DE3152362C2 - Cyclische Disulfide von N-Mercaptoacyl-cystein-Derivaten, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Cyclische Disulfide von N-Mercaptoacyl-cystein-Derivaten, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
10
worin
A geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. (4R)-7,7-Dimethyl-6-oxo-3,4,6,7-tetrahydrol,2,5-dithiazepin-4-carbonsäure.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der Formel
A —CO—NH-CH-COOH
SH CH2-SH
SH CH2-SH
in an sich bekannter Weise oxidiert
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
DE-PS 27 0$820 offenbarten N-(2-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-cystein
dadurch aus, daß sie bei ausgezeichneter immunopotenzierender Wirkung keine mitogene
Wirkung besitzen.
Versuchsbericht
Verglichene Verbindungen: (4R)-7,7-Dimethyl-6-oxo-SAej-tetrahydro-l^^-dithiazepin^-carbonsäure
(erfindungsgemäß).
(erfindungsgemäß).
Thiolverbindung: N-(2-Mercapto-2-methyIpropionyl)-L-cystein (gemäß DE-PS 27 09 820).
1. Immunopotenzierende Wirkung
Es wurde die immunopotenzierende Wirkung der vorstehenden Verbindungen bei der Antikörperbildung
untersucht
Versuchsmethode
20
(P) Man kultivierte Milzzellen (1 χ ΙΟ7) von BALB/
c-Mäusen und rote Blutzellen von Schafen (SRBC, 1 χ 106) 4 Tage in 2 ml RPMI-1640-Medium, das 10%
fötales Kalbserum (FCS) in Gegenwart der Testverbindung (10~4 M, Endkonzentration) enthielt, bei 37°C unter
5% CO2 in Luft und bestimmte die Plättchen bildenden
Zellen (PFC).
Cystein-Derivate der Formel
A —CO—NH- CH-COOH
A —CO—NH- CH-COOH
S-R1 CH2-S-R2
30
35
worin
R1 und R2 jeweils Wasserstoff oder eine Acylgruppe
bedeuten und
A ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
waren als wertvolle Mittel bei Leberschäden, rheumatischen Erkrankungen und Katarakt bekannt (z. B. Japanese Kokai Tokkyo Koho No. Sho 53-5112, 54-5916, 55-51 020,55-51 021,55-51 054 und 55-92 315).
waren als wertvolle Mittel bei Leberschäden, rheumatischen Erkrankungen und Katarakt bekannt (z. B. Japanese Kokai Tokkyo Koho No. Sho 53-5112, 54-5916, 55-51 020,55-51 021,55-51 054 und 55-92 315).
Gegenstand der Erfindung sind cyclische Disulfide von N-Mercaptoacyl-cystein-Derivaten der Formel
A —CO —NH- CH-COOH
S S CH2
S S CH2
(D
worin
A geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen darstellt,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet A vorzugsweise die Gruppe -C(CHs)2-.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Leberschäden unterdrückende, eine antirheumatische
und eine immunomodulierende Wirkung. Sie sind stabiler als die vorstehend erwähnten bekannten Verbindungen
und besitzen somit Vorteile für die Verarbeitung und pharmazeutische Zubereitung.
Wie der nachstehende Versuchsbericht zeigt, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen anhand
eines repräsentativen Vertreters gegenüber dem in der Ergebnisse
PFC/Kultur (χ 10~2), Mittelwert ± Standardabweichung
von drei Versuchen.
Kontrolle: 3,1 ± 0,3.
Thiolverbindung: 5,1 ± 0,6.
Disulfidverbindung: 5,2 ± 0,5.
Kontrolle: 3,1 ± 0,3.
Thiolverbindung: 5,1 ± 0,6.
Disulfidverbindung: 5,2 ± 0,5.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Verbindungen die Antikörperbildung erhöhen.
2. Mitogene Wirkung
Die mitogene Wirkung ist als Arzneimitteleigenschaft im allgemeinen unerwünscht.
