PL167089B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu nitrooksyalkanokarboksylowego PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu nitrooksyalkanokarboksylowego PLInfo
- Publication number
- PL167089B1 PL167089B1 PL91289788A PL28978891A PL167089B1 PL 167089 B1 PL167089 B1 PL 167089B1 PL 91289788 A PL91289788 A PL 91289788A PL 28978891 A PL28978891 A PL 28978891A PL 167089 B1 PL167089 B1 PL 167089B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- methyl
- radical
- alkylene bridge
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
- C07C327/34—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups with amino groups bound to the same hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu n itrooksyalkanokarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w któ- rym R oznacza grupe hydroksylowa, chlorowiec, taki jak chlor, brom lub fluor, grupe aminowa, metoksylowa, etoksylowa lub propoksylowa, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R4 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, fenylowy lub metoksyfenylowy, R5 oznacza grupe -(CH 2)1-S-CO-R’, w której 1 oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, a R’ stanowi grupe -CHR”-NH2, grupe -CHR”-NH-CO-CH3, grupe -CHR”-NH-(CO-CHR”’-NH)p-H lub grupe -CHR”- NH-(CO-CHR”’-NH)p-CH3, przy czym kazdy z symboli R” i R’” przedstawia atom wodoru, rodnik metylowy lub 2-metylo propylowy, a p moze stanowic liczbe calkowita 2-5, R i R 4 moga byc ze soba zwiazane, tworzac ester lub amid, R3 i R4 moga byc ze soba zwiazane, tworzac mostek alkilenowy o 2-4 atomach wegla, mostek alkilenowy o 2-3 atomach wegla i o 1 atomie siarki, mostek alkilenowy o 3-4 atomach wegla, który zawiera wiazanie podwójne lub wyz ej podany mostek alkilenowy, podstawiony grupa hydroksylowa, a m, n i o oznaczaja 0-10, oraz farmakolo- gicznie dopuszczalnych soli tych pochodnych, znamienny tym, ze zwiazek odpowiednich kwasów nitrooksytluszczowych o ogól- nym wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a m oznacza liczbe 0-10, w postaci jego wolnych kwasów, jego re- aktywnych halogenków kwasowych, jego azydków kwasowych, estrów lub bezwodników kwasowych poddaje sie reakcji konde- nsacji z aminowa grupa zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, chlorowiec, taki jak chlor, brom lub fluor, grupe aminowa, metoksylowa, etoksylowa lub propo ksylowa,........... Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 Wzór 4 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu nitryyCsyalkaoykarboksylowego oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, wykazujących cenne właściwości lecznicze.
Nowe pochodne kwasu oitryoCsyalkanokarbyCswlyoego i ich dopuszczalne sole obejmują ogólny wzór 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową, chlorowiec, taki jak chlor, brom lub fluor, grupę aminową, me'tyksylową, etykswlyoą lub prypykswlową, r1 oznacza atom wodoru lub rodnik
3 metylowy, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R oznacza atom wodoru lub rodnik
5 me-tylny, R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, fenylowy lub metoksyfenylowy, R oznacza grupę -(CH2)i-S-CO-R' , w której 1 oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, a R‘ stanowi grupę -CHR-^, grupę -CHR-NH-CO-CH3, grupę -CHR-NH-(CO-CHR'-NH)p-H lub grupę -CHR-NH-(CO-CHR'-NH)p-CH., przy czym każdy z symboli R i R' przedstawia atom wodoru, rodnik metylowy lub P J *
2-metylopropylowy, a p może stanowić liczbę całkowitą 2-5, R i R mogą być ze sobą związane,
4 tworząc ester lub amid, R i R mogą być ze sobą związane, tworząc mostek sl^len^y o 2-4 atomach węgla, mostek alkilenyoy o 2-3 atomach węgla i o 1 atomie siarki, mostek alkilenoow o 3-4 atomach węgla, który zawiera wiązanie podwójne lub wyżej podany mostek a^i^nowy, podstawiony grupą hydroksylową, a m, o i o oznaczają liczby 0-10.
Azotany organiczne (estry kwasu azotowego) okazały się przydatne w leczeniu schorzeń serca.
Swe działanie przejawiają one zarówno drogą zmniejszenia ucisku serca poprzez obniżenie obciążenia wstępnego i następczego, jak i drogą polepszenia dostępu tlenu do serca poprzez rozszerzenie naczyń wieńcowych.
W minionych latach stwierdzono, że stosowane dotychczas w terapii szokny, OΓgonncony, takie jak mrójαzytαn gliceryny (GTN), mynyazotao izysotbidu (1,4:3,6-douanhydrosorbitu) lub douazymao izysyrZidu, w przypadku wysokiego i kontynuowanego wprowadzania do organizmu wykazują w ciągu dość krótkiego okresu,wyraźne osłabienie działania, tj, tolerancję azotanów przez organizm. Liczne doświadczenia wskazują, że obecność grup miolyowch może powstrzymywać tolerancję azotanów, a już przejawianą tolerancję może osłabić.
Mechanizm powstawania tej tolerancji rozumie się dziś następująca: wedle dotychczasowego stanu wiedzy działanie farmakologiczne oitrozoiązkdo organicznych jest zależne od obecności cysteiny. Z nią azotan organiczny tworzy wspólnego prekursora, po którego rozkładzie uwalniają sZę m.iz. Γοΰ^-ί-,Ζ, ótóze tkwywuZą zyzym celowy,,, ty. clkzęz ę guanyOywoyą komórki mięśnia gładkiego. Dalsze, przez utworzenie cGMP (cyklicznego gyanozwnomonyfysfotany) wywołane reakcje następcze, prowadzą wówczas do rozluźnienia bądź rozszerzenia naczyń.
