CN116350790A - 组合物及其在制备用于治疗老花眼的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种组合物以及该组合物在制备用于治疗眼部疾病的药物中的用途。该组合物包括0.5～1.5％重量的毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂；0.005～0.5％重量的萘甲唑啉、其药学上可接受的盐、或其组合；和0.1～1％重量的酮咯酸氨丁三醇。该组合物在增强例如毛果芸香碱类活性成分的毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂治疗老花眼的效果的同时，有效地显著降低、甚至消除由毛果芸香碱类活性成分带来的副作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及一种组合物、特别是眼用制剂、优选地滴眼液或喷眼剂，以及该组合物在制备用于治疗眼部疾病例如老花眼的药物中的用途。
背景技术
人的眼睛是具有正常的屈光力和中轴长度的。能够通过光线以肌肉收缩的被动方式经过眼的光学系统立即出现看到远处的物体。人类和灵长类动物眼睛的聚焦机制是由眼的睫状肌的收缩产生的晶状体的形状和位置的改变而产生。从儿童期开始，晶状体开始逐渐丧失睫状肌的收缩而改变形状和位置的能力。从视光学来看，远视眼需要增加屈光力以看的更清楚。而当年龄在40岁左右时，会伴随年龄的增加而出现老视的现象，即正常眼不能以舒适的方式聚焦于近处(离眼40厘米或以下)的物体，在国内通常称为老花眼。
在眼睛里，睫状肌处于副交感神经系统的控制之下。交感神经系统经由其α和β受体起到次要(调控)的作用。老花眼的治疗机制之一是调节能够改变瞳孔直径的虹膜的舒张和括约肌的作用。所述虹膜括约肌主要处于经由毒蕈碱受体的副交感神经的控制下。M3胆碱受体激动剂，能够增加睫状肌的收缩并因此增加眼的屈光力。因此能够调节诸如老花眼、轻度远视和不规则散光、远视调节性内斜视和青光眼。该类受体激动剂主要包含乙酰胆碱、氯贝胆碱、卡巴胆碱、毛果芸香次碱或毛果芸香碱。
目前，治疗老花眼主要是以M3胆碱受体激动剂为主，其中又以毛果芸香碱为主要活性成份。已被用作单独的药物用于治疗老花眼和轻度远视，但是并未收到非常满意的效果，因为低于0.5％的局部使用浓度对于调解产生极小的作用而无效，而高于0.5％的浓度由于诸如红眼、眼部疼痛、偏头痛和头痛的副作用而无法容忍。此外，当毛果芸香碱的浓度足以有效改善远视时，眼睛的这种近视呈现使得眼的远视力存在显著的下降(Gilmartin等人，1995,Ophthalmic and Physiological Optics,Pergamon Press,Oxford,GB,15(5):475-479)。在目前的治疗方案中，并没有既能达到满意治疗效果又能解决使用毛果芸香碱时带来的红眼、眼部疼痛、偏头痛和头痛的副作用的方案。而本发明能够在能够达到满意治疗效果的基础上，有效缓解在使用毛果芸香碱带来的上述副作用。
美国阿勒根公司的申请CN112272558A(申请号201980037652.3)公开了一种只含有盐酸毛果芸香碱为活性成份的滴眼液组合物用于治疗老花眼。该盐酸毛果芸香碱滴眼液组合物包含约1.25％w/v的盐酸毛果芸香碱、约1.0％w/v的硼酸、约0.015％w/v的柠檬酸钠二水合物、约0.08％w/v的氯化钠和约0.0075％w/v的苯扎氯铵。该组合物滴眼液进行的临床试验结果显示浓度≥1％且<1.5％的毛果芸香碱剂量给药对于改善老视患者的阅读能力最有效，且不良反应的发生率并未明显升高。
该盐酸毛果芸香碱滴眼液组合物只含有盐酸毛果芸香碱一种活性成份，其副作用发生率仅仅是未明显升高而已，并没有其他活性成分来抑制使用盐酸毛果芸香碱时带来的副作用。红眼、眼部疼痛、偏头痛和头痛等这些副作用的产生，是使用毛果芸香碱时带来的，需要使用其他针对性的活性成分来逐一进行抑制，这样才能使这些不良反应的发生率明显的降低。
美国阿勒根公司的申请CN104093404A(申请号201280056271.8)公开了一种包含M3胆碱受体激动剂、羟甲唑啉、NSAID(非甾体抗炎药)组成的复方制剂组合物用于治疗老花眼。该组合物包含0.5％至1.5％w/w的毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂、0.02％至0.1％w/w的羟甲唑啉和具有COX-2选择性的NSAID(包含美洛昔康、塞来考昔、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔、尼美舒利、依托度酸和萘丁美酮中的一种或多种)。用于治疗老花眼、轻度远视、不规则散光、远视调节性内斜视，或在受试者中增强或加强延迟、逆转或更改晶状体及其周围组织的衰老过程的药剂的用途。
该复方制剂组合物，对使用毛果芸香碱带来的副作用有针对性的加入了羟甲唑啉和非甾体抗炎药，能够有效缓解这些副作用。羟甲唑啉是具有咪唑啉基的α受体激动剂，具有收缩血管的作用，因此被用于缓解眼红症状。具有COX-2选择性的NSAID(其专利包含美洛昔康、塞来考昔、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔、尼美舒利、依托度酸和萘丁美酮中的一种或多种)能够选择性的抑制COX-2，即能够抑制产品生前列腺素的环加氧酶-2，进而抑制炎症的发展。虽然该专利中所包含的NSAID能够抗炎，但对缓解使用毛果芸香碱带来的头痛并不能取得明显的效果。因此，虽然能够有一定的缓解副作用的作用，但尚未达到理想状态。
因此，对于毛果芸香碱类滴眼药组合物，仍然需要能够在保持或者甚至增强毛果芸香碱类活性成分治疗老花眼的效果的同时，有效地显著降低、甚至消除由毛果芸香碱类活性成分带来的副作用。
发明内容
技术问题
本发明一个目的在于提供一种组合物，其中能够协同性地增强毛果芸香碱类活性成分治疗老花眼的效果。
本发明的另一目的在于提供一种组合物，其能够在增强毛果芸香碱的药效的同时，还显著降低毛果芸香碱带来的副作用。
本发明的另一目的在于提供上述组合物在制备用于治疗眼部疾病例如老花眼的药物中的用途。
解决技术问题的技术手段
针对上述技术问题，本发明人进行了深入研究后得到了下述发现，从而完成了本发明。
特别地，本发明可通过如下实现。
1.组合物，其包括，相对于该组合物的总重量：
0.5～1.5％重量的毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂；
0.005～0.5％重量的萘甲唑啉、其药学上可接受的盐、或其组合；和
0.1～1％重量的酮咯酸氨丁三醇。
2.如项1所述的组合物，其中该组合物为眼用制剂，优选地滴眼液或喷眼剂。
3.如项1-2任一项所述的组合物，其中所述毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂包括选自如下的至少一种：乙酰胆碱、氯贝胆碱、卡巴胆碱、氧代震颤素、毛果芸香次碱、毛果芸香碱、其药学上可接受的盐、或其组合；
优选地，所述毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂包括选自如下的至少一种：毛果芸香碱、其药学上可接受的盐、或其组合；
优选地，所述毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂为毛果芸香碱、毛果芸香碱盐酸盐、毛果芸香碱硝酸盐、或其组合，优选地为毛果芸香碱硝酸盐。
4.如项1-3任一项所述的组合物，其中所述萘甲唑啉的药学上可接受的盐为萘甲唑啉盐酸盐。
5.如项1-4任一项所述的组合物，其中所述组合物包括水、优选地注射用水作为液体载体。
6.如项1-5任一项所述的组合物，其中所述组合物不包括抑菌剂。
7.如项1-6任一项所述的组合物，其中所述组合物不包括除了萘甲唑啉、其药学上可接受的盐、或其组合之外的具有咪唑啉基的α受体激动剂。
8.如项7所述的组合物，其中所述组合物不包括除了萘甲唑啉、其药学上可接受的盐、或其组合之外的α受体激动剂。
9.如项1-8任一项所述的组合物，其中所述组合物不包括除了毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂，萘甲唑啉、其药学上可接受的盐、或其组合，和酮咯酸氨丁三醇以外的其它活性药物成分(API)。
10.如项1-9任一项所述的组合物，其中所述组合物不包括氯化钠。
11.如项1-10任一项所述的组合物，其中所述组合物在室温下具有3.0-8.5的pH，优选地所述组合物在室温下具有4.0-6.0的pH，优选地所述组合物在室温下具有4.5-5.5的pH。
