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Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen. Eine ganze Reihe von Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen sind bekannt. So ist z. B. ein Verfahren zur Herstellung von Arylsulfonylharnstoffen aus den entsprechenden Arylsulfonamiden beschrieben, das darin besteht, dass man letztere mit einem geeigneten organischen Isocyanat zusammenbringt. In einigen Fällen beträgt hiebei die Ausbeute nur bis zu 20%. Die Anwendung anderer in der chemischen Literatur beschriebenen Verfahren ist sehr oft unbrauchbar, da die dabei erzielten Ausbeuten sehr niedrig sind und die Isolierung des Endproduktes häufig Schwierigkeiten bereitet.
Ausserdem haben einige dieser Verfahren den weiteren Nachteil, dass sie durch die Verwendung kostspieliger Reagenzien unwirtschaftlich sind ; auch sind die in den bisherigen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Isocyanate infolge ihrer Giftigkeit und Flüchtigkeit sowie auf Grund ihrer allgemeinen Unbeständigkeit gegenüber Wasser, Alkoholen, Aminen usw. schwierig zu lagern und zu handhaben.
Es wurde nun gefunden, dass man überraschenderweise N'-substituierte Arylsulfonylharnstoffe in ziemlich hohen Ausbeuten herstellen kann, indem man Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze eines Arylsulfonamides mit einem N, N-Diaryl-N'-monosubstituierten Harnstoff in einem inerten, polaren, organischen Lösungsmittel behandelt.
Insbesondere werden nach der Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel RS02NHCONHR' hergestellt. In dieser Formel bedeutet R einen Arylrest, wie eine Phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Acetylaminophenyl-, p-Tolyl-, p-Anisyl-, 2, 4-Dimethylphenyl-, 2, 5-Dimethylphenyl-, 3, 4-Dichlorphenyl- oder eine 3-Chlor-p-tolyl-Gruppe und R'eine Phenyl-, p-Chlorpenyl-, p-Bromphenyl-, p-Tolyl- oder p-Anisyl-Gruppe oder eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1-10 CAtomen oder aber eine niedere Alkylen-Gruppe mit 3-8 C-Atomen oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3-6 C-Atomen oder eine Cycloalkylalkyl-Gruppe mit 4-9 C-Atomen.
Diese Verbindungen sind auf Grund ihrer hypoglykämischen Wirkung von therapeutischem Wert.
Besonders wirksam in dieser Hinsicht ist N- (p-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-n-propylharnstoff, der ein ausgezeichnetes orales Antidiabetikum darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird so ausgeführt, dass man das entsprechende Sulfonamid in Form seines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes mit einem trisubstituierten Harnstoff der allgemeinen Formel (R"), NCONHR' zusammenbringt, in der R'die oben angegebene Bedeutung und R" die weiter unten angegebene Bedeutung haben. Die Umsetzung geht nach der nachstehenden Gleichung vor sich, in der R eine der oben angegebenen Aryl-Gruppen bedeutet.
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Da die nach dem neuen Verfahren erhaltenen Produkte bekanntlich Mittel zur Herabsetzung des Blutzuckerspiegels sind, ist ein zweckmässiges und wirtschaftliches Verfahren zu ihrer Herstellung für die Allgemeinheit von grösstem Wert. Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens sind mannigfaltig : Die erzielten Ausbeuten an Sulfonylharnstoff liegen zwischen 85 und 95% ; die zur Umsetzung verwendeten Stoffe, vorzugsweise ein Sulfonamid-Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz und der entsprechende trisubstituierte Harnstoff, sind billig und leicht herzustellen. Ferner ermöglicht das erfindunggemässe Verfahren eine leichte Regulierung der Reaktionsbedingungen und erfordert keine kostspielige Anlage.
Erfindungsgemäss wird ein Monoalkali- oder Erdalkalimetallsalz eines Arylsulfonamids der oben definierten allgemeinen Formel RSONH und vorzugsweise das Mononatriumsalz in einem inerten, polaren, oraganischen Lösungsmittel mit einem trisubstituierten Harnstoff der allgemeinen Formel (R"), NCONHR',
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in der R"einen Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Tolyl-, p-Anisyl-, x-Naph- thyl-oder ss-Naphthyl-Rest bedeuten, bei ungefähr 20-150"C für die Dauer von etwa 0, 5-18 Stunden in Reaktion gebracht. Der Sulfonylharnstoff wird hiebei in fester Form gewonnen.
