KR20210005134A

KR20210005134A - 안구 증상의 치료를 위한 필로카르핀 염산염의 용도

Info

Publication number: KR20210005134A
Application number: KR1020207033656A
Authority: KR
Inventors: 마이클 알. 로빈슨; 모하메드 디바스; 자야 기야나니; 아누라다 고어; 성욱 리; 하이시아 리우; 에일린 모건; 지하오 조우
Original assignee: 알러간, 인코포레이티드
Priority date: 2018-04-24
Filing date: 2019-04-24
Publication date: 2021-01-13
Also published as: PH12020551766A1; US20210008034A1; EP3681500B1; LT3681500T; WO2019209955A2; US11285134B2; CA3074618A1; KR20230079489A; WO2019209955A3; CL2020002734A1; JP6946575B2; PT3681500T; HUE058931T2; SI3681500T1; JP2022008403A; DK3681500T3; CA3162141A1; AU2020203311A1; CA3074618C; CN112272558A

Abstract

본 발명은 제약학적으로 허용가능한 안과용 필로카르핀 제형을 사용하여 안구 증상의 치료 및 시력 매개변수의 개선을 위한 방법 및 조성물을 설명한다. 본 명세서에서 개시된 방법과 조성물로 치료되어지는 안구 증상의 비제한 실예는 노안이다.

Description

안구 증상의 치료를 위한 필로카르핀 염산염의 용도

우선권

본 출원은 2018년 4월 24일자 제출된 미국 가출원 제62/662,144호, 2018년 12월 14일자 제출된 미국 가출원 제62/780,117호, 및 2019년 1월 10일자 제출된 미국 가출원 제62/790,957호로부터 우선권의 이점을 주장하며, 여기에 공개된 것은 이들 전체를 참조로서 포함한다.

노안 및 기타 시각 장애는 주로 광학 렌즈 및 기타 이러한 기계 장치로 오랫동안 치료되어 왔다. 본 명세서에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 이러한 장치의 사용 및 이러한 장치가 수반하는 다양한 단점을 피할 수 있는 대안적인 치료를 제공하는 것이 유리할 것입니다.

필로카르핀(pilocarpine)과 같은 콜린성 작용제(cholinergic agonists)는 일차 개방각(open angle) 녹내장을 치료하기 위해 안압("IOP")을 낮추는 데 사용되어왔다. 이러한 콜린성 작용제는 1978년 티몰롤(timolol)이 도입될 때까지 IOP를 낮추려는 치료를 위한 주된 역할을 해왔다. 이후 수십년 동안 국소적 탄산 탈수효소 억제제(topical carbonic anhydrase inhibitors), 알파 작용제(alpha agonists) 및 프로스타글란딘 작용제(prostaglandin agonists)의 도입으로, 필로카르핀은 새로운 약물이 시력 감소 및 안구 불편감과 같은 부작용 발생을 현저히 낮추었기 때문에 점점 덜 처방되었다(Allingham et al., Shields 'Textbook of Glaucoma, 5^th edition, Lippincott Williams & Wilkins (Philadelphia), 2005, pp. 501-503).

본 명세서에 설명되는 것은 필로카르핀을 사용하여 시력을 개선하기 위한 조성물 및 방법이다.

일부 구현예에서, 환자에게 필로카르핀 염산염(pilocarpine hydrochloride)을 포함하는 안과용 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 환자의 안과 증상을 치료하는 방법이 제공된다.

하나의 바람직한 구현예에서, 1.0 내지 1.5 % w/v 농도의 필로카르핀 염산염을 포함하는 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로하는 환자에서 안과 증상을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 제형은 환자의 적어도 하나의 눈에 국소적으로 투여되고, 안구 증상은 노안, 원시(hyperopia), 산동증(mydriasis), 동공부등증(anisocoria), 조절 내사시(accommodative esotropia), 근시(myopia) 및 난시(astigmatism)로 구성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 1.0 내지 1.5% w/v의 농도로 필로카르핀 염산염을 포함하는 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로하는 환자에서 하나 이상의 시력 매개 변수를 개선하는 방법이 제공되며, 여기서 제형은 환자의 적어도 하나의 눈에 국소적으로 투여되고, 적어도 하나의 시력 매개변수는 근거리 시력(near vision acuity), 중거리 시력(intermediate vision acuity), 원거리 시력(distance vision acuity), 야간 시력(night vision), 주간 시력(day vision), 눈부심(glare) 및 광 산란(light scattering)으로 이루어진 군에서 선택된다.

추가의 바람직한 구현예에서, 1.0 내지 1.5% w/v의 농도로 필로카르핀 염산염을 포함하는 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물을 환자의 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로하는 노안을 가진 환자의 근거리 시력(near vision)의 개선 방법이 제공된다.

일부 구현예에서, 안과 증상은 노안이다. 일부 구현예에서, 안구 증상은 원시이다. 일부 구현예에서, 안구 증상는 산동증이다. 일부 구현예에서, 시력 매개 변수는 근거리 시력이다. 일부 구현예에서, 시력 매개변수는 중간거리 시력이다. 일부 구현예에서, 시력 매개변수는 원거리 시력이다. 일부 구현예에서, 시력 매개변수는 야간 시력이다. 추가 구현예는 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA(mesopic, high contrast UNVA)의 조건하에 기준선으로부터 적어도 3 선 개선을 초래하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA의 조건하에 기준선으로부터 적어도 2 선 개선을 초래한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA의 조건하에 기준선으로부터 평균 글자 변화(average letter change)의 증가를 초래한다. 일부 구현예에서, 방법은 포토픽(photopic), 하이 콘트라스트 UNVA의 조건하에 기준선으로부터 적어도 2 선 개선을 초래한다. 일부 구현예에서, 방법은 포토픽 하이 콘트라스트 UDVA의 조건하에 기준선으로부터 적어도 2 선 개선을 초래한다. 일부 구현예에서, 방법은 메조픽 하이 콘트라스트 DCNVA의 조건하에서 기준선으로부터 적어도 3 선 개선을 초래한다. 이 방법은 포토픽 하이 콘트라스트 DCNVA 조건하에서 기준선에서 적어도 3 선 개선을 초래한다. 일부 구현예에서, 방법은 메조픽 하이 콘트라스트 DCIVA의 조건하에서 기준선으로부터 적어도 3 선 개선을 초래한다. 이 방법은 포토픽 하이 콘트라스트 DCIVA 조건 하에서 기준선에서 적어도 3 선 개선을 초래한다. 일부 구현예에서, 방법은 UNVA, UDVA, DCNVA 및 DCIVA로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나에서 적어도 1 선 개선을 초래한다.

추가 구현예는 1 % 이상 및 1.5 % w/v 미만의 농도로 필로카르핀 염산염을 포함하는 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물을 제공한다. 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물은 1.25 % w/v 농도의 필로카르핀 염산염를 포함할 수 있다. 일부 구현예는 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물에서 유일한 활성 성분인 필로카르 핀 염산염을 제공한다. 일부 구현예에서, 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물은 폴리머를 포함하지 않는다. 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물의 투여는 일부 구현예에서 필로카르핀 및 폴리머를 포함하는 두번째 안과용 조성물의 투여에 비해 안구 흐릿함(blurring), 안구 불편감, 눈 통증, 눈썹 통증(brow ache), 흐릿한(blurry) 시력, 광 민감성, 따끔 거림(stinging) 및 가려움증 중 하나 이상의 발생률을 낮출 수 있다. 일부 구현예에서, 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물은 붕산, 시트르산나트륨 이수화물, 염화나트륨, 염산 및/또는 수산화나트륨, 및 물을 추가로 포함한다. 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물은 1 일 1 회 투여될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물은 1 일 2 회 투여될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물은 환자의 양쪽 눈에 투여될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물은 환자의 한쪽 눈에 투여될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물은 환자의 비우성(nondominant) 눈에 투여될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물은 환자의 우성(dominant) 눈에 투여될 수 있다.

추가의 바람직한 구현예는 제약학적으로 허용되고 1.0 내지 1.5 % w/v 농도의 필로카르핀 염산염을 포함하는 안구 증상 치료용 조성물을 제공하고, 안구 증상은 노안, 원시, 산동증, 동공부등증, 조절 내사시, 근시 및 난시로 이루어진 군에서 선택된다.

일부 구현예에서, 상기 조성물은 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염을 포함하고, 안구 증상은 노안이다. 일부 구현예에서, 조성물은 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 붕산, 시트르산나트륨 이수화물, 염화나트륨, 염산 및/또는 수산화나트륨, 및 물을 포함한다. 추가 구현예에서, 조성물은 1 일 1 회 적용된다. 조성물은 하루에 두 번 적용될 수 있다. 조성물은 환자의 양쪽 눈에 투여 될 수 있다. 조성물은 환자의 비우성 눈에 투여 될 수 있다. 조성물은 환자의 우성 눈에 투여 될 수 있다. 일부 구현예에서, 필로카르핀 염산염은 유일한 활성 성분이다. 일부 구현예는 방부제를 추가로 포함할 수 있다. 방부제는 염화 벤잘코늄(benzalkonium chloride) 일 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 약 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 약 1.0 % w/v 붕산, 약 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 약 0.08 % w/v 염화나트륨, 및 약 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄을 포함한다. 상기 조성물은 5.0의 pH를 가지며 필수적으로 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 1.0 % w/v 붕산, 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 0.08 % w/v 염화나트륨 및 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄으로 구성될 수있다. 일부 구현예에서 조성물은 필로카르핀 및 폴리머를 포함하는 두번째 안과용 조성물의 투여와 비교하여, 안구 흐릿함, 안구 불편감, 눈 통증, 눈썹 통증, 흐릿한 시력, 광 민감성, 안구 따끔거림 및 안구 가려움증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유해 사례의 발생을 감소시킨다. 두번째 조성물은 1 % w/v 필로카르핀을 포함할 수 있고, 폴리머는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스일 수 있다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 하나 이상의 시력 매개변수를 개선하기 위한 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 제약학적으로 허용되고, 1.0 내지 1.5 % w/v 농도의 필로카르핀 염산염을 포함하고, 여기서 하나 이상의 시력 매개변수는 근거리 시력, 원거리 시력, 야간 시력, 주간 시력, 눈부심 및 광 산란으로 이루어진 군에서 선택된다.

일부 구현예에서, 조성물은 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염를 포함하고, 시력 매개변수는 근거리 시력이다. 상기 조성물은 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염을 포함 할 수 있고, 시력 매개변수는 원거리 시력일 수 있다. 상기 조성물은 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 붕산, 시트르산나트륨 이수화물, 염화나트륨, 염산 및/또는 수산화나트륨, 및 물을 포함할 수 있다. 조성물은 1 일 1 회 적용될 수 있다. 조성물은 하루에 두 번 적용될 수 있다. 일부 구현예서, 조성물은 환자의 양쪽 눈에 투여된다. 조성물은 환자의 비우성 눈에 투여 될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 환자의 우성 눈에 투여 될 수 있다. 일부 구현예에서, 필로카르핀 염산염은 유일한 활성 성분이다. 조성물은 방부제를 추가로 포함 할 수 있다. 상기 방부제는 염화 벤잘코늄일 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 약 1.0 % w/v 붕산, 약 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 약 0.08 % w/v 염화나트륨, 및 약 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 5.0의 pH를 가지며 필수적으로 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 1.0 % w/v 붕산, 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 0.08 % w/v 염화나트륨, 및 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄으로 구성된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 노안을 가진 환자의 근거리 시력 개선용 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 제약학적으로 허용되며 1.0 내지 1.5 % w/v 농도의 필로카르핀 염산염을 포함한다.

일부 구현예에서, 조성물은 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염을 포함하고, 안구 증상은 노안이다. 일부 구현예에서, 조성물은 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 붕산, 시트르산나트륨 이수화물, 염화나트륨, 염산 및/또는 수산화나트륨 및 물을 포함한다. 조성물은 1 일 1 회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 필로카르핀 염산염은 유일한 활성 성분이다. 조성물은 방부제를 추가로 포함 할 수 있다. 방부제는 염화 벤잘코늄일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 약 1.25 % w/v 필로카르 핀 염산염, 약 1.0 % w/v 붕산, 약 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 약0.08 % w/v 염화나트륨, 및 약 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 5.0의 pH를 가지며, 필수적으로 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 1.0 % w/v 붕산, 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 0.08 % w/v 염화나트륨 및 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄으로 구성된다.

바람직한 구현예에서, 노안을 가진 환자의 근거리 시력 개선용 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 3.0 내지 5.5의 pH를 가지며 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 1.0 % w/v 붕산, 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 0.08 % w/v 염화나트륨, 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄 및 물을 포함한다.

일부 구현예에서, 조성물은 5.0의 pH를 가지며, 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 1.0 % w/v 붕산, 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 0.08 % w/v 염화나트륨, 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄으로 구성된다. 일부 구현예에서, 조성물은 1 일 1 회 환자에게 국소 투여된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 노안을 가진 환자의 근거리 시력(near vision) 개선 방법은 환자의 적어도 한쪽 눈에 필로카르핀을 유일한 활성 성분으로 포함하는 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 조성물은 점도 향상 폴리머를 포함하지 않는다.

일부 구현예에서, 조성물은 필로카르핀 염산염를 포함한다. 조성물은 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 필로카르핀 질산염을 포함한다. 추가 구현예에서, 조성물은 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염 또는 등가 몰의 필로카르핀 염을 포함한다. 조성물은 1 일 1 회 투여 될 수 있다. 조성물은 1 일 2 회 투여 될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 환자의 비우성 눈에 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물은 환자의 우성 눈에 투여된다. 조성물은 또한 환자의 양쪽 눈에 투여 될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스를 함유하지 않는다. 추가 구현예에서, 제약학적으로 허용되는 조성물의 투여는 하나 이상의 점도-향상 폴리머를 포함하는 필로카르핀 조성물의 투여와 비교하여 하나 이상의 유해 사례(adverse events)의 발생을 감소시킨다. 하나 이상의 유해 사례는 안구 흐릿함, 안구 불편감, 눈 통증, 눈썹 통증, 흐릿한 시력, 광 민감성, 안구 따끔 거림 및 안구 가려움증으로 구성된 군에서 선택 될 수 있다.

추가의 바람직한 구현예에서, 유일한 활성 성분으로서 필로카르핀 염산염의 제 1 양을 포함하는 제약학적으로 허용되는 안과 조성물을 노안을 가진 환자의 적어도 한쪽 눈에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 투여는 이전에 제 2 양의 필로카르핀 염산염를 투여하고/하거나 이어서 제 3 양의 필로카르핀 염산염를 투여함 없이 만들어질 수 있으며; 여기서 제 2 양은 제 1 양보다 적고, 제 3 양은 제 1 양보다 많다.

일부 구현예에서, 필로카르핀 염산염의 제 1 양은 1.25 % w/v이다. 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물은 환자의 양쪽 눈에 투여 될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물은 1 일 1 회 또는 1 일 2 회 투여될 수 있다.

