("OD"). En el Grupo 2, la Formulación 4 (1,25 % de pilocarpina) como se menciona en la Tabla 4 se administró de manera similar. Todos los animales se trataron de acuerdo con todos los requisitos de la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio y el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) y todas las regulaciones emitidas por el USDA que implementa la Ley de Bienestar Animal, 9 CFR, Partes 1, 2 y 3. Se compilaron el diámetro de la pupila del conejo y las observaciones oculares macroscópicas.
Las medidas del diámetro de la pupila y las escalas de observación ocular se enumeran más abajo:
Descripción de la Molestia Ocular
Puntuación Descripción
0 Ninguna: sin parpadear ni entrecerrar los ojos constantemente. Algunos parpadeos pueden verse como un ajuste a la ubicación de las gotas
1 Mínima: parpadeo intermitente
2 Leve: parpadeo y/o entrecerrar los ojos repetidos; puede observarse el cierre parcial del ojo
3 Moderada: parpadeo repetido y/o entrecerrar los ojos con cierre completo del ojo
4 Grave: se observa un cierre firme del ojo durante un intervalo prolongado con manoseo o frotamiento Duración del Malestar Ocular
Puntuación Descripción
1 Uno a 30 segundos.
2 Treinta y un segundos a 60 segundos (un minuto).
3 Sesenta y un segundos a 120 segundos (dos minutos)
4 Ciento veintiún segundos y más.
Hiperemia
Puntuación Descripción
0 Normal: puede aparecer de color pálido a rosa rojizo sin inyección perilímbica (excepto en las posiciones del reloj de las 12 y las 6 en punto) con vasos de la conjuntiva palpebral y bulbar observables fácilmente
1 Leve: un color rojizo encendido predominantemente confinado a la conjuntiva palpebral con alguna inyección perilímbica pero principalmente confinado a las partes superior e inferior del ojo a partir de las posiciones del reloj de las 4 y las 7 en punto y las 11 y las 1 en punto.
2 Moderado: color rojo carmesí brillante de la conjuntiva palpebral con inyección perilímbica acompañante que cubre al menos el 75 % de la circunferencia de la región perilímbica. Los vasos individuales no son discernibles fácilmente
3 Grave: color rojo oscuro, carnoso, con congestión tanto de la conjuntiva bulbar como palpebral junto con inyección perilímbica pronunciada. Puede haber petequias en la membrana nictitante y/o en la conjuntiva palpebral superior.
Hinchazón
Puntuación Descripción
0 Normal: sin hinchazón del tejido conjuntival
1 Mínima: hinchazón por encima de lo normal sin eversión de los párpados (puede determinarse fácilmente mediante la observación de que los párpados superior e inferior se
colocan como en el ojo normal); la hinchazón generalmente comienza en el fondo de saco inferior cerca del canto interno
2 Leve: hinchazón con desalineación de la aproximación normal de los párpados superior e inferior;
confinada principalmente al párpado superior, de modo que en las etapas iniciales la mala aproximación de los párpados comienza con una eversión parcial del párpado superior. En esta etapa, la hinchazón generalmente se limita al párpado superior, aunque existe en el fondo de saco inferior.
3 Moderada: hinchazón definida con eversión parcial de los párpados superior e inferior esencialmente equivalentes. Esto puede determinarse fácilmente mirando al animal de frente y observando la posición de los párpados; si los márgenes de los ojos no se encuentran, se ha producido una eversión (los párpados parecen medio cerrados)
4 Grave: si la eversión del párpado superior es pronunciada con una eversión menos pronunciada del párpado inferior y es difícil retraer los párpados y observar la región perilímbica (los párpados aparecen más que medio cerrados), añadir el comentario "Extremo" a la puntuación numérica
Secreciones
Puntuación Descripción
0 Normal: sin secreción
1 Leve: secreción por encima de lo normal y presente en la parte interna del ojo pero no en los párpados o pelos de los párpados. Puede ignorarse la pequeña cantidad que hay en el canto interno y externo si no se ha extraído antes de iniciar el estudio.