12.如项1所述的组合物，其中所述组合物进一步包括渗透压调节剂，优选地，所述渗透压调节剂相对于该组合物的总重量的存在量为0.1-2.0％。
13.如项12所述的组合物，其中所述渗透压调节剂包括选自如下的一种或多种：丙二醇、丙三醇、氯化钠、甘油、葡萄糖、硼酸、硼砂。
14.如项13所述的组合物，其中所述渗透压调节剂为硼酸、优选地相对于该组合物的总重量为0.5～1.5％重量的硼酸。
15.如项1-14任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包括表面活性剂；
优选地，所述表面活性剂相对于该组合物的总重量为0.1～1％重量；
优选地，所述表面活性剂包括选自如下的一种或多种：聚氧乙烯(20)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚山梨酯80、司盘、泊洛沙姆、丙二醇、泰洛沙泊、壬苯醇醚；
优选地，所述表面活性剂为聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油。
16.如项1-15任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包括稳定剂；
优选地，所述稳定剂包括选自如下的一种或多种：依地酸二钠、EDTA、亚硫酸氢钠，
优选地，所述稳定剂为相对于该组合物的总重量的0.005～0.05％重量的枸橼酸钠，和/或相对于该组合物的总重量的0.005～0.05％重量的依地酸二钠。
17.如项1-16任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包括pH调节剂；
优选地，所述pH调节剂包括选自如下的一种或多种：枸橼酸、磷酸、乙酸、盐酸等酸、氢氧化钠、氢氧化钾等碱。
18.如项1-17任一项所述的组合物，其中所述pH调节剂包括：
相对于该组合物的总重量的0～0.1％重量的枸橼酸和/或相对于该组合物的总重量的0～0.1％重量的氢氧化钠。
19.如项1-18任一项所述的组合物，其中所述组合物包括：
0.5～1.5％重量的毛果芸香碱硝酸盐；
0.005～0.5％重量的萘甲唑啉和/或萘甲唑啉盐酸盐；
0.1～1％重量的酮咯酸氨丁三醇；
0.5～1.5％重量的硼酸；
0.005～0.05％重量的枸橼酸钠；
0.005～0.05％重量的依地酸二钠；
0.1～1％重量的聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；
0～0.1％重量的枸橼酸；
0～0.1％重量的氢氧化钠；和
余量的注射用水。
20.如项1-19任一项所述的组合物在制备用于治疗眼部疾病例如老花眼的药物中的用途。
技术效果
本发明人惊讶地发现，当将例如毛果芸香碱类活性成分的毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂与萘甲唑啉或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)以及酮咯酸氨丁三醇以特定的量组合使用时，萘甲唑啉或其药学上可接受的盐例如盐酸盐与酮咯酸氨丁三醇之间存在协同作用，其协同地改善组合物的药效，能够在有效地治疗老花眼的同时，显著地降低、甚至消除由例如毛果芸香碱类活性成分的毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂带来的红眼、眼部疼痛、偏头痛和头痛等副作用。例如，通过将萘甲唑啉或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)以及酮咯酸氨丁三醇组合使用，本发明的组合物相对于现有技术的滴眼药组合物能够：在使用更低量的例如毛果芸香碱类活性成分的毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂的情况下实现更好的治疗老花眼的效果，和/或在使用更高的量的例如毛果芸香碱类活性成分的毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂的情况下实现更低的副作用(红眼、眼部疼痛、偏头痛和头痛等)，和/或延长治疗方面的有效作用时间(在更长的时间内得到持续有效的治疗效果)。此外，本发明的组合物具有良好的成药性。
独立权利要求和从属权利要求阐述了本发明的具体和优选的特征。来自从属权利要求的特征可酌情与来自独立权利要求或其它从属权利要求的特征组合。
现在将进一步描述本发明。在以下段落中，更详细地定义了本发明的不同方面。除非明确地相反指明，否则如此定义的每个方面可以与任何其它一个方面或多个方面组合。特别地，被指明为优选的或有利的任何特征或声明可与被指明为优选的或有利的任何其它特征或声明组合。
具体实施方式
当描述本发明时，除非上下文另外规定，否则按照以下定义解释所使用的术语。
在本文中，表述“药学上可接受的盐”是指无机酸盐或有机酸盐，其中无机酸可以例如为盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸；有机酸可以例如为乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、丙酸环戊盐、二葡糖酸盐、十二烧基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、碘化物、2-羟乙基磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
在本文中，有时也将“萘甲唑啉盐酸盐”记载为“盐酸萘甲唑啉”，其可以互换地使用；在本文中，有时也将“毛果芸香碱硝酸盐”记载为“硝酸毛果芸香碱”，其可以互换地使用。
除非另外定义，否则在公开本发明时使用的所有术语(包括技术和科学的术语)具有如本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的含义。
在以下段落中，更详细地定义了本发明的不同方面。除非明确地相反指明，否则如此定义的每个方面可以与任何其它一个方面或多个方面组合。特别地，被指明为优选的或有利的任何特征可以与被指明为优选的或有利的任何其它一个特征或多个特征组合。
在整个本说明书中提及“一个实施方式”或“一种实施方式”意指结合该实施方式描述的具体特征、结构或特性被包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，在整个本说明书中的不同地方中出现短语“在一个实施方式中”或“在一种实施方式中”不一定全部是指同一个实施方式，但可以全部是指同一个实施方式。此外，在一个或多个实施方式中，具体的特征、结构或特性可以按如本领域技术人员将从本公开内容明晰的任何合适的方式组合。此外，虽然本文描述的一些实施方式包含了其它实施方式中包含的一些特征，但是未包含所述其它实施方式中包含的其它特征，但是不同实施方式的特征的组合意在本发明的范围内，并且形成了不同的实施方式，如将被本领域人员所理解的。例如，在所附权利要求和以下声明中，实施方式任一个可以任意组合使用。
如本文中使用的术语“包括”是与“包含”或“含(有)”同义的，并且是包含性或开放式的并且不排除另外的、未列举的成员、要素或方法步骤。将领会，如本文中使用的术语“包括”包括术语“由……组成”。
通过端点进行的数值范围的列举包含囊括在该范围的所有整数以及酌情，分数(例如，1至5当涉及例如要素数目时可以包括1、2、3、4，并且当涉及例如度量时还可包括1.5、2、2.75和3.80)。端点的列举还包含端点值本身(例如，1.0-5.0包含1.0和5.0二者)。本文列举的任何数值范围旨在包含囊括在其中的全部子范围。
在本文中，当涉及数值时，如无具体说明，所提及的数值应被理解为公开了该数值本身，并且还涵盖了该数值的和距离该数值的+/-10％或更小、优选地+/-5％或更小、更优选地+/-1％或更小的变化，只要这样的变化适合于在所公开的发明中进行。
下面将具体描述本发明。除非明确地相反指明，否则如此定义的本发明的每个声明和实施方式可以与任何其它声明和/或实施方式组合。特别地，被指明为优选的或有利的任何特征可以与被指明为优选的或有利的任何其它一个特征或多个特征或声明组合。关于此，本发明特别是通过下面编号的声明和实施方式中的任一个或者其一个或多个与任何其它方面和/或实施方式的任何组合来获得。
本发明的第一方面涉及一种组合物，其包括：
毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂；
萘甲唑啉、其药学上可接受的盐、或其组合，和
酮咯酸氨丁三醇。