도 1은 메조픽 UNVA (mITT, 비-우성 눈, ANCOVA를 사용한 임상 연구 B)에서 글자 수 기준선으로부터의 평균 변화를 보여준다.
도 2는 필로카르핀 1 % 그룹에서 2 일 투여 기간 동안 각 시점에서 UNVA의 기준선으로부터의 평균 변화를 보여주며, 여기서 필로카르핀 염산염 한 방울이 1 일 및 2 일 0 시간에 투여되었다 (mITT, 비-우성 눈, 임상 연구 B).
도 3은 근거리 시력 개선을 위한 가장 효과적인 필로카르핀 농도 범위의 모델을 예시한다.
도 4는 임상 연구 B에서 2 일 투여 기간 동안 UDVA 기준선으로부터의 평균 글자 변화를 보여준다.
도 5는 원거리 시력 개선을 위한 가장 효과적인 필로카르핀 농도 범위의 컴퓨터 모델을 예시한다.
도 6은 임상 연구 A의 연구 설계 계획을 보여준다.
도 7은 상이한 농도의 옥시메타졸린과 함께 1 % 필로카르핀 투여 후 시점에 읽힌 UNVA 글자 수의 변화를 비교한 것이다.
도 8은 메조픽 UNVA (mITT 집단)의 3 선 개선 그래프를 보여준다.
도 9는 메조픽 UNVA (mITT 집단)의 2 선 개선 그래프를 보여준다.
도 10은 임상 연구 C의 연구 설계 계획을 보여준다.
도 11A 및 B는 임상 연구 C의 평가 1에서 2 개의 시험된 제형에 대한 시점 마다 평균 안구 흐릿함 및 안구 불편감을 각각 예시한다.
도 12A 및 B는 임상 연구 C의 평가 1에서 두 개의 시험된 제형에 대한 시점들에 걸친 각각 평균 안구 흐릿함 및 안구 불편감을 예시한다.
도 13A 및 B는 임상 연구 C의 평가 2에서 두 가지 시험된 제형에 대한 시점마다 평균 안구 흐릿함 및 안구 불편감을 각각 예시한다.
도 14A 및 B는 임상 연구 C의 평가 2에서 두 개의 시험된 제형에 대한 시점들에 걸친 각각 평균 안구 흐릿함 및 안구 불편감을 예시한다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 주제가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본 주제를 설명하고 청구함에 있어서, 다음과 같은 용어가 아래에 설명된 정의에 따라 사용될 것이다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "정관사(a)", "정관사(an)"및 "부정관사(the)"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다.

용어 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 하나 이상의 안구 증상을 치료하고/하거나 하나 이상의 시력 매개변수를 개선하기 위해 개인에게 투여될 때 효과적인 양을 지칭한다. 치료적 유효량의 화합물 및/또는 조성물이 개인에게 투여될 때 시력 개선 및/또는 안구 증상의 치료에서의 성공의 정도는 본 명세서에 기재된 바와 같이 숙련된 사람에게 쉽게 식별될 수 있을 것이다.

용어 "교정되지 않은 근거리 시력(uncorrected near visual acuity)"("UNVA")은 시력 보조 장치(예: 안경 또는 콘택트렌즈)없이 신체로부터 팔 거리(예: 눈으로부터 33-41cm 떨어져 있음) 내에 있는 물체의 세부 사항을 볼 수 있는 사람의 능력을 말한다. 유사하게, "원거리 교정된 근거리 시력(distance corrected near visual acuity)"("DCNVA")이라는 용어는 원거리 시력(distance vision) 문제를 해결하는 안경 또는 콘택트렌즈와 같은 시력 보조 장치 있이 신체로부터 팔 거리(예: 눈으로부터 33-41cm 떨어져 있음)내에 있는 물체의 세부 사항을 볼 수 있는 사람의 능력을 지칭하는 데 사용될 수 있다. "근거리 시력(near visual acuity)", "근거리 시력(near vision acuity)"및 "근거리 시력(near vision)"이라는 용어는 상호 교환적으로 사용될 수 있다.

용어 "교정되지 않은 원거리 시력(uncorrected distance visual acuity)"("UDVA")은 시력 보조 장치(예: 안경 또는 콘택트 렌즈)없이 신체로부터 팔 거리를 벗어난 (예: 눈으로부터 4 미터 이상 떨어져 있는 경우) 물체의 세부 사항을 볼 수 있는 사람의 능력을 말한다. "원거리 시력(distance visual acuity)", "원거리 시력(distance vision acuity)"및 "원거리 시력(distance vision)"이라는 용어는 상호 교환적으로 사용될 수 있다.

"중거리 시력(intermediate vision)", "중거리 시력(intermediate vision acuity)" 및 "중거리 시력(intermediate visual acuity)"이라는 용어는 근거리 및 원거리 범위 사이의 거리에서 물체의 세부 사항을 보는 사람의 능력을 지칭하는 데 사용될 수 있다. 즉, 이러한 거리 범위는 팔의 거리(눈으로부터 약 33-41cm 떨어져 있음)보다 대략 더 먼 거리와 눈으로부터 약 4 미터 미만의 거리이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 이것은 사람의 눈에서부터 사람의 발 근처에 있는 물체까지의 거리를 지칭한다. 원거리 교정된 중거리 시력(distance-corrected intermediate visual acuity)("DCIVA")이라는 용어는 원거리 시력 문제를 교정하는 안경이나 콘택트렌즈와 같은 시력 보조 장치를 사용하여 중거리에 있는 물체의 세부 사항을 볼 수 있는 사람의 능력을 지칭하는 데 사용될 수 있다.

용어 "기준선으로부터 2 선 개선(2-line improvement from baseline)" 또는 "기준선으로부터 3 선 개선(3-line improvement from baseline)" 또는 기준선으로부터 유사한 개선은 치료 전 읽기 가능한 줄 수와 비교하는 경우 필로카르핀으로 치료 후 표준 차트(예: Snellen, ETDRS, Logarithmic Visual Acuity Chart 등) 에서 2 줄 또는 3 줄 이상의 글자를 읽을 수 있는 사람의 능력을 지칭한다 .

"정확하게 읽힌 글자 수(the number of letters correctly read)"라는 용어는 사람이 정확하게 읽을 수 있는 표준 차트(예 : Snellen, ETDRS, Logarithmic Visual Acuity Chart 등)상의 글자 수를 의미한다. 용어 "올바른 글자 수의 기준선으로부터 증가(increase from baseline in the number of letters correctly)"는 특정 치료후 시점에서 올바르게 읽힌 글자 수가 치료전보다 증가하는 것을 의미한다.

용어 "mITT"는 수정된 치료 의도 집단(intent-to-treat population)을 지칭하며, 이는 기준선 및 메조픽, 하이 콘트라스트, UNVA의 적어도 1회 기준선 후 평가를 가진 및 5회 투여 기간에 걸쳐 3선 이하의 기준선 UNVA를 갖는 모든 랜덤화된 환자로 정의된다.

용어 "시력 매개변수(vision parameter)"는 측정될 수 있고, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법에 의해 개선되기 쉬운 환자의 시력의 임의의 특징을 지칭할 수 있다. 본 명세서에 설명된 다양한 구현예에서 개선될 수 있는 시력 매개변수는 근거리 시력(near vision acuity), 중거리 시력(intermediate visual acuity), 원거리 시력(distance wisual acuity), 야간 시력, 주간 시력, 광학 수차(예를 들어, 눈부심, 광 산란) 및 보정되지 않은 굴절 오류를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에 설명된 다양한 구현예에서 개선될 수 있는 시력 매개변수의 추가 실예는 또한 제한없이 야간 눈부심, 라식 후 "스타 버스트(star burst)" 눈부심, 광원 주변에서 보이는 시각적 "후광(halos)" 및 조절 기능부전(accommodative insufficiency)을 포함한다.

근거리, 중거리 및/또는 원거리 시력을 포함 하나 이에 제한되지 않는 시력 또는 시력 개선은 예를 들어 투약 후 임의의 시점에서 모두 기준선(즉, 치료전으로부터)으로부터 정확하게 읽는 글자 수의 증가, 평균 글자 변화에서의 증가 또는 2 선 또는 3 선 개선으로 반영될 수 있다. 야간 시력 개선은 흐릿한 또는 어두운 조명(예 : 메조픽 또는 스코토픽(scotopic) 상태하)에 있는 환자의 시력 개선에 반영될 수 있다. 주간 시력 개선은 일광(daylight) 시간 또는 햇살(sunshine)(예 : 포토픽 상태하)에 있는 밝은 조명에서 환자의 시력 개선에 반영될 수 있다. 본 명세서에 설명된 구현예를 사용한 시력 개선은 또한 독서용 안경(reading glasses), 수정체 수정 약물(lens modifying medications) 및 안구내 렌즈(IOLs)를 포함하는 외과적 노안 옵션을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 시각 보조 장치 및 장비 (특히 노안 치료에 사용되는 것)와 조합하여 달성될 수 있다. .

용어 "안구 증상(ocular condition)"는 눈 또는 눈의 일부 또는 영역 중 하나에 영향을 미치거나 관련되는 임의의 증상, 질환 또는 손상을 지칭 할 수 있으며, 눈에 굴절 오류를 일으키는 광학 문제를 포함한다. 안구 증상에는 노안, 원시, 산동증, 동공부등증 및 조절 내사시, 근시, 난시, 아디스 증후군(Adie's tonic pupil) 또는 기타 원인의 부교감신경 탈신경, 조절 기능부전 및 굴절 수술 후 발생하는 합병증(예 : 비공축 절제(decentered ablations)로 이어지는 LASIK 또는 PRK, 각막 흉터(corneal scars), 헤징(hazing), 굴절 오류 등)이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.

필로카르핀은 다음과 같은 화학 구조로 표현되는 콜린성 무스카린 작용제이다 :

필로카르핀

필로카르핀은 다른 염 형태로 존재할 수 있지만, 일반적으로 그의 염산염으로 사용된다. 기타 가능한 염에는 질산염, 수화물 및 유리산이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 "필로카르핀"에 대한 언급은 "필로카르핀 염산염"를 의미할 것이다. 추가로, 본 명세서에서 필로카르핀을 포함하는 조성물에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한, 부피당 중량 단위로 필로카르핀 염산염를 포함하는 조성물의 양으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 1.25 % 필로카르핀은 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염의 조성을 의미한다.

본 명세서에 기술된 구현예에서, 필로카르핀 염산염은 1 % 내지 1.5 % w/v, 보다 바람직하게는 1 % w/v 이상 및 1.5 % w/v 이하, 예를 들어 1.16 % w/v 내지 1.32 % w/v 또는 1.1875 % w/v 내지 1.3125 % w/v 범위의 조성물에 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 추가 범위의 필로카르핀 염산염은 0.95 % w/v 내지 1.2 % w/v, 1.1 % w/v 내지 1.4 % w/v 및 1.2 % w/v 내지 1.3 % w/v를 포함한다. 필로카르핀 염산염의 바람직한 양은 1.25 % w/v이다. 사용될 수 있는 필로카르핀 염산염의 다른 양은 예를 들어 제한없이 0.5 % w/v, 0.6 % w/v, 0.7 % w/v, 0.8 % w/v, 0.9 % w/v, 0.95 % w/v, 0.99 % w/v, 1 % w/v, 1.01 % w/v, 1.05 % w/v, 1.08 % w/v, 1.1 % w/v, 1.15 % w/v, 1.2 % w/v, 1.21 % w/v, 1.22 % w/v, 1.23 % w/v, 1.24 % w/v, 1.26 % w/v, 1.27 % w/v, 1.28 % w/v, 1.29 % w/v, 1.3 % w/v, 1.31 % w/v, 1.32 % w/v, 1.35 % w/v, 1.4 % w/v, 1.45 % w/v, 1.49 % w/v 및 1.5 % w/v 및 이들 선택된 양의 필로카르핀 염산염 사이의 범위 및 양을 포함한다. 필로카르핀의 비-염산염을 포함하는 일부 구현예에서, 상응하는 몰 당량의 이들 다른 염이 사용될 수 있음이 또한 이해될 것이다. 예를 들어, 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염 조성물 (분자량 244.72 g/mol)은 염산염의 중량을 뺀 경우 1.06 % w/v 필로카르핀의 조성과 동일할 것이다. 따라서 필로카르핀 질산염의 상응하는 몰 당량 (분자량 270.527 g/mol)은 1.38 % w/v의 농도를 가질 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 양 및 범위에 대해 유사한 몰 환산 계산이 이루어질 수 있다.

본 명세서에 기재된 구현예에서, 조성물은 1 일 1 회, 1 일 2 회 또는 그 이상 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 1 일 1 회 투여된다. 투여될 때, 조성물은 바람직하게는 하루 종일 충분한 작용 기간을 갖는다. 일부 구현예에서, 조성물은 2 시간 이상, 3 시간 이상, 바람직하게는 4 시간 이상, 보다 바람직하게는 6 시간 이상, 보다 바람직하게는 8 시간 이상, 더욱더 바람직하게는 10 시간 이상, 뿐만 아니라 모든 중간 시점의 효과 지속 시간을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 10 시간 이상, 예를 들어 12 시간 또는 심지어 24 시간 이상의 작용 지속 시간을 갖는 조성물을 제공할 수 있다. 작용 기간은 투여된 조성물이 하나 이상의 시력 매개변수 또는 안구 증상 (예를 들어, 노안)에 영향을 미치는 기간을 의미한다.

일부 구현예에서, 필로카르핀이 조성물의 일부인 경우, 화합물은 안구 증상의 치료 또는 시력 매개변수 개선을 위한 치료 활성을 갖는 유일한 활성 성분이다. 본 명세서에 사용된 용어 "활성 성분"은 조성물의 치료 효과를 담당하는 조성물의 성분을 지칭하는 반면, 조성물의 다른 성분 (예 : 부형제, 담체 및 희석제)은 조성물에 제형의 일부로 필요하거나 원하는 다른 기능(예: 윤활, pH 제어, 유화, 안정화, 보존 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물의 효과 이외의 다른 기능)이 있는 경우에도 조성물의 치료 효과에 대해 책임을 지지 않는다. 일부 구현예에서, 필로카르핀이 치료 활성을 갖는 유일한 활성 성분인 본 명세서에 기재된 조성물은 안구 증상의 치료 또는 시력 매개변수의 개선을 위한 치료 활성을 갖는 것으로 간주되는 다른 성분이 없는 조성물이다.

본 명세서에 기재된 조성물은 적합한 방부제를 포함할 수 있다. 적합한 방부제의 예로는 염화 벤잘코늄("BAK"), 폴리 쿼터늄 -1 (Polyquad®), 클로로부탄올, 안정화된 이산화염소 등이 있다. Purite®라고도 알려진 안정화된 이산화염소는 아 염소산나트륨 (NaClO₂)의 수용액으로 설명될 수 있다. 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허 제5,424,078호는 안과용 제형을 위한 보존제로서 안정화된 이산화염소의 사용을 추가로 논의한다.

국소적 콜린성 작용제는 눈의 모양체에 위치한 모양체근(ciliary muscle)에 작용하며, 이는 중추 신경계에서 콜린성 수용체의 가장 풍부한 영역 중 하나이다. 필로카르핀은 또한 홍채 괄약근(iris sphincter muscle)에서 발견되는 무스카린 콜린성 수용체에 작용하여 근육을 수축시켜 동공 수축 (즉, 축동(miosis))을 일으킨다(Levin et al., Adler's Physiology of the Eye, 11 ^th edition by Saunders Elsevier (Edinburgh), pp. 56, 57, 및 509-510).

국소적 필로카르핀을 눈에 적용하는 경우, 콜린성 수용체가 모양체근에서 활성화되고 이에 의해서 수축을 일으켜 섬유주대(trabecular meshwork)가 열린다 (Id, pp. 44, 45, 289-291). 이것은 안방수(aqueous humor)가 눈을 떠나는 속도를 촉진할 수 있고, 그 결과는 일차 개방각 녹내장 환자의 안압("IOP") 감소이다. 모양체근을 자극하는 필로카르핀은 모양체근의 수축으로 모양체의 전방 운동, 수정체의 중앙 표면을 가파르게 만드는 모양소대의 이완(relaxation of the zonules), 및 수정체의 중심 두께의 증가를 유발할 수 있다 (전방- 후방 직경) (Id, pp. 44-55). 그 결과 수정체의 디옵터 파워(diopter power)가 증가하여 근거리 및 원거리의 시력 감소 및 눈에 주입된 필로카르핀의 농도가 높을 때 안구 불편감을 포함하여 수많은 환자 불만을 유발할 수 있다. 시력에 대한 이러한 유해 사례는 여러 임상 시험에서 입증되었다(Brown et al., Arch Ophthalmol. 94, pp. 1716-1719, 1976, and Diestelhorst M, "The additive intraocular pressure-lowering effect of latanoprost 0.005% daily once and pilocarpine 2% t.i.d. in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. a 6-month, randomized, multicenter study. German Latanoprost Study Group," Graefes Arch Clin. Exp. Ophthalmol., 238(5), pp. 433-439). 이러한 유해 사례는 이소프토카르핀(Isoptocarpine) 제품 라벨에도 나열되어 있다 (2010 년 6 월 22 일에 승인된 IsoptoCarpine® 라벨, 6 페이지 참조).