W przypadku tego reaktywnego i krótkotrwałego, dotychczas jeszcze hipotetycznego produktu przejściowego mogłoby chodzić o tioester kwasu azotowego lub tioazytan. Nk drodze wewnątrz4
167 089 cząsteczkowego przegrupowania i dalszych reakcji następczych, które jeszcze nie są wyjaśnione, postuluje się ostatecznie utworzenie nitrozotiolu, z którego następnie uwalniają się tlenek azotu bądź jony azotynowe. Zależny od enzymu rozkład za pomocą reduktazy-GSH (glutationowej) miałby , gdyż prowadzi on wyłącznie do tworzenia joóów azoyynowyhh, nie mieć znaczenia dla działania flrmlknlngiccnzgn. NżezndymaOyczey rozkład wymaga caOzm, jak wspomniano, cysteiny i tym samym jest wyczerpywany w zależności od dawki (wyczerpanie puli grup-SH), tak więc może zaistnieć okres nie wystarczającej już ilości NO jako właściwego aktywatora cyk^zy guaeylwnnwzj i w warunkach klinicznych dochodzi do osłabienia dzZałleZl.
W polskim opisie patentowym PL-PS nr 163 343 omawia się specyficznie zbudowane związki, które składają się z kwasów eZOrnnkswtłuszcznóych (kwasów eżOporksyalkanokarbnksyloóyąh) i z zawierających siarkę amżnokwasów bądź peptydów. Obecność grup tżolowych ma zapobiec tolerancji azotanów lub osłabić już występującą tolerancję.
Wspomina się m.żn. związki, które zawierają siarkoeośze lmżzrkólsy, także jak cysteina lub w postaci ich estrów metylowych, etylowych lub propylowych. Wreszcie grupa-SH cysteiny może być dzstrwfżkoolna niższym kwasem alkanokapboksylrwwm o 2-8 atomach węgla.
Chociaż związki te wykazują już cenne właściwości pod względem zapobiegania tolerancji azotanów lub ograniczenia bądź osłabienia już występującej trlzplyąjż, to jednak są z nimi związane niedogodności. Wykazują bowiem one niską temperaturę topnienia, nikłą rozpuszczalność w wodzie i stwarzają trudności przy wytwarzaniu w 50ιζϊζ czystym.
Celem wynalazku jest opracowanie wytwarzania nowych związków rpglzżączych, eliminujących omówżrye niedogodności.
Osiąga się Ozz cel za pomocą sposobu wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane zelązenżz, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, który to sposób polega według wynalazku na tym, że związek odpowiednich kwasów nżtrooksy1 2 tłuszczowych o ogólnym wzorze 3, w którym R odzacza ιΟμ wodoru lub rodnik metylowy, R odnaąca wOm wodoru lub rodnik metylowy, a m oznacda liczbę 0-10, w postaci jego wolnych kwasów, jego reaktywnych halogenków kwasowych, jego azydków kwasowych, estrów lub bezwodników kwasowych poddaje się reakcji kondensacji z aminową grupą związku o ogólnym wzorze 4, w którym R oznaąda grupę hydroksylową, chlorowiec, taki jak chlor, brom lub fluor, grupę aminową, mzOoksylnwą, etoksylową lub ppopnksylnóą, r3 odnaąza atom wodoru lub rodnik metylowy, r4 odnaąza wOoi wodoru, rodnik metylowy, fenylowy lub meOoksyfznylowy, r6 rdzlądl grupę -CH2-SH lub
3 4 i
-CH2-CH2-SH, R i R mogą być ze sobą związane, tworząc ester lub ιι^, R' ż R mogą być ze sobą zóżązlnz, tworząc mostek alkilzeoww o 2-4 ltnmląh węgla, mostek llkilzeoóy o 2-3 atomach węgla i o 1 atomie siarki, mostek alkilznoow o 3-4 ιΟπι^ węgla, który zawiera wiązanie podwójne lub wyżej podany mostek alkżlenooy, podstawiony grupą hydroksylową, w z i o ozeacdlją liczby 0-10, i otrzymany związek o ogólnym wzorze 2, w którym R rdnacdl grupę hydroksylową, chlorowiec, taki jak chlor, brom lub fluor, grupę aminową, mztoksylroą, ztokswlową lub pro1 2 poksylową, R ndnacca atom wodoru lub rodnik metylowy, R rdylądl ιΟπ wodoru lub rodnik
4 metylowy, R ozziczi wOm wodoru lub rodnik metylowy, R oznlązl iOoi wodoru, rodnik metylowy, fenylowy lub metoksyfenylowy, r6 rdnaąda grupę -CH2-SH lub -CH2-CH2-SH, R i r4 mogą być ze sobą związane, tworząc ester lub amia, R3 i r4 mogą być ze sobą dwżądlnz, tworząc mostek alkżlzyoóy o 2-4 atrmaąh węgla, mostek alkżleenww o 2-3 atomach węgla i o 1 ιΟμΖζ siarki, mostek llkilenooy o 3-4 atniach węgla, który zawiera wiązanie podwójne lub wyżej podany mostek alkZleyoóy, podstawiony grupą hydroksylową, a m, z ż o odnlcclją liczby 0-10, poddaje się następnie reakcji z N-aąe0ylnglicyeą, N-lcztyloalanżną, N-aąztylrlzucyną lub z N-acetylopzptydwmż o 2-5 peptwanwn związanych amżnokóasach, po czym otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sżę w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
W korzystnej postaci wykonania sposobu według wynalazku jako związki o wzorze 3 stosuje się kwasy nitrooksytłuszczowe, które wykazują łańcuch o 2-6 lOrmaąh węgla i mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione, racemżcdne lub optycznie czynne.
Korzystnie jako zawierające siarkę wminokoasw stosuje sżę zwłaszcza cysteinę, metioninę, hrmrąysteinę lub >0,^-aóumeOyloąysOeżnę.
W dalszej korzystnej postaci wykonania sposobu według wynalazku jako związek aminokwasowy o wzorze 4 stosuje sżę związek L-aminokwasowy.
167 089
Zawierające siarkę aminokwasy mogę być zestryfikowane przy krańcowym atomie węgla.