Als inerte, polare, organische Lösungsmittel kommen vorzugsweise in Frage : niedere N, N-dialkyl-substituierte Derivate von niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffcarboxamiden und niederen Dialkylsulfoxyden und -sulfonen.
Bevorzugt werden Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethylacetamid oder Diäthylacetamid.
Zu den vorzugsweise verwendeten niederen Dialkalsulfoxyden gehören Dimethylsulfoxyd, Diäthylsulfoxyd, Diisopropylsulfoxyd oder Di-n-propylsulfoxyd, während zu den bevorzugten niederen Dialkylsulfonen Dimethylsulfon, Diäthylsulfon, Diisopropylsulfon oder Di-n-propylsulfon gehören.
Man verwendet das inerte, polare, organische Lösungsmittel zweckmässig in einer Menge, die ausreichend ist, um das Sulfonamidsalz und den trisubstituierten Harnstoff zu lösen. Die Isolierung des entstandenen Sulfonylharnstoffes geschieht in der Weise, dass man zuerst die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt, dann den pH-Wert der wässerigen Lösung entsprechend auf einen basischen Wert einstellt und danach die basische wässerige Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, damit das als Nebenprodukt entstandene sekundäre Amin entfernt wird. Das Endprodukt lässt sich dann von der basischen wässerigen Schicht leicht in der Weise scheiden, dass man dieser Schicht soviel Säure hinzugibt, dass der Sulfonylharnstoff ausfällt.
Eine besondere Ausführungsform des Verfahrens besteht in der Verwendung eines Mononatriumsalzes des Sulfonamids in einem inerten, polaren, organischen Lösungsmittel. Diese Menge des Sulfonamids wird hiebei so bemessen, dass sich ein Molverhältnis von Sulfonamid zu dem trisubstituierten Harnstoff vorzugsweise von etwa l : l bis l : 3 ergibt, jedoch lassen sich auch mit im wesentlichen äquimolaren Verhältnissen zufriedenstellende Ergebnisse erzielen. Der trisubstituierte Harnstoff wird zweckmässig im Überschuss angewendet, da dadurch das Gleichgewicht nach der Seite des Reaktionsproduktes hin verschoben wird. Dies ist insofern vorteilhaft, als der überschüssige trisubstituierte Harnstoff nach Beendigung der Reaktion leicht entfernt werden kann.
Zur Gewinnung der gewünschten Sulfonylharnstoffe verdünnt man beispielsweise die Reaktionslösung zuerst mit Wasser in einer Menge, die mindestens das zehnfache des Volumens des Reaktionsgemisches ausmacht und stellt die erhaltene wässerige Lösung oder Schicht, die zunächst abgetrennt wird, durch Zugabe einer geeigneten Base, z. B. eines Alkylimetall- oder Erdalkylimetallhydroxyds, -carbonats oder - bicarbonats, auf einen pH-Wert von über 8 ein, zweckmässig mit Natriumhydroxyd, das leicht im Handel erhältlich und billig ist. Gewöhnlich verwendet man eine 10% ige wässerige Natriumhydroxyd-Lösung.
Nach der pH-Einstellung extrahiert man die basische wässerige Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkyläther oder einem halogenierten niederen Kohlenwasserstoff, um das als Nebenprodukt erhaltene Diarylamin zu entfernen. Das als Nebenprodukt erhaltene sekundäre Amin kann auch, wenn es sich um einen festen Stoff handelt, durch Filtrieren aus dem basischen wässerigen Medium entfernt werden. Die Sulfonylharnstoffe, die etwas saurer Natur sind,
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Zugabe von Salzsäure oder Eisessig, ausgefällt werden können.