1970년대 임상 시험에서 국소적 콜린 작용제 사용이 절정에 이르렀을 때, 녹내장을 치료하기 위해 IOP를 낮추기 위한 개별 환자의 요구를 충족시킬 수 있도록 다양한 국소적 안과 약물이 광범위한 농도로 제조되었다. 필로카르핀 (IsoptoCarpine, Alcon)은 약물이 안방수 (Id)에서 짧은 반감기를 갖기 때문에 지속된 효과를 갖는 빈번한 QID (1일 4회) 투여량에서 0.25 %, 0.5 %, 1.0 %, 2.0 %, 3.0 %, 4.0 %, 5.0 %, 6.0 %, 8.0 % 및 10.0 % (w/v) 농도를 갖는다. 임상 시험은 또한 필로카르핀을 사용한 QID 투여가 IOP를 낮추는 데 BID (하루 2 회) 투여보다 더 효과적임을 입증했다 (Quigley et al., Ann. Ophthalmol. 9, pp. 427-430, 1977 및 Harbin et al., Ann. Opthalomol., 10, pp. 59-61, 1978). 임상 시험은 또한 필로카르핀 4 %와 같은 더 높은 농도가 낮은 농도 (예 : <4 %)보다 안압을 낮추는 데 더 효과적이라는 것을 보여주었다 (Boger et al., Am. J. Ophthalmol. 86, pp. 8-18 , 1978). 한 연구는 녹내장 환자의 1 주 치료에 사용된 세 가지 농도의 필로카르핀을 비교했으며, 결과는 1 %, 4 % 및 8 % 용량 강도로 각각 기준선에서 17.5 %, 26.8 % 및 29.1 %의 IOP에서의 평균 감소율을 보여주었다 (Harris et al., Am. J. Ophthalmol., 72, pp. 923-925, 1971).

결과적으로, 필로카르핀을 사용한 녹내장 관리는 전형적으로 더 낮은 농도로 시작되며, 환자가 추가적인 시야 악화를 방지하기에 충분한 목표 IOP을 달성할 수 있도록 용량 강도를 개별적으로 상향 조정한다 (Ritch et al., The Glaucomas, Mosby (St. Louis), p. 516, 1989 and Kini et al., Arch Ophthalmol., 89, pp. 190-192, 1973). 이는 안과 의사가 낮은 농도로 국소적 약물 요법을 시작하고, 환자의 목표 IOP를 달성하기 위해 필요에 따라 용량 강도를 증가시키는 필로카르핀 이외의 콜린성 녹내장 약물에도 해당된다 (Phillips et al., Trans Ophthalmol. Soc. UK , 86, pp. 233-245, 1966). 따라서 필로카르핀은 위쪽으로 경사진 용량 반응 곡선을 갖는 것으로 일반적으로 이해된다.

그러나, 적절한 IOP 제어를 유지하기 위해 필로카르핀의 용량을 증가시키는 것은 종종 용량-의존적 유해 사례가 증가한다. 예를 들어, 근거리 및 원거리에서의 흐릿한 시력(blurry vision)는 시판용 필로카르핀 제형의 일반적인 부작용이다. 이소프토카르핀에 대한 처방 정보는 일반적인 유해 반응이 흐릿한 시력이라고 지적하며; 라벨에 표시된 추가의 잠재적 시각 장애로는 조절 변화(accommodative change) 및 "시각 장애(visual impairment) (어둑함(dim), 어두움(dark) 또는 '점핑(jumping)' 시력)"을 포함한다. 처방 정보는 환자에게 야간 운전 또는 조명이 약한 기타 상황에서 주의를 기울이고 시야가 흐려질 위험을 인식하고 환자의 시력이 명확하지 않은 경우 운전 또는 기계 사용에 대해 경고하도록 경고한다.

약 40 세 이상의 환자에서, 주로 노안으로 알려진 굴절 증상인 눈의 수정체의 경직으로 인해 초점을 맞추는 능력(특히 가까운 거리에서)이 점진적으로 상실된다 (Levin et al. , Adler 's Physiology of the Eye E-Book, 11th edition by Saunders Elsevier (Edinburgh), pp. 59-61). 필로카르핀의 국소 적용 후, 모양체근 수축 및/또는 축동로 인한 조절(accommodation)의 증가는 가장 효과적인 투여 빈도 및 투여 농도가 정의되지 않았지만 물체 심도(the depth of field)를 증가시키는 것으로 일부 환자의 근거리 및 중간거리 시력을 잠재적으로 향상시킬 수 있는 "핀-홀 효과"를 생성할 수 있다고 제안되고 있다. 일부 교시는 또한 필로카르핀을 알파-2 아드레날린 수용체 작용제와 같은 다른 활성 성분과 결합하는 것을 옹호했다. 그러나 이러한 조합은 필로카르핀과 관련된 부작용 외에 추가적인 부작용을 내포할 수 있다. 예를 들어, 일반적인 옥시메타졸린 부작용에는 안구 작열감 및 따끔 거림, 흐릿한 시력, 눈물, 두통, 현기증 및 신경질이 포함된다.

녹내장용 필로카르핀의 상업적 제조는 전형적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 포비돈 및 카보폴 940을 포함하는 점도 개선제와 함께 제형화된다(Ritch et al., The Glaucomas, Mosby (St. Louis), p. 517, 1989). 점도 향상 폴리머는 일반적으로 국소 안과 제제에 사용되어 눈물 배액(lacrimal drainage)을 통한 필로카르핀의 제거를 감소시켜 약물이 각막에 머무르는 시간을 증가시켜 생체 이용률과 IOP 효과를 증가시킨다(Reddy, Ocular Therapeutics and Drug Delivery : A Multi -Disciplinary Approach, Technomic Publishing AG (Lancaster), pp. 387-389, 1996). 폴리머는 또한 눈에 넣는 경우 안과 제제의 편안함을 높이기 위해 완화제(demulcents)로 사용될 수 있으며 일반적으로 윤활 및/또는 진정 효과를 갖는 것으로 설명된다(Abelson et. al., Demystifying Demulcents, Review of Ophthalmology, 2006).

불행히도, 이러한 안과용 제형에 첨가된 폴리머로 인한 점도는 사용을 제한하는 시야 흐림과 같은 유해 사례를 초래할 수 있다 (Hall et al., Optom. Vis. Sci., 88, pp.872-880, 2011). 따라서, 안과용 제형의 폴리머의 함량 및 점도를 추가(또는 증가)하면 시력 흐림 (Id)이 발생할 수 있다.

안과적 맥락에서 필로카르핀 안과 용액의 현재 사용은 일시적 및 안와주위 두통(periorbital headache)(즉, 눈썹 통증)을 포함하여 일반적으로 경험되는 여러 유해 사례들에 의해 제한되며, 이는 적어도 부분적으로 빠른 모양체근 수축으로 인한 것일 수 있다. 따라서 심한 두통 및 시각 장애와 같은 견딜 수 없는 부작용을 일으키지 않으면서 노안을 효과적으로 치료할 수 있는 필로카르핀의 투여 빈도 및 농도, 바람직하게는 단일 요법이 바람직하다. 이러한 구현예가 발견되었으며 아래에서 더 자세히 설명된다.

임상 연구 요약

임상 연구 A

필로카르핀 염산염 1 % w/v 안과 용액 단독의 안전성 및 효능은 임상 연구에서 노안 환자를 대상으로 한 다기관, 이중 마스크, 랜덤화된 비히클 제어 연구의 하나의 군에서 평가되었다. 임상 연구는 본 명세서에서 임상 연구 A로 지칭되고 실시예 1에 요약되며, 각각 3 일 연구 기간에 걸쳐 매일 1 회 또는 2 회 필로카르핀 투여를 포함한다.

예기치 않게, 필로카르핀은 BID (1 일 2 회) 투여와 비교하여 QD (1 일 1 회) 투여로 읽기 능력에 더 큰 개선을 제공했다. 연구 기간 동안 매일 8 시간 동안 측정된 대부분의 시점에서 UNVA (Uncorrected Near Visual Acuity) 기준선으로부터 임상적으로 관련된 2 선 (10 글자) 개선을 달성한 환자의 비율은 BID 투여 그룹의 56.3 %와 비교하여 연구 기간 동안 QD 투여 그룹에서 70.6 %였다.

임상 연구 B

임상 연구 A의 결과에 이어, 임상 연구 B로 지칭되고 실시예 2에 기술된 추가 임상 연구를 수행하여 앞서 언급한 임상 연구 A에서 BID보다 나은 것으로 나타난 QD 투여 빈도를 사용하여 노안 환자에서 필로카르핀의 다중 투여 농도의 효과를 조사하였다.

실시예 2에 상세하게 설명된 바와 같이, 160 명의 노안 환자를 대상으로 다기관, 이중 마스킹, 랜덤화된, 비히클 제어 임상 연구를 수행했다. 이 임상 연구에는 2 일 연구 기간 동안 QD 투여와 함께 0.5 %, 1 % 및 1.5 % w/v의 필로카르핀 염산염을 투여받은 군이 포함되었다. 추가 군은 또한 필로카르핀과 다양한 농도의 옥시메타졸린을 조합하는 효과를 시험하였다. 교정되지 않은 근거리 시력을 필로카르핀 투여 후 1, 3, 6, 8 및 10 시간에 매일 측정하였다.

예기치 않게, 2 일 연구 기간 동안 기준선으로부터의 평균 글자 변화는 필로카르핀 1.5% 그룹에 비해 필로카르핀 1 % 그룹에서 수치적으로 더 높았다 (도 1). 연구 기간 동안 매일 10 시간 동안 측정된 대부분의 시점에서 교정되지 않은 근거리 시력의 임상적으로 관련된 2 줄 (10 글자) 개선을 달성한 환자의 비율은 1 % 투여 그룹에서 23.8 %였고, 1.5 % QD 투여 그룹에서 22.2 %였다.

또한, 필로카르핀 1 %로 6 시간에서 10 시간 사이에 예상치 못한 지속된 안정(plateau) 효과가 기준선으로부터의 평균 글자 변화 측면에서 개선된 읽기 능력에 있었다 (도 2). 이 "안정 효과"(도면의 화살표 참조)는 모양체근 조직의 필로카르핀 수치가 시간이 지남에 따라 급격히 감소하고 따라서 이후 시점에서 지속적인 개선이 예상되지 않는 이전의 비 임상 안구 약물동력학 연구에서 예측되지 않았다. 이전 연구 (임상 연구 A)는 또한 1 일 후 측정 후반 시간에서 지속적인 시력 개선을 확인했다.

임상 연구 B (및 아래에서 더 자세히 설명 됨)와 같은 즉각적인 임상 연구에서, 원거리 시력(distance vision)은 필로카르핀 투여 후 1, 3, 6, 8 및 10 시간에서 2 일 동안 0.0% (대조군), 0.5 %, 1 % 및 1.5 %의 QD 용량 강도로 측정되었다. 원거리 시력을 측정하는 목적은 필로카르핀이 흐릿한 시력을 호소하는 환자의 원거리에서의 시력을 자주 저하시키기 때문이다 (Brown et al., Arch Ophthalmol., 94, pp. 1716-1719). 예기치 않게, 대조군에 비해 기준선으로부터 원거리 시력(distance vision acuity)의 개선이 관찰되었으며, 필로카르핀 농도 1 %와 가장 일치했다(도 4). 2 일 연구 동안 QD 투여 후 측정된 11 개 시점에서 필로카르핀 1 % 투여량은 예를 들어 기준선으로부터의 평균 글자 변화에 반영된 바와 같이 대조군에 비해 9 개 시점에서 수치적으로 더 높은 원거리 시력 개선을 나타냈다. 또한 필로카르핀 1 %를 사용한 원거리 시력 개선은 기준선에서 평균 글자 변화로 반영되는 바와 같이 11 개 시점 모두에서 1.5 %보다 수치적으로 더 높았습니다. 필로카르핀 1.5 %를 투여받은 환자는 이 시점 중 2 개 시점에서 기준선으로부터 평균 원거리 시력의 감소를 경험했다. 개선된 효능 외에도, 안구 유해 사례는 필로카르핀 1.5 % 용량 강도에 비해 필로카르핀 1 % 용량 강도에서 더 낮았다.

놀랍게도, 임상 연구는 또한 시험된 필로카르핀 조성물이 0 %, 0.0125 %, 0.05 % 및 0.125 % w/v로 옥시메타졸린 염산염과 함께 투여 될 때 어떠한 유의한 추가 효과 또는 유해 사례의 감소를 나타내지 않았다는 것을 보여주었다. 필로카르핀에 옥시메타졸린을 첨가하면 효과 기간이 연장되거나 시력에 미치는 영향의 크기가 증가할 것으로 예상된다. 도 7에 도시된 바와 같이, 필로카르핀을 단독으로 투여한 군과 필로카르핀을 옥시메타졸린과 병용 투여한 군 사이에 유의한 차이가 없었다. 유사하게, 옥시메타졸린은 유해 사례의 발생을 감소시키지 않았다. 결과적으로 임상 연구는 필로카르핀이 유일한 활성 성분으로 잘 작용할 것이라는 걸 밝혔으며, 이는 옥시메타졸린과 같은 다른 활성 성분과 함께 더 잘 작용할 것이라는 기대에 반하는 것이다.

임상 연구는 최적의 읽기 효능을 달성하기 위한 필로카르핀의 투여 빈도 및 농도가 IOP를 낮추기 위한 필로카르핀의 통상적인 사용과 상반된다는 것을 시사한다. 필로카르핀이 IOP을 낮추는 데 사용되는 경우, 선형 관계가 존재하고 필로카르핀 농도와 투여 빈도의 증가는 IOP를 더 많이 감소시킨다. 그러나 여기에서 임상 연구에 따르면 ≥1 % 및 <1.5 % 농도의 QD 필로카르핀 투여가 노안 환자의 읽기 능력 향상에 가장 효과적이라는 것을 보여준다. 그러나 이에 대한 메커니즘은 알려져 있지않다.

유해 사례를 최소화하면서 안구 증상을 치료하고/하거나 시력 매개변수를 개선하기 위한 필로카르핀의 최적 용량 강도를 확인하기 위해, 컴퓨터 모델링이 수행되었다. 컴퓨터 모델링은 미국 식약부(FDA)가 약물 개발을 가속화하기 위해 최선의 용량과 임상 시험 시나리오를 식별하도록 옹호하고 실제 실무에서 성공적으로 사용 된 기존 임상 데이터를 사용하는 검증된 접근 방식이다 (참조, Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products, FDA, 2004, Page 24).

선형, 2 차 및 3 차 필로카르핀 용량, 기준선 메조픽 UNVA 중증도 및 홍채 색을 포함하는 공변량으로 임상 연구 데이터에 기반한 다항 회귀 모델(polynomial regression model)이 개발되었다. 결과(도 3)는 5.5 메조픽 근거리 시력 글자 개선의 하한을 달성할 수 있는 가장 효과적인 필로카르핀 용량 강도가 1.16 %와 1.32 % 사이인 것으로 나타났다 (미드-포인트 = 1.25 %).

원거리 시력(distance visual) 개선과 필로카르핀 용량 강도의 관계는 비선형이기 때문에, 위에서 설명한 유사한 다항 회귀 모델을 이용하여 원거리 시력 개선을 위한 가장 효과적인 용량 강도를 확인하기 위해 컴퓨터 모델링을 수행하였다. 결과(도 5)는 2.0 메조픽 원거리 시력 개선의 하한을 달성할 수 있는 가장 효과적인 필로카르핀 용량 강도가 0.95 %와 1.2 % (미드-포인트 = 1.08 %)임을 보여주었다.

