CZ279744B6 - Deriváty kyseliny nitrátoalkankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich použití a léčivo tyto látky obsahující - Google Patents
Deriváty kyseliny nitrátoalkankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich použití a léčivo tyto látky obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279744B6 CZ279744B6 CS91984A CS98491A CZ279744B6 CZ 279744 B6 CZ279744 B6 CZ 279744B6 CS 91984 A CS91984 A CS 91984A CS 98491 A CS98491 A CS 98491A CZ 279744 B6 CZ279744 B6 CZ 279744B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- phenyl
- alkylamino
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 10
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims description 6
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 11
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YVKSGVDJQXLXDV-BYPYZUCNSA-N ethyl (2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CS YVKSGVDJQXLXDV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- IMWFDMROVKAUGI-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-acetamido-4-amino-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(C)=O IMWFDMROVKAUGI-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N N-acetyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BSWPGDZSMHQEBE-LURJTMIESA-N (2r)-2-(diacetylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)N(C(C)=O)[C@@H](CS)C(O)=O BSWPGDZSMHQEBE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PTARIFVUPQMDHN-LURJTMIESA-N (2s)-2-acetamido-3-acetyloxypropanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)COC(C)=O PTARIFVUPQMDHN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PPFRJEXUPZWQPI-JTQLQIEISA-N (2s)-2-benzamido-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PPFRJEXUPZWQPI-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- HNNQYHFROJDYHQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethylcyclohexyl)propanoic acid 3-(3-ethylcyclopentyl)propanoic acid Chemical compound CCC1CCC(CCC(O)=O)C1.CCC1CCC(CCC(O)=O)CC1 HNNQYHFROJDYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SNEIUMQYRCDYCH-LURJTMIESA-N N(alpha)-acetyl-L-arginine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N SNEIUMQYRCDYCH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CBQJSKKFNMDLON-JTQLQIEISA-N N-acetyl-L-phenylalanine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CBQJSKKFNMDLON-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GNMSLDIYJOSUSW-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-proline Chemical compound CC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GNMSLDIYJOSUSW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JJIHLJJYMXLCOY-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-serine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JJIHLJJYMXLCOY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HXFOXFJUNFFYMO-BYPYZUCNSA-N N-alpha-acetyl-L-asparagine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O HXFOXFJUNFFYMO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NPKISZUVEBESJI-AWEZNQCLSA-N N-benzoyl-L-phenylalanine Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NPKISZUVEBESJI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- NPKISZUVEBESJI-UHFFFAOYSA-N Nalpha-benzoyl-L-phenylalanine Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 NPKISZUVEBESJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZXPDPZARILFQX-BYPYZUCNSA-N O-acetyl-L-serine Chemical compound CC(=O)OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O VZXPDPZARILFQX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940126513 cyclase activator Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N thionitrous acid Chemical compound SN=O ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
- C07C327/34—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups with amino groups bound to the same hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
Abstract
Řešení se týká derivátů nitrátoalkankarboxylových kyselin obecného vzorce I. zejména N-acylaminokyselin, popřípadě N-acylpeptidů. Způsob jejich výroby spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce II,která se podrobí thioesterové reakci,při níž se slučuje s aminokyselinami a/nebo N-acylaminokyseli-nami, peptidy a/nebo N-acylpeptidy se 2 až 5 peptidovým.sub.i .n.vazbami aminokyselinových zbytků a potom se v případě potřeby získaná sloučenina převede ve své farmakologicky nezávadné sole. Uvedené sloučeniny se pužívají v léčivech při aplikaci při onemocněních krevního oběhu, vysokém krevním tlaku a srdečních poruchách a pro rozšíření periferních cév.ŕ
Description
Deriváty kyseliny nitratoalkankarboxylové, způsob jejich výroby a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny nitratoalkankarboxylové, způsobu jejich výroby, jejich použití a léčiv obsahujících tyto látky.
Dosavadní stav techniky
Organické nitráty /estery kyseliny dusičné/ se osvědčily v terapii onemocnění srdce.
Svůj účinek rozvíjejí jak odlehčením srdci snížením systolického a diastolického tlaku, tak také zlepšením dodávky kyslíku pro srdce rozšířením koronárních cév.
Ovšem v minulých létech bylo zjištěno, že organické nitráty, které se dosud v terapii používají, jako glyceroltrinitrát /GTN/, isosorbid-5-mononitrát nebo isosorbiddinitrát, vykazují při vysokém a kontinuálním přísunu do organismu během relativně krátké doby podstatné zeslabení účinku, nitrátovou tolerancí. Početné experimenty poukazují na to, že přítomnost sulfhydrylových skupin potlačuje nitrátovou toleranci a již nastalou toleranci může zeslabit.
Mechanismus vzniku tolerance je v současné době vysvětlován takto:
Podle současného stupně znalostí je farmakologický účinek organických nitrosloučenin závislý na přítomnosti cysteinu. S tímto tvoří nitrát společný předstupeň, při jehož rozkladu se mimo jiné uvolňují NO-radikály, které aktivují cílový enzym, rozpustnou guanylátcyklázu hladkých svalových buněk. Další následné reakce, spuštěné tvorbou cGMP, vedou potom k relaxaci, popřípadě k dilataci cév.
U reaktivního a krátkodobě se vyskytujícího, dosud ještě hypotetického intermediárního produktu se může jednat o thioester kyseliny dusičné nebo thionitrát, intramolekulárním přesmykem s dalšími následnými reakcemi, které ještě nebyly objasněny, se konečně předpokládá tvorba nitrosothiolu, ze kterého se potom uvolní oxid dusnatý, popřípadě dusitanové ionty. Enzymatické odbourávání za pomoci GSH-reduktázy by mohlo naproti tomu být pro farmakologické působení bez významu, protože vede výlučně ke tvorbě dusitanových iontů. Neenzymatické odbourávání vyžaduje tedy cystein, jak bylo popsáno, a je tedy tím v závislosti na dávce vyčerpatelné /vyčerpání zásoby SH-skupin/, takže po určité době se již nemůže tvořit dostatek NO jako vlastního aktivátoru guanylcyklázy a dochází tak klinicky k zeslabení účinku.