2 Moderada: la secreción es abundante, fácil de observar y se ha acumulado en los párpados y alrededor de los vellos de los párpados.
3 Grave: la secreción ha estado fluyendo sobre los párpados para humedecer sustancialmente el vello de la piel alrededor del ojo. NOTA: El líquido acuoso del ojo que se ve inmediatamente después de la instilación que no se acumula o humedece sustancialmente el vello alrededor del ojo no se clasifica. El lagrimeo (líquido acuoso transparente que se ve en el fondo del párpado inferior y/o humedece el vello justo debajo del ojo) se anota pero no se califica.
Las siguientes tablas resumen las incidencias de observaciones oculares macroscópicas en los dos grupos de conejos. "Pre" se refiere a la incidencia de observaciones oculares macroscópicas antes del inicio del estudio.
Tabla 6:
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Tabla 7:
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Nota: En las tablas 6 y 7, los números bajo las columnas "OS" y "OD" se refieren al número de conejos con las respectivas observaciones oculares macroscópicas en ese ojo en particular.
Como se muestra anteriormente, la formulación de pilocarpina probada fue bien tolerada, y algunos de los conejos tratados mostraron solo una molestia ocular mínima (+1, descrita como parpadeo intermitente) y con una duración menor de uno a treinta segundos (+1). De manera similar, solo la hiperemia muy leve y transitoria descrita como "un color rojizo encendido predominantemente confinado a la conjuntiva palpebral con alguna inyección perilímbica pero principalmente confinado a las partes inferior y superior del ojo desde las posiciones del reloj de las 4 y las 7 en punto y desde las 11 y la 1 en punto" (+1 en la escala). No se observó que los conejos experimentaran hinchazón o secreción, ni que por ese motiva aumentaran las molestias oculares ni hiperemia por encima de 1 en las escalas respectivas.
Ejemplo 6
Estudio clínico C y análisis
Se realizó un estudio clínico para comparar y evaluar la borrosidad y las molestias oculares de dos concentraciones de clorhidrato de pilocarpina (Formulaciones 3 y 4 en la Tabla 4) con una formulación de clorhidrato de pilocarpina al 1 % comercializada, fabricada por Sandoz. Esta formulación de pilocarpina Sandoz al 1 %, en lo sucesivo denominada “pilocarpina comercial” o “pilocarpina comercial al 1 %”, también se probó en el Ejemplo 4 y contiene los mismos ingredientes mencionados anteriormente (que incluye Hipromelosa 2910, un polímero que aumenta la viscosidad). Cinco pacientes pasaron la consulta de selección inicial y continuaron en el estudio clínico.
Procedimientos del Estudio: Con referencia al diseño del estudio ilustrado en la FIGURA 10, el estudio consistió en una consulta de selección seguida de dos consultas de evaluación. Los tratamientos se administraron por un investigador diferente al que aplicó los cuestionarios, para ocultar a los investigadores los resultados del estudio hasta su finalización. Los participantes también estaban enmascarados con respecto a los tratamientos del estudio. En la consulta de selección, los participantes dieron su consentimiento por escrito, se realizaron pruebas en orina para detección de embarazo (solo mujeres en edad fértil), se proporcionaron antecedentes médicos/oftálmicos pertinentes, se les midió la visión y la presión intraocular y se sometieron a exámenes biomicroscópicos y de retina dilatada. Se consultaron los eventos adversos y después se inscribió en el estudio a los participantes elegibles. La consulta de Evaluación 1 ocurrió después de al menos 48 horas y hasta 18 días después de la consulta de Selección. Los participantes se aleatorizaron para recibir la Formulación 3 (pilocarpina al 1 %) en el ojo derecho o izquierdo, y pilocarpina comercial al 1 % en el ojo contralateral. Esta asignación continuó por paciente a lo largo del estudio (excepto que, como se indica a continuación, la Formulación 4 reemplazó a la Formulación 3 en la Evaluación 2). La consulta de Evaluación 1 involucró un examen biomicroscópico de referencia y una evaluación inicial del Cuestionario de Molestia Ocular y Visión Borrosa (ambos detallados más abajo). Se instiló una gota de la Formulación 3 en el ojo aleatorizado y una gota de pilocarpina comercial al 1 % en el ojo contralateral. El Cuestionario de Molestia Ocular y Visión Borrosa se realizó antes de la instilación de gotas y a los 30 segundos, 1 minuto, 90 segundos, 2 minutos, 3 minutos, 4 minutos y 5 minutos después de la instilación de las gotas y se respondió simultáneamente para ambos ojos de forma independiente. El examen biomicroscópico se realizó a los 5 minutos y 60 minutos en ambos ojos. También se evaluaron los efectos adversos (AE).