이러한 발견에 적어도 부분적으로 기초하여, 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염 제형을 사용하여 추가 테스트를 수행하였다. 예를 들어, 임상 연구 C 및 D (이하 실시예 6 및 7)에서 설명된 바와 같이, 이러한 제형은 최대 근거리 시력(near vision) 개선을 제공하는 동시에 원거리 시력(distance visual acuity)을 유지하고 안구 유해 사례를 최소화하는 것으로 여겨진다. 물론, 앞서 언급한 바와 같이 다른 범위와 양의 필로카르핀이 사용될 수 있다.

필로카르핀 염산염의 일반적인 사용과는 달리, 본 명세서에 기술된 임상 연구에 사용된 필로카르핀 제형은 폴리머를 포함하지 않고, 이에 따라서 시력 흐림 가능성을 제한한다. 점도는 안과용 제형의 흐림 가능성에 대한 대용물이기 때문에, 실시예 4에서 설명된 바와 같이 폴리머 없는 필로카르핀 제형의 구현예의 점도를 시판되는 폴리머 함유 필로카르핀 제형(히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 함유하는 이소프토카르핀)의 점도와 비교하였다. 결과는 1 % 필로카르핀의 동일한 약물 농도에서, 시판되는 폴리머-함유 제형이 본 명세서에 기술된 폴리머 없는 제형보다 약 20 배 더 점성이 있음을 보여 주었다. 폴리머가 없는 이러한 제형은 물의 점도 (즉, 1 센티포이즈)에 가까웠기 때문에 시력 흐릿함을 초래하지 않는다. 대조적으로, 점성이 더 높은 상업용 제형은 높은 점도를 고려할 때 환자의 눈에 투여하는 경우 상당한 시력 흐림을 유발할 가능성이 있다.

녹내장에서 전통적인 필로카르핀 사용은 적절한 IOP 감소 및 제어를 제공하기 위해 용량 강도의 증가 (최대 10 % 필로카르핀의 제형 사용) 및 투여 빈도의 증가 (1 일 최대 4 회)를 필요로 한다. 게다가, 필로카르핀은 (근거리 및 원거리 모두에서) 시력에 악영향을 미치는 것으로 밝혀졌으며 녹내장 치료에 일반적으로 사용되는 높은 약물 농도 및 투여 빈도에서 사용하면 더 심각한 유해 사례(예 : 두통)와 결부된다.

그러나 놀랍게도, 본 발명자들은 필로카르핀 농도가 ≥1 % 및 ≤1.5 % (바람직하게는 약 1.25 %)가 근거리 및 원거리 모두에서 시력을 향상시키면서 유해 사례(예를 들어, 눈썹 통증, 두통)을 최소화한다는 것을 발견했다. 폴리머의 제거는 안구 표면에서 필로카르핀의 체류 시간 및 그에 따른 효과를 감소시킬 것으로 예상되었지만, 본 명세서에 기술된 폴리머 없는 조성물은 예기치 않게 필로카르핀의 효과 지속 기간을 감소시키지 않았으며, 반대로 1 일 1 회 투여가 더 자주 투여하는 것(예 : 1 일 2 회)보다 10 시간 동안 시력 개선을 더 잘 유지한다는 것이 밝혀졌다. 폴리머의 제거는 또한 시야가 흐려지거나 다른 문제가 발생할 가능성도 감소시킨다. 또한 예상치 않게 필로카르핀 염산염의 일반적인 사용과는 반대로, 필로카르핀으로 노안을 치료할 때 시력 개선에 대한 지속적인 효과를 유지하기 위해 용량을 늘릴 필요가 없으며, 필로카르핀의 정상 상태 용량이 시력에서 일관된 효과를 유지한다는 사실이 발견되었다. 동시에, 필로카르핀이 단독 활성제로 투여되었을 때 유해 사례는 놀랍게도 최소화되었으며, 옥시메타졸린과 같은 다른 활성 성분의 첨가는 효과의 기간/크기 또는 유해 사례 발생률에서 의미있는 개선을 나타내지 않았다.

녹내장 치료 작용 메커니즘과 비교하여, 이러한 특정 낮은 용량 강도 및 감소된 투여 빈도가 더 큰 시력 개선을 제공하는 이유는 알려져 있지 않다. 이 발견은 IOP를 낮추기 위해 필로카르핀을 사용하는 기존의 사용과는 반대이며, 이는 매일 더 자주 투여 (1 일 최대 4 회) 및 더 높은 투여 강도 (최대 10 %)가 가장 효과적이라고 가르킨다. 눈물 막(tear film)에서 약물 체류를 증가시키고 생체 이용률을 개선하는 폴리머를 갖지 않음에도 불구하고, 본 명세서에 기재된 즉시적인 필로카르핀 조성물의 1 일 1 회 투여는 최대 10 시간 이상의 시력 개선을 제공한다.

다음의 실시예는 본질적으로 예시적이며 제한하려는 의도가 없다.

실시예 1

임상 연구 A 및 분석

임상 연구 A는 필로카르핀의 1 일 1 회 또는 2 회 투여의 효과를 결정한 다기관, 이중 마스크, 랜덤화된, 비히클 제어 연구이다. 17 명의 환자가 1.0 % w/v의 필로카르핀 염산염으로 치료를 받은 후 비-우성 눈에 비히클, 우성 눈에 비히클 단독 치료를 받았다. 사용된 각각의 제형은 하기 표 4에 기재되어 있다. 한 환자는 비안구 유해 사례로 인해 연구를 중단했다.

연구 약물을 공식 방문 1 내지 3 동안 0 시(오전 8시 ± 1 시간)에 각 눈에 매일 1 회(QD) 투여했다. 5 ± 2 일의 세척 기간 후, 연구 약물을 공식 방문 5 내지 7 동안 0 시(오전 8시 ± 1 시간)에 및 5 시(0 시 투여 후 5 시간 ± 15 분)에 각 눈에 매일 2 회 (BID) 투여했다. 환자는 안전 테스트를 위해 방문 8에 돌아와 연구를 종료했다. 연구 설계는 도 6에 예시되어있다.

1 차 효능 변수는 방문 3에서 UNVA 반응이였다. UNVA 반응자는 투여 후 대다수 시점(적어도 3)에서 기준선 (방문 1의 0 시)으로부터 비-우성 안구에서 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA가 2 선 이상 개선된 환자로 정의되었다. .

QD 투여 기간 동안, 투여 후 대부분의 시점(적어도 3)에서, 비-우성 눈에서 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA (방문 1의 0 시간)에서 기준선으로부터 적어도 2 선 개선한 1 차 평가변수(endpoint)를 달성한 환자의 백분율은 70.6 %였다. 이 환자들은 또한 방문 2 내지 7로부터 투여후 대부분의 시점에서 기준선으로부터 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA에서 2 선 개선을 달성한 환자의 백분율에서 우성 눈 (비히클)에 비해 비-우성 눈(활성)에 대해 통계적으로 유의한 우월성을 나타내었다 (p = 0.020 ~ 0.058).

BID 투여 기간 동안, 투여 후 대부분의 시점(적어도 3)에서, 비-우성 눈에서 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA (방문 5의 0 시간)에서 기준선으로부터 적어도 2 선 개선한 1 차 평가변수를 달성한 환자의 백분율은 56.3 % 이였다(p = 0.035 내지 0.058)였다.

필로카르핀이 BID (1 일 2 회) 투여와 비교하여 QD (1 일 1 회) 투여로 읽기 능력에 더 많은 개선을 제공한다는 것은 예상치 못한 일이었다.

실시예 2

임상 연구 B 및 분석

노안 환자를 대상으로 다기관, 이중-마스킹, 병렬-그룹, 랜덤화된 순서, 용량 반응, 비히클-제어 연구를 수행했다. 환자가 랜덤하게 배정된 필로카르핀 염산염 안과용 용액의 농도 (0 %, 0.5 %, 1 % 또는 1.5 % w/v)를 기준으로 4 개의 치료 그룹으로 규정하였다. 각 투여 기간은 이틀 동안 지속되었다. 이 논의의 주요 초점은 아니지만, 시험된 각 필로카르핀 농도는 고정되지 않은 조합, 뿐만 아니라 옥시메타졸린 염산염 0.125 % w/v와 조합된 필로카르핀 염산염 1 % w/v의 고정된 조합을 받은 그룹에 투여된 4가지 다른 농도의 옥시메타졸린 염산염 안과용 용액 (0%, 0.0125%, 0.05 % 또는 0.125 % w/v)과 쌍을 이룬다.

필로카르핀 염산염 0.5, 1 및 1.5 % w/v 안과용 용액은 또한 염화 벤잘 코늄, 붕산, 시트르산나트륨 이수화물, 염화나트륨, 염산/수산화나트륨 및 정제수를 함유한 반면, 필로카르핀 염산염 0 %는 필로카르핀 또는 이의 임의의 염을 포함하지 않지만 부형제/담체(즉, 염화 벤잘 코늄, 붕산, 시트르산나트륨 이수화물, 염화나트륨, 염산/수산화나트륨 및 정제수)만을 포함한다.

옥시메타졸린 염산염 안과용 용액 0.0125, 0.05 또는 0.125 % w/v는 옥시메타졸린 염산염, 염화 벤잘 코늄, 붕산, 시트르산나트륨 이수화물, 염화나트륨, 염산/수산화나트륨 및 정제수를 함유하는 반면, 옥시메타졸린 염산염 0 %는 옥시메타졸린 또는 이의 임의의 염은 함유하지 않지만, 부형제/담체(즉, 염화 벤잘 코늄, 붕산, 시트르산나트륨 이수화물, 염화나트륨, 염산/수산화나트륨 및 정제수)만을 포함한다.

환자 자격(Patient Eligibility)

약 160 명의 노안 환자 등록이 계획되었다(필로카르핀 그룹당 40 명). 총 157 명의 환자가 등록, 치료 및 mITT 집단에 포함되었다 (필로카르핀 염산염 0 %, 0.5 %, 1 % 및 1.5 % 그룹에서 각각 40, 37, 42 및 38 명). 161 명의 환자가 안전 집단에 포함되었다 (필로카르핀 염산염 0 %, 0.5 %, 1 % 및 1.5 % 그룹에서 각각 41, 39, 42 및 39 명). mITT 및 안전 집단의 모든 환자는 동의 철회 및 후속 조치에 대한 손실(loss to follow-up)로 조기 중단한 필로카르핀 0 %, 0.5 %, 1 % 및 1.5 % 그룹의 2, 2, 1 및 3 명의 환자를 제외하고 연구를 완료했다.

스크리닝 방문 후 (-18 일 내지 -1 일) 환자는 기준선 방문 (방문 1)에서 4 필로카르핀 치료 그룹의 1로 1:1:1:1 비율로 랜덤하게 배정되었다(≤20/80 및 ＞20/80의 기준선에서 UNVA에 의해 계층화 됨). 각 2 일 투여 기간 동안, 활성 연구 치료제가 비-우성 눈에 1 일 1 회 투여되었고, 비히클 대조군 치료제는 우성 눈에 1 일 1 회 투여되었다.

효능 및 안전 측정

효능(Efficacy) : 1 차 효능 측정은 비우성 눈에서 메조픽 (표적에서 측정된 3.2 내지 3.5 칸델라 [cd]/㎡ [10 내지 11 럭스] 조명으로 정의됨), 하이 콘트라스트 UNVA였다. 1 차 효능 변수는 비우성 눈에서 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA 조건 하에서 기준선으로부터의 평균 글자 변화였다. 기준선은 각 투여 기간에 대한 1일 0시 측정이였다. 1 차 효능 평가변수는 2일 동안 1 시간과 10 시간 사이에 비우성 눈에서 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA 조건 하에서 기준선으로부터의 평균 글자 변화였다.

다른 효능 측정은 메조픽 거리 (4 미터) 및 가까운 (40 mm) 동공 직경, 메조픽 거리 및 가까운 표적 굴절 (그랜드 세이코 자동 굴절기(Grand Seiko autorefractor)에 의해 측정된 디옵터 [D]) 및 메조픽 하이 콘트라스트 UDVA였다.

안전성(Safety) : 안전성 측정은 유해 사례 (AE), 포토픽 하이 콘트라스트 UDVA, 바이탈 징후 (혈압 및 심박수), 마크로스코픽(macroscopic) 충혈 평가, 연구 약물 내성 및 적하 편함(drop comfort) 평가, 측두엽 및 안와상(temporal and supraorbital) 두통 평가, 안압(IOP), 슬릿 램프(slit lamp) 생체현미경, 확장 안저 검사(dilated funduscopic examinations) 및 가임 여성을 위한 임신 검사이다. 또한 환자 적격성 결정을 위한 스크리닝에서만 다음과 같은 안전성 측정을 수집했다 : 쉬르머 눈물(Schirmer's tear) 검사(마취로), 동공 반응 평가, 포토픽 동공 측정 (양안; 거리; 그랜드 세이코로 측정), 나트륨 플루오레세인(fluorescein) 각막 염색 (옥스포드 척도), 모양체근마비(cycloplegic) 굴절 (포토픽 거리) 및 우각경 각도(gonioscopy angle)평가.

통계적 방법

분석 집단(Analysis Populations) : 수정된 치료-의도(mITT) 집단은 기준선 및 메조픽 하이 콘트라스트, UNVA의 적어도 1의 후 기준선 평가, 및 5 회 투여 기간에 걸쳐 3 선 이상으로 변화가 없는 기준선 UNVA를 갖는 랜덤 환자로 정의되었다. 효능 변수는 랜덤하게 mITT 집단을 사용하여 분석되었다.

안전성 집단은 적어도 1 회 용량의 연구 치료를 받은 모든 환자로 정의되었다. 모든 안전성 측정는 치료된 대로 안전성 집단를 사용하여 분석되었다.

성향 및 인구 통계(Disposition and Demographics) : 환자 성향은 모든 스크리닝된 환자 및 전체적으로 그리고 mITT 집단에 대한 치료 그룹 별로 요약되었다. mITT 집단에 대한 중요한 프로토콜 편차가 요약되었다. 인구 통계학적 변수는 모든 스크리닝된 환자 및 전체적으로 그리고 mITT, PP 및 안전성 집단에 대한 치료 그룹별로 요약되었다. 병력과 이전 및 병용 약물이 전체적으로 그리고 안전성 집단에 대한 치료 그룹별로 요약되었다. 스크리닝시 시행된 National Eye Institute Visual Function Questionnaire 25 (NEI VFQ 25)는 안전성 집단에 대해 요약되었다.

총 163 명의 환자가 15 개의 연구 현장에서 등록되었고 157 명의 환자가 mITT 집단에 포함되었다(필로카르핀 염산염 0 %, 0.5 %, 1 % 및 1.5 % 그룹에서 40, 37, 42 및 38 명, 각각). mITT 집단의 전체 평균 (범위) 연령은 46.8 (40-50)세였으며 대다수는 여성 (69.4 %, 109/157), 백인 (79.0 %, 124/157), 비 히스패닉 (81.5 %, 128/157) 이였다. 인종 및 인종 그룹은 치료 그룹에 따라 상당히 다양했습니다 (각각 p = 0.0312 및 p = 0.0475); 다른 모든 인구 통계학적 특성은 치료그룹간에 유사했다. 총 161 명의 환자가 안전성 집단에 포함되었다 (필로카르핀 염산염 0 %, 0.5 %, 1 % 및 1.5 % 그룹에서 각각 41, 39, 42 및 39 명). 환자 성향은 다음과 같다.

	필로카르핀0% (그룹 1)	필로카르핀0.5%(그룹 2)	필로카르핀 1.0% (그룹 3)	필로카르핀1.5%(그룹 4)	전체
안정성	41	39	42	39	161
mlTT	40	37	42	38	157
완결	38 (95.0%)	35 (94.6%)	41 (97.6%)	35 (92.1%)	149 (94.9%)
중단	2 (5.0%)	2 (5.4%)	1 (2.4%)	3 (7.9%)	8 (5.1%)

mITT 및 안전성 집단의 모든 환자는 동의의 철회 및 후속 조치에 대한 상실로 인해 조기에 중단한 필로카르핀 염산염 0 %, 0.5 %, 1 % 및 1.5 % 그룹의 2, 2, 1 및 3 명의 환자를 제외하고는 연구를 완료했다. mITT의 인구통계학적 및 기준선 특성은 다음과 같다:

효능 : 1 차 효능 변수를 조사하기 위해, 반복 측정을 위해 혼합 효과 모델(MMRM)을 반응 표면 및 공분산 분석 (ANCOVA) 모델링 기술과 함께 사용하여 각 2 일 투약 기간 동안 1 시간과 10 시간 사이에 비우성 눈에서 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA 글자의 기준선으로부터의 평균 변화를 조사했다.