Das erhaltene Produkt wird dann gereinigt, was entweder durch Umkristallisation aus einem nichtpolaren organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol oder durch Wiederausfällen des Produktes aus einer 5% igen wässerigen Natriumcarbonat-Lösung mit einer verdünnten Mineralsäure, z. B. verdünnter Salzsäure, geschehen kann. Das letztere Verfahren ist insofern vorzuziehen, als es bei Raumtemperatur durchgeführt werden kann, wodurch eine Zersetzung des Produktes vermieden wird.
Die Ausgangsstoffe des Verfahrens sind entweder bekannte Verbindungen, wie sie bei den bisherigen Verfahren verwendet wurden, oder solche, die im Handel erhältlich sind, oder Verbindungen, die sich nach Standard-Verfahren leicht herstellen lassen. So lassen sich z. B. die Arylsulfonamiden leicht durch Ammonolyse der entsprechenden Sulfonylchloride herstellen. Letztere werden entweder direkt durch Behandlung der substituierten, das Ausgangsprodukt bildenden Aryl-Verbindungen mit Chlorsulfonsäure oder aus den entsprechenden Arylsulfonsäure-Natriumsalzen hergestellt, von denen ein grosser Teil im Handel erhältlich ist. Es sei erwähnt, dass die Alk1limetallsalze der vorerwähnten Sulfonamide sehr leicht nach einem einfachen Verfahren hergestellt werden können, indem man z.
B. das Sulfonamid in einem wasserfreien Alkanol mit mindestens einer äquivalenten Menge des gewünschten Alkalimetallalkoxydes einige Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Das Ausgangsmaterial wird hiebei in fast quantitativen Ausbeuten erhalten. Die so erhaltenen Monoalkalimetallsalze lassen sich dann auf bequeme Weise durch Ausfällen mit einem geeigneten Fällungsmittel, z. B. einem beliebigen verhältnismässig nichtpolaren, organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Chloroform usw. aus der Reaktionslösung isolieren. Die Erdalkalimetallsalze können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
Das andere Hauptausgangsmaterial des neuen Verfahrens, nämlich der N, N-diaryl-N'-monosubsti- tuierte Harnstoff, kann gemäss nachstehender Reaktion, die an Hand des von Reudel inRecuel des Travaux Chimiques" des Pays-Bas, Band 33, Seite 64 (1944) beschriebenen Verfahrens nachstehend erläutert wird, hergestellt werden.
(R'N-COCI+R'NH,-- (R"), NCONHR'+HC1
Die beiden in vorstehender Gleichung aufgeführten Reaktionsteilnehmer sind entweder im Handel erhältlich oder aber auf einfache Weise aus leicht erhältlichen Ausgangsstoffen nach klassischen organischen
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Verfahren von Houben-Weyl Die Methoden der organischen Chemie"4. Ausgabe, Band 8, Seite 117 (1952) herzustellen.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 1, 07 g (0, 005 Mol) des Mononatriumsalzes des p-Chlorbenzolsulfonamids und 2, 54 g (0, 01 Mol) N, N-Diphenyl-N'-n-propylharnstoff in 10 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid wurde 16 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die bernsteinfarbige Reaktionslösung wurde dann gekühlt, mit 200 cm3 Wasser verdünnt und die wässerige Lösung mit 10%gem Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht. Danach wurde die alkalische Lösung mit Diäthyläther extrahiert, um das als Nebenprodukt erhaltene Diphenylamin zu entfernen. Die erhaltene wässerige Schicht wurde filtriert und das Filtrat langsam in eine gekühlte Lösung von überschüssiger Salzsäure gegossen. Das so ausgefällte Produkt wurde dann durch Filtrieren gewonnen, gründlich mit kaltem Wasser gewaschen und anschliessend an der Luft getrocknet.
Man erhielt 1, 2 g (88%) eines farblosen kristallinen Materials mit einem Schmelzpunkt zwischen 126 und 129 C. Die weitere Reinigung dieses Stoffes durch Umkristallisieren aus Benzol oder durch Wiederausfällen aus einer 5% igen wässerigen Natriumcarbonatlosung mit Eisessig ergab einen reinen N-(p-chlorbenzolsulfonyl)-N'-m-propylharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 129-129, 8 C. Bei Vermischung mit einer authentischen Probe dieses Stoffes wurde keine merkliche Schmelzpunkterniedrigung festgestellt (Mischschmelzpunkt 127,5-129 C).