在一个实施方式中，该组合物为眼用制剂，优选地滴眼液或喷眼剂。
在一个实施方式中，相对于该组合物的总重量，毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂以按重量计的如下量存在：0.5～1.5％，例如0.50％、0.51％、0.52％、0.53％、0.54％、0.55％、0.56％、0.57％、0.58％、0.59％、0.60％、0.61％、0.62％、0.63％、0.64％、0.65％、0.66％、0.67％、0.68％、0.69％、0.70％、0.71％、0.72％、0.73％、0.74％、0.75％、0.76％、0.77％、0.78％、0.79％、0.80％、0.81％、0.82％、0.83％、0.84％、0.85％、0.86％、0.87％、0.88％、0.89％、0.90％、0.91％、0.92％、0.93％、0.94％、0.95％、0.96％、0.97％、0.98％、0.99％、1.00％、1.01％、1.02％、1.03％、1.04％、1.05％、1.06％、1.07％、1.08％、1.09％、1.10％、1.11％、1.12％、1.13％、1.14％、1.15％、1.16％、1.17％、1.18％、1.19％、1.20％、1.21％、1.22％、1.23％、1.24％、1.25％、1.26％、1.27％、1.28％、1.29％、1.30％、1.31％、1.32％、1.33％、1.34％、1.35％、1.36％、1.37％、1.38％、1.39％、1.40％、1.41％、1.42％、1.43％、1.44％、1.45％、1.46％、1.47％、1.48％、1.49％、1.50％、或者由其任意两者所限定的范围。
在一个实施方式中，所述毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂包括选自如下的至少一种：乙酰胆碱、氯贝胆碱、卡巴胆碱、氧代震颤素、毛果芸香次碱、毛果芸香碱、其药学上可接受的盐、或其组合。
在一个实施方式中，所述毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂为毛果芸香碱、其药学上可接受的盐、或其组合。
在一个实施方式中，所述毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂为毛果芸香碱、毛果芸香碱盐酸盐、毛果芸香碱硝酸盐、或其组合，优选地为毛果芸香碱硝酸盐。
在一个实施方式中，相对于该组合物的总重量，萘甲唑啉、其药学上可接受的盐、或其组合以按重量计的如下量存在：0.005～0.5％，例如0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.013％、0.014％、0.015％、0.016％、0.017％、0.018％、0.019％、0.020％、0.021％、0.022％、0.023％、0.024％、0.025％、0.026％、0.027％、0.028％、0.029％、0.030％、0.031％、0.032％、0.033％、0.034％、0.035％、0.036％、0.037％、0.038％、0.039％、0.040％、0.041％、0.042％、0.043％、0.044％、0.045％、0.046％、0.047％、0.048％、0.049％、0.050％、0.051％、0.052％、0.053％、0.054％、0.055％、0.056％、0.057％、0.058％、0.059％、0.060％、0.061％、0.062％、0.063％、0.064％、0.065％、0.066％、0.067％、0.068％、0.069％、0.070％、0.071％、0.072％、0.073％、0.074％、0.075％、0.076％、0.077％、0.078％、0.079％、0.080％、0.081％、0.082％、0.083％、0.084％、0.085％、0.086％、0.087％、0.088％、0.089％、0.090％、0.091％、0.092％、0.093％、0.094％、0.095％、0.096％、0.097％、0.098％、0.099％、0.100％、0.105％、0.110％、0.115％、0.120％、0.125％、0.130％、0.135％、0.140％、0.145％、0.150％、0.155％、0.160％、0.165％、0.170％、0.175％、0.180％、0.185％、0.190％、0.195％、0.200％、0.205％、0.210％、0.215％、0.220％、0.225％、0.230％、0.235％、0.240％、0.245％、0.250％、0.255％、0.260％、0.265％、0.270％、0.275％、0.280％、0.285％、0.290％、0.295％、0.300％、0.305％、0.310％、0.315％、0.320％、0.325％、0.330％、0.335％、0.340％、0.345％、0.350％、0.355％、0.360％、0.365％、0.370％、0.375％、0.380％、0.385％、0.390％、0.395％、0.400％、0.405％、0.410％、0.415％、0.420％、0.425％、0.430％、0.435％、0.440％、0.445％、0.450％、0.455％、0.460％、0.465％、0.470％、0.475％、0.480％、0.485％、0.490％、0.495％、0.500％、或者由其任意两者所限定的范围。
在一个实施方式中，萘甲唑啉的药学上可接受的盐为萘甲唑啉盐酸盐。
在一个实施方式中，相对于该组合物的总重量，酮咯酸氨丁三醇以按重量计的如下量存在：0.1～1％，例如0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.20％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％、0.25％、0.26％、0.27％、0.28％、0.29％、0.30％、0.31％、0.32％、0.33％、0.34％、0.35％、0.36％、0.37％、0.38％、0.39％、0.40％、0.41％、0.42％、0.43％、0.44％、0.45％、0.46％、0.47％、0.48％、0.49％、0.50％、0.51％、0.52％、0.53％、0.54％、0.55％、0.56％、0.57％、0.58％、0.59％、0.60％、0.61％、0.62％、0.63％、0.64％、0.65％、0.66％、0.67％、0.68％、0.69％、0.70％、0.71％、0.72％、0.73％、0.74％、0.75％、0.76％、0.77％、0.78％、0.79％、0.80％、0.81％、0.82％、0.83％、0.84％、0.85％、0.86％、0.87％、0.88％、0.89％、0.90％、0.91％、0.92％、0.93％、0.94％、0.95％、0.96％、0.97％、0.98％、0.99％、1.00％、或者由其任意两者所限定的范围。
在一个实施方式中，所述组合物不包括抑菌剂。
在一个实施方式中，所述组合物不包括除了萘甲唑啉、其药学上可接受的盐、或其组合之外的具有咪唑啉基的α受体激动剂。
在一个实施方式中，所述组合物不包括除了萘甲唑啉、其药学上可接受的盐、或其组合之外的α受体激动剂。
在一个实施方式中，所述组合物不包括除了毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂，萘甲唑啉、其药学上可接受的盐、或其组合，和酮咯酸氨丁三醇以外的其它活性药物成分(API)。
在一个实施方式中，所述组合物包括水、优选地注射用水作为液体载体。
在一个实施方式中，所述组合物可以进一步包括表面活性剂。
在一个实施方式中，所述表面活性剂包括选自如下的一种或多种：聚氧乙烯(20)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚山梨酯80、司盘、泊洛沙姆、丙二醇、泰洛沙泊、壬苯醇醚。