1 차 효능 측정을 사용한 다음의 추가 효능 분석도 수행되었다:

● 비우성 눈에서 대부분의 투여 후 시점 (6 개 이상)에서 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA에서 기준선으로부터 적어도 3 선 및 2 선 개선된 환자의 비율,

● 기준선으로부터 적어도 1 선, 2 선, 3 선이 개선된 환자의 비율과 각 투약 기간의 각 시점에서 비-우성 눈 및 양쪽 눈에서 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA 평가 동안 20/40 이상, 20/32 이상, 20/25 이상, 20/20 이상으로 분류된 환자 비율, 및

● 비-우성 눈에서 및 각 투약 기간의 각 시점에서 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA 평가 동안 줄 수와 올바르게 읽은 글자 수에서 기준선으로부터의 변화.

모든 "기타 효능(other efficacy)" 분석은 각 투여 기간의 각 시점에서 수행되었다. 기준선으로부터의 변화는 메조픽, 근거리 및 원거리 동공 직경과 구와 원통에서 메조픽, 근거리 및 원거리 조절(accommodation)에 대해 요약되었다. 기준선으로부터 적어도 1 선, 2 선, 3 선 개선된 환자의 비율 및 메조픽 하이 콘트라스트 UDVA 평가 동안 20/40 이상, 20/32 이상, 20/25 이상 및 20/20 이상으로 분류된 환자 비율은 비우성 눈과 양쪽 눈에 대해 계산되었다.

효능 결과

A. 1 차 효능 결과 :

1 차 효능 변수를 조사하기 위해, 각각의 2 일 투여 기간 동안 1 시간과 10 시간 사이의 비우성 눈에서 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA에서 기준선으로부터의 평균 글자 변화, 반응 표면 및 ANCOVA 방법 분석이 수행되었다.

mITT 집단 : 1 차 효능 평가변수(endpoint)는 mITT 집단에서 각각의 2 일 투여 기간 동안 1 시간과 10 시간 사이에 비우성 눈에서 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA 글자에서 기준선으로부터 평균 변화이다.

전반적으로, 반응 표면 방법 분석은 필로카르핀 용량 (p <0.0001 및 0.0029)에 의해 유도된 유의한 용량 반응을 나타냈으며, 이는 특히 1 % 용량 수준까지 명백했다. 필로카르핀 용량 수준이 증가함에 따라 여러 투약 후 시점에 걸쳐 기준선으로부터의 평균 글자 변화가 증가했으며, 필로카르핀 염산염 1 % 및 1.5 % 용량 수준 모두에 대해 약 5 개의 평균 개선이 관찰되었습니다.

ANCOVA를 사용하여 계산된 결과로부터 기준선으로부터의 평균 글자 변화 그래프를 만들었다. 도 1은 1 % 용량 수준까지 비-우성 눈으로 정확하게 읽은 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA 글자에 대한 필로카르핀 염산염 용량의 유의한 효과를 보여주고 그 후 효과가 안정화되었다. 필로카르핀 용량(p <0.0001)에 의해 유도된 유의한 용량 반응이 나타났다 . 도면에서 볼 수 있듯이, 비히클 및 0.5 % 필로카르핀 농도는 상대적으로 시력에 미치는 영향이 약한 것으로 나타났으며, 기준선 대비 평균 향상은 각각 1.12 및 3.40 글자였다. 놀랍게도 1 % 필로카르핀은 기준선으로부터 평균 5.25 글자 개선을 보여주었으며, 5.11 글자의 개선을 보인 1.5 % 필로카르핀의 더 높은 농도에 비해 수치적으로 더 큰 평균 개선을 나타냈다.

B. 1 차 효능 측정을 사용한 추가 분석

반응자 분석 : 비-우성 눈에서 대부분의 투여 후 시점 (6 개 이상)에서 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA에서 기준선으로부터 적어도 3 선 및 적어도 2 선 개선을 갖는 mITT 집단의 환자의 비율은 또한 1 차 효능 측정을 추가로 조사하기 위해 계산되었다.

또한, 기준선으로부터 1 선, 2 선, 3 선 개선된 환자의 비율 및 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA 평가 동안 20/40 이상, 20/32 이상, 20/25 이상, 20/20 이상으로 분류된 환자 비율이 시점에 의해 계산되었다.

표 3은 치료 그룹에 의한 비우성 눈에서 대부분의 투약 후 시점에서 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA에서 기준선으로부터 적어도 2 선 개선된 환자의 비율을 보여준다. 반응자의 비율은 필로카르핀 염산염 용량이 1 % 용량 수준까지 증가함에 따라 증가했다.

표 3 : 치료 그룹(mITT 집단)에 의해 비우성 눈에서 메조픽 하이 콘트라스트 비교정된 근시력에서 2 선 개선을 갖는 반응자의 비율
	필로 0%	필로 0.5%	필로 1%	필로 1.5%
N	39	37	42	36
반응자의 수(%)	1(2.6)	2(5.4)	10(23.8)	8(22.7)
각 투여 기간에서 1 일 0시의 값을 기준선으로 사용했다. 반응자는 비우성 눈에서 대부분의 투약 후 시점 (6 개 이상)에서 기준선으로부터 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA가 2 선 이상 개선된 환자로 정의되었다.

전체적으로, 이러한 반응자 분석은 최대 1 % 용량 수준까지 필로카르핀 염산염 용량에 의해 유도되는 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA에 대한 유의한 용량 반응에 대한 추가 지원을 제공했다. 대부분의 투여 후 시점에 걸쳐 전체적으로, 필로카르핀 염산염의 투여 수준이 1 %까지 증가함에 따라 비우성 눈에서 기준선으로부터 1, 2, 3 선의 개선이 있는 환자의 비율이 증가했다.

도 8 및 도 9는 각각의 테스트 그룹에 대한 각 시점에서 메조픽 UNVA (mITT 집단)에서 3 선 또는 2 선 개선을 가진 반응자의 비율을 각각 보여주었다. 도 8에서 1 일째 1 시간에서, 메조픽 UNVA에서 3 선 개선된 환자의 비율은 필로카르핀 염산염 1 %와 1.5 %에서 각각 24 %와 19 %였다. 2 일째, 1 시간에서, 메조픽 UNVA에서 3 선 개선된 환자의 비율은 필로카르핀 염산염 1 % 및 1.5 %에서 각각 27 % 및 30 %였다. 도 9를 참조하면, 1 일째, 1 시간에서, 메조픽 UNVA에서 2 선 개선된 환자의 비율은 필로카르핀 염산염 1 % 및 1.5 %에 대해 각각 43 % 및 64 %였다. 2 일째, 1 시간에서, 메조픽 UNVA에서 2 선 개선된 환자의 비율은 각각 필로카르핀 1 % 및 1.5 %에 대해 60 % 및 50 %였다.

더욱이, 비히클과 비교하여 1 일 및 2 일에 투약 후 1 시간 및 3 시간 모두에서 필로카르핀 염산염 1 % 및 1.5 %에 대한 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA의 3 선 개선에서 통계적으로 유의한 효과가 있었다. 또한 1 일 및 2 일에 투약 후 모든 시점에서 필로카르핀 1 % 및 1.5 %에 대한 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA의 2 선 개선에서 통계적으로 유의한 효과가 있었다.

C. 기타 효능 결과

메조픽 하이 콘트라스트 비교정 원거리 시력(Mesopic, High Contrast Uncorrected Distance Visual Acuity)

유사한 분석이 메조픽 하이 콘트라스트 UDVA 평가 중에 수행되었다. 도 4는 2 일 투약 기간 동안 UDVA 조건 하에서 기준선으로부터의 평균 글자 변화를 보여준다. 각 치료 그룹에 대한 기준선으로부터 UDVA의 변화에 유의한 효과는 없었지만, 원거리 시력의 평균 개선은 필로카르핀 염산염 1 % 그룹 (mITT, 비우성눈)에서 수치적으로 가장 높았다.

안전성 평가

비히클 (즉, 필로 0 %)을 사용한 AE의 발생률은 다른 필로카르핀 그룹의 AE와 유사했다. 필로카르핀 1 % 그룹에서 AE의 가장 낮은 발생률이 관찰되었다. 화상이나 따끔거림에 대한 보고는 없었으며 예상치 못한 안전성 조사 결과도 발견되지 않았다. AE로 인해 연구를 중단한 환자는 없었으며 사망도 발생하지 않았다.

옥시메타졸린

도 7은 다양한 농도의 옥시메타졸린 (0 %, 0.0125 %, 0.05 %, 0.125 % w/v 및 1 % 필로카르핀 염산염과 0.125 % w/v 옥시메타졸린 염산염의 고정된 조합)과 조합된 1 % 필로카르핀에 대해, 시점에 따라 UNVA 메조픽 조건 하에서 읽은 글자의 기준선 수준으로부터의 변화를 보여준다. 옥시메타졸린과 조합된 1.5 % 필로카르핀에 대해서도 유사한 결과가 나타났다. 일부 사소한 시점을 제외하고는 옥시메타 졸린 농도가 다양해짐에 따라 일정한 농도의 필로카르핀에서 읽은 글자의 효과 및 변화에 큰 차이가 없었다. 더욱이, 옥시메타졸린 첨가로 인한 유해 사례(예 : 두통)의 현저한 감소는 없었다.

옥시메타졸린과 필로카르핀 (고정 또는 비고정 조합으로)의 병용 투여가 효과의 지속 기간 및/또는 크기를 연장하거나 또는 부작용 발생을 감소시킬 것이라고 생각되었기 때문에 이러한 결과는 놀랍고 예상치 못한 결과였다. 대신, 그런 결과는 보이지 않았고, 필로카르핀 단독 요법 (즉, 필로카르핀이 유일한 활성 성분 인 경우)은 옥시메타졸린과 병용 투여된 필로카르핀 만큼 효과적인 것으로 밝혀졌다.

실시예 3

여러 조성물이 이하에 나타난 바와 같은 성분들로 제조되었다.

상기 표에서, pH 범위는 3.0 내지 5.5 일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 타겟 pH는 5.0이다.

실시예 4

시험관내 점도 테스트(In vitro Viscosity Testing)

필로카르핀 제형의 점도에 대한 폴리머의 존재 또는 부존재를 비교하기 위한 연구가 수행되었다. 현재 시판중인 필로카르핀 제형은 종종 눈 표면에서 제형의 체류 시간을 향상시키는 역할을 하는 점도 향상 폴리머를 포함한다. 예를 들어, Alcon에서 "Isoptocarpine"이라는 라벨로 개발한 필로카르핀 제형은 히프로멜로스(hypromellose) 2910 (히드록시프로필 메틸셀룰로오스라고도 함)을 포함한다. 이 동일한 폴리머는 다른 일반 필로카르핀 제형에서도 발견된다 (예 : 현재 Akorn, Bausch & Lomb 및 Sandoz에서 판매).

상기 실시예 3의 2가지 제형 (각각 1 % 및 1.25 % 필로카르핀 염산염를 함유하는 제형 3 및 4)을 1 %, 2 % 및 4 % 필로카르핀 염산염를 함유하는 3 개의 이소 프토카르핀(Isoptocarpine) 제형과 함께 뿐만아니라 Sandoz에 의해 제조된 세가지 일반적인 필로카르핀 제형(1 %, 2 % 및 4 %)도 함께 시험하였다. 점도 시험은 회전 점도계를 사용하여 USP <912>에 따라 수행되었다. 세 가지 이소프토카르핀 제형은 60rpm의 회전 속도로 S18 스핀들을 사용하여 측정되었다. 본 발명에 따른 폴리머없는 제형 3 및 4는 100 rpm의 회전 속도로 초 저점도 스핀들(00)을 사용하여 측정되었다. 분석 전에 점도계에서 보정 검사를 수행했으며 요약 장(compendial chapter)에 나열된 모든 요구 사항을 통과했다.

표 5 : 시판용 필로카로핀 제형과 비교된 폴리머없는 필로카로핀 제형의 점도
	이소토프카르핀(Alcon) 시판용 제형			Sandoz 일반 시판용 제형			제형 3	제형 4
필로카르핀 (% w/v)	1%	2%	4%	1%	2%	4%	1%		1.25%
점도 (cps)	21	22	23	19	23	23	1	1

상기 표 5에 기재된 바와 같이, 폴리머 없는 제형 3 및 4는 1 센티푸아즈 (cps)의 동일한 점도를 가졌다. 대조적으로, 이소프토카르핀 제형은 21-23 cps 범위로 훨씬 더 높은 점도를 보였다. 유사하게, Sandoz 일반 필로카르핀 제형도 19-23 cps 범위로 더 높은 점도를 나타냈다. 1 % 필로카르핀의 동일한 약물 농도에서, 시판용 제형은 폴리머없는 제형 4보다 약 20 배 더 점성이있었다. 제형에 폴리머가 존재하기 때문에 이 높은 점도는 눈에 투여시 더 큰 시야 흐림을 유발하는 것으로 여겨진다. 대조적으로, 순수한 물 (1 cps)에 가까운 점도를 갖는 제형 4는 현저한 시야 흐림을 유발할 가능성이 낮다. 따라서, 폴리머 없는 필로카르핀 제형은 특히 초기 투여시 실질적으로 시야 흐림 또는 기타 시력 장애를 실질적으로 낮게 유발해야한다.

실시예 5

생체 내 테스트

필로카르핀 조성물의 안구 안전성 및 내약성은 토끼 모델에서 평가되었다. 구체적으로, 상기 실시예 3의 제형 1 및 4를 5 마리의 암컷 알비노 뉴질랜드 토끼의 두 그룹에 투여하였다. 그룹 1에서, 표 4에 언급된 제형 1 (비히클) 1 방울 (~ 35μL)을 1 일 1 회 왼쪽 눈 ("OS")에 투여하고, 오른쪽 눈 ("OD")에는 아무것도 투여하지 않았다. 그룹 2에서, 표 4에 언급된 제형 4 (1.25 % 필로카르핀)를 유사한 방식으로 투여하였다. 모든 동물은 실험실 동물의 관리 및 사용 가이드와 미국 농무부 (USDA)의 모든 요구 사항과 동물 복지법, 9 CFR, 1 부, 2 부, 및 3 부에 따른 미국 농무부에서 발행한 모든 규정에 따라 처리되었다. 토끼 동공 직경 및 모든 안구 관찰(gross ocular observations)을 수집했다.

동공 직경 측정 및 안구 관찰 척도는 다음과 같다:

안구 불편감 설명

점수 설명

0 없음: 지속인 깜박임이나 가늘게뜨기가 없음. 일부 깜박임은 드롭 배 치 조정으로 볼 수 있다.

+1 미니멀(minimal): 간헐적 깜박임

+2 마일드(mild): 반복되는 깜박임 및/또는 가늘게뜨기; 눈의 부분적인 감김이 관찰 될 수 있다

+3 모더레이트(moderate): 반복되는 깜박임 및/또는 눈의 완전한 감김과 함께 가늘게 뜨기

+4 심각(severe): 손을 대거나 문지르면서 오랜 시간 동안 눈을 완전히 감는다

안구 불편감 기간

점수 설명

+1 1 내지 30초

+2 30 내지 60초 (1분).

+3 61초 내지 120초 (2분).