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C10H13ClN2O3S: <SEP> C <SEP> = <SEP> 43, <SEP> 40 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 74 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 12. <SEP>
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Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 43, <SEP> 19 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 70 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 32. <SEP>
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: <SEP> bsAnalyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C8H9ClN2O3S: <SEP> C <SEP> = <SEP> 38,64; <SEP> H <SEP> = <SEP> 3,65.
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 39, <SEP> 31 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 70. <SEP>
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Wenn das Mononatriumsalz des p-Chlorbenzolsultonamids mit N, N-diphenyl-N'-äthylharnstoff umgesetzt wurde, so erhielt man als Produkt N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N-äthylharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 147,5-148 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CssHuC1N203S <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 41, <SEP> 14 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 22. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 39, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 15. <SEP>
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Es wurden ferner noch folgende Produkte nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt :
Das Mononatriumsalz des p-Chlorbenzolsulfonamids wurde mit N, N-Diphenyl-N'-n-butylharnstoff unter Bildung von N- (p-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff umgesetzt. Schmelzpunkt 104, 2 bis 104, 8 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CllHigCIN2OgS <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 47, <SEP> 28 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 62. <SEP>
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Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 47, <SEP> 47 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 79. <SEP>
<tb>
Die Umsetzung des Mononatriumsalzes des p-Chlorbenzolsulfonamids mit N, N-Diphenyl-N'-t-
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<tb> (p-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-t-butylharnstoff,Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C11H15ClN2O3S: <SEP> C <SEP> = <SEP> 47,28; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 62. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 47, <SEP> 68 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 81. <SEP>
<tb>
Das Mononatriumsalz des p-Chlorbenzolsulfonamids wurde mit N,N-Diphenyl-N'-n-amylharnstoff unter Bildung von N- (p-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-n-amylharnstoff umgesetzt. Schmelzpunkt 115, 8 bis 116, 4 C.
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<tb>
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C12H17ClN2O3S: <SEP> C <SEP> = <SEP> 48,97; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,01.
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 50, <SEP> 00 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 19. <SEP>
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Durch Umsetzung des Mononatriumsalzes des p-Chlorbenzolsulfonamids mit N,N-Diphenyl-N'cyclohexylharnstoff wurde N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff erhalten. Schmelzpunkt 161-161, 50 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CigHCINsOgS <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 49, <SEP> 28 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 41 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 84. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 49,14; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 55 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 76. <SEP>
<tb>
Das Mononatriumsalz des p-Chlorbenzolsulfonamids wurde mit N,N-Diphenyl-N'-phenylharnstoff unter Bildung von N- (p-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-phenylharnstoff umgesetzt. Schmelzpunkt 179, 5 bis 180, 4 C.
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<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C13H11ClN2O3S: <SEP> C <SEP> = <SEP> 40, <SEP> 24 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 57. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> :"C <SEP> = <SEP> 50, <SEP> 47 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 67. <SEP>
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Die Umsetzung des Mononatriumsalzes des p-Chlorbenzolsulionamids mit N,N-Diphenyl-N'-pChlorphenylharnstoff ergab N-(p-chlorbenzolsulfonyl)-N'-p-chlorphenylharnstoff. Schmelzpunkt 182, 5 bis 183, 2 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> ClaHioCIOS <SEP> : <SEP> G <SEP> = <SEP> 45, <SEP> 23 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 92. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 45, <SEP> 26 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 90. <SEP>
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<tb> N-Diphenyl-N'-Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C14H13ClN2O3S: <SEP> C <SEP> = <SEP> SI, <SEP> 77 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 03 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 63. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 51, <SEP> 39 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 04 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 83. <SEP>
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Durch Umsetzung des Mononatriumsalzes des p-Chlorbenzolsulfonamids mit N, N-diphenyl-N'- p-anisylharnstoff wurde N-(p-chlorbenzolsulfonyl)-N'-p-anisylbarnstoff in 98%iger Ausbeute erhalten.
