FR2490637A1 - Nouveaux disulfures intra- ou intermoleculaires de derives de cysteine utiles comme medicaments et procedes pour leur preparation - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE DES DISULFURES INTRA- OU INTERMOLECULAIRES DE DERIVES DE CYSTEINE REPRESENTES PAR LA FORMULEI: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R ETOU R REPRESENTENT UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, ARYLE, ARALKYLE, ALCANOYLE INFERIEUR OU AROYLE; ET A REPRESENTE UN RADICAL ALKYLENE DROIT OU RAMIFIE COMPORTANT 1 A 3ATOMES DE CARBONE; CES COMPOSES SONT UTILES COMME MEDICAMENTS, NOTAMMENT POUR LE TRAITEMENT DES LESIONS HEPATIQUES, DES MALADIES RHUMATISMALES, DE LA CATARACTE ET DES MALADIES IMMUNITAIRES; DES PROCEDES POUR PREPARER CES COMPOSES SONT EGALEMENT DECRITS.
Description
La présente invention concerne de nouveaux disulfu-
res intra- ou intermoléculaires de dérivés de cystéine uti-
les comme médicaments et des procédés pour leur prépara-
tion. Les composés de l'invention sont des disulfures in-
tra- ou intermoléculaires de dérivés de cystéine représen-
tés par la formule I
A-CO-NH-CH-COOH
1 1 1 2
S-R CH2-S-R
o R1 et/ou R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle,alcanoyle inférieur ou
aroyle; et A représente un radical alkylène droit ou rami-
fié comportant 1 à 3 atomes de carbone.
Les composés de l'invertion sont utiles comme médica-
ments pour le traitement des lésions hépatiques, des mala-
dies rhumatismales, de la cataracte et des maladies immuni-
taires.
Certains dérivés de cystéine, utiles comme agents an-
tirhumatismaux, etc. sont décrits dans US 4 137 420,
4 241 086 et 4 255 446, mais les disulfures intra- ou inter-
moldculaires des dérivés de cystéine représentés par la
formule I sont nouveaux.
Les composés de l'invention ont des structures remar-
quables et sont très stables, ce qui prdsente des avantages pour leur fabrication et pour la préparation de formes pharmaceutiques. On synthétise les composés de l'invention selon les
procédés suivants.
a) On synthétise les composés de l'invention par oxyda-
tion (l'agent oxydant est constitué de sels métalliques, d'oxygène, d'halogène, de peroxyde d'hydrogène, etc.) de composés représentés par la formule II
A-CO-NH-CH-COOH
1S3 1-RI
S-R3 -sR4 o R3 et R4 représentent chacun un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcanoyle inférieur ou aroyle, mais au
moins un d'entre eux représente un atome d'hydrogène.
b) On synthétise les composés de l'invention par conden- sation d'un dérivé actif (par exemple un halogénure d'acide,
un anhydride mixte ou un ester actif) de composés représen-
tés par la formule III
R5-S-A-COOH III
o
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle in-
férieur, aryle, aralkyle, alcanoyle inférieur, ou aroyle ou un reste de formule III moins R5, avec des composés représentés par la formule IV:
H2N-GH-COOH
Et _aR6 IV
0H2-B-R6
o R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcanoyle inférieur ou aroyle
ou un reste de formule IV moins R6.
Les composés de l'invention représentés par la formu-
le I synthétisés selon les procédés ci-dessus peuvent for-
mer des sels classiques utilisés généralement comme médica-
ments tels qu'un sel de sodium, un sel de potassium, un sel de magnésium, un sel de calcium, un sel d'aluminium, un sel
d'ammonium, un sel de diéthylamine, un sel de triéthanola-
mine, etc. Les composée de l'invention existent sous forme
de stéréoisomères car ils ont un ou plusieurs atomes de car-
bone asymétriques. Ces stéréoisomères entrent également dans
le cadre de l'invention.
30. L'invention est illustrée par les exemples non limita-
tifs suivants.
- Exemple 1
N,N '-bislméthyl-2 (méthylthio)-2 propanoyljL-cystine.
A une solution agitée de 3,1 g (13 mmol) de L-cystine dans 105 ml d'hydroxyde de sodium 0,5 N, on ajoute goutte à
goutte entre 5 et 1000, 4,0 g (26 mmol) de chlorure de mé-
ú490C37
thyl-2 (méthylthio)-2 propanoyle.
Après l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes à la mgme température, puis pendant 20
minutes à la température ordinaire.
On lave le mélange réactionnel à l'éther, on l'acidi-
fie avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on extrait par l'a-
cétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau
et on sèche.
On chasse l'acétate d'éthyle par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel
de silice pour obtenir 5,1 g (83 %) du composé désiré.
pf. 128-129oC (acétate d'éthyle - n-hexane) (OE)24 -157,9 (c=O,9; méthanol) D IR(nujol, cm 1) 3320, 1730, 1625, 1515 RME (DMSO-d6, 5) 1, 38(12H, s, (C)2C-), 2,00(6H, s, C S-), 3,13(4H, d, J=5,0 Hz, -CH2S-), 4, 27-4,67(2H, m, CHCOOH), 7,93(2H, d, J=--8,0 Hz, -CON_-), 12,75(2H, s, COOH) Analyse élémentaire (C16H28N206S4)
Théorique: 0= 40,65; H= 5,98; N= 5,93.
Trouvée: C= 40,88; H= 5,98; N= 5,69.