+4 121초 이상

충혈(Hyperemia)

점수 설명

0 노멀:안검(palpebral)과 안구 결막(bulbar conjunctiva)의 혈관이 쉽 게 관찰 될 수있는 눈둘레 주사(perilimbal injection)없이 (12시 및 6시 위치 제외) 바랜 붉은 분홍색으로 보일 수 있음

+1 마일드: 4시와 7시 및 11시와 1시 위치에서 눈의 아래쪽 및 위쪽 부분 에 우선 국한되어있지만 일부 눈둘레 주사로 안검 결막으로 우선적으 로 국한된 홍조의 붉은색

+2 모더레이트: 눈둘레 부위 둘레의 75 % 이상을 덮는 눈둘레 주사와 동 반하여 안검 결막의 밝은 진홍색 붉은 색. 개별 혈관을 쉽게 식별 할 수 없음

+3 심각 : 뚜렷한 눈둘레 주사와 함께 안구와 안검 결막 모두의 충혈과 함께 어둡고 짙은 붉은 색. 점상 출혈(Petechiae)은 틈새 멤브레인 및/또는 상부 눈꺼풀 결막에 존재할 수 있다.

부종(Swelling)

점수 설명

0 노멀: 결막 조직에 부종 없음

+1 미니멀: 눈꺼풀이 뒤집힘없이 정상 이상으로 부종 (상하 눈꺼풀이 정 상 눈에서와 같이 위치한다는 점에 주목하여 쉽게 확인할 수 있음); 부종는 일반적으로 안쪽 안각(canthus) 근처의 하부 막막(cul-de-sac) 에서 시작됨.

+2 마일드: 상하 눈꺼풀의 정상적인 근사치의 잘못된 정렬(misalignment) 로 부종; 주로 윗 눈꺼풀에 국한되어 초기 단계에서 눈꺼풀의 잘못된 근사 (misapproximation)는 위쪽 눈꺼풀의 부분적인 뒤집힘으로 시작 된다. 이 단계에서 부종은 하부 막막에 존재할지라도 일반적으로 윗 눈꺼풀에 국한된다

+3 모더레이트: 상하 눈꺼풀의 부분적인 뒤집힘으로 뚜렷한 부종이 본질 적으로 동일함. 이것은 동물을 정면으로 바라보고 눈꺼풀의 위치를 알 아 차림으로써 쉽게 확인할 수 있다. 눈가가 맞지 않으면 뒤집힘이 발 생한다(눈꺼풀이 반쯤 닫혀 있음)

+4 심각: 윗 눈꺼풀의 뒷집힘이 뚜렷하고, 아랫 눈꺼풀의 뒤집힘이 덜 뚜 렷하고, 눈꺼풀이 원위치로 되돌아가고 눈둘레 부종을 관찰하기 어려 운 경우 (눈꺼풀이 반쯤 닫힌 상태 이상으로 나타남) 점수 숫자에 "Extreme"이라는 주석을 추가한다.

분비(Discharge)

점수 설명

0 노멀: 분비물 없음

+1 마일드: 정상 이상으로 분비되고 눈 안쪽에 존재하지만 눈꺼풀 또는 눈꺼풀이나 털에는 나타나지 않는다. 연구를 시작하기 전에 제거하지 않은 경우 내부 및 외부 안각에 있는 소량을 무시할 수 있다.

+2 모더레이트: 분비물이 풍부하고 쉽게 관찰되며 눈꺼풀과 눈꺼풀의 털 주변에 모여있다.

+3 심각: 분비물이 눈꺼풀 위로 흘러 눈 주위 피부의 털을 실질적으로 적 신다.

참고 : 점안 직후에 눈 주위에 축적되지 않거나 실질적으로 모발을 적 시지 않는 눈의 물같은 액체는 등급이 지정되지 않는다. 눈물 (아래 눈꺼풀의 막막에 보이는 투명한 물같은 액체 및/또는 눈 바로 아래의 모발을 적시는 것)이 표시되지만 등급이 지정되지는 않는다.

이하의 표는 두 그룹의 토끼에서 전체 안구 관찰의 발생을 요약한다. "사전(Pre)"은 연구 시작 이전에 전체 안구 관찰의 발생를 의미한다.

참고 : 표 6과 7 모두에서 "OS"및 "OD"열 아래의 숫자는 해당 특정 눈에서 각각의 전체 안구 관찰이 있는 토끼의 수를 나타낸다.

위에서 나타낸 바와 같이, 시험된 필로카르핀 제형은 처리된 최소의 안구 불편함(+1, 간헐적 깜박임으로 설명됨)을 보여주는 처리된 토끼 중 일부 및 마이너한 기간의 1 내지 30 초 (+1)을 가지며 잘 견디었다. 유사하게, 매우 마일드하고 일시적인 충혈이“4시와 7시 및 11시와 1시 위치에서 눈의 아래쪽 및 위쪽 부분에 우선 국한되어있지만 일부 눈둘레 주사로 안검 결막으로 우선적으로 국한된 홍조의 붉은색”(스케일에서 +1)으로 설명된다. 어떤 토끼도 부종이나 분비물을 경험하지 않았으며, 그 문제로 인해 안구 불편감이나 충혈이 각각의 척도에서 +1 이상으로 증가하지 않았다.

실시예 6

임상 연구 C 및 분석

두 가지 농도의 필로카르핀 염산염 (표 4의 제형 3 및 4)에 대한 안구 흐릿함 및 불편감을 산도스(Sandoz)에서 제조한 시판용 1 % 필로카르핀 염산염 제형과 비교하고 평가하기 위한 임상 연구를 수행하였다. 상기 1 % 산도스 필로카르핀 제형 (이하 "시판용 필로카르핀" 또는 "1 % 시판용 필로카르핀"이라고 함)은 또한 실시예 4에서 시험되었으며, 이전에 언급된 동일한 성분(점도 향상 폴리머인 하이프로멜로스(Hypromellose) 2910 포함)을 함유한다. 5 명의 환자가 초기 스크리닝 방문을 통과하고 임상 연구를 계속했다.

연구 절차 :도 10에 예시된 연구 설계를 참조하여, 본 연구는 스크리닝 방문에 이어 두 번의 평가 방문으로 구성되었다. 조사가 완료될 때까지 연구 결과를 조사자에게 감추기 위해 설문 조사를 실시한 조사자와 다른 조사자에게 치료를 실시했다. 참가자들을 또한 연구 치료에 대해 차단시켰다.

스크리닝 방문에서 참가자는 사전 동의를 제공하고, 소변 임신 검사(가임 여성만 해당)를 받고, 관련 의료/안과 병력을 제공하고, 시력 및 안압을 측정하고, 생체 현미경 및 확장된 망막 검사를 받았다. 유해 사례를 조사한 후 적격한 참가자를 연구에 등록했다.

평가 1 방문은 스크리닝 방문 후 최소 48 시간 및 최대 18 일 후에 진행했다. 참가자들은 우안 또는 좌안에 제형 3 (1 % 필로카르핀) 및 반대측 눈에서 1 % 시판용 필로카르핀을 투여받도록 랜덤으로 배정되었다. 이 배정은 연구 전반에 걸쳐 환자별로 계속되었다(아래에 언급된 바와 같이, 평가 2에서 제형 4가 제형 3을 대체한 것을 제외하고). 평가 1 방문에는 기준선 생체 현미경 검사와 기준선 안구 불편감 및 흐릿한 시력 설문지 평가를 포함하였다(둘 다 아래에 자세히 설명됨). 랜덤으로 눈에 제형 3의 한 방울을 주입하고, 반대쪽 눈에 시판용 1 % 필로카르핀 한 방울을 주입하였다. 주입 전과 주입 후 30 초, 1 분, 90 초, 2 분, 3 분, 4 분 및 5 분에 안구 불편감 및 흐릿한 시력 설문지를 수행하고, 두 눈에 대해 독립적으로 동시에 응답했다. 생체 현미경 검사는 양쪽 눈에서 5 분 및 60 분에 시행되었다. 유해 효과(AE)도 평가되었다.

평가 2 방문은 평가 1 방문 후 최소 48 시간 및 최대 6 개월 후에 진행했다. 이 평가는 약간 더 높은 용량의 필로카르핀 염산염 (즉, 1.25 %, 제형 4) 대 1 % 시판용 필로카르핀을 사용하여 평가 1에서 평가된 것과 동일한 눈에서의 특성을 비교했다. 평가 1 방문에서 제형 3에 랜덤하게 배정된 동일한 눈이 평가 2 방문에서 제형 4를 받았다. 평가 2의 절차는 이외에는 평가 1과 동일했다. 참가자는 평가 2 방문이 끝날 때 연구에서 나왔다.

상세한 진단 안구 절차(Detailed Diagnostic Ocular Procedures) : 양쪽 눈에서 각막, 결막 및 눈꺼풀을 포함하는 안구 표면을 평가하기 위해 생체 현미경 (슬릿 램프) 검사를 수행하고 병적 이상을 0 (없음)에서 4 (심각)까지 등급으로 분류했다.

안압(IOP) 측정을 양쪽 눈에 골드만 안압계(Goldmann Tonometer)가 있는 슬릿 램프에서 수행하였다. 마취제 (프로파카인(Proparacaine) 0.5 % 또는 테트라카인(Tetracaimne) 0.5 %) 한 방울을 양쪽 눈에 주입하고 플루오레세인 스트립(fluorescein strip)을 하위 포닉스(inferior fornix)의 눈물 막에 적용했다. 안압계를 사용하여 각막에 부드럽게 적용하여 IOP를 측정하고 결과를 mmHg로 기록했다.

양쪽 눈의 동공을 트로피카미드(tropicamide) 점안액 1 방울과 2.5 % 페닐에 프린 1 방울을 사용하여 확장하고, 동공이 적절하게 확장될 때까지 5 내지 15 분 후 필요에 따라 반복하였다. 확장된 망막 검사는 Volk 28D 또는 Volk 20D 렌즈가 있는 간접 검안경을 사용하여 망막 주변을 검사하고, Volk Super Field NC 렌즈 또는 90D 렌즈가 있는 슬릿 램프를 사용하여 후극부(posterior pole)를 검사했다. 모든 망막 병적이상을 0 (없음)에서 4 (심각)까지 등급 매겼다.

상세한 안구 불편감 및 흐릿한 시력 설문지 절차(Detailed Ocular Discomfort and Blurry Vision Questionnaire Procedure) : 안구 불편함 및 흐릿한 시력 설문지가 기준선에서 평가 1 및 2로 수행된 다음, 연구 약물 주입 후 30 초, 1 분, 90 초, 2 분, 3 분, 4 분 및 5 분에 수행되었다. 설문지는 참가자의 안구 불편감과 흐릿한 시력의 정도를 평가하기 위한 두 가지 시각적 아날로그 척도( "VAS")로 구성된다. 참가자는 고정된 VAS에 현재 눈의 느낌을 가장 잘 포착하는 수직선을 표시하도록 지시 받았다. 훈련된 멤버인 연구원이 이어서 제공된 눈금자를 사용하여 참가자의 응답을 숫자 값(0 내지 100)으로 변환했다. 이 평가는 각 눈에 대해 독립적으로 동시에 수행하였다. 설문지는 다음과 같이 읽는다 (참고 : VAS 척도는 실제 척도이며 아래 표시된 텍스트가 아니다).

지금 각 눈이 어떻게 느끼는지 생각해보십시오. 그런 다음 아래 제공된 척도를 사용하여 이러한 증상에 대한 경험을 가장 잘 설명하는 수직선을 표시하십시오.

흐릿한 시력 (VAS 앵커 : 0 = 흐릿한 시력 없음, 100 = 최대 흐릿한 시력)

안구 불편감 (VAS 앵커 : 0 = 안구 불편감 없음, 100 = 최대 안구 불편감)

또한, 안구 충혈(hyperemia)은 평가 1 및 2 둘 모두 동안 기준선, 5 분 후 평가 및 60 분 후 평가에 평가되었다. 초기 스크리닝 프로세스 동안 충혈도 1 회 평가되었다. 이러한 충혈은 생체 현미경 평가의 구성 요소로서 5 점 척도로 평가되었으며, 점수는 다음과 같이 등급이 매겨졌습니다. 0 = 없음; +0.5 = 추적; +1 = 마일드; +2 = 모더레이트; +3 = 심각. 안구 충혈 평가는 별도로 다음의 세가지 영역에 대해 평가하였다: 눈꺼풀(eyelid)/눈꺼풀 가장자리/속눈썹, 결막(눈알(bulbar) 또는 안검(palpebral), 및 각막.

결과 : 임상 연구 C의 결과는 1 % 시판용 필로카르핀 제형과 대조적으로 폴리머가 없는 제형 3 및 4에 유리한 몇 가지 예상치 못한 결과를 보여주었다.

평가 1 방문 : 도 11A 및 11B를 참조하면, 제형 3은 시판용 필로카르핀 제형과 비교하여 5 분에 걸쳐 각 시점에서 VAS 척도로 안구 흐릿함 및 안구 불편감을 덜 나타내는 것으로 나타났다. 또한, 도 12A를 참조하면, 제형 3은 시판용 필로카르핀 제형과 비교하여 주입 후 5 분 기간 동안 현저히 적은 평균 안구 흐릿함을 나타냈다(p = 0.0156). 도 12B을 참조하면. 제형 3은 시판용 필로카르핀 제형에 비해 주입 후 5 분 기간 동안 수치적으로 더 낮은 평균 안구 불편감을 나타냈다(p = 0.0966).

평가 2 방문 : 도 13A 및 B를 참조하면, 제형 4는 시판용 필로카르핀 제형과 비교하여 5 분에 걸쳐 각 시점에서 VAS 척도로 안구 흐릿함이 적고, 처음 4 개 시점에서 초기 안구 불편감이 적음을 보여주었다. 도 14A에서 보여지는 바와 같이, 주입 후 5 분 동안의 평균 안구 흐릿함은 시판용 필로카르핀 제형과 비교하여 제형 4의 경우 상당히 더 낮았다(p = 0.0492). 도 14B는 또한 제형 4가 동일한 기간 동안 수치적으로 더 낮은 평균 안구 불편감 점수를 가짐을 보여주었다(p = 0.1978).

안전성 결과 : 환자가 보고한 유해 사례를 표로 작성하여 하기 표 8에 나타냈다

표 8을 참조하면, 놀랍게도 1 % 시판용 필로카르핀 제형를 투여받은 환자 눈에서 훨씬 더 많은 수의 유해 사례(총 13 건)가 보고되었다. 대조적으로, 제형 3 (1 % 필로카르핀) 또는 제형 4 (1.25 % 필로카르핀)를 투여받은 환자 눈 각각에 대해 하나의 유해 사례만이 보고되었다. 흐릿한 시력, 광 민감성, 따끔거림 및 가려움증과 같은 유해 사례는 시판용 필로카르핀 제형에서만 나타났으며, 다른 두 가지 시험된 제형에서는 이러한 유해 사례가 보고되지 않았다. 더욱이, 시판용 필로카르핀을 투여한 눈은 예를 들어 주입 후 5 분에 더 높은 충혈 발생률을 나타냈다. 이 기간에 시판용 필로카르핀 (평가 1 및 2 모두)에 대한 0이 아닌 충혈 점수의 평균은 0.9375였다. 이에 비해, 평가 1 동안 제형 3에 대한 0이 아닌 충혈 점수의 평균은 0.75에 불과한 반면, 제형 4는 평가 2에 대해 0.5의 평균 0이 아닌 충혈 점수를 나타냈다.

임상 연구 C의 결과는 폴리머가 없는 필로카르핀 제형 (제형 3 및 4)가 폴리머를 함유하는 시험된 1 % 시판용 필로카르핀 제형와 비교하여 예상치 않게 훨씬 더 낮은 흐릿함 및 안구 불편감을 발생시킴을 보여주었다. 이러한 결과는 시판용 필로카르핀 제형보다 더 많은 양의 필로카르핀을 함유한 제형 4에 대해 특히 예상치 못한 것이었다. 더욱이, 유해 사례 및 충혈의 발생률은 시판용 필로카르핀 제형에서 제형 3 및 4에 비해 더 컸다. 동시에, 안구 흐릿함 및 안구 불편감이 제형 3에 비해 제형 4에 대해 약간 높았지만, 이는 시판용 필로카르핀에서 보여준 훨씬 큰 흐릿함 및 불편감과 비교하면 미미한 증가였다.