Schmelzpunkt 172-173 0 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C14H13ClN2O4S; <SEP> C <SEP> = <SEP> 49,34; <SEP> H <SEP> = <SEP> 3,84; <SEP> N <SEP> = <SEP> 8,22.
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 49, <SEP> 41 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 98 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 38. <SEP>
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Beispiel 3 : Das Verfahren des Beispiels l wurde wiederholt, nur dass als Ausgangsstoff p-Fluorbenzolsulfonamid verwendet wurde. Man erhält durch Umsetzung dieser Verbindung mit N, N-diphenyl-N'-n- propylharnstoff N- (p-fluorbenzolsulfonyl)-N'-n-propylharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 133-134 C.
In ähnlicher Weise erhält man durch Umsetzung von p-Fluorbenzolsulfonamid mit N, N-diphenyl- N'-n-butylharnstoff N-(p-fluorbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 102, 5 bis 103. 30 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C11H15FN2O3S: <SEP> C <SEP> = <SEP> 48, <SEP> 16 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 51. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 48, <SEP> 36 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 62. <SEP>
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Beispiel 4: Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde angewandt, nur dass als Ausgangsmaterial
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N-punkt 152-153 C.
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<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CuHNgOgS <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 51, <SEP> 54 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 93. <SEP>
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Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 51, <SEP> 54 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 00 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 92. <SEP>
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Das Mononatriumsalz des p-Toluolsulfonamids wurde mit N, N-diphenyl-N'-t-butylharnstoff umgesetzt. Hiebei wurde N- (toluolsulfonyl)-N-t-butylharnstoff in 79% iger Ausbeute erhalten. Schmelzpunkt 164-165 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CisHigNaOsS <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 53, <SEP> 31 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 36. <SEP>
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Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 52, <SEP> 88 <SEP> HH <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 77 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 66. <SEP>
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Das Mononatriumsalz des p-loluolsultonamids wurde mit N,N-diphenyl-N'-cyclohexylharnstoff umgesetzt. Erhalten wurde N-(p-toluolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff in 94%iger Ausbeute. Schmelzpunkt 174-174, 7 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CHNsOsS <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 36, <SEP> 73 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 80 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 45. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 56, <SEP> 68 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 70 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 55. <SEP>
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Beispiel 5 : (Verfahren wie in Beispiel 1).
Die Umsetzung des Mononatriumsalzes des Benzolsulfonamids mit N,N-diphenyl-N'-allylharnstoff ergibt N-benzolsulfonyl-N'-allylharnstoff. Die Umsetzung des Mononatriumsalzes des p-Chlorbenzol- sulfonamids mit N,N-diphenyl-N'-2-amylenharnstoff ergibt N-(p-chlorbenzolsulfonyl)-N'-2-amylenharnstoff. Die Umsetzung des Mononatriumsalzes des p-Brombenzolsulfonamids mit N, N-diphenyl- N'-2-octylenharnstoff ergibt N-(p-brombenzolsulfpnyl)-N'-2-octylenharnstoff. Die Umsetzung des Mononatriumsalzes des p-Toluolsulfonamids mit NN-diphenyl-N'-cyclopropylharnstoff ergibt N- (ptoluolsulfonyl)-N'-cyclopropylharnstoff.
Die Umsetzung des Mononatriumsalzes des p-Methoxybenzolsulfonamids mit N, N-Diphenyl-N'-cyclopropylmethylharnstoff ergibt N- (p-methoxy-benzolsulfonyl)-
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N-diphenyl-N'-cyclopentyläthylharnstoffharnstoff.
Beispiel 6 : (Verfahren wie in Beispiel 1).
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N-diphenyl-N'-n-benzolsulfonyl)-N'-n-propylharnstoff. In der gleichen Weise wurden N, N-di (p-tolyl)-N'-n-propylharn- stoff, N,N-di(p-anisyl)-N'-propylharnstoff,N,N-di(α-naphthyl)-N'-n-propylharnstoff und N,N-di(ssnaphthyl)-N'-n-propylharnstoff mit dem Mononatriumsalz des p-Chlorbenzolsulfonamids unter Bildung des gleichen Produktes umgesetzt. In allen Fällen waren die erzielten Ausb euten im wesentlichen die gleichen wie in Beispiel 1.