La consulta de Evaluación 2 ocurrió después de al menos 48 horas y hasta 6 meses después de la consulta de Evaluación 1. Esta evaluación comparó las mismas características en el ojo que las evaluadas en la Evaluación 1 mediante el uso de una dosis ligeramente más alta de clorhidrato de pilocarpina (es decir, 1,25 %, Formulación 4) versus pilocarpina comercial al 1 %. El mismo ojo asignado aleatoriamente a la Formulación 3 en la consulta de Evaluación 1 recibió la Formulación 4 en la consulta de Evaluación 2. Por lo demás, los procedimientos de la Evaluación 2 fueron los mismos que los de la Evaluación 1. Los participantes salieron del estudio al final de la consulta de Evaluación 2.
Procedimientos de Diagnóstico Ocular Detallados: se realizó un examen de biomicroscopía (lámpara de hendidura) para evaluar la superficie ocular, que incluye la córnea, la conjuntiva y los párpados en ambos ojos y la patología se calificó en una escala de 0 (ninguno) a 4 (grave).
La medición de la presión intraocular (IOP) se realizó en una lámpara de hendidura con un tonómetro Goldmann en ambos ojos. Se instiló una gota de un agente anestésico (ya sea Proparacaína al 0,5 % o Tetracaína al 0,5 %) en ambos ojos y se aplicó una tira de fluoresceína a la película lagrimal en el fórnix inferior. Se realizó una aplanación suave de la córnea con el tonómetro para medir la IOP y se registraron los resultados en mmHg.
Se dilataron las pupilas de ambos ojos con una gota de colirio de tropicamida y una gota de fenilefrina al 2,5 % y se repitió según fuera necesario de 5 a 15 minutos más tarde hasta que las pupilas estuvieran dilatadas adecuadamente. Se realizó un examen de retina dilatada mediante el uso de un oftalmoscopio indirecto con lente Volk 28D o Volk 20D para el examen de la periferia de la retina y la lámpara de hendidura con lente Volk Super Field NC o lente 90D para el examen del polo posterior. Cualquier patología retiniana se calificó en una escala de 0 (ninguna) a 4 (grave).
Procedimiento Detallado del Cuestionario de Molestia Ocular y Visión Borrosa: Los cuestionarios de molestia ocular y visión borrosa se realizaron en las evaluaciones 1 y 2 al inicio, después a los 30 segundos, 1 minuto, 90 segundos, 2 minutos, 3 minutos, 4 minutos y 5 minutos después de la instilación del fármaco del estudio. Los cuestionarios constan de dos escalas analógicas visuales ("VAS") para evaluar el grado de molestia ocular y visión borrosa del participante. Se instruyó a los participantes para que marcaran una línea vertical en el VAS anclado que mejor capturara cómo se sentían sus ojos en el momento actual. Después, un miembro capacitado del personal del estudio usó una regla provista para convertir la respuesta del participante a un valor numérico (0 a 100). Esta evaluación se realizó simultáneamente para cada ojo de forma independiente. El cuestionario decía lo siguiente (Nota: las escalas VAS eran una escala real y no solo texto como se indica a continuación):
Piensa en cómo se siente cada ojo en este momento. Después, mediante el uso de las escalas proporcionadas más abajo, marque una línea vertical que describa mejor su experiencia con estos síntomas:
Visión borrosa (VAS anclado: 0 = sin visión borrosa, 100 = visión borrosa máxima)
Molestia ocular (VAS anclado: 0 = sin molestia ocular, 100 = molestia ocular máxima)
La hiperemia ocular también se evaluó al inicio del estudio, cinco minutos después de la evaluación y 60 minutos después de la evaluación durante las evaluaciones 1 y 2. La hiperemia también se evaluó una vez durante el proceso de selección inicial. Tal hiperemia se evaluó en una escala de cinco puntos como un componente de la evaluación biomicroscópica y la puntuación se calificó de la siguiente manera: 0 = Ninguno; 0,5 = Traza; 1 = leve; 2 = Moderado; 3 = Grave. Las valoraciones de hiperemia ocular se evaluaron por separado para las siguientes tres áreas: párpado/márgenes de párpado/pestaña, conjuntiva (bulbar o palpebral) y la córnea.
