DE2404413A1

DE2404413A1 - 4,8-dimethoxy-furo(3' ,2'-f)benzoxazol2-yl-acethydroxamsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2404413A1
Application number: DE2404413A
Authority: DE
Inventors: Jeannine Eberle; Claude Fauran; Bernard Pourrias; Guy Raynaud
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1973-02-19
Filing date: 1974-01-30
Publication date: 1974-08-29
Also published as: NL7402222A; JPS49110700A; CA1012542A; FR2218092B1; AU6511074A; FR2218092A1; BE810683A; AU476756B2; ES423368A1; US3922280A; GB1417822A; LU69362A1; SE382815B; ZA74404B; SU501672A3; CH578570A5

Description

32, rue Henri Eegnault - 92402 C0URBEV0IE, Frankreich

4,8-Dimethox7-fTj.ro(3 ' ,2'-f )benzoxazol-2-yl-acethydroxamsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft eine neue 4-,8-Dimethoxy-furo(3',2'-f) ■benzoxazol-2-yl-acethydroxamsäuren ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemässe neue Säure entspricht der allgemeinen Formel I:

(D.

- CO - KHOIl

OCH

3 .

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in der ersten Stufe in der Kondensation von 4-Amino-3-Hydroxy-2_T5-cLimethoxy-benzofuran der Formel II mit dem Äthyl-iminoinalonat-Hydrochlorid der Formel III:

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(II)

HCI₅ HM

(III)

C₂H₅O

^ C-CH₂-COO-C₂H₅

OCH,

unter Bildung des 2-lth.oxycarbonylmethyl-4,8-dimet]ioxy-furo-(3¹,2'-f)benzoxazols der Formel IY:

OCH,

(IV)

CiI,, - COO C₀ H

OCIL

und in der zweiten Stufe in der Umsetzung von Hydroxylamin-Hydrochlorid der Formel V NH₂ OH - HCl in Natriummethanolat mit dem Derivat der Formel IV.

Die Verbindung der Formel II erhält man durch 24--stündiges Rückflusskochen von 5-Acetamido-6-hydroxy-4,7-dimethoxy-benzofuran in 2 η äthanolischer Salzsäure, was zur Hydroxylierung des . 4,8-Dimethoxy-2-methyl-furo(3',2'-f )benzoxazoli führt, welches durch Beckmann-Umlagerung des Khellinon-Oxims hergestellt wird.

Weitere Vorteile, Merkmale und Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der nur beispielhaften Beschreibung eines Herstellungsbeispiels .

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4,8-Dimethoxy-furo ( 5' , 2' -f )benzoxazo 1-2-yl-acethydroxamsaure a) Herstellung des 5-Amino-G-hydroxy-^t-^-dimethoxy-benzofurans

1. Stufe: 5-Acetamido-6-hydroxy-4,7-dimethoxy-benzofuran

(Kennziffer 70 2MA-)

Man suspendiert in 250 ml mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigter Essigsäure 0,2 Mol Khellinon-Oxim. Dann erhitzt man diese Suspension eine Viertelstunde auf 90 bis 95°C, verdünnt dann mit 800 ml Wasser und hält die Temperatur des Reaktionsgemischs 1 Stunde auf 50°C. Man kühlt die erhaltene Lösung auf O[bis 5°C ab, filtriert und kristallisiert die erwartete Verbindung aus Methanol um. Schmp.: 160⁰C; Ausbeute 75 %; Summenformel C.2^^NO,-; Element ar analyse:

C HN

berechnet (%) 57,37 5,22 5,88 gefunden (%) ,57,15 5,17 5,69

2. Stufe: 5-Mino-6-hydroxy-4,7-dimethoxy-benzofuran

(Kennziffer 70 344)

0,88 Mol 5-Acetamido-6-hydroxy-4,7-dimethoxy-benzofuran, in 1,75 2 η äthanolischer Salzsäure suspendiert, werden 24 Stunden rückflussgekocht.

Das eingesetzte Amid löst sich rasch, und man erhält eine braune, klare Lösung. Nach 24 Stunden verdünnt man mit 11 Wasser, vertreibt das Äthanol, extrahiert, mit Äthylacetat, um das nicht umgesetzte Amid zu entfernen.

Man neutralisiert auf pH 4 mit 2 η Soda, tropfenweise unter gutem Rühren zugesetzt. Man erhält das 5-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethoxy-benzofuran, das man aus Wasser Umkristallisieren kann, das man aber so, wie es ist, nachfolgend einsetzen kann.