在一个实施方式中，所述表面活性剂(例如聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油)相对于该组合物的总重量的存在量为0.1～1％，例如0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.20％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％、0.25％、0.26％、0.27％、0.28％、0.29％、0.30％、0.31％、0.32％、0.33％、0.34％、0.35％、0.36％、0.37％、0.38％、0.39％、0.40％、0.41％、0.42％、0.43％、0.44％、0.45％、0.46％、0.47％、0.48％、0.49％、0.50％、0.51％、0.52％、0.53％、0.54％、0.55％、0.56％、0.57％、0.58％、0.59％、0.60％、0.61％、0.62％、0.63％、0.64％、0.65％、0.66％、0.67％、0.68％、0.69％、0.70％、0.71％、0.72％、0.73％、0.74％、0.75％、0.76％、0.77％、0.78％、0.79％、0.80％、0.81％、0.82％、0.83％、0.84％、0.85％、0.86％、0.87％、0.88％、0.89％、0.90％、0.91％、0.92％、0.93％、0.94％、0.95％、0.96％、0.97％、0.98％、0.99％、1.00％、或者由其任意两者所限定的范围。
在一个实施方式中，所述组合物可以进一步包括渗透压调节剂。
在一个实施方式中，所述渗透压调节剂包括选自如下的一种或多种：丙二醇、丙三醇、氯化钠、甘油、葡萄糖、硼酸、硼砂。
在一个实施方式中，所述渗透压调节剂相对于该组合物的总重量的存在量为0.1-2.0％，例如0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％、1.00％、1.05％、1.10％、1.15％、1.20％、1.25％、1.30％、1.35％、1.40％、1.45％、1.50％、1.55％、1.60％、1.65％、1.70％、1.75％、1.80％、1.85％、1.90％、1.95％、2.00％、或者由其任意两者所限定的范围。
在一个实施方式中，所述渗透压调节剂包括或者为硼酸，硼酸相对于该组合物的总重量的存在量为0.5-1.5％，例如0.50％、0.51％、0.52％、0.53％、0.54％、0.55％、0.56％、0.57％、0.58％、0.59％、0.60％、0.61％、0.62％、0.63％、0.64％、0.65％、0.66％、0.67％、0.68％、0.69％、0.70％、0.71％、0.72％、0.73％、0.74％、0.75％、0.76％、0.77％、0.78％、0.79％、0.80％、0.81％、0.82％、0.83％、0.84％、0.85％、0.86％、0.87％、0.88％、0.89％、0.90％、0.91％、0.92％、0.93％、0.94％、0.95％、0.96％、0.97％、0.98％、0.99％、1.00％、1.01％、1.02％、1.03％、1.04％、1.05％、1.06％、1.07％、1.08％、1.09％、1.10％、1.11％、1.12％、1.13％、1.14％、1.15％、1.16％、1.17％、1.18％、1.19％、1.20％、1.21％、1.22％、1.23％、1.24％、1.25％、1.26％、1.27％、1.28％、1.29％、1.30％、1.31％、1.32％、1.33％、1.34％、1.35％、1.36％、1.37％、1.38％、1.39％、1.40％、1.41％、1.42％、1.43％、1.44％、1.45％、1.46％、1.47％、1.48％、1.49％、1.50％、或者由其任意两者所限定的范围。
在一个实施方式中，所述渗透压调节剂还可以包括丙二醇，丙二醇相对于该组合物的总重量的存在量为0.1～1％，例如0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.20％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％、0.25％、0.26％、0.27％、0.28％、0.29％、0.30％、0.31％、0.32％、0.33％、0.34％、0.35％、0.36％、0.37％、0.38％、0.39％、0.40％、0.41％、0.42％、0.43％、0.44％、0.45％、0.46％、0.47％、0.48％、0.49％、0.50％、0.51％、0.52％、0.53％、0.54％、0.55％、0.56％、0.57％、0.58％、0.59％、0.60％、0.61％、0.62％、0.63％、0.64％、0.65％、0.66％、0.67％、0.68％、0.69％、0.70％、0.71％、0.72％、0.73％、0.74％、0.75％、0.76％、0.77％、0.78％、0.79％、0.80％、0.81％、0.82％、0.83％、0.84％、0.85％、0.86％、0.87％、0.88％、0.89％、0.90％、0.91％、0.92％、0.93％、0.94％、0.95％、0.96％、0.97％、0.98％、0.99％、1.00％、或者由其任意两者所限定的范围。
在一个实施方式中，所述组合物可以进一步包括稳定剂。
在一个实施方式中，所述稳定剂包括选自如下的一种或多种：依地酸二钠、EDTA、亚硫酸氢钠。
在一个实施方式中，所述稳定剂(例如依地酸二钠)相对于该组合物的总重量的存在量为0.005～0.05％，例如0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.013％、0.014％、0.015％、0.016％、0.017％、0.018％、0.019％、0.020％、0.021％、0.022％、0.023％、0.024％、0.025％、0.026％、0.027％、0.028％、0.029％、0.030％、0.031％、0.032％、0.033％、0.034％、0.035％、0.036％、0.037％、0.038％、0.039％、0.040％、0.041％、0.042％、0.043％、0.044％、0.045％、0.046％、0.047％、0.048％、0.049％、0.050％、或者由其任意两者所限定的范围。
在一个实施方式中，所述组合物可以进一步包括pH缓冲剂。
在一个实施方式中，所述pH缓冲剂包括选自如下的一种或多种：磷酸盐、枸橼酸盐。
在一个实施方式中，所述pH缓冲剂(例如枸橼酸钠)相对于该组合物的总重量的存在量为0.005～0.05％，例如0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.013％、0.014％、0.015％、0.016％、0.017％、0.018％、0.019％、0.020％、0.021％、0.022％、0.023％、0.024％、0.025％、0.026％、0.027％、0.028％、0.029％、0.030％、0.031％、0.032％、0.033％、0.034％、0.035％、0.036％、0.037％、0.038％、0.039％、0.040％、0.041％、0.042％、0.043％、0.044％、0.045％、0.046％、0.047％、0.048％、0.049％、0.050％、或者由其任意两者所限定的范围。
在一个实施方式中，所述组合物可以进一步包括pH调节剂。
在一个实施方式中，所述pH调节剂包括选自如下的一种或多种：枸橼酸、磷酸、乙酸、盐酸等酸，氢氧化钠、氢氧化钾等碱。
在一个实施方式中，所述pH调节剂相对于该组合物的总重量的存在量为0～0.5％，例如0％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.2％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％、0.25％、0.26％、0.27％、0.28％、0.29％、0.3％、0.31％、0.32％、0.33％、0.34％、0.35％、0.36％、0.37％、0.38％、0.39％、0.4％、0.41％、0.42％、0.43％、0.44％、0.45％、0.46％、0.47％、0.48％、0.49％、0.5％、或者由其任意两者所限定的范围。
在一个实施方式中，所述pH调节剂包括枸橼酸，枸橼酸相对于该组合物的总重量的存在量为0～0.1％，例如0％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、或者由其任意两者所限定的范围。
在一个实施方式中，所述pH调节剂包括氢氧化钠，氢氧化钠相对于该组合物的总重量的存在量为0～0.1％，例如0％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、或者由其任意两者所限定的范围。
在一个实施方式中，所述pH调节剂(例如枸橼酸和/或氢氧化钠)的含量使得该组合物在室温下具有如下的pH：3.0-8.5，例如3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、或者由其任意两者所限定的范围。