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:Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CHN. <SEP> O <SEP> S <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 53, <SEP> 31 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 36. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 53, <SEP> 18; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,85; <SEP> N <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 62. <SEP>
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punkt 190-190, 5 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CigHNsOgS <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 54, <SEP> 90 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 09 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 84. <SEP>
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Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 55, <SEP> 50 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 13 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 04. <SEP>
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Das Mononatriumsalz des 3, 4-Dichlorbenzolsulfonamids wurde mit N, N-diphenyl-N'-n-propylharnstoff umgesetzt. Erhalten wurde N-(3,4-dichlorbenzolsulfonyl)-N'-n-propylharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 145, 5-146O c.
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CioHClNsOgS <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 38, <SEP> 59 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 00. <SEP>
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Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 38, <SEP> 58 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 90 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 07. <SEP>
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Schliesslich wurde das Mononatriumsalz des 3-Chlor-p-toluolsulfonamids mit N, N-Dipheny1-N'- n-butylharnstoff unter Bildung von N-(3-Chlor-p-toluolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff umgesetzt. Schmelzpunkt 147-148 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CHCINsOgS <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 47, <SEP> 28 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 62 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 19. <SEP>
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Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 47, <SEP> 53 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 62 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 17. <SEP>
<tb>
Beispiel 9 : Die Umsetzungen wurden wie in Beispiel 1 durchgeführt, nur wurde an Stelle von Mononatriumsalz das Monokaliumsalz der betreffenden Verbindung verwendet. So wurde z. B. das Monokaliumsalz des p-Chlorbenzolsulfonamids mit N,N-diphenyl-N'-n-propylharnstoff unter Bildung
EMI5.7
gleichen Produktes umgesetzt. In allen Fällen lagen die Ausbeuten im wesentlichen in dem gleichen Grössenbereich wie in Beispiel 1.
Weiterhin wurde das Calciumsalz der p-Chlorbenzolsulfonamids nach dem obigen Verfahren mit N, N-diphenyl-N'-n-propylharnstoff unter Bildung von N- (p-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-n-propylharnstoff umgesetzt. Ebenso wurden das Strontiumsalz und das Bariumsalz des p-Chlorbenzolsulfonamids mit N, N-Diphenyl-N'-n-propylharnstoff unter Bildung des gleichen Produktes umgesetzt. Auch hier waren die Ausbeuten etwa die gleichen wie in Beispiel 1.
Beispiel 10 : In diesem Beispiel wurde die Reaktion genau wie oben, jedoch in andern inerten, polaren, organischen Lösungsmitteln, z. B. Diäthylformamid, Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Diäthylsulfoxyd, Diisopropylsulfoxyd, Di-n-propylsulfbxyd, Dimethylsulfon, Diäthylsulfon, Diisopropylsulfon oder Di-n-propylsulfon, durchgeführt. Die erzielten Ausbeuten waren in allen Fällen etwa die gleichen wie in den vorhergehenden Beispielen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel
RSO2NHCONHR', worin R einen Arylrest, wie ein Phenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-p-Bromphenyl, p-Nitrophenyl-, p-Acetylaminophenyl-, p-Tolyl-, p-Anisyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl- oder eine 3-Chlor-p-tolyl-Gruppe und R'eine Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Tolyloder p-Anisylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen oder aber eine niedere Alkylengruppe mit 3-8 C-Atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 C-Atomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-9 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Monoalkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz eines Sulfonamids der allgemeinen Formel RS02NH2, in der R obige Bedeutung hat, in einem niederen N,
N-dialkylsubstituierten Derivat eines niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffcarboxamids, eines niederen Dialkylsulfoxyds oder eines niederen Dialkylsulfons als inertes polares, Lösungsmittel mit einem trisubstituierten Harnstoff der allgemeinen Formel (R") 2NCONHR', in der R'obige Bedeutung hat und R" einen Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Tolyl-, p-Anisyl-, a-Naphthyl- oder -Naphthylrest darstellen, etwa #-18 Stunden bei ungefähr 20-150 C umsetzt.