Resultados: Los resultados del Estudio Clínico C mostraron varios resultados inesperados a favor de las Formulaciones 3 y 4 sin polímeros, en contraste con la formulación comercial de pilocarpina al 1 %.
Consulta de evaluación 1: con referencia a las FIGURAS 11A y 11B, se demostró que la Formulación 3 mostraba menos borrosidad ocular y molestia ocular en la escala VAS en cada punto de tiempo durante cinco minutos, en comparación con la formulación comercial de pilocarpina. Además, y con referencia a la FIGURA 12A, la Formulación 3 mostró una borrosidad ocular media significativamente menor durante un período de tiempo de cinco minutos después de la instilación en comparación con la formulación comercial de pilocarpina (p=0,0156). Con referencia a la FIGURA 12B, la formulación 3 mostró una molestia ocular media numéricamente menor durante un período de tiempo de cinco minutos después de la instilación en comparación con la formulación comercial de pilocarpina (p=0,0966).
Consulta de evaluación 2: con referencia ahora a las FIGURAS 13A y B, se demostró que la formulación 4 demostró menos borrosidad ocular en la escala VAS en cada punto de tiempo durante cinco minutos y menos malestar ocular inicial durante los primeros cuatro puntos de tiempo, en comparación con la formulación comercial de pilocarpina. La borrosidad ocular media durante un período de tiempo de cinco minutos después de la instilación fue significativamente menor para la Formulación 4 en comparación con la formulación comercial de pilocarpina (p=0,0492), como se muestra en la FIGURA 14A. La FIGURA 14B también muestra que la Formulación 4 tenía una puntuación de molestia ocular media numéricamente más baja durante ese mismo período de tiempo (p=0,1978). Resultados de seguridad: los eventos adversos informados por los pacientes se tabularon y se exponen más abajo en la Tabla 8.
Tabla 8:
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Con referencia a la Tabla 8, sorprendentemente hubo un número mucho mayor de eventos adversos informados (13 en total) en los ojos de pacientes que recibieron la formulación comercial de pilocarpina al 1 %. En comparación, solo se informó un evento adverso para cada uno de los ojos de los pacientes que recibieron la Formulación 3 (1 % de pilocarpina) o la Formulación 4 (1,25 % de pilocarpina). Solo se observaron eventos adversos tales como visión borrosa, sensibilidad a la luz, escozor y prurito en la formulación comercial de pilocarpina y tales eventos adversos no se informaron para las otras dos formulaciones probadas. Además, los ojos dosificados con pilocarpina comercial exhibieron una mayor incidencia de hiperemia, por ejemplo, a los cinco minutos después de la instilación. En ese período de tiempo, la media de las puntuaciones de hiperemia distintas de cero para la pilocarpina comercial (en las Evaluaciones 1 y 2) fue de 0,9375. En comparación, la media de las puntuaciones de hiperemia distintas de cero para la Formulación 3 durante la Evaluación 1 fue solo de 0,75, mientras que la Formulación 4 mostró una puntuación media de hiperemia distinta de cero de 0,5 para la Evaluación 2.