W wyróżniającej się postaci wykonania sposobu według wynalazku aminokwasy: cysteinę, homocysteinę, β,β -dwumetylocysteinę i/lub metioninę stosuje się w postaci ich estrów metylowych, etylowych lub propylowych.
W szczególności sposobem według wynalazku wytwarza się korzystnie: ester etylowy N-nitrooksypiwaloilo-S-(N-acetyloglicylo)-L-cysteiny, ester etylowy N-nitrooksypiwaloilo-S-(N-acetyloalanylo)-L-cysteiny lub ester etylowy N-nitrooksypiwaloilo-S-(N-acetyloleucylo)-L-cysteiny na drodze polegającej na tym, że związek o wzorze 3, w którym RŁ oznacza rodnik metylowy,
R6 oznacza rodnik metylowy, a m oznacza liczbę 0, poddaje się reakcji kondensacji z L-arainokwasowym związkiem o wzorze 4, w którym R oznacza grupę etoksylową, r3 oznacza atom wodoru, r4 oznacza atom wodoru, r6 oznacza grupę -CH^-SH, a każdy ze współczynników n i o oznacza liczbę 0, i otrzymaną L-aminokwasową pochodną o wzorze 2, w którym R oznacza grupę etoksylową, 1 2 ł Ł
Ri oznacza rodnik metylowy, R oznacza rodnik metylowy, R3 oznacza atom wodoru, R* oznacza atom wodoru, r6 oznacza grupę -CHg-SH, a każdy ze współczynników m, n i o oznacza liczbę 0, poddaje się następnie reakcji z N-acetyloglicyną, N-acetyloalaniną lub N-acetyloleucyną.
Związek o ogólnym wzorze 2 można wytwarzać analogicznie do sposobu omówionego w polskim opisie patentowym PL-PS nr 163 343.
2
Zgodnie z tym kwasy nitrooksytłuszczowe o ogólnym wzorze 3, w którym R\ R‘ i m mają wyżej podane znaczenie, wprowadza się w postaci ich wolnych kwasów, reaktywnych halogenków kwasowych, azydków kwasowych, estrów oraz bezwodników kwasowych, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 4, w którym R, r3, R*, r6, n i o mają wyżej podane znaczenie i otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 2.
W celu przeprowadzenia związków o ogólnym wzorze 1 w ich farmakologicznie dopuszczalne sole poddaje się je reakcji, korzystnie w środowisku nieorganicznego lub wodnoorganicznego rozpuszczalnika, z równoważnikową ilością ewentualnie nieorganicznego lub organicznego kwasu.
W rachubę wchodzą: kwas solny, bromowodorowy, azotowy, fosforowy, siarkowy, mrówkowy, octowy, propionowy, szczawiowy, fumarowy, maleinowy, bursztynowy, adypinowy, benzoesowy, salicylowy, O-acetoksybenzoesowy, cynamonowy, naftoesowy, migdałowy, cytrynowy, jabłkowy, winowy, asparaginowy, glutaminowy, metanosulfonowy lub p-toluenosulfonowy.
Wytworzone sposobem według wynalazku nowe związki o ogólnym wzorze 1 i ich sole można w ciekłej lub stałej postaci aplikować dojelitowo lub pozajelitowo.
Jako ośśroek injekccjny stosuue się kkrrzstnie wwdę, zawierającc rozppwszechnione w roztworach do wtOazyCiwać dodatki, takie jak środki stabilizujące, wspomagające rozpuszczanie i buforowe. Tego rodzaju dodatkami są np. bufor snnnayssy i cytrynianowy, etanol, substancje ksmρleksoOwórczr (takie, jak kwas etylknsesuaminoczOeasoctswy i jego nietoksyczne tslk), wielkocząsteczkowe polimery (takie, jak ciekły glikol polietylenowy) do regulowania lepkości. Stałymi nośnikami są np. skrobia, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, sysokseytpkasyjnk kwasy krzemowe, wielkocząsteczkowe kwasy tłuszczowe (takie, jak kwas stearynowy), żelatyna, agar, fosforan wapniowy, stearynian magnezowy, tłuszcze roślinne i zwierzęce oraz stałe polimery wielkocząsteczkowe (takie, jak glikole polietylenowe); preparaty odpowiednie do podawanik doustnego mogą ewentualnie zawierać substancje smakowe i słodzące.
Nowe leki zawierają jedną lub wiele substancji według wynalzzUu.
Leki te można s0stswać do leczenia schorzeń układu krążenia, przykładowo jako środki rozuzerzające naczynia wieńcowe, jako środki do leczenia nadciśnienia, niewydolności serca i do aoaszerzeyna naczyń obwodowych, włączając w to naczynia mózgowe i naczynia nerek.
Preparaty farmaceutyczne, zawierające obliczoną z góry ilość jednego lub wielu nowych związków, można aplikować raz dziennie w pst0aci środka o opóźnionym uwalnianiu albo kilka razy dziennie w regularnych odstępach czasu (2-3 razy dziennie). Zwykle na dobę aplikuje się dawkę 20-300 mg substancji czynnej, w odniesieniu do pacjenta o 75 kg wadze ciała. W postaci wstrzykiwań można nowe związki podawać 1-8 razy dziennie lub drogą kroplówki dożylnej. Zazwyczaj na dobę wystarcza dawka 5-200 mg.
167 089
Typowa tabletka ma następujący skład:
1) ester etylowy N-nltrooksyplwaloi.lo-S-(N-acetylogli.cylo)-L-cysteiny 25 mg
2) skrobia, według U.S.P. 57 mg
3) laktoza, według U.S.P. 73 mg
4) talk, według U.S.P, 9 mg
5) kwas stearynowy 6 mg
Substancje 1, 2 i 3 przesiewa i granuluje się, miesza się jednorodnie z substancjami 4 i 5, po czym tabletkuje się.
