DE3150084A1

DE3150084A1 - Thiocarnitine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die dieselben enthalten

Info

Publication number: DE3150084A1
Application number: DE19813150084
Authority: DE
Inventors: Emma 00179 Roma Quaresima; Maria Ornella 00180 Roma Tinti; Paolo de 00143 Roma Witt
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1980-12-24
Filing date: 1981-12-17
Publication date: 1982-11-04
Anticipated expiration: 2001-12-18
Also published as: DE3150084C2

Description

Thiocarnitine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel,
die dieselben enthalten.
Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite 47, Viale Shakespeare, Rom (Italien) Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Carnitinderivaten und genauer beschrieben, handelt es sich um Thiocarnitin- und die S-Acylderivate des Dhiocarnitins, worin das Acylradikal das Radikal von gesättigten organischen Säuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, und alle diese Verbindungen werden nachfolgend - zwecks Abkürzung - als '2hiocarnitinte bezeichnet. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verfahren zur Herstellung solcher Thiocarnitine und ihres therapeutischen Gebrauchs.
Noch präziser betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin X ein pharmakologisch zulässiges Halogenidion, vorzugsweise das Chloridion, darstellt und R entweder Wasserstoff oder das Acylradikal einer gesättigten organischen Säure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt.
Dieses Acylradikal wird vorzugsweise aus der nachstehenden Gruppe, bestehend aus: Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl, .Diäthylacetyl, Dipropylacetyl und Acetoacetyl ausgewählt. Dementsprechend sind die bevorzugten S-Acylthiocarnitine der vorliegenden Erfindung die folgenden: S-Acetylthiocarnitin-Halogenid; S-Propionylthiocarnitin-Halogenid S-Butyrylthiocarnitin-Halogenid ; S-Hydroxybutyrylthiocarnitin-Halogenid; S-Diäthylacetylthiocarnitin-Halogenid; S-Dipropylacetylthiocarnitin-Halogenid und S-Acetoacetylthiocarnitin-Halogenid.
Ein Verfahren zur Herstellung der -Thiocarnitine der allgemeinen Formel (I) umfaßt die Stufen aus: (a) Umsetzen einer lösung von Orotonoylbetain-Halogenid (CH3)3N+-CH2-CH=CH-COOH, in einem organischen Lösungsmit-X- tel mit einer Thiosäure der allgemeinen Bormel RCOSH, worin R die Bedingung erfüllen muß, daß R'CO gleich R sein muß mit der Ausnahme, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, bei einer Temperatur zwischen etwa Zimmertemperatur und etwa 800 C für einen Zeitabschnitt zwischen etwa 24 Stunden und etwa 72 Stunden, wodurch ein Thiocarnitin der allgemeinen Formel (I) erhalten wird, wobei R die vorstehend erläuterte Bedeutung hat, unter Ausschluß der Bedingung, daß R ein Wasserstoffatom bedeutet, und (b) gegebenenfalls, falls Thiocarnitin-Halogenid als Endprodukt hergestellt werden soll, Hydrolysieren des Thiocarnitins der Stufe (a) in einem sauren Milieu.
Ein geeignetes Lösungsmittel für Orotonoylbetain-Halogenid kann aus einem Überschuß von der Thiosäure R'OOSH dienen. Alternativ können niedere Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, als typisch werden Methanol und Äthanol genannt, verwendet werden. Im allgemeinen kann jedes organische Lösungsmittel, welches während der Umsetzung sich inert verhält, Verwendung finden. Vorzugsweise wird die Thiosäure langsam in Anwesenheit einer Inertgas-Atmosphäre (zOBO Stickstoff) zu der Lösung des Orotonoylbetain-Halogenids hinzugefügt.