Los resultados del Estudio Clínico C indicaron que las formulaciones de pilocarpina sin polímeros (Formulaciones 3 y 4) inesperadamente mostraron incidencias mucho más bajas de visión borrosa y molestia ocular en comparación con la formulación comercial probada de pilocarpina al 1 % que contenía polímeros. Estos resultados fueron particularmente inesperados para la Formulación 4, que contenía una mayor cantidad de pilocarpina que la formulación comercial de pilocarpina. Además, la incidencia de eventos adversos e hiperemia fue mayor en la formulación comercial de pilocarpina versus cualquiera de las Formulaciones 3 y 4. Al mismo tiempo, aunque la borrosidad y la molestia ocular fueron ligeramente mayores para la Formulación 4 versus la Formulación 3, estos fueron aumentos menores en comparación con la borrosidad y las molestias mucho mayores observadas con la formulación comercial de pilocarpina.
Sin pretender ceñirse a la teoría, es posible que las diferencias entre la pilocarpina comercial y las otras dos formulaciones probadas se deban, al menos en parte, a los polímeros potenciadores de la viscosidad que se encuentran en la formulación de pilocarpina comercial. Tales ingredientes, típicamente usados para aumentar el tiempo de residencia en la superficie ocular para reducir la necesidad de administrar pilocarpina varias veces al día para un tratamiento eficaz del glaucoma, parecen tener un efecto hasta ahora no reconocido sobre la reducción de la tolerabilidad de la pilocarpina. Estos hallazgos también contrastan sorprendentemente con la sabiduría convencional, donde esos mismos polímeros (por ejemplo, hipromelosa) a menudo se añaden a las formulaciones oculares para aumentar la comodidad ocular. Lo contrario parece ser el caso, como se ve en los resultados descritos anteriormente donde las composiciones sin polímeros lograron una mayor comodidad ocular.
Aquí, las cantidades de pilocarpina que se ha encontrado que son eficaces para mejorar los parámetros de visión en pacientes con presbicia o para tratar la presbicia significan que es posible una mejora o tratamiento eficaz sin requerir los polímeros que se encuentran, típicamente, en las preparaciones de pilocarpina para el glaucoma. Adicionalmente, incluso con una concentración un 25 % más alta de pilocarpina usada en la Formulación 4 (1,25 %), esta formulación, no obstante, mostró una menor incidencia de visión borrosa, molestia ocular, eventos adversos e hiperemia en comparación con la formulación comercial de pilocarpina al 1 %, mientras que al mismo tiempo, mejora los parámetros de visión en pacientes con presbicia y/o trata la presbicia mejor que las formulaciones que contienen diferentes cantidades de pilocarpina.
Ejemplo 7
Estudio clínico D
Se realizó un estudio Fase 3, multicéntrico, con doble enmascaramiento, aleatorizado, controlado con vehículo, de grupos paralelos para evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética de la Formulación 4 (1,25 % de pilocarpina) dosificada una vez al día y de forma bilateral, durante un período de 30 días en participantes con presbicia.
La población del estudio consiste en participantes adultos masculinos y femeninos con evidencia objetiva y subjetiva de presbicia y se inscribieron aproximadamente 266 participantes. Los participantes se aleatorizaron en una proporción de 1:1 para recibir la Formula 4 o la dosis del vehículo una vez al día, en cada ojo, durante 30 días. Esta aleatorización se estratificó por edad (dos grupos: < 50 años y > 50 años), en base a los valores iniciales de DCNVA binocular (dos grupos: 20/40 a 20/60 inclusive, y aquello peor que 20/60), por el color del iris (marrón y no marrón) y por ser emétropes/no emétropes. Este estudio consistió en las siguientes consultas: selección (Días -30 a -1), Día 1 (inicio) y Días 3, 7, 14 y 30.