V pat. spisu EP 89 116 700.9 jsou uvedeny specificky syntetizované sloučeniny, které se skládají z nitrátomastných kyselin /nitratoalkankarboxylových kyselin/ a síru obsahujících aminokyselin, popřípadě peptidů. Přítomnost sulfhydrylových skupin má
-1CZ 279744 B6 nitrátovou toleranci nebo již nastoupenou toleranci potlačit nebo zeslabit.
Mimo jiné se udávají sloučeniny, které obsahují aminokyseliny obsahující síru, jako je cystein nebo methionin ve formě jejich methylesterů, ethylesterů nebo propylesterů. Konečně mohou být sulfhydrylové skupiny cysteinu esterifikovány nižšími alkankarboxylovými kyselinami se 2 až 8 uhlíkovými atomy.
Ačkoliv uvedené sloučeniny již mají cenné farmakologické vlastnosti s ohledem na odstranění nitrátové tolerance, popřípadě na odstranění nebo zeslabení již nastalé tolerance, jsou zatížené nevýhodami. Mají nízké teploty tání, mají nepatrnou rozpustnost ve vodě a způsobují těžkosti s ohledem na čistotu. Dále jejich farmakologická mohutnost účinnosti je relativně malá.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu je tedy vyrobení nových organických sloučenin, které mají být odborníkovi k dispozici, a které by nevykazovaly shora uvedené nedostatky a vykazovaly zvýšenou farmakologickou účinnost, především mohutnost účinku.
Uvedený úkol byl podle předloženého vynálezu vyřešen přípravou nových derivátů nitratoalkankarboxylových kyselin obecného vzorce I
R1 O R3 R40
I II I III
2 N—0—CH 2—C--/CH 2 /m—C—N—/CH 2 /n—C —/CH 2 /θ—C—R
R2l /1/, ve kterém značí
R hydroxyskupinu, C-L-Cg-alkoxyskupinu, C2-Cg-alkenoxyskupinu, di-C^^-Cg-alkylamino-C^-Cg-alkoxyskupinu, methoxyfenylovou skupinu, fenyl-C^Cg-alkoxyskupinu, substituovaný fenyl nebo substituovanou fenyl-C-^-Cg-alkoxyskupinu, kde substituentem je methyl, halogen, například chlor, brom, fluor nebo methoxyskupina, C^Cg-alkylaminoskupinu, di-C-^-Cg-alkylaminoskupinu, fenyl-C^Cg-alkylaminoskupinu, hydroxy-C-^-Cg-alkylaminoskupinu nebo zbytky glycinu, leucinu, alaninu, cysteinu přes peptidovou vazbu,
R1 vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou C^-Cg-alkylovou skupinou, přičemž substituentem je atom halogenu, hydroxylová skupina, C-^-Cg-alkoxyskupina, fenyloxyskupina , aminoskupina, C^-Cg-alkylaminoskupina, merkaptoskupina, C^-Cg-alkylthioskupina,
-2CZ 279744 B6
Ί
R jako R vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku,
O
R vodíkový atom nebo C-L-Cg-alkylovou skupinu,
R4 atom vodíku, C^-Cg-alkylovou skupinu, fenyl, methoxyfenyl, fenyl-C^-Cg-alkylovou skupinu, methoxyfenyl-Ci-Cg-alkylovou skupinu, hydroxyfenyl-Cj-Cg-alkylovou skupinu, amino-C-j^-Cg-alkylovou skupinu, merkapto-C-j^-Cg-alkylovou skupinu nebo C^-Cg-alkylthio-C^Cgalkylovou skupinu,
R5 N-acetylglycylmerkaptomethyl, N-acetylglycylmerkaptoethyl, N-acetylglycylmerkaptopropyl, N-acetylalanylmerkaptomethyl, N~acetylalanylmerkaptoethyl, N-acetylalanylmerkaptopropyl, N-acetylleucylmerkaptomethyl, N-acetylleucylmerkaptoethyl, N-acetylleucylmerkaptopropyl a thioestery pentapeptidu Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly nebo N-acetyl-Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-thioestery s C1-C3-thioalkoholy, přičemž
R a R4 mohou být navzájem spojeny za tvorby esteru nebo amidu a
R-^a R4 mohou být navzájem spojeny za tvorby alkylenového můstku se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkylenového můstku se 2 až 3 uhlíkovými atomy a atomu síry, alkylenového můstku se 3 až 4 uhlíkovými atomy, obsahujícího dvojnou vazbu, nebo výše uvedeného alkylenového můst. ku, substituovaného hydroxylovou skupinou, C-^-Cg-alkoxylovou skupinou nebo di-C^-Cg-alkylovou skupinou a m, n, o značí číslo 0 až 10, jakož i jejich fyziologicky nezávadných solí.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být i ve formě svých adičních solí kyseliny.
Podle další formy provedení vynálezu mají součásti nitrátomastné kyseliny délku řetězce až C6; mohou mít přímý řetězec nebo rozvětvený řetězec, mohou byt racemické nebo opticky isomerní.
Výhodně obsahují deriváty nitratoalkankarboxylové kyseliny obecného vzorce I z řady aminokyselin, obsahujících síru aminokyseliny jako cystein, methionin, homocystein nebo β, β-dimethylcystein.
Podle další výhodné formy provedení vynálezu mají aminokyseliny stereochemickou formu L.
-3CZ 279744 B6
Aminokyseliny, které obsahují síru mohou být na C-konci esterif ikovány.
Podle další výhodné formy provedení vynálezu se aminokyseliny jako cystein, homocystein, methionin a/nebo β, β-dimethylcystein vyskytují ve formě methylesteru, ethylesteru nebo propylesteru.