Podane niżej dane farmakologiczne in vivo a) i in vitro b) dla wybranych związków, wytworzonych sposobem według wynalazku, świadczą o nieoczekiwanie silnym działaniu tych nowych związków.
a) Farmakologiczny model in vivo (psy w czuwaniu):
Hemodynamiczny profil działania estru etylowego N-nitrooksypiwaloilo-S-(N-acetyloalanylo) -L-cysteiny i estru etylowego N-nitrooksypiwaloilo-S-(N-acetyloglicylo)-L-cysteiny po dożylnym i po doustnym zaaplikowaniu zbadano na doświadczalnych psach w czuwaniu (Beagle dogs), bezpośrednio porównując z estrem etylowym N-nitrooksypiwaloilo-S-piwaloilo-L-cysteiny i z tradycyjnym azotanem organicznym, a mianowicie z monoazotanem izosorbidu (IS-5-N). Parametry krążenia określano za pomocą tętniczego cewnika - końcówki manometru i za pomocą wprowadzonego w Żyłę szyjną cewnika pływającego. Układ tętniczy opisywano poprzez skurczowe, średnie oraz rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi i częstość uderzeń serca, a układ żylny poprzez ciśnienie w żyle środkowej i tętnicy płucnej. Równolegle do tego określano okresową objętość minutową serca za pomocą termorozcieńczenia (obniżenia temperatury płynu po dodaniu płynu chłodniejszego) i obliczano całkowite obwodowe: opór i rozszerzalność tętniczego układu naczyniowego.
Obie substancje: ester etylowy N-nitrooksypiwaloilo-S-(N-acetyloalanylo)-L-cysteiny i ester etylowy N-nitrooksypiwaloilo-S-(N-acetyloglicylo)-L-cysteiny wykazały zarówno w przypadku podawania dożylnego, jak i w przypadku podawania doustnego typowy dla azotanów zakres działania i nieoczekiwanie okazały się ogółem znacznie silniej aktywne niż substancje porównawcze, czyli ester etylowy N-nitrooksypiwaloilo-S-piwaloilo-L-cysteiny (z polskiego opisu patentowego PL-PS nr 163 343) i IS-5-N. Podana niżej tabela 1 przedstawia reprezentatywne porównanie mocy działania po zaaplikowaniu równomolowych dawek danej substancji (1,7 pmol/kg doustnie) psu w czuwaniu (n-5).
Tabela 1
| Substancja: | ^SAPmaxhPa | Δ cvpmaχhpo |
| 1 | 2 | 3 |
| Ester etylowy N-nitrooksypiwaloilo-S-(Noacetyloolonylo) -L-cysteiny | - 27,93-2,66 | - 61,18-5,32 |
| Ester etylowy N-nitΓooksypiwaloilooS-(N-acetyllglicylo)-L-cysteiny | - 30,59-3,99 | - 61,18-5,32 |
| Ester etylowy Nonrtiooksypiwalorll-S-(N-acttyloltucylo)o | - 30,59-3,99 | - 42,56-5,32 |
| -L-cysteiny Ester etylowy N-nrtrooksypiwaloilooS-piwallilooL-cysttiny | - 18,62-2,66 | - 30,59-7,98 |
| IS-5-N | - 7,98-1,33 | - 21,28-7,98 |
Legenda tabeli:
SAPmax - maksymalna zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego krwi
CVPmax - maksymalna zmiana ciśnienia krwi w żyle środkowej.
b) Farmakologiczny model in vitro (wyizolowanych pierścieni aorty):
Działanie wyżej omówionych azotanów zbadano in vitro również ze względu na ich efekt rozluźniający naczynia. Modelem była przy tym wyizolowana aorta pisroiowa. Po 1-godzinnym wyrównywaniu w utrzymy^aym wobec doprowadzania gazowego tlenu w temperaturze 77* C ozztworze Krebs-Henseleit' a pierścieniowych segmentów aorty, wypreparowanych z tkanki przydankowej,
167 089 wstępnie skurczono te pierścienie naczyniowe za pomocą 2x10~7m fenylefryny przy obciążeniu wstępnym 2 g. Po osiągnięciu poziomu stabilnego obkurczania następowało kumulacyjne dodawanie danego azotanu do kąpieli z naczyniami w warunkach izometrycznej rejestracji wywołanych sił w celu zestawienia krzywej stężenie-działanie. Również w tym modelu substancje: ester etylowy N-nitrooksypiwaloilo-S-(N-acety1oa1any1o)-L-cyste 1 ny, ester etylowy N-nitrooksypiwaloilo-S-(N-acetyloglicylo)-L-cysteiny i ester etylowy N-nitrooksypiwaloilo-S-(N-acetyloleucylo)-L-cysteiny okazały się pod względem swej mocy działania przewyższającymi azotany: ester etylowy N-nitrooksypiwaloilo-S-piwaloilo-L-cysteiny i IS-5-N.
Niżej w tabeli 2 porównawczo zestawiono oznaczone stężenia (ECjg), które każdorazowo powodują połowę maksymalnego rozluźnienia skurczonych pierścieni aorty.
Tabela 2
| Substancja: | EC5Q(mol/litr) |
| Ester etylowy N-nitrooksypiwaloilo-S-(N-acetyloalanylo)-L-cysteiny | 8,3 x 10‘7 |
| Ester etylowy N-nitroaksypiwalo1lo-S-(N-acetylogiicylo)-L-cysteiny | 8,3 x 10-7 |
| Ester etylowy N-nitrooksypiwaloilo-S-piwaloilo-L-cysteiny | 1,7 x 10-6 |
| IS-5-N | 2,1 x 10'4 |
Omówione wyżej badania farmakologiczne świadczą, że wytworzone sposobem według wynalazku związki na osnowie takich składników sprzęgania, jak N-acetyloglicyna, N-acetyloalanina bądź N-acetyloleucyna wykazują nie dające się uprzednio przewidzieć, wyraźnie silniejsze działanie azotanowe niż substancja porównawcza: ester etylowy N-nitrooksypiwaloilo-S-piwaloilo-L-cysteiny, co dla terapeutycznego zastosowania przy porównywalnym działaniu oznacza mniejsze obciążenie pacjenta substancją czynną. W toku metabolizmu tych nowych substancji powstają przy tym jako produkty hydrolizy jedynie glicyna i alanina, czyli aminokwasy już fizjologicznie występujące w μ-molowych stężeniach w osoczu.