Katalysatoren, wie Peroxy-Verbindungen (z.B. m-Chlor«enzoesäure) oder quaternäre Ammoniumsalze (z.B. Benzyltrimethylammoniumhydroxyd) oder Amine (z.B. Triäthylamin) können vorteilhaft eingesetzt werden.
Orotonoylbetain-Halogenid ist eine bereits bekannte Verbindung.
Die Herstellung derselben ist zum Beispiel in Biochimica et Biophysica Acta 137, 98 (1967) und in Arch. Biochem. Biophys. 38, 405 (1952) beschrieben, Diese Veröffentlichungen werden als Referenz in die vorliegende Beschreibung aufgenommen.
Gemäß den Angaben zu den vorstehend bekannten Beschreibungsreferenzen wird Carnitin-Halogenid dehydratisiert in einem sauren Milieu und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels bei einer Temperatur zwischen 90 und 1000 C während Zeitabschnitten zwischen etwa 2 und 24 Stunden, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wird. Geeignete Säure/Dehydratisierungsmittel-Systeme umfassen z.B. Essigsäure/Acetanhydrid und Trifluoressigsäure/Trifluoracet anhydrid. Es kann auch Schwefelsäure allein Verwendung finden.
Die meisten der Thiosäuren R'COSH sind bereits bekannte Verbindungen. Im Falle, daß die Thiosäure noch nicht bereits bekannt ist, kann sie leicht durch Anwendung gut bekannter Verfahren unter Anpassung derselben auf die Herstellung der gewünschten Verbindung in einer solchen Weise, wie sie dem Fachmann geläufig sind, hergestellt werden. Solche Thiosäuren werden vorzugsweise gemäß den herkömmlichen Verfahren der organischen Synthese hergestellt, indem man vou dem entsprechenden Säurechlorid ausgeht und dieses mit NaSH umsetzt, wie dies z.R. in Organic Synthesis Vol. IV, 924 beschrieben ist.
Die folgenden, nicht beschränkend wirkenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung und die chemisch-physikalisch charakteristischen Eigenschaften einiger Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung von S-Ac etylthiocarnitin-Hydrochlorid Orotonoylbetain-Ohlorid (3,6 g; 0,02 Mol) wurde in Thioessigsäure (10 ml; 0,14 Mol) suspendiert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren 3 Tage stehen gelassen.
Danach wurde das Reaktionsgemisch in Äthanol gegossen, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus warmem- Isopropanol kristallisiert. Das so erhaltene reine Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 166-168° C. Ausbeute: 800/o.
2)4'(S,' 3H> -S-COCH3); D2O Beispiel 2 Herstellung von S-Dipropylacetylthiocarnitin-Hydrochlorid Crotonoylbetain-Chlorid (1,79 g; 0,01 Mol) wurde in absolutem Äthanol (20 ml) aufgelöst und Dipropylthioessigsäure (3,2 g; 0,02 Mol) und katalytische Mengen von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd wurden zu der erhaltenen Lösung hinzugefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 60° C für 3° Tage gehalten und danach auf Zimmertemparatur abgekülilt. Dann wurde Äthyläther zu dem Ansatz hinzugefügt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mehrfach mit Isopropanol/Äthyläther kristallisiert.
Es wurde eine reine, feste Verbindung mit dem Schmelzpunkt 113-1150 C erhalten. Ausbeute: 33%.