Obzvláště výhodné jsou ve smyslu předloženého vynálezu
N-nitratopivaloyl-S-/N-acetylglycyl/-L-cysteinethylester, N-nitratopivaloyl-S-/N-acetylalanyl/-L-cysteinethylester jakož i N-nitratopivaloyl-S-/N-acetylleucyl/-L-cysteinethyl.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se mohou vyrobit o sobě známým způsobem tak , že se sloučenina obecného vzorce II
R1 0 R3 R40
I II I III
02N—C—CH2—C—/CH2/m—C—N—/CH2/n—C—/CH2/0—C—R
R2Ř /11/, ve kterém znamenají
R hydroxyskupinu, C^-Cg-alkoxyskupinu, C2-Cg-alkenoxyskupinu, di-C^-Cg-alkylamino-C^-Cg-alkoxyskupinu, methoxyfenylovou skupinu, fenyl-C^-Cg-alkoxyskupinu, substituovaný fenyl nebo substituovanou fenyl-C^-Cg-alkoxyskupinu, kde substituentem je methyl, halogen, například chlor, brom, fluor nebo methoxyskupina, aminoskupinu, C-^-Cg-alkylaminoskupinu, di-C-^-Cg-alkylaminoskupinu, fenyl-C^-Cg-alkylaminoskupinu, hydroxyC^-Cg-alkylaminoskupinu nebo zbytky glycinu, leucinu, alaninu, cysteinu přes peptidovou vazbu, η
R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, nebo substituovanou C^-Cg-alkylovou skupinu, přičemž substituentem je atom halogenu, fenyloxyskupina, aminoskupina, merkaptoskupina, C-^-Cg-alkylthioskupina,
R2 jako R1 atom vodíku nebo C^Cg alkylovou skupinu,
R3 atom vodíku nebo C^Cg alkylovou skupinu,
R4 atom vodíku, C-j^-Cg-alkylovou skupinu, fenyl, methoxyfenyl, fenyl-C-^-Cg-alkylovou skupinu, methoxyfenyl-Ci-Cg-alkylovou skupinu, hydroxyfenyl-C1-Cg-alkylovou skupinu, amino-C^-Cg-alkylovou skupinu, merkapto-Ci-Cg-alkylovou skupinu nebo C^-Cg-alkylthio-C^-Cg-alkylovou skupinu, C-]_-Cg-alkylovou skupinu, alkoxy-4CZ 279744 B6
-Cj-Cgalkylovou skupinu, C1-Cg-alkylaminoskupinu,
Cj-Cg-acylaminoalkylovou skupinu, merkapto-Cj-Cg-alkylovou skupinu nebo Cj-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylovou skupinu, přičemž
R a R4 mohou být navzájem spojeny za tvorby esteru nebo amidu a
R3a R4 mohou být navzájem spojeny za tvorby alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylenového můstku se 2 až 3 atomy uhlíku a atomem síry, alkylenového můstku se 3 až 4 atomy uhlíku, obsahujícího dvojnou vazbu nebo shora uvedeného alkylenového můstku, který je substituován hydroxylovou skupinou, C^Cg-alkoxyskupinou nebo di-C^-Cg-alkoxyskupinou,
R6 C1-Cg-alkylthiol a m, n, o, mají shora uvedený význam, podrobí o sobě známé z thioesterové slučovací reakci s aminokyselinami, 2-acylaminokyselinami, peptidy nebo 2-acylpeptidy se 2 až 5 peptidovými vazbami aminokyselinových zbytků. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit postupem popsaným v pat. spisu EP 89 116 700.9.
Podle toho je možné použit nitrátomastné kyseliny obecného vzorce A
R10 1 ,, II
O2N - C - CH2 - C - /CH2/m - C - OH
R2/A/ ve kterem mají R , R a m shora uvedený význam, ve formě jejich volných kyselin, reaktivních halogenidů kyselin, azidů, esterů a anhydridů kyselin a nechat je reagovat se sloučeninou obecného vzorce B
R3 R40 l iII
HN—/CH2/n —C— /CH2/o - C -R
R6/B/ o Ar ve kterem R, R , R , R , n a o mají shora uvedený význam, obsahující aminokyseliny a/nebo peptidy, za tvorby sloučenin obecného vzorce II.
Reaktivní deriváty nitratoalkankarboxylových kyselin, které se mohou podle způsobu používat jsou například: halogenidy kyselin, anhydridy kyselin, aktivované amidy a aktivované estery. Výhodné jsou chloridy kyseliny, azidy kyseliny, symetrické anhy
-5CZ 279744 B6 dridy kyseliny, aktivované estery a směsné anhydridy s organickými a anorganickými kyselinami.
Kondenzační reakce nitratoalkankarboxylové kyseliny s aminoskupinou aminokyseliny se může provádět i v inertním rozpouštědle a v přítomnosti prostředku podporujícího kondenzaci, který podporuje vytvoření vazby amidu kyseliny, jako například karbodiimidu, N, N'-dicy-klohexylkarbodiimidu nebo podobných karbodiimidů, iminové sloučeniny, jako difenylketen-N-cyklohexyliminu nebo pentamethylenketen-N-cyklohexyliminu nebo fosfátu nebo fosfitu jako tiethylfosfitu, ethylpolyfosfátu nebo isopropylpolyfosfátu, po dobu 1 až 48 hodin při teplotách - 10 C až při teplotě zpětného toku rozpouštědla.
Aminokyseliny, které se mohou při způsobu používat jsou glycin, N-acetylglycin, alanin, N-acetylalanin, arginin, N-acetylarginin, Ν-α-benzoylarginin, cystein, N-acetylcystein, N,
S-dipivaloylcystein, cystein, N, N-diacetylcystein, leucin, N-acetylleucin, lysin, Ν-α-acetyllysin, Ν-β-acetyllysin, Ν-α-β-diacetyllysin, prolin, N-acetylprolin, serin, N-acetylserin, 0-acetylserin, N, O-diacetylserin, methionin, N-benzoylmethionin, fenylalanin, N-benzoylfenyl-alanin, N-acetylfenylalanin, asparagin, N-acetylasparagin, N-acetylasparaginmonoethylester, N-acetylasparagin, N-acetylglutaminové monomethylester kyseliny.
Pro převedení sloučenin obecného vzorce I na jejich farmakologicky nezávadné sole, se tyto nechají reagovat, s výhodou v organickém nebo vodném organickém rozpouštědle, s ekvivalentním množstvím anorganické nebo organické kyseliny. V úvahu přichází kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina oxalová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina adipová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 0-acetoxybenzoová, kyselina skořicová, kyselina naftová, kyselina manilová, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina asparagová, kyselina glutamová, kyselina methansulfonová nebo kyselina o-toluensulfonová.
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I a jejich solí se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně.