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Wytwarzanie estru etylowego N-nitrooksypiwaloilo-S-(N-acetyloglicylo)-L-cysteiny
a) 10,7 g (71,7 mmola) estru etylowego L-cysteiny w postaci zasady, mieszając w atmosferze N2, rozpuszcza się w 200 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej. Do całości dodaje się 11,4 g (70,0 mmoli) krystalicznego kwasu nitrooksypiwalinowego i mieszając rozpuszcza się w temperaturze pokojowej. Do tej mieszaniny w warunkach mieszania i w atmosferze azotu wkrapla się roztwór 14,8 g (71,7 mmola) N,N-dwucykloheksylomocznika (DCC) w 50 ml chlorku metylenu w ciągu około 15 minut, przy czym temperatura wzrasta do 35*C. Po dalszym mieszaniu wytrąca się biały dwucykloheksylomocznik. Szarżę chłodzi się do temperatury pokojowej i w ciągu nocy miesza w atmosferze azotu. Następnie dwucykloheksylomocznik odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem na sączku ze szkła spiekanego i jednokrotnie przemywa się za pomocą 50 ml Ct^C^. Połączone roztwory w chlorku metylenu przemywa się jednokrotnie za pomocą 100 ml 1 n HCL i dwukrotnie porcjami po 100 ml destylowanej wody (w atmosferze N2), po czym zatęża się w wyparce obrotowej na łaźni o temperaturze około 40*C pod próżnią od początkowo 550 hPa do około 20 hPa, wytworzoną za pomocą strumieniowej pompki wodnej. Otrzymuje się 21,2 g (tzn. 102,9% wydajności teoretycznej) oleju o jasno brunatnym zabarwieniu.
Substancję tę oczyszcza się drogą krystalizacji z układu etanol/heksan na zimno, otrzymując 13,42 g (tzn. 65,1% wydajności teoretycznej) etylowego estru N-(3-nitrooksypiwaloilo)-cysteiny w postaci jasno różowo zabarwionego oleju.
b) 48 g (0,41 mola) N-acetyloglicyny, mieszając w temperaturze pokojowej, przeprowadza się w zawiesinę w 300 ml chlorku metylenu (CHjClj) i chłodzi do temperatury 10*C. Mieszając, dodaje się w warunkach słabo egzotermicznej reakcji roztwór 109,8 g (0,373 mola) estru etylowego N-nitrooksypiwaloilo-L-cysteiny w 300 ml C^C^. Mieszaninę reakcyjną w warunkach mieszania chłodzi się do temperatury 5*C i mieszając powoli wkrapla się roztwór 84,6 g (0,41 mola)
167 089 doycyklαheCsylolcarbodwuizldy (OCC) w 200 ml CH2Cl2 tak, żeby utrzymać temperaturę w zakresie 5-10*C. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej nadal miesza się w ciągu 4 dni w tej temperaturze. OCC-mocznik odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i dwukrotnie przemywa porcjami po 100 ml CH2C12.
Połączone warstwy ΟΗ2Ο12 przemywa się kolejno jednokrotnie porcjami 200 ml 9% roztworu NaHCO,, 300 ml ln HCl i 300 ml wody destylowanej. Wreszcie warstwę chlorku metylenu suszy się p
nad bezwodnym siarczanem sodowym i w wyparce obrotowej (typu Rytavkpor‘', Buchi) zktęża do stałej wagi.
Otrzymuje się 162,9 g (wydajność teoretyczna 146,74 g) estru etylowego N-ni'ttooksypiwaloilo-S-(N-kcetylogllcylo)-L-nysteioy w postaci Wasoożół'to zabarwionego oleju.
162,9 g estru etylowego N-olttoyksyplwaltllo-S-(N-acetyloglicylo)-L-cysteiny rozpuszcza się w 470 ml octanu etylowego w temperaturze pokojowej. Po ^-minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej odsącza się olerozpuszcztoy biały osad. Klarowny, jasnożółto zabarwiony przesącz, mieszając w temperaturze pokojowej, z-daje się powoli 390 ml n-heksanu.
Do tego roztworu dodaje się kryształy zaszczepiające i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Strącone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i dwukrotnie przemywa się porcjami po 100 ml mieszaniny 20 ml octanu etylowego i 80 ml n-heksanu w temperaturze pokojowej. Kryształy te suszy się do stałej wagi w suszarce próżniowej w temperaturze pokojowej pod próżnią rzędu 2,67 hPa. Otrzymuje się 85,4 g (wydajność teoretyczna = 146,74 g) estru etylowego N-olmroykswpiwalollo-S-(N--cemyytglinylo)-L-cysteioy o temperaturze topnienia 71,8’C.
Przykład II. Wytwarzanie estru etylowego N-nittyokswpiwαltllo-S-(N-αnemyloαl-nwlo)-L-cwsmeiow
Z 53,8 g (0,41 mola) N-anety|yalanlny, mieszając w temperaturze pokojowej, sporządza się zawiesinę w 300 ml chlorku metylenu (CH2Cl2) i chłodzi do temperatury 10°C. Mieszając, dodaje się w warunkach słabo egzotermicznej reakcji roztwór 109,8 g (0,373 mola) estru etylowego N-oittooksypiwaloilo-L-cys'teiny w 300 ml CH2Cl2. Mieszaninę reakcyjną w warunkach mieszania chłodzi się do temperatury 5*C i mieszając wkraplk się powoli roztwór 84,6 g (0,41 mola) dwucwkloheCsylokαtZodwuizidy (OCC) w 200 ml CH2Cl2 tak, żeby utrzymać temperaturę w zakresie 5-10*C. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej nadal miesza się w ciągu 4 dni w tej temperaturze. DCC-mocznik odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i dwukrotnie przemywa porcjami po 100 ml CH2Cl2.