NMR D2O Beispiel 3 Herstellung von Thiocarnitin-Hydrochlorid S-Acetylthiocarnitin-Hydrochlorid (1,3 g; 0,005 Mol), hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, wlirde hydrolysiert, fr'jem es in 2 n HCi (10 ml) aufgelöst und das erhaltene Reaktionsgemisch unter Rühren bei 400 C einen Tag gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne unter Vakuum eingeengt. er Rückstand wurde mit Isopropanol aufgenommen, filtriert und im Vakuum bei S50 C getrocknet. Es wurde ein Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 168-170° C erhalten. Ausbeute: 85%. Das Produkt war sehr hygroskopisch und es verfärbt sich beim Aussetzen an der Atmosphäre.
2)80-3Z03 (2H, m, -CH2CO-); D20 K.F. 4,5% S % Berechnet: 15,00 Gefunden: 14,24 Um die Gegenwart der -SH-Gruppe zu bestätigen, wurde das vorstehend erhaltene Thiocarnitin-Hydrochlorid acetyliert. Es wurde Thioacetylcarnitin-Hydro'chlorid erhalten mit identischen chemischphysikalischen Charakteristiken im Vergleich mit der Ausgangsverbindung.
Ein alternativer Weg zur Herstellung eines S-Acylthiocarnitins, der besonders bevorzugt ist, wenn das.Acylradikai etwa 6-10 Kohlenstoffatome aufweist, umfaßt zuerst die Herstellung des S-Acetylthiocarnitins aus Crotonoylbetain und Thioessigsäure, dann die Hydrolyse des S-Acetylthiocarnitins, wodurch Thiocarnitin erhalten wird, und zuletzt die Acylierung des Thiocarnitins mit dem Säurechlorid gemäß den gut bekannten Methoden der organischen Synthese.
Diese Herstellungsmethode, also indirekt, gestattet, das S-Acylthiocarnitin in hohen Ausbeuten und in Abwesenheit von Katalysatoren zu erhalten, während es beobachtet wurde, daß mit dem direkten Syntheseweg die Ausbeuten abfallen und die Gegenwart des Katalysators mehr und mehr ungeeignet wird, wie die Zahl der Kohlenstoffatome des.bcylradikals steigt.
Die letzte Stufe dieses indirekten Syntheseweges (d.h. die Acylierung des Thiocarnitins zu S-Acylthiocarnitin) iird in dem folgenden Beispiel 4 verdeutlicht.
Beispiel 4 Herstellung von S-Diäthylacetylthiocarnitin Thiocarnitin-Hydrochlorid (1 g; 0,005 Mol) wurde in Trifluoressigsäure (5 cm3) aufgelöst. Zu der Lösung wurde Diäthylacetylchlorid (3,5 cm³; 0,025 Mol) zugefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei 450 C für 3 Tage gehalten. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Äthyläther hinzugegeben. Die so erhaltene halbfeste Ausfällung wurde abgetrennt und mit Äthyläther gewaschen, um den Überschuß von Äthylacetylchlorid zu entfernten.
Das rohe Reaktionsprodukt wurde aus Isopropanol-Aceton kristallisiert. Ein hoch hygroskopisches, weißes, festes Produkt mit dem Schmelzpunkt 1150 C wurde erhalten. Ausbeute: 80%.
Ein anderes-Verfahren als das vorstehend erläuterte, wird vorteilhaft zur Herstellung von S-ß-Hydroxybutyrylthiocarnitin-Hydrochlorid verwendet. Ein solches Verfahren, in dem S-Acetoacetylthiocarnitin ein Zwischenprodukt darstellt, basiert auf der Umsetzung zwischen Thiocarnitin und Diketen, wodurch S-Acetoacetylthiocarnitin erhalten wird, welches hydriert wird, beispielsweise mit Natriumborhydrid.
Dieses Verfahren wird in dem folgenden Beispiel 5 verdeutlicht.
Beispiel 5 Herstellung von S-ß-Hydroxybutyrlthiocarnitin (a) Herstellung von S-Acetoacetylthiocarnitin-Hydrochlorid.
0,6 ml (0,0066 Mol) Diketen wurden tropfenweise unter Rühren mit einem Magnetrührer in 1 ml Trifluoressigsäure hinzugegeben, wobei mit einem Eisbad gekühlt wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und unter Rühren über Nacht stehen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Aceton verdünnt und nach Zugabe von Äthyläther fiel rohes S-AcetoacetyIthiocarnitin-Hydrochlorid aus, welches aus Isopropanol-Äthyläther kristallisiert wurde.
Analyse (C11H20ClNo4s) C, H, N, cl, S.