Jako injekční médium přichází v úvahu s výhodou voda, která obsahuje běžné přísady pro injekční média, jako jsou stabilizační prostředky, látky zprostředkující rozpouštěni nebo pufry. Jako takovéto přísady je možné jmenovat například vínanový nebo citrátový pufr, ethykalkohol, komplexotvorné látky /jako je kyselina ethylendiamintetraoctová a její netoxické soli/, vysokomolekulární polymery /jako je kapalný polyethylenoxid/ pro regulaci viskozity a podobně. Jako pevné nosné látky je možné jmenovat například škroby, laktózu, mannitol, methylcelulózu, talek, vysokodisperzní kyselinu křemičitou, vysokomolekulární mastné kyseliny /jako je kyselina stearová/, želatinu, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako jsou například polyethylenglykoly/. Přípravky vhodné pro orální aplikaci mohou podle potřeby obsahovat chuťová korigencia a sladidla.
-6CZ 279744 B6
Podle dalšího provedení vynálezu mají léčiva obsah jedné sloučeniny podle předloženého vynálezu a/nebo jejich směs.
Uvedená léčiva se mohou aplikovat při onemocnění krevního oběhu, například jako koronární dilatátory, jako prostředky při vysokém tlaku, srdeční insuficiencii a pro rozšíření periferních cév a také mozkových a kardioidních cév.
Farmaceutické přípravky, obsahující předem vypočtené množství jedné nebo několika sloučenin podle předloženého vynálezu, se mohou aplikovat jednou denně ve formě retardovaných přípravků nebo několikrát denně v regulovaných intervalech /dvakrát až třikrát denně/. Množství účinné látky, aplikované denně, činí obvykle 20 až 300 mg na den, vztaženo na tělesnou hmotnost 75 kg. Ve formě injekcí se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávat 1 až 8 krát denně, popřípadě formou trvalé infúze. Normálně postačuje množství 5 až 200 mg na den.
Typická tableta může mít následující složení:
1/ N-nitratopivaloyl-S-/N-acetylglycyl/-L-cysteinethylester 25 mg
2/ škrob U.S.P. 57mg
3/ laktóza U.S.P. 79mg
4/ talek U.S.P. 9mg
5/ kyselina stearová 6mg
Látky 1,2 a 3 se prosejí, granulují, homogenně se smísí s látkami 4 a 5 a potom se směs tabletuje.
Následující příklady provedení vynález blíže vysvětlují, aniž by jej omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava N-nitratpivaloyl-S-/N-acetylglycyl/-l-cysteinethylesteru g /0,41 molu/ N-acetylglycinu se za míchání při teplotě místnosti rozmíchá ve 300 ml methylenchloridu /CH2C12/ a ochladí se na teplotu 10 °C. Za míchání se přidá roztok 109,8 g /0,373 molu/ N-nitratopivaloyl-L-cysteinethylesteru ve 300 ml methylenchloridu, přičemž probíhá slabě exotermní reakce. Reakční směs se za míchání ochladí na teplotu 5 °C a pomalu se za míchání přikape roztok 84,6 g /0,41 molu/ dicyklohexylkarbodiimidu /DCC/ ve 200 ml methylenchloridu, přičemž se teplota ustálí v rozmezí 5 až 10 C. Po zahřátí na teplotu místnosti se reakční směs při této teplotě míchá po dobu čtyř dnů. Dicyklohexylkarbodiimidmočovina se odsaje a dvakrát se promyje vždy 100 ml methylenchloridu.
Spojené methylenchloridové fáze se postupně promyjí vždy jednou 200 ml 9% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 300 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a 300 ml destilované vody. Nakonec se methylenchloridové fáze vysuší bezvodým síranem sodným a na rota
-7CZ 279744 B6 ční vakuové odparce /RotavaporR , Buchi/ se zahustí do konstantní hmotnosti.
Výtěžek činil 162,9 g /teoreticky 146,74 g / N-nitratopivaloyl-S-/N-acetylglycyl/-L-cysteinethylesteru ve formě světle žlutého oleje.
162,9 g N-nitratopivaloyl-S-/N-acetylglycyl/-L-cysteinethylesteru se při teplotě místnosti rozpustí ve 470 ml ethylacetátu. Po patnáctiminutovém míchání při teplotě místnosti se nerozpuštěná bílá sraženina odfiltruje. Čirý světle žlutý filtrát se při teplotě místnosti za mícháni pomalu smísí se 390 ml n-hexanu.
Do získaného roztoku se přidají očkovací krystaly a tato směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Vytvořené krystaly se odsají a dvakrát se při teplotě místnosti promyjí vždy 100 ml směsi, sestávající ze 20 ml ethylacetátu a 80 ml n-hexanu.
Krystaly se vysuší při teplotě místnosti ve vakuové sušárně, vakuum 267 Pa, až do konstantní hmotnosti.
Výtěžek činil 85,4 g /teoreticky 146,74 g/ N-nitratopivaloyl-S-/N-acetylglycyl/-L-cysteinethylesteru.
Teplota táni: 71,6 °C.
Příklad 2
Příprava N-nitratopivaloyl-S-/N-acetylalanyl/-L-cysteinethylesteru
53,8 /0,41 molu/ N-acetylalaninu se za míchání při teplotě místnosti rozmíchá ve 300 ml methylenchloridu /CH2C12/ a tato směs se ochladí na 10 °C. Za míchání se přidá roztok 109,8 g /0,373 molu/ N-nitratopivaloyl-N-cysteinethylesteru ve 300 ml methylenchloridu ze slabé exotermní reakce. Reakční směs se za míchání ochladí na teplotu 5 °C a pomalu se přikape roztok
84,6 g /0,41 molu/ dicyklohexylkarbodiimidu /DCC/ ve 200 ml methylenchloridu, přičemž se ustálí teplota reakční směsi v rozmezí 5 až 10 °C. Po zahřátí na teplotu místnosti se reakční směs míchá po dobu čtyř dní. Dicyklohexylkarbodiimidmočovina se odsaje a dvakrát promyje vždy 100 ml methylenchloridu.
Spojené methylenchloridové fáze se postupně promyjí vždy jednou 200 ml 9% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 300 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a 300 ml destilované vody. Konečně se methylenchloridové fáze vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a na rotační vakuové odparce /RotavaporR, Buchi/ se zahustí až do konstantní hmotnosti.