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Schmp..: 131°C; Ausbeute: 80 %; Summenformel Elementaranalyse:

	57 57	0	VJl VJI	H	N
berechnet (%) gefunden (%)	,41 ,66	Herstellung der 4,8-Dimethoxy^furo(3' acethydroxamsäure (Kennziffer 71 315)	,30 ,33	6,70 6,87
		,2'	-f)benzoxazol-2-yl-

1. Stufe: 2-ithoxycarbonylmethyl-4,8-aimethoxy-furo(3',2'-f) benzoxazol (Kennziffer 70 417)

Ein Gemisch von 0,025 Mol 4-Amino-3-liydroxy-2,5-cLimethoxy-benzofuran, 0,025 Mol Äthyliminomalonat-Hydrochlorid und 12 ml absolutem Äthanol wird 2 Stunden unter Bückfluss gehalten. Der gebildete Niederschlag von NH^Cl wird abgetrennt und das Filtrat zur (Trockne eingeengt. Der' Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Das Einengungsprodukt wird aus Äthanol in Gegenwart von Tierkohle umkristallisiert. Schmp.: 58°C; Ausbeute: 58 %· Summenformel: Ο^Η,,,-ΝΟ^; Elementaranalyse:

C HN

berechnet (%) 59,01 4,95 4,59 gefunden (%) 59,11 4,85 4,70

2. Stufe: 4,8-Dimethoxy-furo (3-¹ ,2' -f )benzoxazol-2-yl-acethydroxan>säure

Man gibt 0,23 Mol Hydroxylamin-Eydrochlorid in Lösung in 220 ml wasserfreiem Methanol zu einer aus 0,49 Grammatom Natr-im und 100 ml wasserfreiem Methanol hergestellter■ Methanolatlösung. Man filtriert den gebildeten Kochsalzniederschlag ab, bringt 0,23 Mol

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53	,4-2	4	,14	9	,59
53	,62	4	,12	9	,66

2-Äthoxycarbonylmethyl-4, 8-dimethoxy-f uro (3' ,2' -f )benzoxazol ein und hält das Gemisch 1 1/2 Stunden unter Rückfluss. Das Einengungsprodukt wird in 300 ml Wasser aufgenommen. Man säuert mit konzentrierter EGl an und filtriert den gebildeten Niederschlag. Diesen kristallisiert man in Gegenwart von Tierkohle aus einem Gemisch von Äthanol und Dimethylformamid im Volumenverhältnis von 9/1 um.
Schmp.: 213°C; Ausbeute: 51 %; Summenformel: C^, H^₂ N₂°6· Elementaranalyse:

C H N

berechnet (%)
gefunden (%·)

Die Verbindung der Formel I wurde an Labortieren untersucht und zeigte vasodilatorische, antibronchokonstriktorische und anticholinergische, Antihistamin-, Antiserotonin-, Antibradykinin-, hypotonische, peripher-vasodilatorische und kardial-analeptische Eigenschaften.

1. Vasodilatorische Eigenschaften

Die Verbindung der Formel I vermag den Durchsatz der Kranzgefässe des isolierten Meerschweinchenherzens zu erhöhen, wenn sie der Perfusionsflüssigkeit dieses Organs zugesetzt wird.

So erhöht sie bei einer Dosis von 2,5/Ug/ml in der Perfusionsflüssigkeit den Durchsatz des isolierten Herzens um 60 %.

2. Antibronchokonstriktorische, anticholinergische, Antibradykinin-, Antihistamin- und Antiserotonin-Eigenschaf ten

Intravenös injiziert vermag die Verbindung der Formel I der beim Meerschweinchen durch intravenöse Injektion von Acetyl-

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cholin, Bradykinin, Histamin oder Serotonin hervorgerufenen Bronchokonstriktion entgegenzuwirken, was nach der Methode von Konzett ausgewertet wurde.

In der folgenden Tabelle sind die nach Verabreichung der Ver- . bindung der Formel I erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.

Tabelle

bronchocon- verabreichte Dosis Abnahme der Bronstrictonisches der Verbindung der choconstriction Mittel Formel I (%) (mg/kg/i.v.)

Histamin 0,9 50

Serotonin 1· 50

Acetylcholin 2,5 50

Bradykinin 0,5 . 50

Weiterhin ermöglicht die Verbindung der Formel I in einer Dosis von 50 /Ug/ml die 100 %ige Relaxation der durch Histamin kontrahierten isolierten Luftröhre.