NMR (D2O): 2,33 (3H, s, -COCH3); 3,00 (2H, d, -CH2COOH); über die # betreffenden Protonen von -SCOCH2- wird nicht berichtet, da diese Protonen mit D20 stich austauschen.
(b) Hydrierung von S'-Acetoacetylthiocarnitin-Hydrochlbrid.
Zu einer Lösung von Acetoacetylthiocarnitin-Hydrochlorid (1,25 g; 0,0044 Mol) in 26 ml Eisessig und 8,8 ml absolutem Äthanol, gekühlt in einem Eisbad, wurden portionsweise insgesamt 660 mg (0,017 Mol) NaBH4 unter Rühren hinzugefügt.
Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch filtriert und nach Zugabe von Äthyläther wurde ein Niederschlag aus dem Filtrat erhalten. Der Niederschlag wurde mit Isopropanol aufgenommen und auf pH 2-3 eingestellt mit 1 n HOl in Isopropanol, dann wurde erneut durch Zugabe von Xthyläther ausgefällt.
Das halbfeste, sehr hygroskopische, reine Produkt wurde so erhalten.
Analyse (011H220lN04S) C, H, C1, N, S.
2,77 - 3>00 (4H, m, -CH2-COOH e -SCOCH2-); Es ist gefunden worden, daß die Thiocarnitine der Formel (I) nützliche therapeutische Mittel für die Behandlung von Intoxikationen und Lebermißfunktionen, für die Behandlung von Verbrennungen und von Erkrankungen der Epithelien sind und im allgemeinen, wenn immer es erforderlich ist, das metabolische zellulare, nicht ausbalancierte Gleichgewicht, hervorgerufen durch exogene und endogene Faktoren, wieder in den Normalbereich zurückzuführen, besonders geeignet sind.
Es ist bekannt, daß der Mangel an Sulfhydrylgruppen SH, die für den Metabolismus erforderlich sind, wie auch die Unfähigkeit des Organismus, solche Gruppen in bestimmten pathologischen Situationen zu verwenden, den Ausgangsfaktor von anatomischen und funktionellen Abweichungen von einigen Körpergeweben bildet. Tatsächlich steht die Aktivität der meisten Enzyme, die in den Zellen der lebenswichtigen Organe anwesend sind, wie in der Leber, in Beziehung mit der Gegenwart von SH-Gruppen in ihren Molekülen wie auch zu der Aktivität der SH-Gruppen an den Membranwändetl.
Es ist ebenfalls bekannt, daß der Organismus, wenn er aus verschiedenen Gründen unfähig ist, die unerläßliöhen Sulfhydrylgruppen am zellularen Metabolismus regulär teilnehmen zu lassen, die Sulfhydrylgruppen, welche von der Verabreichung von Verbindungen, die solche Gruppen enthalten, stammen, verwenden kann.
Es ist bisher schwierig gewesen, solche brauchbaren Verbindungen ausfindig zu machen, die durch die biologischen Membranen hindurchtreten können und die SH-Gruppen freisetzen, um die zellularen Membranen wieder voll herzustellen und auch die Enzymaktivität wiederherzustellen.
Es ist nun gefunden worden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine bemerkenswerte Fähigkeit besitzen, die biologischen Membranen zu durchdringen und besonders die mitochondrialen Membranen.
Im Falle der S-Acylthiocarnitine liefern die Verbindungen zusätzlich zu den SH-Gruppen die Energie, die in Beziehung mit den Acylgruppen (typisch Acetyl) stehen, die für das Ablaufen der essentiellen metabolischen Prozesse erforderlich sind.
Die charakteristischen Werte der pharmakologischen Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nachfolgend verdeutlicht.
Akute Toxizität Die akute Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde mit der Methode nach Weil (Weil C.S., Biometr. J. 8, 249, 1952) an der Maus ermittelt.
Die ID50-Werte von einigen Verbindungen sind in der Tabelle I wiedergegeben und sie zeigen, daß die Verbindungen bemerkenswert gut vertragen werden.