Výtěžek činil 160,5 g /teoreticky 151,84 g/ N-nitratopivaloyl-S-/N-acetylalanyl/-L-cysteinethylesteru ve formě světle žlutého oleje.
160,5 g N-nitratopivaloyl-S-/N-acetylalanyl/-L-cysteimethylesteru se rozpustí při teplotě místnosti ve 345 ml ethylacetátu.
-8CZ 279744 B6
Po patnáctiminutovém míchání při teplotě místnosti se nerozpuštěná bílá sraženina odfiltruje. Čirý žlutý filtrát se potom při teplotě místnosti a za míchání pomalu smísí se 345 ml n-hexanu.
Do uvedeného roztoku se přidají očkovací krystaly a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odsají a dvakrát se při teplotě místnosti promyjí vždy 100 ml směsi, sestávající ze 20 ml ethylacetátu a 80 ml n-hexanu.
Získané krystaly se usušily ve vakuové sušárně při teplotě místnosti a vakuu 267 Pa do konstantní hmotnosti.
Výtěžek činil 78,2 g /teoreticky 151,84 g/ N-nitratopivaloyl-S-/N-acetylalanyl/-L-cysteinethylesteru.
Teplota táni: 76,6 C
Příklad 3
Příprava N-nitratopivaloyl-S-/N-acetylleucyl/-L-cysteinethylesteru
0,02 molu /—6 g/ cysteinethylesteru kyseliny nitratopivalové se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu. Při teplotě 10 °C a za přívodu dusíku se pomalu přidá 0,03 molu /— 5,19 g/ N-acetylleucinu a 0,1 g dimethylaminopyridinu /DMAP/. Potom se k reakční směsi přikape 0,03 molu /<^>6,15 g/ dicyklohexylkarbodiimidu /DCC/, rozpuštěného v 80 ml dichlormethanu, potom se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti.
Zpracování:
Usazenina se odsaje. Roztok se po sobě extrahuje ekvivalentním množstvím 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové nasyceného roztoku hydrogenuhličitého a destilované vody. Potom se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce /RotavaporR, Buchi/. Zbyde 10 g olej ovitého zbytku.
Rekrystalizace g uvedené olejovité látky se za mírného zahřátí rozpustí ve směsi 45 ml ethylalkoholu a 40 ml destilované vody. Roztok se nechá přes noc vykrystalovat v chladničce. Krystaly se odsají a usuší ve vakuové sušárně.
Struktura byla potvrzena hmot, spektrem.
Teplota tání : 91,4 °C
HPLC chromatografie : 98,7 %
Výtěžek : 5 g = 0,012 molu = 57,4 % teorie.
Farmakologická data
Hemodynamický profil N-nitratopivaloyl-S-/N-acetylalanyl/-L-cysteinethylesteru a N-nitratopivaloyl-S-/N-acetylalanyl/-L-cysteinethylesteru tj. sloučenin podle vynálezu, vybraných jako
-9CZ 279744 B6 příklad, byl zkoumán přímým srovnáním s klasickými nitráty na bdícím psu /Beagle dogs/. Jak perorální tak i intravenózní aplikace obou shora uvedených sloučenin /rozmezí dávek : 0,01 až 1 umol/kg i.v. popřípadě 1 až 10 umol/kg p.o./ vede ke snížení průměrného arteriálního a venózního tlaku s predominantním účinkem na cévy v závislosti na dávce. Zvýšilo se rozšíření arteriálních cév, zatím co výkon srdce se nezměnil. Zjištěná doba účinku charakterizovala obě sloučeniny jako nitráty s delší dobou účinku.
Zjištěné křivky závislosti dávky a účinku shora uvedených sloučenin, GTN /glyceroltrinitrátu a IS-5-N isosorbid-5-mononitrátu/ ukázaly přesvědčivě, že obě nové sloučeniny jsou in vivo účinnější než nejúčinnější klasický nitrát s ohledem na snížení arteriálního a centrálně venózního krevního tlaku.
Následující data ukazují účinek i.v. aplikace 1,7 umol/kg dvou vybraných sloučenin podle vynálezu u systolického arteriálního a centrálně venózního krevního tlaku u bdících Beagle psů /n = 15/.
| sloučenina | SAPmax | cvpmax | ||||
| N-nitratopivaloyl- S-/N-acetylglycyl/- | - 23 | + | 3 | - 46 | + | 4 |
| L-cysteinethylester N-nitratopivaloyl- S-/N-acetylalanyl/- | - 21 | + | 2 | - 46 | + | 4 |
| L-cysteinethylester GTN | - 25 | + | 3 | - 35 | + | 4 |
| IS-5-N | - 6 | + | 1 | - 16 | + | 6 |
SAF = systolický arteriální tlak
CVP = centrální venózní tlak
Účinek relaxující cévy například vybraných sloučenin podle vynálezu N-nitratopivaloyl-S-/N-acetylglycyl/-L-cysteinethylesteru a N-nitratopivaloyl-S-/N-acetylalanyl/-L-cysteinethylesteru oproti klasickým nitrátům se dal plně potvrditi i in vitro na izolovaných prsténcích aorty krysy.
K tomu byly pro dotyčné nitráty zaznamenány za isometrické registrace síly křivky účinku koncentrace na 4 až 5 mm širokých a předem 2 g zatížených a 2 x 10-7M fenylephrinem předem kontrahovaných aortálních prsténcích v Krebs-Henseleitově roztoku vytemperovaném na 37 °C pod atmosférou kyslíku. Následující data ukazují střední hodnoty těchto křivek účinku koncentrace odvozených z koncentrací /EC50/, které vyvolávají současně polomaximální relaxaci předem kontrahovaných aortálních prsténců /n = 5/.