Połączone warstwy CHjl^ przemywa się kolejno jednokrotnie porcjami po 200 ml 9% roztworu N-HCO., 300 ml ln HCl i 300 ml wody destylowanej. Wreszcie warstwę chlorku metylenu suszy ' Ρ».
się nad bezwodnym siarczanem sodowym i w wyparce obrotowej (typu Rotavaptr , Buchi) zatęża się do stałej wagi. Otrzymuje się 160,5 g (wydajność teoretyczna = 151,84 g) estru etylowego N-oi'ttookswpiwaloilo-S-(N-anety|y-laoylt)-y-cys·teioy w postaci jasnożółto zabarwionego oleju.
160,5 g estru etylowego N - ni trooksy p iwa 1 o i 1 o-S - (Ni-ac e t y 1 oa 1 anyl o-^ccy s tei ny ι^^^ζί^ się w 345 ml octanu etylowego w temperaturze pokojowej. Po ^-minutowym mieszaniu w ^πφθγιturze pokojowej odsącza się nierozpyszczoow biały osad. Klarowny, jasnożół'to zabarwiony przesącz, mieszając w temperaturze pokojowej, z-d-je się powoli 345 ml n-heksanu.
Do tego roztworu dodaje się kryształy z-szczepi-jące i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągz nocy. Strącone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i dwukrotnie przemywa się porcjami po 100 ml mieszaniny 20 ml onm-ny etylowego i 80 ml n-heksanu w temperaturze pokojowej. Kryształy te suszy się do stałej wagi w suszarce próżniowej w temperaturze pokojowej pod próżnią rzędu 2,67 hPa. Otrzymuje się 78,2 g (wydajność teoretyczna = 151,84 g) estru etylowego N-oimryyksypioalyllt-S-(N-αcetwloαlαoylo)-L-nystelny o temperaturze ttpoieoi76,6’C.
Przykład III. Wytwarzanie estru etylowego N-oimtoyksypiwaltlly-S-(N--nemyloleucy^^L-cysteiny
0,02 mola (około 6 g) estru etylowego nitttoksypiwaloilocwsteinw rozpuszcza się w 100 ml dounhyoroιzemanu. W temperaturze 10*C wobec doprowadzania adtu dodaje się powoli 0,03 mol(około 5,19 g) N-αcetwlyleynwnw i 0,1 g dwume'tyloamioopirwdwow (DMAP). Następnie wkrapla się roztwór 0,03 mola (około 6,15 g) dwucwkloheksyltk-tZtdwuizidu (DCC) w 80 ml dwuchlortmemaoy. Całość miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej.
167 089
Szarżę odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztwór ten kolejno ekstrahuje się równoważnikowymi ilościami 0^ roztworu HCl, nasyconego roztworu NaHCOj i wody destylowanej. Następnie rozpuszczalnik odparowuje się na wyparce obrotowej (typu RotawaporR, Buchi). Jako pozostałość otrzymuje się 10 g oleistej pozostałości.
g tej oleistej pozostałości, słabo ogrzewając, rozpuszcza się w 45 ml etanolu i 40 ml wody destylowanej. Substancję tę pozostawia się w ciągu nocy w lodówce do wykrystalizowania. Kryształy te odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w suszarce próżniowej. Widmo masowe potwierdza strukturę tej substancji.
Temperatura topnienia: Analiza na drodze ckżczkzej chromatografii ciśnieniowej: Wydajność:
91,4eC
98,7% y y 0,013 unola = 57,4% wydjjnoścl teoretyczne.
R’ 0 ? ¢0
O2N-O-CH2- c - (CH^- C-N - (Cl-Ur c- (CH2)o-Ć- R
I I
R2 R5
Wzór 1
R1 0 R3 R4 O O2N-O-CH2-C - (CH^-C-N - (CH^n-C-CCHA-C-R
R2 R6
Wzór 2
167 089 ο
O2N-o-ch2-c- (α-Gm- c-oh
Wzór 3
R3 R4 0
HN-(CH2)n-C-(CH)0-Ó-R I „
Wzór 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,100 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu nitrooksyalkanokarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową, chlorowiec, taki jak chlor, brom lub fluor, grupę aminową, metoksylową, etoksylową lub propoksylową, r1 oznacza atom wodoru lub rodnik 2 3 metylowy, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R4 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, fenylowy lub metoksyfenylowy, R3 oznaczaI grupę -(CHp^-S-CO-R , w której 1 oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, a R' stanowi grupę-CHR-NH2, grupę -CHR-NH-CO-CH3, grupę -CHR-NH-(CO-CHR'-NH)p-H lub grupę -CHR-NH-(CO-CHR'-NH) -CH-,, przy czym każdy z symboli R i R' przedstawia atom wodoru, rodnik metylowy lub P ' A
- 2-metylopropylowy, a p może stanowić liczbę całkowitą 2-5, R i R mogą być ze sobą związane, tworząc ester lub amid, R3 i r4 mogą być ze sobą związane, tworząc mostek alkilenowy o 2-4 atomach węgla, mostek alkilenowy o 2-3 atomach węgla i o 1 atomie siarki, mostek alkilenowy o 3-4 atomach węgla, który zawiera wiązanie podwójne lub wyżej podany mostek alkilenowy, podstawiony grupą hydroksylową, a m, n i o oznaczają liczby 0-10, oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli tych pochodnych, znamienny tym, że związek odpowiednich kwasów nitrooksytłuszczowych o ogólnym wzorze 3, w którym r1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a m oznacza liczbę 0-10, w postaci jego wolnych kwasów, jego reaktywnych halogenków kwasowych, jego azydków kwasowych, estrów lub bezwodników kwasowych poddaje się reakcji kondensacji z aminową grupą związku o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza grupę hydroksylową, chlorowiec, taki jak chlor, brom lub fluor, grupę aminową, metoksylową, etoksylową lub propoksylową, r3 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, r4 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, fenylowy lub metoksyfenylowy, R& oznacza grupę -CH2-SH lub -CH2-CH2-SH, R i r4 mogą być ze sobą związane, tworząc ester lub amid, r3 i R4 mogą być ze sobą związane, tworząc mostek alkilenowy o 2-4 atomach węgla, mostek alkilenowy o 2-3 atomach węgla i o 1 atomie siarki, mostek alkilenowy o 3-4 atomach węgla, który zawiera wiązanie podwójne lub wyżej podany mostek alkilenowy, podstawiony grupą hydroksylową, a n i o oznaczają liczby 0-10, i otrzymany związek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupę hydroksylową, chlorowiec, taki jak chlor, brom lub fluor, grupę aminową, metoksylową,1 2 etoksylową lub propoksylową, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R oznacza atom