Tabelle I LD50, mg kg 1, ep bei der Maus einiger Thiocarnitine der allgemeinen Formel (I). Weil's-Methode (N=5, t=4) Cl=Hydrochlorid.

Verbindungen LD und Vergleichs-

Grenzwerte

Thiocarnitin (0H3)3t-CH2 pH Ç 2 150 128 - 162

G1-

S-Acetylthioc'arnitin.OI 294 -195 - 443

S-Propionylthiocarnitin-Ul 302 250 - 354

S-Butyrylthiocarnitin.0l 350 280 - 420

S-HsTdroxybutyrylthiocarnitin Cl 300 262 - 438

S-Diäthylacetylthiocarnitin-Cl 295 196 - 444

S-Dipropylacetylthiocarnitin-Cl 350 280 - 420

Schutz gegen Röntgenbestrahlung Die Effekte der Verbindungen der Formel (I) gegen Schäden, die durch Röntgenbetrahlung hervorgerufen werden, wurden untersucht.

Die Versuchstiere, Albino-Wister-Rattenw wurden unter Prüfung (20-25 mg kg 1 1 Stunde vor der Bestrahlung) bestrahlt und über einen Zeitabschnitt geprüft, umvdas Einsetzen von toxischen Effekten und die Überlebensdauer im Vergleich mit der Kontrollgruppe festzustellen.
In Tabelle II werden die Prozentsätze der Überlebensrate am 10., 15. und 20. Tag von der Bestrahlung ab gerechnet, wiedergegeben.
Tabelle II Schutzeffekt einiger Thiocarnitine der allgemeinen Formel (I) gegen Schäden, die durch Bestrahlung von Ratten hervorgerufen wurden. Prozentsätze der überlebenden Tiere nach verschiedenen Tagen nach der Bestrahlung; Verbindungen Überlebenstage 10 20 30 Kontrollgruppe 90 20 10 Thiocarnitin 95 60 * 50 S-AcetylthiocarnitinCl 100 70 60 S-Propionylthiocarnitin.Cl 90 70 50 S-Butyrylthiocarnitin.Cl 90 40 40 S-Eydroxybutyrylthiocarnitin C1100 80 60 S-Diäthylacetylthiocarnitin.Ol 80 60 30 S-Dipropylacetylthiocarnitin.Cl 90 70 50 Cutane Regeneration Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1), die cutane Regeneration bei Verbrennungen, wurde am Kaninchen geprüft.
Ein 4 cm2 cutanes Gebiet der Durchschnittsoberzone der Feste tierseite wurde verbrannt.
Die Verbindungen wurden oral in wässeriger Lösung mit der Dosis 20 mg k -1 einmal täglich für 7 Tage verabreicht. Das Gebiet der cutanen Regeneration, d.h. das Gebiet des neu gebildeten Gewebes>wurde dann gemessen. Die erhaltenen Werte sind in der Tabelle III wiedergegeben.
Tabelle III Effekte der Verbindungen der Formel (I) auf die cutane Regeneration, Prozentsätze von regeneriertem Gewebe am vierten und am achten Tag der Behandlung Verbindungen Tage 4. Tag 8. Tag Kontrollgruppe 20 50 Thiocarnitin 40 90 S-Acetylthiocarnitin.Cl 50 90 S-Propionylthiocarnitin.Cl 30 70 S-Butyrylthiocarnitin.Cl 20 40 S-Hydroxybutyrylthiocarnitin.Cl 30 60 S-Diäthylacetylthiocarnitin-Cl 50 60 S-DipropylacetylthiocarnitinXCl 50 100-Metabolische Aktivität gegen Alkohol Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), den Alkoholmetabolismus zu erleichtern und als Leberentgiftungsmittel zu wirken, ist getestet worden.
An Albino-Wister-Ratten wurden 6 g Äthanol pro kg Eörpe-rgewicht oral verabreicht. Sie wurden mit den gleichen Verbindungen behandelt, wie diese in den vorstehenden Testen verwendet wurden, mit einer Dosis von 20 mg kg-1 per os. Nach verschiedenen Zeitintervallen vom Beginn der Behandlung an wurden die folgenden Parameter geprüft.
1) Der Alkoholgehalt im Blut; 2.) Der Alkoholgehalt in der Leber; 3.) Die Menge der Lebertriglyceride.
Die erhaltenen Resultate zeigen, daß die Verbindungen den Alkoholabbau aus dem Blut und der Leber erleichtern und die Ansammlung von Leberglyceriden behindern.
Es wurde auch gefunden, daß Acetylthiocarnitin die Bildung von Acetylcholin begünstigt und in der Lage ist, die Blut-Gehirn-Schranke zu durchschreiten, Da in den cerebralen Mitochondrien das Enzym CoA-Carnitinacetyltransferase sehr leicht aktiv ist und Acetylthiocarnitin in der Lage ist, die Acetylgruppe auf 0oA direkt, selbst in Abwesenheit des Enzyms, zu wirkt Acetylthiocarnitin als ein potenter Acylgruppenspender.