La eficacia se evaluó mediante el uso de medidas de agudeza visual de cerca con corrección de distancia ("DCNVA") mesópica y fotópica de alto contraste y agudeza visual intermedia ("DCIVA") con corrección de distancia de alto contraste para cada ojo y binocularmente. Adicionalmente, se evaluaron el diámetro de la pupila mesópica y fotópica (de lejos y de cerca), así como también la profundidad de enfoque y los cuestionarios de resultados informados por los pacientes. Estos cuestionarios incluyen lo siguiente: Cuestionario basado en Tareas de Presbicia de Visión Cercana Mesópica y Fotópica, Cuestionario de Impacto y Afrontamiento de la Presbicia, Cuestionario de Satisfacción del Paciente con Presbicia, Impresión Global del Cambio del Paciente de un Solo Ítem, Impresión Global del Estado del Paciente de un Solo Ítem y Expectativas del Paciente sobre la Eficacia del Tratamiento de un Solo Ítem.
La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron mediante la producción de eventos adversos, así como también la agudeza visual lejana corregida de alto contraste fotópico y mesópico para cada ojo y binocularmente, la sensibilidad al contraste de cerca, los signos vitales (presión arterial y frecuencia cardíaca), la tolerabilidad del fármaco del estudio y las evaluaciones de comodidad de las gotas, cefalea temporal/supraorbitaria (escala analógica visual), presión intraocular, biomicroscopía con lámpara de hendidura, refracción manifiesta, examen de fondo de ojo dilatado y una prueba de embarazo para mujeres en edad fértil (durante la selección). La farmacocinética también se evaluó mediante el análisis de las concentraciones plasmáticas de pilocarpina en sitios seleccionados.
Los resultados de este estudio muestran que el clorhidrato de pilocarpina al 1,25 % administrado una vez al día es seguro y eficaz para mejorar al menos un parámetro de visión en pacientes con presbicia (por ejemplo, agudeza de la visión de cerca, agudeza de la visión de lejos, etcétera) y presbicia.
Los ejemplos no limitantes de acuerdo con la presente invención son los siguientes.
Ejemplo 8
Una mujer de 42 años se queja de una incapacidad cada vez mayor para concentrarse en el texto cuando lee documentos en el trabajo. La mujer es vista por un oftalmólogo que realiza una prueba de agudeza visual en la que se le pide que lea líneas de letras en una tabla optométrica sin la ayuda de anteojos o lentes de contacto (ninguno de los cuales usa). Ella descubre que solo puede leer las primeras cuatro líneas del gráfico, cuando una persona con visión normal debería poder leer seis. Basado en la edad de la mujer y en los resultados de la prueba, se le diagnostica presbicia. La mujer se resiste a tener que conseguir anteojos para leer o usar lentes de contacto y pregunta si existen otros tratamientos médicos. Se le indica que se administre a sus ojos la composición de la Formulación 4, como se indica en la Tabla 4, una vez al día. Después de la administración de la dosis, descubre que su visión mejora. En una consulta de seguimiento al oftalmólogo y después de haberle administrado de nuevo la Formulación 4 en los ojos, se le pide de nuevo que lea líneas de letras en una tabla optométrica. Esta vez, puede leer las primeras seis líneas del gráfico, una mejora de dos líneas con respecto a sus resultados anteriores. No experimentó molestias oculares ni hiperemia a causa del colirio.
Ejemplo 9
Un hombre de 66 años informa insatisfacción con sus anteojos bifocales que, debido a los dos índices de refracción diferentes en los componentes de los lentes, le han hecho casi caer varias veces al bajar escaleras. Su oftalmólogo, habiéndole diagnosticado previamente presbicia, le indica que se administre en sus ojos una vez al día una formulación de clorhidrato de pilocarpina como se indica en la Tabla 4. Después de la administración, el paciente encuentra que su visión de cerca y de lejos ha mejorado y que ya no necesita corrección visual de cerca y de lejos con gafas.
Ejemplo de referencia 10
A un hombre de 31 años se le ha diagnosticado hipermetropía y, en consecuencia, tiene dificultad para leer documentos y otros textos a corta distancia (por ejemplo, a un brazo de distancia del cuerpo), especialmente con poca luz. Después de una consulta a su optometrista, quien le receta una formulación oftálmica de clorhidrato de pilocarpina al 1,25 % p/v sin polímeros para usar una vez al día, descubre que su visión de cerca ha mejorado. Además, descubre que puede ver más fácilmente con poca luz y mientras conduce de noche.