-10CZ 279744 B6
Sloučenina
EC50 /mol/1/
N-nitratopivaloyl-S-
| /N-acetylglycyl/-L- | *7 | ||
| cysteinethylester | 8,3 | X | 10 ' |
| N-nitratopivaloyl-S- | |||
| /N-acetylalanyl/-L- | 10‘7 | ||
| cysteinethylester | 8,3 | X | |
| GTN | 2,8 | X | 10“8 |
| IS-5-N | 2,1 | X | 104 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty kyseliny nitrátoalkankarboxylové obecného vzorce IR1 O R3 R40I II I III0 2 N—C—CH2— C—/CH2 /n—C—N—/CH 2 /n—C—/CH2/Q—C—RR2R /1/, ve kterém znamenajíR hydroxyskupinu, C^Cg-alkoxyskupinu, C2-Cg-alkenoxyskupinu, di-C^-Cg-alkylamino-C-^-Cg-alkoxyskupinu, methoxyfenylovou skupinu, fenyl-C-j^-Cg-alkoxyskupinu, substituovaný fenyl nebo substituovanou fenyl-C^-Cg-alkoxyskupinu, kde substituentem je methyl, halogen, například chlor, brom, fluór nebo methoxyskupina, aminoskupinu, C-^-Cg-alkylaminoskupinu, di-C^-Cg-alkylaminoskupinu, fenyl-C^-Cg-alkylaminoskupinu, hydroxy-C-^-Cg-alkylaminoskupinu nebo zbytky glycinu, leucinu, alaninu, cysteinu přes peptidovou vazbu,R1 vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou C-^-Cg-alkylovou skupinu, kde substituentem je halogen, například chlor, brom nebo fluór, hydroxyskupina, C1-Cg-alkoxyskupina, fenyloxyskupina, NH2, C-^-Cg-alkylaminoskupina, merkaptoskupina , C-L-Cg-alkylthioskupina
- 2 ΊR jako R atom vodíku nebo C-^-Cg-alkylovou skupinu,OR vodík nebo C-j^-Cg-alkylovou skupinu, fenyl, methoxyf enyl, fenyl-C-^-Cg alkylovou skupinu, methoxyfenyl-C-^-Cg-alkylovou skupinu, hydroxyfenyl-C^-Cg-alkylovou skupinu,-11CZ 279744 B6 hydroxy-C-L-Cg-alkylovou skupinu, alkoxy-C-L-Cg-alkylovou skupinu, amino-C-^-Cg-alkylovou skupinu, merkapto-Cj-Cg-alkylovou skupinu nebo C1~Cg-alkylthio-C1-Cg-alkylovou skupinu,R4 atom vodíku, Cj-Cg-alkylovou skupinu, fenyl, methoxyfenyl, fenyl-Cj-Cg-alkylovou skupinu, methoxyfenyl-C1-Cg-alkylovou skupinu, hydroxyfenyl-C^^-Cg-alkylovou skupinu, amino-Cj-Cg-alkylovou skupinu, merkapto-Cj-Cg-alkylovou skupinu nebo C^-Cg-alkylthio-C-^-Cg-alkylovou skupinu,R5 N-acetylglycylmerkaptomethyl, N-acetylglycylmerkaptoethyl, N-acetylglycylmerkaptopropyl,N-acetylalanylmerkaptomethyl, N-acetylalanylmerkaptoethyl, N-acetylalanylmerkaptopropyl, N-acetylleucylmerkaptomethyl, N-acetylleucylmerkaptoethyl, N-acetylleucylmerkaptopropyl, a thioestery pentapeptidu Tyr-Pro-Phe-Gly nebo N-acetyl-Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-thioesterů s C^-C3 thioalkoholy,R3a R4mohou být navzájem spojeny za vzniku alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylenového můstku se 2 až 3 atomy uhlíku a atomem síry, alkylenového můstku se 3 až 4 atomy uhlíku, obsahujícího dvojnou vazbu, nebo výše uvedeného alkylenového můstku, substituovaného hydroxyskupinou, C-^-Cg-alkoxyskupinou, C-^-Cg-alkylovou skupinou nebo di-C-j^-Cg-alkylovou skupinou am, n, o značí číslo 0 až 10, jakož i jejich fyziologicky nezávadné sole.2. Deriváty kyseliny nitrátoalkankarboxylové podle nároku 1, vyznačující se tím, že jsou ve formě svých adičnich solí s kyselinou.
- 3. Deriváty kyseliny nitrátoalkankarboxylové podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že jejich součásti nitrátomastné kyseliny mají délku řetězce 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž tyto řetězce jsou lineární, rozvětvené, a kyselina je racemická nebo opticky isomerní.
- 4. Deriváty kyseliny nitrátoalkankarboxylové podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že aminokyseliny obsahující síru jsou s výhodou cystein, methionin, homocystein nebo β, β -dimethylcystein.
- 5. Deriváty kyseliny nitrátoalkankarboxylové podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že aminokyseliny se vyskytují ve stereochemické L-formě.
- 6. Deriváty kyseliny nitrátoalkankarboxylové podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že aminokyseliny obsahující síru jsou na 0-konci zesterifikovány.-12CZ 279744 B6
- 7. Deriváty kyseliny nitrátoalkankarboxylové podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že aminokyseliny cystein, homocystein, β, β -dimethylcystein a/nebo methionin se vyskytují jako methylester, ethylester nebo propylester.
- 8. Deriváty kyseliny nitrátoalkankarboxylové, vyznačuj ící se tím, že představují a/ ethylester N-nitrátopivaloyl-S-/N-acetylglycyl/-l-cysteinu, b/ ethylester N-nitrátopivaloyl-S-/N-acetylalanyl/-l-cystein, c/ ethylester N-nitrátopivaloyl-S-/N-acetylleucyl/-l-cystein.