Dies ist therapeutisch in den Fällen bedeutsam bei einem Mangel an Acetylcholin und wenn es erforderlich ist, den cerebralen Metabolismus zu aktivieren.
Der Bereich der vorliegenden Erfindung eröffnet ein therapeutisches Verfahren für die Behandlung von Vergiftungen und krankhaften Leberfunktionen, für die Behandlung von Verbrennungen.
und ganz allgemein, wenn es wichtig ist, das unbalancierte metabolische zellulare Gleichgewicht in den Normalbereich zurückzuführen, welches durch exogene und endogene Faktoren hervorgerufen wird. Hierzu wird an Patienten oral oder parenteral eine therapeutisch effektive Menge von Thiocarnitinen der allgemeinen Formel (I) verabreicht.
Dieses Verfahren beinhaltet allgemein die orale oder parenterale Verabreichung von etwa 2-20 mg/kgr Körpergewicht/täglich eines Thiocarnitins der allgemeinen Formel (I); auch größere oder kleinere Dosismengen können durch den behandelnden Arzt unter Berücksichtigung des Alters, Gewichtes und des Allgemeinzustandes des Patienten unter Verwendung gesicherter beruflicher Entscheidung verabreicht bzw. verschrieben werden In der Praxis werden die Thiocarnitine (entweder als racemisches Gemisch oder als getrennte Stereoisomere) oral oder parenteral verabreicht und zwar in jeder der üblichen pharmazeutischen Formen, die nach gut bekannten Methoden auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie vom Fachmann auf diesem Gebiet herstellbar sind. Diese Forzen schließen feste und flüssige Einheitsdosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirupe und dergleichen, wie auch in injizierbaren Formen, wie sterilen Lösun.gen für Ampullen und Fläschchen ein. Einige nicht beschränkende Beispiele von geeigneten Arzneimitteln für die orale und parenterale Verabreichung werden nachstehend verdeutlicht.
Pharmazeutische Zubereitungen 1. Lösungen und sterile wässerige Lösungen, die Carnitine der Formel (I) in Konzentrationen von 25 mg bis 500 mg pro ml enthalten.
a) Die Trägerlösung für Injektions-Ampullen oder Fläschchen wird gemäß der folgenden nicht beschränkenden Zusammensetzung hergestellt: NatriumcarboxymetylcelliiIose 10 mg/ml (mit niedriger Viskosität) Polysorbat 80 4 mg/ml Propylparaben 0,4 mg/ml Wasser für Injektionszwecke in genügender Menge für 1 ml, 2 ml, 5 ml und 10 ml Ampullen-oder Fläschchen.
b) Die Trägerlösung für Infusionsflaschen, enthaltend 50 ml, 100 ml, 250 ml, 500 ml und 1000 ml werden gemäß den folwenden nicht beschränkend wirkenden Zusammensetzungen hergestellt: Natriumchlorid 8,6 gh.
Kaliumchlorid 0,3 gt Calciumchlorid (CaCl2) 0,>3 g/l Wasser für Injektionszwecke in genügender Menge für 1 Liter.
c) Das Trägermittel für Flaschen zum oralen Gebrauch mit 5 ml bis 100 ml wird gemäß der folgenden nicht beschränkenden Zusammensetzung hergestellt: Mannitol 11 mg/ml Sorbitol 600 mg/ml Natriumbenzoat 3 mg/ml Orangenextrakt 200 mg/ml Vitamin B12 3 mcg/ml gereinigtes Wasser 2. Tabletten mit 20 mg bis 500 mg des Thiocarnitins der Formel (I). Das Trägermittel wird gemäß der folgenden nicht beschränkenden Zusammensetzung hergestellt: Stärke 45% Avieel 45% Talkum 10% 3. Kapseln, enthaltend 20 mg bis 500 mg der Carnitine der Formel (I) ohne Trägermittel.
4. Aerosol- und Spray-Zubereitungen mit 50 mg bis 10 g Thiocarnitin der Formel (I). Das Trägermittel wird gemäß der folgenden nicht beschränkenden Zusammensetzung hergestellt: Äthanol 30% gereinigtes Wasser 30% genügend Freon 12/114 (50 Teile / 50 Teile) als Treibmittel.