이론에 얽매이지 않고, 시판용 필로카르핀과 두 개의 다른 시험된 제형 사이의 차이는 적어도 부분적으로 시판용 필로카르핀 제형에서 발견되는 점도-향상 폴리머때문 일 수 있다. 효과적인 녹내장 치료를 위해 필로카르핀을 하루에 여러 번 투여해야 하는 필요성을 줄이기 위해 일반적으로 안구 표면에 머무르는 시간을 늘리는 데 사용되는 이러한 성분은 필로카르핀의 내약성을 감소시키는 데 지금까지 인식되지 않은 효과가 있는 것으로 보인다. 이러한 발견은 또한 놀랍게도 동일한 폴리머 (예 : 하이프로멜로스)가 종종 안구 제형에 추가되어 안구의 편안함을 증가시키는 기존의 타당성과 상충된다. 이런 반대는 폴리머가 없는 조성물이 더 큰 안구 편안함을 달성한 이전에 설명된 결과에서 볼 수 있는 바와 같은 경우인 것으로 나타난다.

여기서, 시력 매개변수의 개선 또는 특정 안구 증상 (예를 들어, 노안)을 치료하는 데 효과적인 것으로 밝혀진 필로카르핀의 양은 녹내장용 필로카르핀 제제에서 전형적으로 요구하는 폴리머를 필요로 하지 않고도 효과적인 개선 또는 치료가 가능함을 의미한다. 추가로, 25 % 더 높은 농도의 필로카르핀이 사용된 제형 4 (1.25 %)에도 불구하고, 이 제형은 1 % 시판용 필로카르핀 제형에 비해 안구 흐릿함, 안구 불편감, 유해 사례 및 충혈의 발생률을 낮추었으며, 동시에 다른 양의 필로카르핀을 함유하는 제형보다 시력 매개변수를 개선하고/하거나 노안과 같은 안구 증상를 더 잘 치료했다.

실시예 7

임상 연구 D

노안이 있는 참가자의 30 일 기간에 걸쳐 1 일 1 회 및 양측으로 투여된 제형 4 (1.25 % 필로카르핀)의 효능, 안전성 및 약동학을 평가하기 위해, 3 상, 다기관, 이중 마스크, 랜덤화된, 비히클 제어, 병행 그룹 연구를 수행하였다. .

연구 집단은 노안의 객관적이고 주관적인 증거가 있는 성인 남성 및 여성 참가자로 구성되며 약 266 명의 참가자가 등록하였다. 참가자들은 1 : 1 비율로 랜덤하게 배정되어 30 일 동안 각 눈에 매일 1 회 제형 4 또는 비히클을 투여받았다. 이 랜덤 배정은 연령 (두 그룹 : ≤ 50 세 및 > 50 세), 기준선 양안 DCNVA (두 그룹 : 20/40 내지 20/60 포함, 20/60 이하), 홍채색 (갈색 및 비 갈색) 및 정각(emmetrops)/비정각에 의해 구분했다. 이 연구는 스크리닝 (-30 일에서 -1 일), 1 일 (기준선) 및 3 일, 7일, 14 일 및 30 일의 방문으로 구성된다.

효능은 각 눈 및 양안에 대해 메조픽 및 포토픽 하이 콘트라스트 거리 보정 근거리 시력 ("DCNVA") 및 하이 콘트라스 거리 보정 중거리 시력 ("DCIVA")의 측정을 사용하여 평가하였다. 또한, 초점 심도 및 환자-보고 결과 설문지 뿐만 아니라 메조픽 및 포토픽 동공 직경 (거리 및 근거리)을 평가하였다. 이 설문지에는 다음이 포함된다: 메조픽 및 포토픽 근거리 시력 노안 작업 기반 설문지Mesopic and Photopic Near Vision Presbyopia Task-based Questionnaire), 노안 영향 및 대처 설문지(Presbyopia Impact and Coping Questionnaire), 노안 환자 만족도 설문지(Presbyopia Patient Satisfaction Questionnaire), 단일 항목 환자 글로벌 변화에 대한 인상(Single-Item Patient Global Impression of Change), 단일 항목 환자 글로벌 상태 인상(Single-Item Patient Global Impression of Status) 및 치료 효능에 대한 단일 항목 환자 기대(Single-Item Patient Expectations for Treatment Efficacy).

안전성 및 내약성은 각 눈 및 양안에 대한 유해 사례 뿐만 아니라 포토픽 및 메조픽 하이콘트라스트 보정 원거리 시력(distance visual acuity), 근거리 대비 민감도(near contrast sensitivity), 활력 징후(혈압 및 심박수), 연구 약물 내약성 및 점적 편안함 평가,(study drug tolerability and drop comfort assessments) 일시적/안와상 두통 (시각적 아날로그 척도), 안압, 슬릿 램프 생체 현미경, 현성 굴절 검사(manifest refraction), 확장된 안저 검사 및 가임 여성을 위한 임신 검사(스크리닝 동안)에의해 평가되었다. 약동학은 또한 선택된 부위에서 필로카르핀의 혈장 농도를 시험하여 평가하였다.

이 연구의 결과는 1 일 1 회 투여되는 1.25 % 필로카르핀 염산염이 적어도 하나의 시력 매개변수 (예를 들어, 근거리 시력, 원거리 시력 등) 및/또는 적어도 하나의 안구 증상(예를 들면, 노안)의 개선에 안전하고 효과적이라는 것을 보여주었다.

본 발명에 따른 비 제한적인 실시예는 다음과 같다.

실시예 8

42 세 여성은 직장에서 문서를 읽을 때 텍스트에 집중못하는 것이 커지는 것에 대한 불만이 있었다. 이 여성은 시력 검사를 수행하는 안과 의사에 의해, 안경이나 콘택트렌즈 (그녀가 착용하지 않는)의 도움없이 아이 차트의 글자를 읽도록 요청되었다. 그녀는 차트의 처음 네 줄만 읽을 수 있다는 것을 알게 되었고, 정상적인 시력을 가진 사람은 여섯 줄을 읽을 수 있어야 한다. 여성의 나이와 검사 결과에 따라 그녀는 노안 진단을 받았다. 여성은 독서용 안경이나 콘택트렌즈 착용을 꺼려했기 때문에 다른 의학적인 치료가 있는지 물었다. 그녀는 표 4에 제시된 바와 같이 매일 한 번 제형 4의 조성물을 눈에 투여하도록 지시받았다. 복용량을 투여 한 후 그녀는 시력이 좋아진다는 것을 알게되었다. 안과로의 후속 방문에서 그리고 다시 그녀의 눈에 제형 4를 투여 한 후, 그녀는 다시 아이 차트의 글자 줄을 읽으라는 요청을 받았다. 이번에는 차트에서 처음 6 줄을 읽을 수 있는데, 이는 이전 결과보다 2 줄 개선된 것이었다. 그녀는 점안액으로 인한 눈의 불편함이나 충혈을 경험하지 않았다.

실시예 9

66 세의 한 남성은 그의 이중 초점 안경에 불만족을 보고했으며, 렌즈 구성 부품의 서로 다른 굴절률 때문에 계단을 내려갈 때 거의 여러 번 넘어지게 되었다. 이전에 그에게 노안 진단을 한 그의 안과 의사는 표 4에 나타낸 필로카르핀 염산염 제형를 매일 한 번 눈에 투여하도록 지시하였다. 투여 후 환자는 근거리 및 원거리 시력이 개선되고 더 이상 안경으로 근거리 및 원거리 시력 교정이 필요하지 않음을 알게되었다.

실시예 10

31 세 남성이 원시 진단을 받았으며, 결과적으로 문서 및 기타 텍스트를 가까운 거리(예 : 몸에서 팔 길이), 특히 어두운 조명에서 읽는 데 어려움이 있었다. 그는 안과를 방문하여 폴리머가 없는 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염 안과용 제형을 매일 한 번 사용하라는 처방을 받은 후 그는 근거리 시력이 개선되었음을 알게되었다. 더욱이 그는 어두운 조명에서나 야간 운전 중에도 더 쉽게 볼 수 있다는 것을 알게되었다.

실시예 11

자동차 사고의 결과로 40 세 여성이 두부 외상을 경험하여 부분적으로 동공부등증(anisocoria)으로 나타나는 일부 신경 손상을 입었고, 왼쪽 눈의 동공이 오른쪽보다 더 커졌다. 그녀의 동공 크기 증가로 인한 광 민감성은 불편함을 유발하였다. 그녀의 의사는 영향받은 눈에 필로카르핀 염산염 제형를 주입하도록 지시하였다. 동공축소 효과(miotic effect)는 안구의 불편함을 줄이고 동공부등증을 치료하였다.

실시예 12

36 세 여성이 근거리 및 원거리에서 텍스트를 읽는 데 어려움을 호소하였다. 시력 검사 후, 그녀의 안과의사는 근시와 난시의 조합으로 시력이 저하된 것으로 진단하였다. 그녀는 안경을 쓰고 싶지 않았기 때문에 제형 3 (표 4에 명시)이 처방되었다. 매일 한 번 제형 한 방울을 투여 한 후, 그녀는 일주일 후 후속 방문을 위해 안과의사에게 왔다. 여기에서 그녀의 근거리 시력과 원거리 시력 모두 치료 전 기준선 방문으로부터 최소 2선 증가한 것으로 나타났다.

본 발명의 특정 실시예가 설명되지만, 다른 실시예가 존재할 수 있다. 명세서는 상세한 설명을 포함하지만, 본 발명의 범위는 다음의 청구 범위에 의해 표시된다. 더욱이, 명세서가 구조적 특징 및/또는 방법론적 행위에 특정한 언어로 설명되지만, 청구 범위는 위에서 설명된 특징 또는 행위에 제한되지 않는다. 오히려, 위에서 설명된 특정 특징 및 작동은 본 발명의 예시적인 측면 및 실시예로서 개시된다. 본 명세서의 상세한 설명을 읽은 후, 본 발명의 사상 또는 청구된 주제의 범위를 벗어나지 않고 당업자에 의해 스스로 다양한 다른 측면, 실시예, 변형 및 등가물을 제안할 수 있다. 추가적인 예시적인 실시예는 아래 조항에서 설명됩니다.

항목 1 : 1.0 내지 1.5 % w/v 농도의 필로카르핀 염산염를 포함하는 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로하는 환자에서 안과 증상의 치료 방법에 있어서,

여기서 제형이 환자의 적어도 하나의 눈에 국소적으로 투여되고, 안구 증상은 노안, 원시, 산동증, 동공부등증, 조절 내사시, 근시 및 난시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 안과 증상의 치료 방법.

항목 2 : 1.0 내지 1.5 % w/v 농도의 필로카르핀 염산염를 포함하는 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로하는 환자에서 일종 이상의 시력 매개변수를 개선시키는 방법에 있어서,

여기서 제형이 환자의 적어도 하나의 눈에 국소적으로 투여되고, 일종 이상의 시력 매개변수는 근거리 시력, 중거리 시력, 원거리 시력, 야간 시력, 주간 시력, 눈부심 및 광 산란으로 이루어진 군에서 선택되는 일종 이상의 시력 매개변수를 개선시키는 방법.

항목 3 : 1.0 내지 1.5 % w/v 농도의 필로카르핀 염산염를 포함하는 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물을 환자의 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 노안 환자의 근거리 시력을 개선하는 방법.

항목 4 : 안구 증상이 노안인 항목 1의 방법.

항목 5 : 안구 증상이 원시인 항목 1의 방법.

항목 6 : 안구 증상이 산동증인 항목 1의 방법.

항목 7 : 시력 매개변수가 근거리 시력인 항목 2의 방법.

항목 8 : 시력 매개변수가 중거리 시력인 항목 2의 방법.

항목 9 : 시력 매개변수 원거리 시력인 항목 2의 방법.

항목 10 : 시력 매개변수가 야간 시력인 항목 2의 방법.

항목 11 : 앞의 항목 중 어느 하나의 방법에서, 상기 방법은 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA의 조건 하에서 기준선으로부터 적어도 3 선 개선을 가져온다.

항목 12 : 앞의 항목 중 어느 하나의 방법에서, 상기 방법은 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA의 조건 하에서 기준선으로부터 적어도 2 선 개선을 가져온다.

항목 13 : 앞의 항목 중 어느 하나의 방법에서, 상기 방법은 메조픽 하이 콘트라스트 UNVA의 조건 하에서 기준선으로부터 평균 글자 변화를 증가시킨다.

항목 14 : 앞의 항목 중 어느 하나의 방법에서, 상기 방법은 포토픽 하이 콘트라스트 UNVA의 조건 하에서 기준선으로부터 적어도 2 선 개선을 가져온다.

항목 15 : 앞의 항목 중 어느 하나의 방법에서, 상기 방법은 포토픽 하이 콘트라스트 UDVA의 조건 하에서 기준선으로부터 적어도 2 선 개선을 가져온다.

항목 16 : 앞의 항목 중 어느 하나의 방법에서, 상기 방법은 메조픽 하이 콘트라스트 DCNVA의 조건 하에서 기준선으로부터 적어도 3 선 개선을 가져온다.

항목 17 : 앞의 항목 중 어느 하나의 방법에서, 상기 방법은 포토픽 하이 콘트라스트 DCNVA의 조건 하에서 기준선으로부터 적어도 3 선 개선을 가져온다.

항목 18 : 앞의 항목 중 어느 하나의 방법에서, 상기 방법은 메조픽 하이 콘트라스트 DCIVA의 조건 하에서 기준선으로부터 적어도 3 선 개선을 가져온다.

항목 19 : 앞의 항목 중 어느 하나의 방법에서, 상기 방법은 포토픽 하이 콘트라스트 DCIVA의 조건 하에서 기준선으로부터 적어도 3 선 개선을 가져온다.

항목 20 : 앞의 항목 중 어느 하나의 방법에서, 상기 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물이 1 % 이상 및 1.5 % w/v 미만인 농도의 필로카르핀 염산염를 포함한다.

항목 21 : 앞의 항목 중 어느 하나의 방법에서, 상기 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물이 1.25 % w/v 농도의 필로카르핀 염산염를 포함한다.

항목 22 : 앞의 항목 중 어느 하나의 방법에서, 상기 필로카르핀 염산염이 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물의 유일한 활성 성분이다.

항목 23 : 앞의 항목 중 어느 하나의 방법에서, 상기 제약학적으로 허용되는 안과 용 조성물이 폴리머를 포함하지 않는다.

항목 24 : 항목 23의 방법에서, 상기 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물의 투여가 안구 흐릿함, 안구 불편감, 눈 통증, 눈썹 통증, 흐릿한 시력, 광 민감성, 따끔 거림, 및 가려움증의 발생을 필로카르핀 및 폴리머를 포함하는 제 2 안과용 조성물의 투여와 비교하여 낮춘다.

항목 25 : 앞의 항목 중 어느 하나의 방법에서, 상기 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물이 붕산, 시트르산나트륨 이수화물, 염화나트륨, 염산 및/또는 수산화나트륨, 및 물을 추가로 포함한다.

항목 26 : 앞의 항목 중 어느 하나의 방법에서, 제약학적으로 허용되는 안과 용 조성물이 1 일 1 회 투여된다.

항목 27 : 앞의 항목 중 어느 하나의 방법에서, 제약학적으로 허용되는 안과 용 조성물이 1 일 2 회 투여된다.

항목 28 : 앞의 항목 중 어느 하나의 방법에서, 제약학적으로 허용되는 안과 용 조성물이 환자의 양쪽 눈에 투여된다.

항목 29 : 항목 1 내지 27 중 어느 하나의 방법에서, 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물이 환자의 비-우성 눈에 투여된다.

항목 30 : 항목 1 내지 27 중 어느 하나의 방법에서, 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물이 환자의 우성 눈에 투여된다.