在一个实施方式中，该药物组合物可以在室温下具有如下的pH：3.0-8.5，例如3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、或者由其任意两者所限定的范围。
在一个实施方式中，该药物组合物在室温下具有3.0-7.0、优选3.5-6.5、优选4.0-6.0、优选4.5-5.5、例如5.0的pH。
在一个实施方式中，所述组合物包括：
0.5～1.5％重量的毛果芸香碱硝酸盐；
0.005～0.5％重量的萘甲唑啉和/或萘甲唑啉盐酸盐；
0.1～1％重量的酮咯酸氨丁三醇；
0.1～1％量的聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；
0.5～1.5％重量的硼酸；
0.005～0.05％重量的枸橼酸钠；
0.005～0.05％重量的依地酸二钠；
0～0.1％重量的枸橼酸；
0～0.1％重量的氢氧化钠；和
余量的注射用水。
本发明的第二方面涉及上述组合物在制备用于治疗眼部疾病的药物中的用途。
在一个实施方式中，所述眼部疾病包括老花眼、轻度远视、不规则散光、远视调节性内斜视、青光眼；优选地，所述眼部疾病为老花眼。
在本文中，“眼部疾患”为病症、疾病或疾患，其影响或涉及眼或眼的一部分或区域，包括眼球以及构成眼球的组织和液体、眼周肌肉(诸如斜肌和直肌)以及在眼球内或邻近眼球的部分视神经。眼部疾患的实例包括老花眼和轻度远视、不规则散光、远视调节性内斜视和青光眼。
本发明人惊讶地发现，当将毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂例如毛果芸香碱类活性成分与萘甲唑啉或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)以及酮咯酸氨丁三醇以特定的量组合使用时，萘甲唑啉盐酸盐与酮咯酸氨丁三醇之间存在协同作用，其协同性地改善了药效，显著降低了副作用，并且具有良好的成药性，能够在有效地治疗老花眼的同时，更显著地降低、甚至消除由例如毛果芸香碱类活性成分的毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂带来的红眼、眼部疼痛、偏头痛和头痛等副作用。例如，通过将萘甲唑啉或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)以及酮咯酸氨丁三醇组合使用，本发明的组合物相对于现有技术的滴眼药组合物能够：在使用更低量的例如毛果芸香碱类活性成分的毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂的情况下实现更好的治疗红眼病的效果，和/或在使用更高的量的例如毛果芸香碱类活性成分的毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂的情况下实现更低的副作用(红眼、眼部疼痛、偏头痛和头痛等)，和/或延长治疗方面的有效作用时间(在更长的时间内得到持续有效的治疗效果)。
本发明的组合物能够在理想的时间下得到持续有效的老花眼治疗效果，其能够有效缓解毛果芸香碱带来的眼红和头痛，极大增强了老年患者用药的依从性，而且其在解决已有药物相容性问题的同时，去除抑菌剂后能够进一步减少组合物对老视患者眼部的刺激性。
以上所述的仅是本发明的示例性实施方式。在此应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出改进，但这些均属于本发明的保护范围。
实施例
试验1
按照表1-1-1中所示配制药液，并且进行药效试验和刺激性试验。
表1-1-1：不同组别的成分
配制：按照表4-1-1中列出重量百分比配制实施例和比较例样品各1L。取枸橼酸钠、依地酸二钠、硼酸，加入约800ml水中，搅拌溶解；再加入聚氧乙烯40氢化蓖麻油，搅拌溶解；再分别加入硝酸毛果芸香碱、盐酸萘甲唑啉和酮咯酸氨丁三醇，搅拌溶解，调节pH至5.0，补水至1L。
试验1-1：药效试验
用家兔进行药效试验，以瞳孔直径为指标，评价上述4种制剂。将20只家兔随机分成4组，按组别在受试兔右眼中分别施加实施例1、比较例1、比较例2和比较例3各50μL供试药液。在给药后不同时间点用眼前节光学相干断层扫描仪(前节OCT，多美公司，CASIA2型)测量瞳孔横向直径(单位：mm)，计算出每组直径平均值作为下面表中的瞳孔直径结果。
结果如下：
表1-1-2：给药后瞳孔直径结果(mm)
根据表1-1-2中试验结果，可计算得到实施例1和比较例1～3在给药后相比于给药前的瞳孔直径缩小值。
表1-1-3：给药后瞳孔直径缩小值(mm)
通过进一步计算，可知：相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1，在使用了硝酸毛果芸香碱和盐酸萘甲唑啉的比较例2、使用了硝酸毛果芸香碱和酮咯酸氨丁三醇的比较例3、以及组合使用了硝酸毛果芸香碱、盐酸萘甲唑啉、以及酮咯酸氨丁三醇的实施例1的情况下，给药后瞳孔直径缩小值的变化情况。
表1-1-4：相比于比较例1，给药后瞳孔直径缩小值的变化(mm)
根据上述计算结果可知：
(比较例1)
比较例1中仅使用了硝酸毛果芸香碱，其中，在给药后15min兔眼瞳孔直径相比于给药前明显缩小(15min瞳孔直径缩小值达到3.47)，随后兔眼瞳孔直径的缩小幅度逐渐降低(120min瞳孔直径缩小值降为2.23；240min瞳孔直径缩小值降为1.57；300min瞳孔直径缩小值降为1.36)，并在给药后5.5小时兔眼瞳孔直径几乎完全恢复(330min瞳孔直径缩小值降至0.19)，即在给药后5.5小时几乎完全失去缩小兔眼瞳孔直径的药效；
(比较例2)
比较例2中使用了硝酸毛果芸香碱和盐酸萘甲唑啉，其中，
-在给药后15min兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为-0.35(即硝酸毛果芸香碱的缩小兔眼瞳孔直径的药效减弱)，
-在给药后2小时兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为-0.25，
-在给药后4小时兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为-0.35，
-在给药后5小时兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为-0.20，
-在给药后5.5小时兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为-0.03，
-在给药后6小时兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为-0.19，
可见，单独使用盐酸萘甲唑啉时，在给药后5.5小时内反而减弱了硝酸毛果芸香碱的药效；
(比较例3)
比较例3中使用了硝酸毛果芸香碱和酮咯酸氨丁三醇，其中，
-在给药后15min兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为-0.42(即硝酸毛果芸香碱的缩小兔眼瞳孔直径的药效减弱)，
-在给药后2小时兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为-0.15，
-在给药后4小时兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为+0.33(即硝酸毛果芸香碱的缩小兔眼瞳孔直径的药效增强)，
-在给药后5小时兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为+0.08，
-在给药后5.5小时兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为+1.19，
-在给药后6小时兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为+1.02，
可见，单独使用酮咯酸氨丁三醇时，在给药后2小时内反而减弱了硝酸毛果芸香碱的药效，在给药后4～6小时一定程度上增强了硝酸毛果芸香碱的药效；
(实施例1)
实施例1中组合使用了硝酸毛果芸香碱、盐酸萘甲唑啉、以及酮咯酸氨丁三醇，其中，
-在给药后15min兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为-0.18，该效果显著优于单独使用盐酸萘甲唑啉的效果与单独使用酮咯酸氨丁三醇的效果相加(比较例2+比较例3)之和、即-0.77，