Claims

Patentansprüche: 1. Thiocarnitin der allgemeinen Formel (I) worin X ein pharmakologisch zulässiges Halogenidion darstellt und R entweder Wasserstoff oder das Acylradikal einer gesättigten organischen Säure mit 2 bis 10 gohlenstoffatomen darstellt.
2. Als Thiocarnitin nach Anspruch 1 das Thiocarnitin-Halogenid der Formel (II)
3. Als Thiocarnitin nach Anspruch 1 S-Acetylthiocarnitin-Halogenid.
4. Als Thiocarnitin nach Anspruch 1 S-Propionylthioearnitin-Halogenid.
5. Als Thiocarnitin nach Anspruch 1 S-Butyrylthiocarnitin-Halogenid.
6. Als Thiocarnitin nach Anspruch 1 S-Hydroxybutyrylthiocarnitin-Halogenid.
7. Als Thiocarnitin nach Anspruch 1 S-Diäthylacetylthiocarnitin-Halogenid.
8. Als Thiocarnitin nach Anspruch 1 S-Dipropylacetylthiocarnitin-Halogenid.
9. Verfahren zur Herstellung von Thiocarnitinen der allgemeinen Formel (I) worin X ein pharmakologisch zulässiges Halogenidion darstellt und R entweder Wasserstoff oder das Acylradikal einer gesättigten organischen Säure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, gekennzeichnet durch die StuSen: (a) Umsetzen einer Lösung von Crotonoylbetain-Halogenid in einem organischen Lösungsmittel mit einer Thiosäure der allgemeinen Formel R'COSH, worin R' die Bedingung erfüllen muß, daß R'CO gleich R sein muß mit der Ausnahme, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, bei einer Temparatur zwischen etwa Zimmertemperatur und etwa 800 .C für-einen Zeitabschnitt zwischen etwa 24 Stunden und etwa 72 Stunden, wodurch ein Thiocarnitin der allgemeinen Formel (I) erhalten wird, wobei R die vorstehend erläuterte Bedeutung hat, unter Ausschluß der Bedingung, daß R ein Wasserstoffatom bedeutet, (b) gegebenenfalls, falls Thiocarnitin-Halogenid als Endprodukt hergestellt werden soll, Hydrolysieren des Thiocarnitins der Stufe (a) in einem sauren Milieu.
10. Oral oder parenteral verabreichbare Arzneimittelzubereitung für die Behandlung von Intoxikationen und kra;nkhaften leberfunktiqnen für die Behandlung von Verbrennungen und Erkrankungen der Epithelien und allgemein für die Bälle, bei denen es wichtig ist, das unbalancierte metabolische Zellulargewicht zur Normalität wiederherzustellen, hervorgerufen durch exogene und endogene Faktoren, dadurch gekennzeichnet, daß es (a) eine therapeutisch wirksame Menge eines Thiocarnitins der allgemeinen Formel (1) worin X ein pharmakologisch zulässiges Halogenidion, vorzugsweise das Chloriden, darstellt, und R entweder Wasserstoff oder das Acylradikal einer gesättigten organischen Säure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt und (b) pharmazeutisch zulässige Trägerstoffe und gegebenenfalls Verdünnungsmittel enthält.