- 9. Způsob výroby derivátů nitrátoalkankarboxylových kyselin obecného vzorce IR1 0 R3 R4OI II I III02—C—CH2—C—/CH2/m—C—N—/CH2/n—c—/CH2/O—C—RR2R /1/, ve kterém znamenáR hydroxyskupinu, Cj^-Cg-alkoxyskupinu, C2-Cg-alkenoxyskupinu, di-C^-Cg-alkylamino-Cj^-Cg-alkoxyskupinu, methoxyfenylovou skupinu, fenyl-Cg^-Cg-alkoxyskupinu, substituovaný fenyl nebo substituovanou fenyl-C-^-Cg-alkoxyskupinu, kde substituentem je methyl, halogen, například chlor, brom nebo fluór nebo methoxyskupina, aminoskupinu, C-^-Cg-alkylaminoskupinu, di-C-j^-Cg-alkylaminoskupinu, fenyl-C-]^-Cg-alkylaminoskupinu, hydroxy-C-^-Cg-alkylaminoskupinu nebo zbytky glycinu, leucinu, alaninu, cysteinu přes peptidovou vazbu,R1 vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou C-^-Cg-alkylovou skupinou, kde substituentem je halogen, například chlor, brom nebo fluór, hydroxyskupina, C-^-Cg-alkoxyskupina, f enyloxyskupina, NH2, C^-Cg-alkylaminoskupina, merkaptoskupina, C-^-Cg-alkylthioskupina, η ΊR jako R atom vodíku nebo C^-Cg-alkylovou skupinu,OR atom vodíku nebo C^-Cg-alkylovou skupinu,R4 atom vodíku, C-^-Cg-alkylovou skupinu, fenyl, methoxyfenyl, fenyl-C-^-Cg-alkylovou skupinu, methoxyfenyl-C-j_-Cg-alkylovou skupinu, hydroxyfenyl-C^Cg-alkylovou skupinu, amino-C^-Cg-alkylovou skupinu, merkapto-C^-Cg-alkylovou skupinu nebo C^-Cg-alkylthio-C^-Cg-alkylovou skupinu,-13CZ 279744 B6R5 N-acetylglycylmerkaptomethyl, N-acetylglycylmerkaptoethyl, N-acetylglycylmerkaptopropyl,N-acetylalanylmerkaptomethyl, N-acetylalanylmerkaptoethyl, N-acetylalanylmerkaptopropyl, N-acetylleucylmerkaptomethyl, N-acetylleucylmerkaptoethyl, N-acetylleucylmerkaptopropyl, a thioestery pentapeptidu Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly nebo N-acetyl-Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-thioestery s C1-C3-thioalkoholy,R3a R4mohou být navzájem spojeny za vzniku alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylenového můstku se 2 až 3 atomy uhlíku a atomem síry, alkylenového můstku se 3 až 4 atomy uhlíku, obsahujícího dvojnou vazbu, nebo výše uvedeného alkylenového můstku, substituovaného hydroxyskupinou, C-^-Cg-alkoxyskupinou, C-L-Cg-alkylovou skupinou nebo di-C^-Cg-alkylovou skupinou am,n,o značí číslo 0 až 10, jakož i jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIR1 O R3 R4OI II I III0 2 N—O—CH 2—C—/CH 2 /m—C—N—/CH 2 /n—C—/CH 2 /Q—C—RI2*·RzR° /11/, ve kterém znamenáR hydroxyskupinu, C^-Cg-alkoxyskupinu, C2-Cg-alkenoxyskupinu, di-C^-Cg-alkylamino-Cj-Cg-alkoxyskupinu, methoxyfenylovou skupinu, fenyl-C^-Cg-alkoxyskupinu, substituovaný fenyl nebo substituovanou fenyl-C^-Cg-alkoxyskupinu, kde substituentem je methyl, halogen, například chlor, brom, nebo fluór, nebo methoxyskupina, aminoskupinu, C·^-Cg-alkylaminoskupinu, di-C-L-Cg-alkylaminoskupinu, fenyl-Ci-Cg-alkylaminoskupinu nebo zbytky glycinu, leucinu, alaninu, cysteinu přes peptidovou vazbu,R1 vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou C^-Cg-alkylovou skupinu, kde substituentem je halogen, například chlor, brom nebo fluór, hydroxyskupina, C-^-Cg-alkoxyskupina, fenyloxyskupina, NH2, C^-Cg-alkylaminoskupina, merkaptoskupina, C^-Cg-alkylthioskupina,R2 jako R1 atom vodíku nebo C^- Cg-alkylovou skupinu,R3 atom vodíku nebo C^-Cg-alkylovou skupinu,-14CZ 279744 B6R4 atom vodíku, C-L-Cg-alkylovou skupinu, fenyl, methoxyfenyl, fenyl-Cj-Cg-alkylovou skupinu, methoxyfenyl-Cj-Cg-alkylovou skupinu, hydroxyfenyl-Cj-Cg-alkylovou skupiny, amino-Cj-Cg-alkylovou skupinu, merkapto-C^-Cg-alkylovou skupinu nebo C^-Cg-alkylthio-Cj-Cg-alkylovou skupinu,R3a R4mohou být navzájem spojeny za vzniku alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku, akylenového můstku se 2 až 3 atomy uhlíku a atomem síry, alkylenového můstku se 3 až 4 atomy uhlíku, obsahujícího dvojnou vazbu, nebo výše uvedeného alkylenového můstku, substituovaného hydroxyskupinou, C-^-Cg-alkoxyskupinou C-^-Cg-alkylovou skupinou nebo di-C-^-Cg-alkylovou skupinou,R6 značí C-^-Cg-alkylthiol podrobí thioesterové slučovací reakci s aminokyselinami a/nebo N-acylaminokyselinami, peptidy a/nebo N-acylpeptidy se 2 až5 peptidovými vazbami aminokyselinových zbytků a potom se v případě potřeby získaná sloučenina převede na své farmakologicky nezávadné sole.
- 10. Deriváty kyseliny nitrátoalkankarboxylové podle nároků 1 až 8 k použití jako léčivo.