Versuchsmethode
Milzzellen (1 χ 105) von BALB/c-Mäusen wurden 2 Tage in 0,2 ml RPMI-1640-Medium kultiviert, das 10%
fötales Kalbserum (FCS) in Gegenwart der Testverbindung (ΙΟ-3 M, Endkonzentration) enthielt. Die Zellen
wurden mit 0,5 μθ 3H-Thymidin 18 Stunden behandelt.
Es wurde die 3H-Thymidin- Auf nähme in die Lymphozyten
gemessen.
Ergebnisse
3H-Thymidin-Aufnahme (cpm χ 10-4), Mittelwert
± Standardabweichung von drei Versuchen.
Kontrolle: 0,16 ± 0,02.
Thiolverbindung: 1,12 ± 0,21.
Disulfidverbindung: 0,092 ± 0,03.
Kontrolle: 0,16 ± 0,02.
Thiolverbindung: 1,12 ± 0,21.
Disulfidverbindung: 0,092 ± 0,03.
Die Ergebnisse zeigen, daß bei einer Konzentration von IO-3 M Thiolverbindung die 3H-Thymidin-Aufnähme
erhöht wird, was bei der erfindungsgemäßen Verbindung nicht der Fall ist. Allein die Thiolverbindung
besitzt somit eine mitogene Wirkung.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung tier Verbindungen der Formel I, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
A—CO—NH-CH-COOH
SH CH2-SH
SH CH2-SH
in an sich bekannter Weise oxidiert
Als Oxidationsmittel verwendbar sind z. B. Metallsalze,
Sauerstoff, Halogen und Wasserstoffperoxid.
Die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können in die herkömmlichen
Salze, wie das Natriumsalz, Kaliumsalz, Magnesiumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz,
Diäthylaminsalz und Triäthanolaminsaiz, άΐΛ
in einem Arzneimittel annehmbar sind, übergeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen die Slereoisomeren, da sie ein oder mehrere asymmetrische
Kohlenstoffatome besitzen.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimitte, die eine Verbindung
der Formel I als Wirkstoff enthalten.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung.
(4R)-7,7-Dimethyl-6-oxo-S^J-tetrahydro-l^.S-dithiazepin-
4-carbonsäure
Man löst 1,0 g (4,5 mMol) N-(2-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-cystein
und 0,25 g (1,0 mMol) Kupfersulfat-pentahydrat in 0,01-molarem Phosphatpuffer (pH
7,0). Die Lösung wird 24 Stunden unter Einleiten von Luft gerührt Die Reaktionsnvischung wird mit Chlorwasserstoffsäure
angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Man destilliert Äthylacetat ab und reinigt
durch Silicagel-Säulenchromatographie, um 0,45 g (45%) der Titelverbindung zu erhalten.
F= 173 bis 175° C (Äther).
F= 173 bis 175° C (Äther).
IR-Spektrum (KBr, cm-1): 3260,1750,1708,1615.
NMR-Spektrum (CDCl3, ό):
1,53 (3 H, Singulett, CH3-), 1,66 (3 H, Singulett,
CH3-), 2,65 (1 H, doppeltes Dublett, J = 12,0,
12,0 Hz, C3-Ha), 3.38 (1 H, doppeltes Dublett, J = 4,0, 12,0 Hz, C3-Hb), 5,31 (1 H, dreif. Dublett,
J = 4,0, 8,0, 12,0Hz, C4-H), 8,43 (1 H, Dublett,
J = 8,0 Hz, NH-), 13,0(1 H, Singulett,COOH).
CIMS(i-C4Hio):m/z;222(MH+). ~
CIMS(i-C4Hio):m/z;222(MH+). ~
55
65
Claims (1)
1. Cyclische Disulfide von N-Mercaptoacyl-cystein-Derivaten
der Formel
A—CO—NH- CH-COOH
-CH2
(D
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| Publication Number | Publication Date |
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| DE3152362T1 DE3152362T1 (de) | 1982-10-07 |
| DE3152362C2 true DE3152362C2 (de) | 1986-08-28 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| DE19813152362 Expired DE3152362C2 (de) | 1980-09-20 | 1981-09-18 | Cyclische Disulfide von N-Mercaptoacyl-cystein-Derivaten, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
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