- 3 4 wodoru lub rodnik metylowy, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, fenylowy lub metoksyfenylowy, R6 oznacza grupę -CH2-SH lub -C^-CHg-SH, R i r4 mogą być ze sobą związane, tworząc ester lub amid, r3 i r4 mogą być ze sobą związane, tworząc mostek alkilenowy o 2-4 atomach węgla, mostek alkilenowy o 2-3 atomach węgla i o 1 atomie siarki, mostek alkilenowy o 3-4 atomach węgla, który zawiera wiązanie podwójne lub wyżej podany mostek alkilenowy, podstawiony grupą hydroksylową, a m, n i o oznaczają liczby 0-10, poddaje się następnie reakcji z N-acetyloglicyną, N-acetyloalaniną, N-acetyloleucyną lub z N-acetylopeptydami o 2-5 peptydowo związanych aminokwasach, po czym otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.2. Sposób według aatrrz . 1 , znamienyy tym , ż e jak o zwizkki o wzozze 3 ttosuje się kwasy nitzokayttUarzrozwe, które wykazują luńcocO o 3-6 maGmech wayle o ąegą być prostołartcuchkze lub rozgałęzione, racemwcrne lub optycznie czynne.3. Sposób według zast^. 1, znamienny tym, że jako zawierające siarkę aminokwasy stosuje się korzystnie cysteinę, metioninę, Czmocąateinę lub β,3β-dwumetylocyatżo inę.
- 4. Sposób według zast^. 1, znamienny tym, że jako związek jminkkzαaowy o wzorze 4 stosuje się związek L-aminokwasow/.
- 5. Sposób edł^y assti^z . , , znamineą3 tym, żo sZałuż3 w! 3 azwieaaąąż3 kę ykekkWjasy, zestryfikowane przy krańcowym atomie węgla.167 089
- 6. Sposób według zastrz. 1 albo 3 albo 4 albo 5, znamienny tym, że aminokwasy: cysteinę, homocysteinę, β · fi -dwumetylocysteinę i/lub metioninę stosuje się w postaci ich estrów metylowych, etylowych lub propylowych.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru etylowego N-nitrooksypiwaloilo-S-(N-acetyloglicylo)-L-cysteiny, estru etylowego N-nitrooksypiwaloilo-S-(N-acetyloalanylo)-L-cysteiny lub estru etylowego N-nitrooksypiwaloilo-S-(N-acetyloleucylo)-L-cysteiny poddaje się reakcji kondensacji związek o wzorze 3, w którym 1 2R1 oznacza rodnik metylowy, R oznacza rodnik metylowy, a m oznacza liczbę 0, z L-aminokwasowym związkiem o wzorze 4, w którym R oznacza grupę etoksylową, r3 oznacza atom wodoru, R* oznacza atom wodoru, r6 oznacza grupę -CH7-SH, a każdy ze współczynników n i o oznacza liczbę Ł f0, i otrzymaną L-aminokwasową pochodną o wzorze 2, w którym R oznacza grupę etoksylową, R2 3 4 oznacza rodnik mtyylowy, 2 oznzcza rodnik mylylywy, R oznzcza ttom wodoru, R nznacza atom wodoru, r6 ooanczy grupę -CH^-SH, a każdy ze wsóónczonnCków m, n i o oozncza Uczby 0, oddkaje się następnie reakcji z N-kce'tyltglinyną, N-acetwlyalaninu lub N-acetyloleucyną.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4011505A DE4011505C2 (de) | 1990-04-10 | 1990-04-10 | Nitratoalkancarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL167089B1 true PL167089B1 (pl) | 1995-07-31 |
Family
ID=6404098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91289788A PL167089B1 (pl) | 1990-04-10 | 1991-04-08 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu nitrooksyalkanokarboksylowego PL |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0451760B1 (pl) |
| JP (1) | JP2848979B2 (pl) |
| AT (1) | ATE127787T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ279744B6 (pl) |
| DE (2) | DE4011505C2 (pl) |
| DK (1) | DK0451760T3 (pl) |
| ES (1) | ES2079506T3 (pl) |
| FI (1) | FI111074B (pl) |
| GR (1) | GR3017418T3 (pl) |
| HR (1) | HRP920948B1 (pl) |
| HU (1) | HU218202B (pl) |
| IE (1) | IE68060B1 (pl) |
| PL (1) | PL167089B1 (pl) |
| PT (1) | PT97279B (pl) |
| RU (1) | RU2017748C1 (pl) |
| SI (1) | SI9110630B (pl) |
| SK (1) | SK278385B6 (pl) |
| YU (1) | YU48610B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4321306A1 (de) * | 1993-06-26 | 1995-01-05 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Disulfide |
| GB9504350D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Sod Conseils Rech Applic | Arginine derivatives |
| US5929063A (en) * | 1995-03-24 | 1999-07-27 | Children's Hospital Medical Center | Mercapto and seleno derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase |
| US5807847A (en) * | 1996-06-04 | 1998-09-15 | Queen's University At Kingston | Nitrate esters |
| DE19634793A1 (de) * | 1996-08-29 | 1998-03-05 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | S- und O-Nitratoacylverbindungen |
| WO2003013432A2 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Nitromed, Inc. | Methods of use for novel sulfur containing organic nitrate compounds |
| CN103739499B (zh) | 2011-10-24 | 2016-09-07 | 尼科斯科学爱尔兰公司 | 醌基一氧化氮供体化合物 |