3» Hypotonische Eigenschaften

Intravenös der anästhesierten Katze verabreicht löst die Verbindung der Formel I eine Senkung des arteriellen Blutdrucks aus.

So ermöglicht die Verbindung der Formel I, in einer Dosis von 8 mg/kg i.v. verabreicht, eine Senkung des arteriellen Blutdrucks der anästhesierten Katze um 50 %, und dies während einer Dauer von 20 Minuten.

4-. Feripher-vasodilatorische Eigenschaften

Die Verbindung der Formel I, intraarteriell in Dosen verabreicht, die den arteriellen Blutdruck nicht ändern, führt zu einer Steigerung des Durchsatzes der Oberschenkelschlagader, an der die Injektion erfolgt, und zwar beim anästhesierten Hund mit Ober-

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schenkelcarotis-Anastomose, wobei mit Hilfe eines in Höhe der Abzweigung plazierten Rotameters gemessen wird.

Beispielsweise führt die Verabreichung von 100yug/kg/i.a. der Verbindung der Formel I während 10 Minuten zu einer Steigerung des Durchsatzes am Oberschenkel um 100 °/o,

5. Kardial-analeptische Eigenschaften

Die Verbindung der Formel I vermag die Stärke der Kontraktionen der isolierten linken, el·
schweinchens zu steigern.

der isolierten linken, elektrisch/erregten Herzkammer des Meer-

So ermöglicht sie bei einer Konzentration von 10/Ug/ml in der ■Überlebensflüssigkeit eine Steigerung der Kontrakt ions kr aft der linken, elektrisch angeregten Herzkammer des Meerschweinchens um 160%.

Zudem erhöht die Verbindung der Formel I, dem Hund intravenös verabreicht, die Amplitude und die Frequenz der Herzkontraktionen. So führt die Verabreichung von 20 mg/kg/i.v. der Verbindung der Formel I während 35 Minuten zu einer Steigerung der Herzfrequenz um 55 % und während 15 Minuten zu einer Erhöhung der Herzamplitude um 55 %·

Schliesslich ist, da man keinen Todesfall als Folge der Verabreichung von 2 g/kg/p.o. der Verbindung der Formel I festgestellt hat, die Spanne zwischen der letalen Dosis und den pharmakologisch wirksamen Dosen ausreichend gross, um die Verwendung der Verbindung der Formel I in der Therapie zu erlauben.

Die Verbindung der Formel I ist bei der Behandlung von Kreislauf insuffizienzien, von Asthma, Hypertonie, Eingeweidekrämpfen, gastroduodenalen Geschwüren, Allergien und Migräne angezeigt.

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Sie wird oral in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees mit 25 bis 400 mg des wirksamen Prinzips (1 bis 6 pro Tag) in Form von Tropfen mit einer Dosierung von 0,0p bis 2 % (10 bis 100 Tropfen, 1 bis 3 mal täglich), parenteral in Form von injizierbaren Ampullen mit 0,25 bis 20 mg des wirksamen Prinzips (1 bis 4 pro Tag) und rektal· in Form von Suppositoryen mit 25 bis 200 mg des wirksamen Prinzips (1 bis 2 pro Tag) verabreicht.

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Claims

Pat ent ansprüche

I 4-,8-Dimethoxy-furo(3' ,2'-f )benzoxazol-2-yl-acethydroxamsäure der Formel

OClL

ClI,, - CO -

OCiL
2. Verfahren zur Herstellung der Hydroxamsäure gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass in einer ersten Stufe 4-Amino-3-hydroxy-2₎5-dimethoxy-benzofuran der Formel II

OCiL

KlL

Oll

UClL

mit dem Äthyl-iminomalonat-Hydrochlorid der Formel III

HCl, UM.

C - Ci! - COO - C₀Ii,

zur Bildung des 2-Äthoxycarbonylmethyl-4,8-dimethoxy-furo(3^l f)benzoxazols der Formel IV

OCI

■ü-

UCiL

CiL - cc;

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kondensiert und, in einer zweiten Stufe, Hydroxylamin-Hydrochlorid der Formel V: NHpOH · HCl in Natrium-methanolat mit dem Verbindung Formel IV umgesetzt wird.
3. Arzneimittel, bestehend aus der Hydroamsäure gemäß Anspruch 1 und üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.

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