항목 31 : 안구 증상의 치료를 위한 조성물에 있어서, 상기 조성물이 제약학적으로 허용되고, 1.0 내지 1.5 % w/v 농도의 필로카르핀 염산염를 포함하고, 안구 증상이 노안, 원시, 산동증, 동공부등증, 조절 내사시, 근시 및 난시로 이루어진 군에서 선택된다.

항목 32 : 항목 31의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염를 포함하고, 안구 증상는 노안이다.

항목 33 : 항목 31의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 붕산, 시트르산나트륨 이수화물, 염화나트륨, 염산 및/또는 수산화나트륨, 및 물을 포함한다.

항목 34 : 항목 31-33 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1 일 1 회 적용된다.

항목 35 : 항목 31-33 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1 일 2 회 적용된다.

항목 36 : 항목 31-35 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 환자의 양쪽 눈에 투여된다.

항목 37 : 항목 31-35 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 환자의 비 우성 눈에 투여된다.

항목 38 : 항목 31-35 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 환자의 우성 눈에 투여된다.

항목 39 : 항목 31-38 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 필로카르핀 염산염이 유일한 활성 성분이다.

항목 40 : 항목 31-39 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 방부제를 추가로 포함한다.

항목 41 : 항목 40의 조성물에 있어서, 상기 방부제가 염화 벤잘코늄이다.

항목 42 : 항목 31의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 약 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 약 1.0 % w/v 붕산, 약 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 약 0.08 % w/v 염화나트륨, 및 약 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄를 포함한다.

항목 43 : 항목 42의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 5.0의 pH를 가지며, 필수적으로 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 1.0 % w/v 붕산, 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 0.08 % w/v 염화나트륨. 및 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄을 포함한다.

항목 44 : 항목 31-43 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 안구 흐릿함, 안구 불편감, 눈 통증, 눈썹 통증, 흐릿한 시력, 광 민감성, 안구 따끔 거림, 및 안구 가려움증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 유해 사례의 발생률을 필로카르핀 및 폴리머를 포함하는 제 2 안과용 조성물의 투여와 비교하여 감소시킨다.

항목 45 : 항목 44의 조성물에 있어서, 제 2 조성물은 1 % w/v 필로카르핀을 포함하고, 폴리머는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.

항목 46 : 하나 이상의 시력 매개변수를 개선하기 위한 조성물에 있어서, 여기서 상기 조성물은 제약학적으로 허용되고, 1.0 내지 1.5 % w/v 농도의 필로카르핀 염산염을 포함하고, 여기서 하나 이상의 시력 매개변수는 근거리 시력, 원거리 시력, 야간 시력, 주간 시력, 눈부심 및 광 산란으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

항목 47 : ?颱琉? 46의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염를 포함하고, 시력 매개변수는 근거리 시력이다.

항목 48 : 항목 46의 조성물에 있어서, 상기 조성물이 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염를 포함하고, 시력 매개변수는 원거리 시력이다.

항목 49 : 항목 46의 조성물에 있어서, 상기 조성물이 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 붕산, 시트르산나트륨 이수화물, 염화나트륨, 염산 및/또는 수산화나트륨, 및 물을 포함한다.

항목 50 : 항목 46-49 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1 일 1 회 적용된다.

항목 51 : 항목 46-49 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1 일 2 회 적용된다.

항목 52 : 항목 46-51 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 환자의 양쪽 눈에 투여된다.

항목 53 : 항목 46-51 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 환자의 비-우성 눈에 투여된다.

항목 54 : 항목 46-51 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 환자의 우성 눈에 투여된다.

항목 55 : 조항 46-54 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 필로카르핀 염산염이 유일한 활성 성분이다.

항목 56 : 항목 46-55 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 방부제를 추가로 포함한다.

항목 57 : 항목 56의 조성물에 있어서, 상기 방부제가 염화 벤잘코늄이다.

항목 58 : 항목 46의 조성물에 있어서, 상기 조성물이 약 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 약 1.0 % w/v 붕산, 약 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 약 0.08 % w/v 염화나트륨, 및 약 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄를 포함한다.

항목 59 : 항목 58의 조성물에 있어서, 상기 조성물이 5.0의 pH를 가지며, 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 1.0 % w/v 붕산, 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 0.08 % w/v 염화나트륨 및 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄을 필수적으로 포함한다.

항목 60 : 노안 환자의 근거리 시력 개선용 조성물에 있어서, 상기 조성물은 제약학적으로 허용되며 1.0 내지 1.5 % w/v 농도의 필로카르핀 염산염를 포함한다.

항목 61 : 항목 60의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염를 포함하고, 안구 증상는 노안이다.

항목 62 : 항목 60의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 붕산, 시트르산나트륨 이수화물, 염화나트륨, 염산 및/또는 수산화나트륨, 및 물을 포함한다.

?颱琉? 63 : 항목 60-62 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1 일 1 회 투여된다.

항목 64 : 항목 60-63 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 필로카르핀 염산염이 유일한 활성 성분이다.

항목 65 : 항목 60-64 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 방부제를 추가로 포함한다.

항목 66 : 항목 65의 조성물에 있어서, 상기 방부제가 염화 벤잘코늄이다.

항목 67 : 항목 60의 조성물에 있어서, 상기 조성물이 약 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 약 1.0 % w/v 붕산, 약 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 약 0.08 % w/v 염화나트륨, 및 약 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄를 포함한다.

항목 68 : 항목 67의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 5.0의 pH를 가지며 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 1.0 % w/v 붕산, 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 0.08 % w/v 염화나트륨, 및 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄을 필수적으로 포함한다.

항목 69 : 노안 환자의 근거리 시력 개선용 조성물에 있어서, 상기 조성물은 3.0 내지 5.5의 pH를 가지며, l.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 1.0 % w/v 붕산, 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 0.08 % w/v 염화나트륨, 0.0075 % w/v 염화 벤잘 코늄 및 물을 포함한다.

항목 70 : 항목 69의 조성물에 있어서, 조성물은 5.0의 pH를 가지며, 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 1.0 % w/v 붕산, 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 0.08 % w/v 염화나트륨, 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄 및 물을 포함한다.

항목 71 : 항목 69 또는 70의 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1 일 1 회 환자에게 국소 투여된다.

항목 72 : 노안 환자의 근거리 시력 개선 방법으로서, 상기 방법은 유일한 활성 성분으로서 필로카르핀을 포함하는 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물을 환자의 적어도 한쪽 눈에 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 조성물은 점도 향상 폴리머를 포함하지 않는다.

항목 73 : 항목 72의 방법에 있어서, 상기 조성물이 필로카르핀 염산염을 포함한다.

항목 74 : 항목 73의 방법에 있어서, 상기 조성물이 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염를 포함한다.

항목 75 : 항목 72의 방법에 있어서, 상기 조성물이 필로카르핀 질산염을 포함한다.

항목 76 : 항목 72-75 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 조성물이 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염 또는 등가몰의 필로카르핀 염을 포함한다.

항목 77 : 항목 72-76 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 조성물은 1 일 1 회 투여된다.

항목 78 : 항목 72-76 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 조성물은 1 일 2 회 투여된다.

항목 79 : 항목 72-78 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 조성물이 환자의 비-우성 눈에 투여된다.

항목 80 : 항목 72-78 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 조성물은 환자의 우성 눈에 투여된다.

항목 81 : 항목 72-78 중 어느 하나의 방법에 있어서, 조성물이 환자의 양쪽 눈에 투여된다.

항목 82 : 항목 72-81 중 어느 하나의 방법에 있어서, 폴리머가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.

항목 83 : 항목 72-82 중 어느 하나의 방법에 있어서, 제약학적으로 허용되는 조성물의 투여는 하나 이상의 점도-향상 폴리머를 포함하는 필로카르핀 조성물의 투여와 비교하여 하나 이상의 유해 사례의 발생을 감소시킨다.

항목 84 : 항목 83의 방법에 있어서, 하나 이상의 유해 사례는 안구 흐릿함, 안구 불편감, 눈 통증, 눈썹 통증, 흐릿한 시력, 광 민감성, 안구 따끔거림 및 안구 가려움증으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

항목 85 : 유일한 활성 성분으로서 필로카르핀 염산염의 제 1 양을 포함하는 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물을 노안 환자의 적어도 한쪽 눈에 투여하는 단계를 포함하며, 이러한 투여는 제 2 양의 필로카르핀 염산염 투여 및/또는 후속적으로 제 3 양의 필로카르핀 염산염를 투여함 없이 이루어지며, 여기서 제 2 양은 제 1 양보다 적고, 제 3 양은 제 1 양보다 많다.

항목 86 : 항목 85의 방법에 있어서, 필로카르핀 염산염의 제 1 양은 1.25 % w/v이다.

항목 87 : 항목 85-86 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물이 환자의 양쪽 눈에 투여된다.

항목 88 : 항목 85-87 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물이 1 일 1 회 투여된다.

항목 89 : 항목 85-87 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물이 1 일 2 회 투여된다.

항목 90 : 약 1.25 % w/v 농도의 필로카르핀 염산염를 포함하는 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로하는 환자에서 안과 증상을 치료하는 방법에 있어서, 여기서 제형은 환자의 적어도 하나의 눈에 국소적으로 투여되고, 안구 증상는 노안, 원시, 산동증, 동공부등증, 조절 내사시, 근시 및 난시로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

항목 91 : 항목 90의 방법에 있어서, 상기 안구 증상이 노안인 방법.

항목 92 : 항목 90의 방법에 있어서, 상기 안구 증상이 원시인 방법.

항목 93 : 항목 90의 방법에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물이 환자의 양쪽 눈에 투여된다.

항목 94 : 항목 90의 방법에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물이 환자의 우성 눈에 투여된다.

항목 95 : 항목 90의 방법에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물이 1 일 1 회 투여된다.

항목 96 : 항목 90의 방법에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물이 1 일 2 회 투여된다.

항목 97 : 항목 90의 방법에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물이 적어도 6 시간의 효과 지속 기간을 갖는다.

항목 98 : 항목 90의 방법에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물의 투여가 안구 흐릿함, 안구 불편감, 눈 통증, 눈썹 통증, 흐릿한 시력, 광 민감성, 따끔 거림, 가려움증 중 적어도 하나의 발생률을 필로카르핀 및 폴리머를 포함하는 제 2 안과용 조성물의 투여와 비교하여 감소시킨다

항목 99 : 항목 90의 방법에 있어서, 상기 조성물이 점도-향상 폴리머를 포함하지 않는다.

항목 100 : 항목 90의 방법에 있어서, 상기 필로카르핀 염산염이 제약학적으로 허용되는 안과용 조성물의 유일한 활성 성분이다.

항목 101 : 항목 90의 방법에 있어서, 조성물이 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 붕산, 시트르산나트륨 이수화물, 염화나트륨, 염산 및/또는 수산화나트륨, 및 물을 포함한다.

항목 102 : 항목 101의 방법에 있어서, 조성물이 약 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 약 1.0 % w/v 붕산, 약 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 약 0.08 % w/v 염화나트륨, 및 약 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄를 포함한다.

항목 103 : 항목 90의 방법에 있어서, 안구 증상이 노안이고, 조성물이 3.0 내지 5.5의 pH를 가지며, 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 1.0 % w/v 붕산, 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 0.08 % w/v 염화나트륨 및 0.0075 % w/v 염화 벤잘 코늄을 필수적으로 포함한다.

항목 104 : 1.0 내지 1.5 % w/v 농도의 유일한 활성제로서 필로카르핀 염산염를 포함하는 제약학적으로 허용되는 조성물을 환자의 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 노안이 필요한 환자의 근거리 시력을 개선시키는 방법.

항목 105 : 항목 104의 방법에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 조성물이 1 일 1 회 투여된다.

항목 106 : 항목 104의 방법에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 조성물이 1 일 2 회 투여된다.

항목 107 : 항목 104의 방법에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 조성물이 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염를 포함한다.

항목 108 : 항목 104의 방법에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 조성물이 점도-향상 폴리머를 함유하지 않는다.

항목 109 : 항목 104의 방법에 있어서, 조성물이 약 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 약 1.0 % w/v 붕산, 약 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화 물, 약 0.08 % w/v 염화나트륨 및 약 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄를 포함한다.

항목 110 : 항목 104의 방법에 있어서, 환자에게 제약학적으로 허용되는 조성물의 투여가 필로카르핀 염산염 및 점도-향상 폴리머를 포함하는 제 2 조성물의 투여와 비교하여 적어도 하나의 유해 사례의 발생률을 낮추고, 여기서 유해 사례는 안구 흐릿함, 안구 불편감, 눈 통증, 눈썹 통증, 흐릿한 시력, 광 민감성, 눈 따끔 거림 및 눈 가려움증으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

항목 111 : 실질적으로 본원에 기재된 바와 같은 조성물.

항목 112 : 실질적으로 본원에 기재된 바와 같은 치료 방법.

Claims

안구 증상 치료용 조성물에 있어서, 상기 조성물은 제약학적으로 허용되며, 1.0 내지 1.5 % w/v 농도의 필로카르핀 염산염를 포함하며, 상기 안구 증상은 노안, 원시, 산동증, 동공부등증, 조절 내사시, 근시 및 난시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안구 증상 치료용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 1일 1회 적용되는 것인 조성물.
제1항 내지 제2항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 1일 2회 적용되는 것인 조성물.
제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 안구 증상은 노안인 조성물.
제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 안구 증상은 원시인 조성물.
제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염을 포함하는 조성물.
제1항 내지 제6항중 어느 하나의 항에 있어서, 필로카르핀 염산염이 유일한 활성 성분인 조성물.
제1항 내지 제7항중 어느 하나의 항에 있어서, 방부제를 추가로 포함하는 조성물.
제1항 내지 제8항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 붕산, 시트르산나트륨 이수화물, 염화나트륨, 염산 및/또는 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 조성물.
제1항 내지 제9항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 약 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 약 1.0 % w/v 붕산, 약 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 약 0.08 % w/v 염화나트륨, 및 약 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄을 포함하는 조성물.
제1항 내지 제10항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 5.0의 pH를 가지며 필수적으로 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 1.0 % w/v 붕산, 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 0.08 % w/v 염화나트륨, 및 0.0075% w/v 염화 벤잘코늄를 포함하는 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 필로카르핀 및 폴리머를 포함하는 제 2 안과용 조성물의 투여에 비해 안구 흐릿함, 안구 불편감, 눈 통증, 눈썹 통증, 흐릿한 시력, 광 민감성, 안구 따끔 거림 및 안구 가려움증으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 유해 사례의 발생을 감소시키며, 여기서, 제 2 조성물은 1 % w/v 필로카르핀을 포함하고, 폴리머는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스인 조성물.
하나 이상의 시력 매개변수를 개선시키기 위한 조성물에 있어서, 상기 조성물은 제약학적으로 허용가능하며, 1.0 내지 1.5 % w/v 농도의 필로카르핀 염산염을 포함하고, 여기서 하나 이상의 시력 매개변수는 근거리 시력, 원거리 시력, 야간 시력, 주간 시력, 눈부심 및 광 산란으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 하나 이상의 시력 매개변수를 개선하기 위한 조성물.
제13항에 있어서, 상기 시력 매개변수가 근거리 시력인 조성물.
제13항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 시력 매개변수가 원거리 시력인 조성물.
제13항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이 유일한 활성 성분으로서 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염을 포함하는 조성물.
제13항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 1.25 % w/v의 필로카르핀 염산염, 붕산, 시트르산나트륨 이수화물, 염화나트륨, 염산 및/또는 수산화나트륨, 및 물을 포함하는 조성물.
3.0 내지 5.5의 pH를 가지며 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 1.0 % w/v 붕산, 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 0.08 % w/v 염화나트륨, 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄 및 물을 포함하는 노안을 가진 환자의 근거리 시력을 개선시키는 조성물.
3.0 내지 5.5의 pH를 가지며 1.25 % w/v 필로카르핀 염산염, 1.0 % w/v 붕산, 0.015 % w/v 시트르산나트륨 이수화물, 0.08 % w/v 염화나트륨, 및 0.0075 % w/v 염화 벤잘코늄을 필수적으로 포함하는 조성물.