-在给药后2小时兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为+0.04(即硝酸毛果芸香碱的缩小兔眼瞳孔直径的药效得到增强)，该效果显著优于单独使用盐酸萘甲唑啉的效果与单独使用酮咯酸氨丁三醇的效果相加(比较例2+比较例3)之和、即-0.40，
-在给药后4小时兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为+0.44，该效果显著优于单独使用盐酸萘甲唑啉的效果与单独使用酮咯酸氨丁三醇的效果相加(比较例2+比较例3)之和、即-0.02，
-在给药后5小时兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为+0.38，该效果显著优于单独使用盐酸萘甲唑啉的效果与单独使用酮咯酸氨丁三醇的效果相加(比较例2+比较例3)之和、即-0.12，
-在给药后5.5小时兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为+1.33，该效果显著优于单独使用盐酸萘甲唑啉的效果与单独使用酮咯酸氨丁三醇的效果相加(比较例2+比较例3)之和、即+1.16，
-在给药后6小时兔眼瞳孔直径缩小值相比于仅使用硝酸毛果芸香碱的比较例1的变化为+1.28，该效果优于单独使用盐酸萘甲唑啉的效果与单独使用酮咯酸氨丁三醇的效果相加(比较例2+比较例3)之和、即+1.21。
可见，通过组合使用盐酸萘甲唑啉和酮咯酸氨丁三醇，能够显著增强硝酸毛果芸香碱的药效，并且该增强效果在给药后6小时内均要显著优于单独使用盐酸萘甲唑啉的效果与单独使用酮咯酸氨丁三醇的效果相加之和。
上述结果表明：组合使用盐酸萘甲唑啉和酮咯酸氨丁三醇在增强药效方面存在明显的协同作用。
试验1-2：结膜充血程度对比试验
用家兔进行药效试验，以结膜充血程度为指标，评价上述4种制剂。将20只家兔随机分成4组，按组别在受试兔右眼中分别施加实施例1、比较例1、比较例2以及比较例3各1滴供试药液。在给药后不同时间点观察给药眼结膜充血程度，充血程度评价标准如下表所示：
表1-2-1充血程度
结果如下：
表1-2-2：实施例1组
表1-2-3：比较例1组
表1-2-4：比较例2组
表1-2-5：比较例3组
根据上述试验结果可知：
比较例1中仅使用了硝酸毛果芸香碱，其中5只动物在给药后1min均出现了轻度至中度的结膜充血现象，并且持续时间达到30min；
比较例2中使用了硝酸毛果芸香碱和盐酸萘甲唑啉，其中，
-在给药后1min结膜充血程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了0.8(0.6-1.4)，
-在给药后2min结膜充血程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了1.0(0.6-1.6)，
-在给药后5min结膜充血程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了1.0(0.2-1.2)，并且
-在给药后10min结膜充血现象完全消失，
可见，单独使用盐酸萘甲唑啉会在一定程度上降低硝酸毛果芸香碱的副作用；
比较例3中使用了硝酸毛果芸香碱与酮咯酸氨丁三醇，其中，
-在给药后1min结膜充血程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了0.4(1.0-1.4)，
-在给药后2min结膜充血程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了0.8(0.8-1.6)，
-在给药后5min结膜充血程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了0.6(0.6-1.2)，并且
-在给药后10min结膜充血现象完全消失，
可见，单独使用酮咯酸氨丁三醇会在一定程度上降低硝酸毛果芸香碱的副作用；
实施例1中组合使用了硝酸毛果芸香碱、盐酸萘甲唑啉、以及酮咯酸氨丁三醇，其中，
-在给药后1min结膜充血程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了1.2(0.2-1.4)，
-在给药后2min结膜充血程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了1.4(0.2-1.6)，并且
-在给药后5min结膜充血现象完全消失，并且
-在给药后仅出现了轻度的结膜充血现象(严重度为1)，未出现中度的结膜充血现象(严重度为2)，其明显优于比较例2和3中的任一者。
-在各个时间点的结膜充血程度均低于比较例2和3中的任一者。
-在出现结膜充血动物的数量上均低于比较例2和3中的任一者。
可见，通过组合使用盐酸萘甲唑啉和酮咯酸氨丁三醇，能够在协同性地增强硝酸毛果芸香碱的药效的同时，显著降低硝酸毛果芸香碱的副作用，并且该增强效果要优于单独使用盐酸萘甲唑啉的效果和单独使用酮咯酸氨丁三醇的效果，该降低副作用的效果要优于单独使用盐酸萘甲唑啉的效果和单独使用酮咯酸氨丁三醇的效果。
上述结果表明：通过组合使用盐酸萘甲唑啉和酮咯酸氨丁三醇，能够在增强硝酸毛果芸香碱的药效的同时，显著降低硝酸毛果芸香碱带来的副作用。
试验1-3：疼痛对比试验：
为实际了解上述4种制剂带来的疼痛情况，我们用人进行体验性试验。将20人随机分成4组，按组别在受试右眼中分别施加实施例1、比较例1、比较例2以及比较例3各1滴供试药液。在给药后不同时间点观察疼痛程度，疼痛程度评价标准如下表所示：
表1-3-1疼痛程度
严重度 描述
0 正常：无痛。
1 轻度：轻微的疼痛，一般为间歇性，不妨碍用眼。
2 中度：持续性疼痛，已妨碍正常用眼，需药物干预。
3 重度：持续性的重度疼痛，药物干预无效。
结果如下：
表1-3-2：实施例1组
表1-3-3：比较例1组
表1-3-4：比较例2组
表1-3-5：比较例3组
根据上述试验结果可知：
比较例1中仅使用了硝酸毛果芸香碱，其中5人在给药后1min均出现了轻度至中度的疼痛现象，并且持续时间达到60min；
比较例2中使用了硝酸毛果芸香碱和盐酸萘甲唑啉，其中，
-在给药后1min疼痛程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了0.4(1.2-1.6)，
-在给药后2min疼痛程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了0.6(1.0-1.6)，
-在给药后5min疼痛程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了0.4(0.8-1.2)，
在给药后10min疼痛程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了0.4(0.4-0.8)，
在给药后30min疼痛程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了0.4(0.2-0.6)，并且
-在给药后30min疼痛现象完全消失，
可见，单独使用盐酸萘甲唑啉会在一定程度上降低硝酸毛果芸香碱的副作用；
比较例3中使用了硝酸毛果芸香碱与酮咯酸氨丁三醇，其中，
-在给药后1min疼痛程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了1.2(0.4-1.6)，
-在给药后2min疼痛程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了1.2(0.4-1.6)，
-在给药后5min疼痛程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了0.8(0.4-1.2)，
在给药后10min疼痛程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了0.6(0.2-0.8)，并且
-在给药后10min疼痛现象完全消失，
可见，单独使用酮咯酸氨丁三醇会在一定程度上降低硝酸毛果芸香碱的副作用；
实施例1中组合使用了硝酸毛果芸香碱、盐酸萘甲唑啉、以及酮咯酸氨丁三醇，其中，
-在给药后1min疼痛程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了1.4(0.2-1.6)，