Exemple 2
N,N'-ZÈithio-2,2' bis(méthyl-2 propanoyl)Jbis(S-méthyl I-
cystéine).
On obtient 7,0 g (80 %) du composé désiré selon le mo-
de opératoire de l'exemple 1 par emploi de 5,0 g (37 mmol) de S-méthyl Lcystéine et de 2,9 g (19 mmol) de dichlorure
de dithio-2,2' bis(méthyl-2 propanoyle).
pf. 81-85oC (chloroforme) (2)D4 + 4,30 (c=1,0; méthanol) IR (nuJol, cm-1) 3310, 1725, 1610 RMI ( DMSO-d6, S)
2490C37
1,43(12H, s, (CH)2C-), 2,05(6H, s, -OH2SCH3), 2,87(4H, d, J=6,0 Hz, -CH2S), 4,17-4,53(2H, m, -CHCOOH), 7,83(2H, d, J=8,O Hz, -CONH-), 8,20(2H, s, COOH) Analyse élémentaire (016H28N206S4) Théorique: C= 40,65; H= 5,98; N= 5,93.
Trouvée: C= 40,20; H= 5,71; N= 5,69.
Exemple 3
Acide (4R)-diméthyl-7,7 oxo-6 tétrahydro-3,4,6.7 dithia-
zépine-1,2,5 carboxylique-4.
On dissout 1,0 g (4,5 mmol) de N-(mercapto-2 méthyl-2 propanoyl) Lcystéine et 0,25 g (1,0 mmol) de sulfate de
cuivre pentahydraté dans du tampon phosphate 0,01 M (pH 7,0).
On agite la solution pendant 24 heures en faisant barboter
de l'air. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'aci-
de chlorhydrique et on extrait par l'acétate d'éthyle.
On lave la couche organique avec une solution saturée
de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium.
On chasse l'acétate d'éthyle par distillation, puis on pu-
rifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice
pour obtenir 0,45 g (45 %) du composé désiré.
pf. 173-175 0 (éther) IR (KBr, cm -) 3260, 1750, 1708, 1615 RUN (ODCOl3,) 1,53(3H, s, CH3-), 1,66(3H, s, CH-), 2,65(1H, dd,
J=12,0,
12,0 Hz, 03-HA), 3,38(1H, dd, J=4,0, 12,0 Hz, C3-HB), ,31(1H,ddd, J=4,0, 8,0, 12,0 Hz, C4-H), 8,43(1H, d, J=--8,0 Hz, H-), 13,0(1H, s, 000C) SM (iC4H10) m/z; 222 (MH+) 2490c37
Claims (10)
1. Disulfure intra- ou intermoléculaire d'un compo-
sé représenté par la formule
A-CO-NH- H-COOH
Il I
/_1 1 _1 _2
S-R CH2-S-R2
oh
R1 et/ou R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radi-
cal alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcanoyle inférieur, ou aroyle; et A représente un radical alkylène droit ou
ramifié comportant 1 à 3 atomes de carbone.
2. Disulfure intramoléculaire selon la revendicationl.
3. Disulfure intermoléculaire selon la revendication 1.
4. Composé selon la revendication 2 o A représente
-C(CH3)2-.
5. Composé selon la revendication 3 o A représente
-C(CH3)2-'
6. Composé selon la revendication 1 qui consiste en
l'acide (4R)-diméthyl-7,7 oxo-6 tétrahydro-3,4,6,7 dithia-
zépine-1,2,5 carboxylique-4.
7. Composé selon la revendication 1, qui consiste en
la N,N'-bisméthyl-2 (méthylthio)-2 propanoyl7 L-cystine.
8. Composé selon la revendication 1, qui consiste en
la N,N' -2ithio-2,2' bis(méthyl-2 propanoyl7bis(S-méthyl-
L-cystéine).
9. Procédé pour préparer un disulfure intra- ou in-
termoléculaire d'un composé représenté par la formule
A-CO-NH-CH-COOH
I I I
S-R CH2-S-R2
caractérisé par le fait qu'on prépare ce composé par 1) oxydation d'un composé de formule
A-CO-NH-CH-COOH
SR3 Cn2-S-R4
avec un oxydant choisi parmi les sels métalliques, l'oxygè-
ne, un halogène ou le peroxyde d'hydrogène, 2) réaction d'un composé de formule III
R5-S-A-COOH III
avec un composé de formule IV
H2N-Cî-COOH
H -R6 IV
CH2-SR
selon la méthode de Schotten-Baumann, la méthode à l'anhy-
dride mixte ou la méthode à l'ester actif, oh R1 et R2 ont la même définition que dans la revendication 1; R3 et R4 représentent chacun un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcanoyle inférieur ou aroyle, mais au moins un d'entre eux représente un atome d'hydrogène;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle in-
férieur, aryle, aralkyle, alcanoyle inférieur, aroyle ou un reste de formule III moins R5; et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcanoyle inférieur, aroyle ou
un reste de formule IV moins R6.
10. Nouveaux médicaments utiles notamment pour le
traitement des lésions hépatiques, des maladies rhumatisma-
les, de la cataracte et des maladies immunitaires, caracté-
risés par le fait qu'ils consistent en un composé selon
l'une quelconque des revendications 1 à 8.
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| JP55131349A JPS5756454A (en) | 1980-09-20 | 1980-09-20 | Disulfide type cysteine derivative |
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-
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