- 11. Použití derivátů kyseliny nitrátoalkankarboxylové pro výrobu léčiv k profylaxi srdečních onemocnění oběhového systému.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4011505A DE4011505C2 (de) | 1990-04-10 | 1990-04-10 | Nitratoalkancarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9100984A2 CS9100984A2 (en) | 1991-11-12 |
| CZ279744B6 true CZ279744B6 (cs) | 1995-06-14 |
Family
ID=6404098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91984A CZ279744B6 (cs) | 1990-04-10 | 1991-04-09 | Deriváty kyseliny nitrátoalkankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich použití a léčivo tyto látky obsahující |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0451760B1 (cs) |
| JP (1) | JP2848979B2 (cs) |
| AT (1) | ATE127787T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ279744B6 (cs) |
| DE (2) | DE4011505C2 (cs) |
| DK (1) | DK0451760T3 (cs) |
| ES (1) | ES2079506T3 (cs) |
| FI (1) | FI111074B (cs) |
| GR (1) | GR3017418T3 (cs) |
| HR (1) | HRP920948B1 (cs) |
| HU (1) | HU218202B (cs) |
| IE (1) | IE68060B1 (cs) |
| PL (1) | PL167089B1 (cs) |
| PT (1) | PT97279B (cs) |
| RU (1) | RU2017748C1 (cs) |
| SI (1) | SI9110630B (cs) |
| SK (1) | SK278385B6 (cs) |
| YU (1) | YU48610B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4321306A1 (de) * | 1993-06-26 | 1995-01-05 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Disulfide |
| GB9504350D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Sod Conseils Rech Applic | Arginine derivatives |
| US5929063A (en) * | 1995-03-24 | 1999-07-27 | Children's Hospital Medical Center | Mercapto and seleno derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase |
| US5807847A (en) * | 1996-06-04 | 1998-09-15 | Queen's University At Kingston | Nitrate esters |
| DE19634793A1 (de) * | 1996-08-29 | 1998-03-05 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | S- und O-Nitratoacylverbindungen |
| WO2003013432A2 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Nitromed, Inc. | Methods of use for novel sulfur containing organic nitrate compounds |
| ES2542702T3 (es) | 2011-10-24 | 2015-08-10 | Nicox Science Ireland | Compuestos donantes de óxido nítrico a base de quinona |
| CA2876021C (en) * | 2012-07-10 | 2020-09-22 | Xpd Holdings, Llc | Stabilized multi-functional antioxidant compounds and methods of use |
| WO2014169976A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Nicox Science Ireland | Quinone based nitric oxide donating compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3443998A1 (de) * | 1984-12-01 | 1986-06-05 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DE3512627A1 (de) * | 1985-04-06 | 1986-10-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Amino-propanol-derivate, verfahren zu deren herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel |
| JP2628756B2 (ja) * | 1988-09-15 | 1997-07-09 | シュバルツファルマ アクチェンゲゼルシャフト | 新規有機ニトレート及びそれらの製造方法 |
-
1990
- 1990-04-10 DE DE4011505A patent/DE4011505C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-27 IE IE102391A patent/IE68060B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 YU YU63091A patent/YU48610B/sh unknown
- 1991-04-08 PT PT97279A patent/PT97279B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 AT AT91105540T patent/ATE127787T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 ES ES91105540T patent/ES2079506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-08 EP EP91105540A patent/EP0451760B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-08 SI SI9110630A patent/SI9110630B/sl not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 DK DK91105540.8T patent/DK0451760T3/da active
- 1991-04-08 DE DE59106452T patent/DE59106452D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-08 PL PL91289788A patent/PL167089B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 JP JP3076186A patent/JP2848979B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-09 RU SU914895074A patent/RU2017748C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 SK SK984-91A patent/SK278385B6/sk unknown
- 1991-04-09 CZ CS91984A patent/CZ279744B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 HU HU143/91A patent/HU218202B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 FI FI911703A patent/FI111074B/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-02 HR HRP-630/91A patent/HRP920948B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-14 GR GR950402480T patent/GR3017418T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2079506T3 (es) | 1996-01-16 |
| HU218202B (hu) | 2000-06-28 |
| HU911143D0 (en) | 1991-10-28 |
| SK278385B6 (en) | 1997-02-05 |
| DK0451760T3 (da) | 1996-01-02 |
| PT97279B (pt) | 1998-08-31 |
| HRP920948A2 (en) | 1997-10-31 |
| DE4011505A1 (de) | 1991-10-24 |
| FI911703A0 (fi) | 1991-04-09 |
| RU2017748C1 (ru) | 1994-08-15 |
| HRP920948B1 (en) | 2000-04-30 |
| ATE127787T1 (de) | 1995-09-15 |
| PL167089B1 (pl) | 1995-07-31 |
| GR3017418T3 (en) | 1995-12-31 |
| IE911023A1 (en) | 1991-10-23 |
| HUT57707A (en) | 1991-12-30 |
| CS9100984A2 (en) | 1991-11-12 |
| FI911703A7 (fi) | 1991-10-11 |
| SK98491A3 (en) | 1995-07-11 |
| SI9110630A (en) | 1997-06-30 |
| EP0451760A1 (de) | 1991-10-16 |
| DE59106452D1 (de) | 1995-10-19 |
| JP2848979B2 (ja) | 1999-01-20 |
| FI111074B (fi) | 2003-05-30 |
| YU63091A (sh) | 1994-01-20 |
| JPH05178804A (ja) | 1993-07-20 |
| SI9110630B (sl) | 2000-08-31 |
| DE4011505C2 (de) | 1995-01-12 |
| EP0451760B1 (de) | 1995-09-13 |
| PT97279A (pt) | 1991-12-31 |
| IE68060B1 (en) | 1996-05-15 |
| YU48610B (sh) | 1999-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5284872A (en) | Nitrato alkanoic acid derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the derivatives and medicinal uses thereof | |
| US5428061A (en) | Organic nitrates and method for their preparation | |
| US5661129A (en) | Organic nitrates containing a disulfide group as cardiovascular agents | |
| US5025001A (en) | S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof | |
| US5457114A (en) | Amidinophenylalanine derivatives, a process for the preparation thereof, use thereof and agents containing these as anticoagulants | |
| US5356890A (en) | S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof | |
| EP0536231B1 (en) | A process for the preparation of glutathione s-acyl derivatives and compounds obtained from said process | |
| US5187183A (en) | S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof | |
| CZ279744B6 (cs) | Deriváty kyseliny nitrátoalkankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich použití a léčivo tyto látky obsahující | |
| FI95569B (fi) | Menetelmä uusien orgaanisten nitraattien valmistamiseksi | |
| EP0975637B1 (en) | Amidino-camptothecin derivatives | |
| US4980343A (en) | Aminooxodihydroisoindoloquinazoline carcinostatic agents | |
| JPH05105627A (ja) | 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法 | |
| JPH04244076A (ja) | ビタミンａ酸エステル化合物 | |
| SI8911762A (sl) | Novi organski nitrati in postopki za njihovo pripravo | |
| HK1013283B (en) | Nitrato amino acid disulphides for use in the therapy of disorders of the cardiovasculary system |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040409 |