-在给药后2min疼痛程度的平均值相比于仅使用了硝酸毛果芸香碱的比较例1减小了1.4(0.2-1.6)，并且
-在给药后5min疼痛现象完全消失，并且
-在给药后仅出现了轻度的疼痛(严重度为1)，未出现中度的疼痛(严重度为2)，其明显优于比较例2和3中的任一者。
-在各个时间点的疼痛程度均低于比较例2和3中的任一者。
-在出现疼痛人员的数量上均低于比较例2和3中的任一者。
可见，通过组合使用盐酸萘甲唑啉和酮咯酸氨丁三醇，能够在协同性地增强硝酸毛果芸香碱的药效的同时，显著降低硝酸毛果芸香碱的副作用，并且该增强效果要优于单独使用盐酸萘甲唑啉的效果和单独使用酮咯酸氨丁三醇的效果，该降低副作用的效果要优于单独使用盐酸萘甲唑啉的效果和单独使用酮咯酸氨丁三醇的效果。
上述结果表明：通过组合使用盐酸萘甲唑啉和酮咯酸氨丁三醇，能够在增强硝酸毛果芸香碱的药效的同时，显著降低硝酸毛果芸香碱带来的副作用。
试验2
按照表2-1-1中所示，以与试验1同样的方法配制药液，并且进行药效试验。
表2-1-1：不同毛果芸香碱浓度的实施例
试验2-1：药效试验
用家兔进行药效试验，以瞳孔直径为指标，评价上述5种制剂。将30只家兔随机分成5组，按组别在受试兔右眼中分别施加实施例1～5各1滴供试药液。在给药后不同时间点用眼前节光学相干断层扫描仪(前节OCT)测量瞳孔横向直径。
结果如下：
表2-1-2：给药后瞳孔直径结果(mm)
进一步计算，给药后相比于给药前的瞳孔直径缩小值。
表2-1-3：给药后瞳孔直径缩小值(mm)
根据上述试验结果可知：
实施例1中使用了1重量％的硝酸毛果芸香碱、0.05重量％的盐酸萘甲唑啉和0.5重量％的酮咯酸氨丁三醇，其在兔眼给药后15min瞳孔直径明显缩小，随后瞳孔直径缓慢恢复，并且在给药6小时后仍有药效；
实施例2中使用了与实施例1相同浓度的盐酸萘甲唑啉和酮咯酸氨丁三醇，但是硝酸毛果芸香碱降低为0.5％，其在给药后兔眼直径变化与实施例1基本相同；
实施例3中使用了与实施例1相同浓度的盐酸萘甲唑啉和酮咯酸氨丁三醇，但是硝酸毛果芸香碱降低为0.1％，其在给药后兔眼瞳孔直径的缩小程度相比于实施例1发生下降，并且在4小时后兔眼瞳孔直径完全恢复；
实施例4中使用了与实施例1相同浓度的盐酸萘甲唑啉和酮咯酸氨丁三醇，但是硝酸毛果芸香碱升高为1.5％，其在给药后兔眼直径变化与实施例1基本相同；
实施例5中使用了与实施例1相同浓度的盐酸萘甲唑啉和酮咯酸氨丁三醇，但是硝酸毛果芸香碱升高为3％，其在给药后6小时兔眼直径一直处在极度缩小的状态。
上述试验结果表明：在使用了0.5～1.5％的硝酸毛果芸香碱的情况下，能够实现临床所需的效果，并且表现出盐酸萘甲唑啉和酮咯酸氨丁三醇在药效方面的协同作用。此外，在使用了0.1％的硝酸毛果芸香碱的情况下，不能满足临床使用的需求，此外，在使用了3％的硝酸毛果芸香碱的情况下，也不符合临床使用的需求。因此，在本发明中，优选使用0.5～1.5％浓度范围的硝酸毛果芸香碱。
试验2-2：
按照表2-2-1中所示，以与试验1-1同样的方法配制药液，并且进行刺激性试验。
表2-2-1：不同萘甲唑啉浓度和酮咯酸氨丁三醇浓度的实施例
用家兔进行刺激性试验，以结膜充血程度为指标，评价上述9种制剂。将45只家兔随机分成9组，按组别在受试兔右眼中分别施加实施例1、6～13各1滴供试药液。在给药后不同时间点观察给药眼结膜充血程度，充血程度评价标准如表1-2-2所示。
结果如下：
表2-2-2：实施例1组
表2-2-3：实施例6组
表2-2-4：实施例7组
表2-2-5：实施例8组
表2-2-6：实施例9组
表2-2-7：实施例10组
表2-2-8：实施例11组
表2-2-9：实施例12组
表2-2-10：实施例13组
根据上述试验结果可知：
实施例1中使用了1重量％的硝酸毛果芸香碱、0.05重量％的盐酸萘甲唑啉和0.5重量％的酮咯酸氨丁三醇，其中5只动物有2只在给药后1min出现轻度的结膜充血现象，该现象在2min后消失，该试验结果与试验1-2中的结果一致；
实施例6中使用了与实施例1相同浓度的硝酸毛果芸香碱和酮咯酸氨丁三醇，但是盐酸萘甲唑啉浓度降低为0.005重量％，其中5只动物有3只在给药后出现轻度的结膜充血现象，该现象在2min后消失，该试验结果与实施例1大致相同；
实施例7中使用了与实施例1相同浓度的硝酸毛果芸香碱和酮咯酸氨丁三醇，但是盐酸萘甲唑啉浓度降低为0.0005重量％，其中5只动物有4只在给药后出现轻度至中度的结膜充血现象，该现象持续时间达到30min，该试验结果明显劣于实施例1；
实施例8中使用了与实施例1相同浓度的硝酸毛果芸香碱和酮咯酸氨丁三醇，但是盐酸萘甲唑啉浓度提高为0.5重量％，其中5只动物有2只出现轻度至中度的结膜充血现象，该现象在2min后消失，该试验结果与实施例1大致相同；
实施例9中使用了与实施例1相同浓度的硝酸毛果芸香碱和酮咯酸氨丁三醇，但是盐酸萘甲唑啉浓度提高为5重量％，其中5只动物有3只出现轻度至中度的结膜充血现象，该现象在2min后消失，该试验结果劣于实施例1；
实施例10中使用了与实施例1相同浓度的硝酸毛果芸香碱和盐酸萘甲唑啉，但是酮咯酸氨丁三醇降低为0.1重量％，其中5只动物有2只在给药后出现轻度的结膜充血现象，该现象在2min之后均消失，该试验结果与实施例1大致相同；
实施例11中使用了与实施例1相同浓度的硝酸毛果芸香碱和盐酸萘甲唑啉，但是酮咯酸氨丁三醇降低为0.01重量％，其中5只动物有4只在给药后出现轻度的结膜充血现象，该现象持续时间达到10min以上，该试验结果劣于实施例1；
实施例12中使用了与实施例1相同浓度的硝酸毛果芸香碱和盐酸萘甲唑啉，但是酮咯酸氨丁三醇提高为1重量％，其中5只动物有3只在给药后出现轻度的结膜充血现象，该现象在2min之后均消失，该试验结果与实施例6大致相同；
实施例13中使用了与实施例1相同浓度的硝酸毛果芸香碱和盐酸萘甲唑啉，但是酮咯酸氨丁三醇提高为10重量％，其中5只动物在给药后均出现轻度至中度的结膜充血现象，该现象持续时间达到30min以上，该试验结果劣于实施例1。
上述试验结果表明：在将0.005～0.5％浓度范围的盐酸萘甲唑啉与硝酸毛果芸香碱、酮咯酸氨丁三醇进行组合使用的情况下，能够实现良好的刺激性降低效果。此外，在使用0.0005重量％的盐酸萘甲唑啉的情况下，刺激性降低效果不足。此外，在使用5重量％的盐酸萘甲唑啉的情况下，刺激性降低效果减弱。因此，在本发明中，优选使用0.005～0.5％浓度范围的盐酸萘甲唑啉。
此外，上述试验结果还表明：在将0.1～1％浓度范围的酮咯酸氨丁三醇与硝酸毛果芸香碱、盐酸萘甲唑啉进行组合使用的情况下，能够实现良好的刺激性降低效果。此外，在使用0.01重量％的酮咯酸氨丁三醇的情况下，刺激性降低效果不足。此外，在使用10重量％的酮咯酸氨丁三醇的情况下，刺激性降低效果不足。因此，在本发明中，优选使用0.1～1％浓度范围的酮咯酸氨丁三醇。
试验3
按照表3-1中所示，使用其他的α受体激动剂和非甾体抗炎药(NSAID)，以与试验1-1同样的方法配制药液，并且进行药效试验和刺激性试验。
表3-1：使用其他α受体激动剂和非甾体抗炎药的实例
需要说明的是，在上述实例中，比较例4和比较例8在配制时出现药物析出现象，即双氯芬酸与硝酸毛果芸香碱的成药性较差，因此比较例4和比较例8未制成最终制剂。
用家兔进行药效和刺激性试验，评价上述实施例1、比较例5～7、比较例9～10中得到的6种制剂。将30只家兔随机分成6组，按组别在受试兔右眼中分别施加实施例1、比较例5～7、比较例9～10各1滴供试药液。
试验3-1：药效试验
以给药兔眼瞳孔直径为指标，在给药后不同时间点用眼前节光学相干断层扫描仪(前节OCT)测量瞳孔横向直径。
结果如下：
表3-2：给药后瞳孔直径结果(mm)
根据上述试验结果可知：
实施例1中使用了1重量％的硝酸毛果芸香碱、0.05重量％的盐酸萘甲唑啉和0.5重量％的酮咯酸氨丁三醇，其在兔眼给药后15min瞳孔直径明显缩小，随后瞳孔直径缓慢恢复，并且在给药6小时后仍有药效，该试验结果与试验1-1一致；
比较例5使用了与实施例1相同浓度的硝酸毛果芸香碱和盐酸萘甲唑啉，并且代替酮咯酸氨丁三醇而使用了0.5重量％的普拉洛芬，其在给药后兔眼直径变化的试验结果明显劣于实施例1；
比较例6使用了与实施例1相同浓度的硝酸毛果芸香碱，并且代替盐酸萘甲唑啉而使用了0.05重量％的盐酸羟甲唑啉，代替酮咯酸氨丁三醇而使用了0.5重量％的普拉洛芬，其在给药后兔眼直径变化的试验结果明显劣于实施例1。
比较例7使用了与实施例1相同浓度的硝酸毛果芸香碱和盐酸萘甲唑啉，代替酮咯酸氨丁三醇而使用了0.5重量％的普拉洛芬，其在给药后兔眼直径变化的试验结果明显劣于实施例1。
比较例9和10，使用了其他M3受体激动剂，结果表明，均无法达到硝酸毛果芸香碱所取得的效果。