Ejemplo de referencia 11
Como resultado de un accidente automovilístico, una mujer de 40 años sufrió un traumatismo craneal que resultó en una lesión nerviosa que se manifestó en parte como anisocoria, con la pupila de su ojo izquierdo más grande que la del derecho. La fotosensibilidad resultante debido al aumento del tamaño de la pupila provoca molestias. Su médico le indica que se instile una formulación de clorhidrato de pilocarpina en el ojo afectado. El efecto miótico reduce las molestias oculares y trata la anisocoria.
Ejemplo de referencia 12
Una mujer de 36 años se queja de dificultades para leer textos de cerca y de lejos. Después de una prueba de agudeza visual, su optometrista le diagnostica una disminución de la agudeza visual debido a una combinación de miopía y astigmatismo. Debido a que no quiere usar anteojos, se le prescribe la Formulación 3 (expuesta en la Tabla 4). Después de la administración de una gota de la formulación una vez al día, regresa al optometrista para una consulta de seguimiento después de una semana. Aquí, se encontró que tanto su agudeza visual de cerca como de lejos había aumentado en al menos dos líneas desde su consulta inicial antes del tratamiento.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una composición para usar en un método para tratar la presbicia, en donde la composición es farmacéuticamente aceptable y comprende clorhidrato de pilocarpina a una concentración de 1,25 % p/v, en donde el clorhidrato de pilocarpina es el único ingrediente activo, y en donde la composición comprende, además, ácido bórico, citrato de sodio dihidratado, cloruro de sodio, ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio y agua.
2. La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde la composición se aplica una vez al día o dos veces al día.
3. La composición para el uso de cualquier reivindicación anterior, en donde la composición comprende clorhidrato de pilocarpina al 1,25 % p/v, ácido bórico al 1,0 % p/v, citrato de sodio dihidratado al 0,015 % p/v, cloruro de sodio al 0,08 % p/v y cloruro de benzalconio al 0,0075 % p/v.
4. La composición para el uso de cualquier reivindicación anterior, en donde la composición no comprende un polímero.
5. La composición para el uso de cualquier reivindicación anterior, en donde la composición consiste esencialmente en clorhidrato de pilocarpina al 1,25 % p/v, ácido bórico al 1,0 % p/v, citrato de sodio dihidratado al 0,015 % p/v, cloruro de sodio al 0,08 % p/v y cloruro de benzalconio al 0,0075 % p/v, con un pH de 5,0.
6. Una composición para usar en un método para mejorar al menos un parámetro de la visión en un paciente con presbicia, en donde la composición es farmacéuticamente aceptable y en donde la composición comprende clorhidrato de pilocarpina al 1,25 % p/v, ácido bórico, citrato de sodio dihidratado, cloruro de sodio, ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio, y agua, y en donde el al menos un parámetro de la visión se selecciona del grupo que consiste en agudeza de la visión de cerca, agudeza de la visión de lejos, visión nocturna, visión diurna, deslumbramiento y dispersión de luz, en donde el clorhidrato de pilocarpina es el único ingrediente activo.
7. La composición para el uso de la reivindicación 6, en donde el parámetro de la visión es la agudeza de la visión de cerca o es la agudeza de la visión de lejos.
8. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 6-7, en donde la composición no comprende un polímero.
9. Una composición para usar en un método para mejorar la visión de cerca en un paciente con presbicia, la composición comprende clorhidrato de pilocarpina al 1,25 % p/v, ácido bórico al 1,0 % p/v, citrato de sodio dihidratado al 0,015 % p/v, cloruro de sodio al 0,08 % p/v, cloruro de benzalconio al 0,0075 % p/v y agua, con un pH de 3,0-5,5, en donde el clorhidrato de pilocarpina es el único ingrediente activo.
10. La composición para el uso de la reivindicación 9, en donde la composición no comprende un polímero.
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