| JP6313758B2 (ja) * | 2012-07-10 | 2018-04-18 | エックスピーディ・ホールディングス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＸＰＤ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ ＬＬＣ | 安定化された多機能抗酸化化合物およびその使用方法 |
| WO2014169976A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Nicox Science Ireland | Quinone based nitric oxide donating compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3443998A1 (de) * | 1984-12-01 | 1986-06-05 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DE3512627A1 (de) * | 1985-04-06 | 1986-10-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Amino-propanol-derivate, verfahren zu deren herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel |
| JP2628756B2 (ja) * | 1988-09-15 | 1997-07-09 | シュバルツファルマ アクチェンゲゼルシャフト | 新規有機ニトレート及びそれらの製造方法 |
-
1990
- 1990-04-10 DE DE4011505A patent/DE4011505C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-27 IE IE102391A patent/IE68060B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 PL PL91289788A patent/PL167089B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 SI SI9110630A patent/SI9110630B/sl not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 ES ES91105540T patent/ES2079506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-08 EP EP91105540A patent/EP0451760B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-08 DE DE59106452T patent/DE59106452D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-08 PT PT97279A patent/PT97279B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 DK DK91105540.8T patent/DK0451760T3/da active
- 1991-04-08 AT AT91105540T patent/ATE127787T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 YU YU63091A patent/YU48610B/sh unknown
- 1991-04-09 RU SU914895074A patent/RU2017748C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 HU HU143/91A patent/HU218202B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 FI FI911703A patent/FI111074B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 CZ CS91984A patent/CZ279744B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 SK SK984-91A patent/SK278385B6/sk unknown
- 1991-04-09 JP JP3076186A patent/JP2848979B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-10-02 HR HRP-630/91A patent/HRP920948B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-14 GR GR950402480T patent/GR3017418T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0451760T3 (da) | 1996-01-02 |
| IE911023A1 (en) | 1991-10-23 |
| IE68060B1 (en) | 1996-05-15 |
| CS9100984A2 (en) | 1991-11-12 |
| EP0451760B1 (de) | 1995-09-13 |
| PT97279A (pt) | 1991-12-31 |
| JPH05178804A (ja) | 1993-07-20 |
| HU911143D0 (en) | 1991-10-28 |
| HUT57707A (en) | 1991-12-30 |
| FI111074B (fi) | 2003-05-30 |
| SK278385B6 (en) | 1997-02-05 |
| RU2017748C1 (ru) | 1994-08-15 |
| HU218202B (hu) | 2000-06-28 |
| PT97279B (pt) | 1998-08-31 |
| DE4011505C2 (de) | 1995-01-12 |
| YU48610B (sh) | 1999-03-04 |
| DE4011505A1 (de) | 1991-10-24 |
| SK98491A3 (en) | 1995-07-11 |
| FI911703A0 (fi) | 1991-04-09 |
| JP2848979B2 (ja) | 1999-01-20 |
| SI9110630B (sl) | 2000-08-31 |
| EP0451760A1 (de) | 1991-10-16 |
| YU63091A (sh) | 1994-01-20 |
| ATE127787T1 (de) | 1995-09-15 |
| SI9110630A (en) | 1997-06-30 |
| DE59106452D1 (de) | 1995-10-19 |
| HRP920948A2 (en) | 1997-10-31 |
| GR3017418T3 (en) | 1995-12-31 |
| ES2079506T3 (es) | 1996-01-16 |
| FI911703A7 (fi) | 1991-10-11 |
| HRP920948B1 (en) | 2000-04-30 |
| CZ279744B6 (cs) | 1995-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5661129A (en) | Organic nitrates containing a disulfide group as cardiovascular agents | |
| US5284872A (en) | Nitrato alkanoic acid derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the derivatives and medicinal uses thereof | |
| US5428061A (en) | Organic nitrates and method for their preparation | |
| FR2540118A1 (fr) | Nouvelles amidines | |
| PT640617E (pt) | Compostos azepino-(2,1-a)-isoquinolina substituidos | |
| RU2233278C9 (ru) | Пиримидиноновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| PL167089B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu nitrooksyalkanokarboksylowego PL | |
| ES2911183T3 (es) | Compuesto para inhibir selectivamente quinasas y uso del mismo | |
| FI95569B (fi) | Menetelmä uusien orgaanisten nitraattien valmistamiseksi | |
| EP0129258B1 (en) | Imidazoquinazoline compound | |
| US3809754A (en) | Method of treating diseases of the mucous membrane using compounds of a thiazolidine carboxylic acid and pharmaceutical preparations thereof | |
| CA2062483A1 (en) | Chelates, their metal complexes as well as their use in diagnosis and treatment | |
| JPH0383994A (ja) | ２’―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導体及びその塩、その製造方法並びにそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤 | |
| KR810001155B1 (ko) | 트리사이클 화합물의 제조방법 | |
| JPH06506451A (ja) | Ｇｅｍ−ジホスホン酸ニトロソカルバモイル誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| MXPA01011860A (es) | Compuestos heterociclicos que contienen imidazo, sus composiciones y usos. | |
| JPH1017469A (ja) | 新規フィブリノーゲン受容体拮抗物質 | |
| SI8911762A (sl) | Novi organski nitrati in postopki za njihovo pripravo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050408 |