上述药效学试验结果表明：只有在将酮咯酸氨丁三醇与盐酸萘甲唑啉进行组合使用的情况下，才能够在药效方面产生协同作用。当采用其他的α受体激动剂或非甾体抗炎药时，则无法产生该协同作用，或者甚至无法制成制剂而成药。
试验3-2：刺激性试验
以结膜充血程度为指标，在给药后不同时间点观察给药眼结膜充血程度，充血程度的评价标准如表1-2-1所示。
结果如下：
表3-3：实施例1组
表3-4：比较例5组
表3-5：比较例6组
表3-6：比较例7组
表3-7：比较例9组
表3-8：比较例10组
根据上述试验结果可知：
实施例1中组合使用了硝酸毛果芸香碱、盐酸萘甲唑啉、以及酮咯酸氨丁三醇，其中5只动物有1只在给药后1min出现轻度的结膜充血现象，该现象在2min后消失，该试验结果与试验1-2一致；
比较例5中使用了硝酸毛果芸香碱和盐酸萘甲唑啉，并且代替酮咯酸氨丁三醇而使用了普拉洛芬，其中5只动物有4只在给药后出现轻度的结膜充血现象，持续时间达到30min，该试验结果显著劣于实施例1；
比较例6中使用了硝酸毛果芸香碱，并且代替盐酸萘甲唑啉而使用了盐酸羟甲唑啉，代替酮咯酸氨丁三醇而使用了普拉洛芬，其中5只动物有3只在给药后出现轻度至中度的充血，持续时间达到30min，该试验结果显著劣于实施例1。
比较例7使用了硝酸毛果芸香碱和盐酸萘甲唑啉，代替酮咯酸氨丁三醇而使用了0.5重量％的普拉洛芬，其中5只动物有3只在给药后出现轻度的充血，持续时间达到30min，该试验结果显著劣于实施例1。
比较例9和10，使用了其他M3受体激动剂代替硝酸毛果芸香碱，结果表明，两组试验中各5只动物有4只在给药后出现轻度至中度的充血，持续时间达到30min，该试验结果显著劣于实施例1。
上述刺激性试验结果表明：只有在将盐酸萘甲唑啉与酮咯酸氨丁三醇进行组合使用的情况下，才能够产生协同作用而使得硝酸毛果芸香碱带来的刺激性最小，实现最优的硝酸毛果芸香碱副作用降低效果。此外，在采用其他α受体激动剂例如盐酸羟甲唑啉或其他非甾体抗炎药例如双氯芬酸、普拉洛芬的情况下，硝酸毛果芸香碱副作用降低效果明显不足，即无法产生协同作用，或者甚至无法制成制剂而成药。
试验4
表4-1：使用其他的毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂的实施例
按照表4-1中所示，使用其他的毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂，以与试验1-1同样的方法配制药液，并且进行药效试验和刺激性试验。
需要说明的是，从使用相同摩尔数的毛果芸香碱的方面出发，使用1.25％的盐酸毛果芸香碱和使用1.38％的硝酸毛果芸香碱的情况，相当于使用了1.1％的毛果芸香碱的情况。
在进行药效试验和刺激性试验时，将20只家兔随机分成4组，按组别在受试兔右眼中分别施加实施例14～16各1滴供试药液。
试验4-1：药效试验
以瞳孔直径为指标，进行药效学验证。在给药后不同时间点用眼前节光学相干断层扫描仪(前节OCT)测量瞳孔横向直径。
与给药前相比给药后瞳孔横向直径缩小结果如下：
表4-2：给药后瞳孔直径缩小结果(mm)
试验4-2：刺激性试验
以结膜充血程度为指标，进行刺激性验证。在给药后不同时间点观察给药眼结膜充血程度，充血程度评价标准如表1-2-2所示。
结果如下：
表4-3：实施例14组
表4-4：实施例15组
表4-5：实施例16组
表4-6：实施例17组
表4-7：实施例18组
上述实施例14-16的试验结果表明：在本发明采用相同摩尔数的毛果芸香碱情况下，在盐酸萘甲唑啉(％)、酮咯酸氨丁三醇(％)的特定浓度范围内采用任选浓度的各成分时，均能够实现本申请发明的技术效果。
上述实施例16～18的试验结果表明：在代替硝酸毛果芸香碱而采用毛果芸香碱的其他药学上可接受的盐的情况下，同样能够实现本申请发明的技术效果。采用硝酸毛果芸香碱时，能够产生优于其他盐的药效学效果，且能够产生同等的安全性。
Claims (10)
1.组合物，其包括，相对于该组合物的总重量：
0.5～1.5％重量的毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂；
0.005～0.5％重量的萘甲唑啉、其药学上可接受的盐、或其组合；和
0.1～1％重量的酮咯酸氨丁三醇。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂包括选自如下的至少一种：乙酰胆碱、氯贝胆碱、卡巴胆碱、氧代震颤素、毛果芸香次碱、毛果芸香碱、其药学上可接受的盐、或其组合；
优选地，所述毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂包括选自如下的至少一种：毛果芸香碱、其药学上可接受的盐、或其组合；
优选地，所述毒蕈碱乙酰胆碱受体M3激动剂为毛果芸香碱、毛果芸香碱盐酸盐、毛果芸香碱硝酸盐、或其组合，优选地为毛果芸香碱硝酸盐。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述萘甲唑啉的药学上可接受的盐为萘甲唑啉盐酸盐。
4.如权利要求1-3任一项所述的组合物，其中所述组合物在室温下具有3.0-8.5的pH，优选地所述组合物在室温下具有4.0-6.0的pH，优选地所述组合物在室温下具有4.5-5.5的pH。
5.如权利要求1-4任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包括硼酸、优选地相对于该组合物的总重量为0.5～1.5％重量的硼酸。
6.如权利要求1-5任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包括表面活性剂；
优选地，所述表面活性剂相对于该组合物的总重量为0.1～1％重量；
优选地，所述表面活性剂包括选自如下的一种或多种：聚氧乙烯(20)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚山梨酯80、司盘、泊洛沙姆、丙二醇、泰洛沙泊、壬苯醇醚；
优选地，所述表面活性剂为聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油。
7.如权利要求1-6任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包括：
相对于该组合物的总重量的0.005～0.05％重量的枸橼酸钠，和/或
相对于该组合物的总重量的0.005～0.05％重量的依地酸二钠。
8.如权利要求1-7任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包括：
相对于该组合物的总重量的0～0.1％重量的枸橼酸和/或相对于该组合物的总重量的0～0.1％重量的氢氧化钠。
9.如权利要求1-8任一项所述的组合物，其中所述组合物包括：
0.5～1.5％重量的毛果芸香碱硝酸盐；
0.005～0.5％重量的萘甲唑啉和/或萘甲唑啉盐酸盐；
0.1～1％重量的酮咯酸氨丁三醇；
0.5～1.5％重量的硼酸；
0.005～0.05％重量的枸橼酸钠；
0.005～0.05％重量的依地酸二钠；
0.1～1％重量的聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；
0～0.1％重量的枸橼酸；
0～0.1％重量的氢氧化钠；和
余量的注射用水。
10.如权利要求1-9任一项所述的组合物在制备用于治疗眼部疾病例如老花眼的药物中的用途。
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Address after: No. 25, New Canal Road, Shenyang Area, China (Liaoning) Pilot Free Trade Zone, Hunnan District, Shenyang, Liaoning 110167 Applicant after: SHENYANG XINGQI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 110163 Surabaya street, Dongling District, Shenyang, Liaoning Province, No. 68 Applicant before: SHENYANG XINGQI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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