DE2804097A1 - 1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1- piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsaeure, ihre hydrate und salze mit saeuren - Google Patents
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Description
u.Z.: M 569
Case: 5460
Case: 5460
KYORIN SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA
Tokyo, Japan
Tokyo, Japan
w 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro~7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure,
ihre Hydrate und Salze mit Säuren "
Nalidixinsäure, d.h. i-Ethyl-7-methyl-i,8-naphthyridin-4-on-3-carbonsäure
ist ein wertvolles Antibiotikum, dessen antibakterielles Wirkungsspektrum gram-negative Kokken und
gram-negative Bakterien mit Ausnahme der meisten Stämme von Pseudomonas aeruginosa umfaßt. Resistent sind gram-positive
Keime, Mycobakterien, Pilze und Viren.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure,
ihre Hydrate und Salze mit Säuren zu schaffen, deren antibakterielles Wirkungsspektrum sowohl gram-positive als auch
gram-negative Bakterien, einschließlich Pseudomonas aeruginosa umfaßt.
Diese Aufgabe wird gemäß dem Gegenstand der Patentansprüche 1 bis 3 gelöst.
Die 1-Ethyl-6-f luor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl )-4-oxochinolin-3-carbonsäure
wird durch Umsetzen von Piperazin mit 1 -Ethyl-6-f luor-7-chlor-1, 4^11^^-4-0X0011^01^-3-03^0^
säure in Abwesenheit oder Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Wasser, einem Alkohol, Pyridin, Picolin, N,N-Dime-
809847/0624
thylformamid,Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid,
bei Temperaturen von 15 bis 2000C, vorzugsweise 100 bis 1800C, hergestellt. Gegebenenfalls wird die erhaltene
Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt. Zur Salzbildung können anorganische oder organische
Säuren verwendet werden. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren,
wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie
Bernsteinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Gemisch von 1,9 g 1-Ethyl-6-fluor-7-chlor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,
15g Piperazin-hexahydrat und 15 ml
Wasser wird in einem Bombenrohr 16 Stunden auf 1700C erhitzt.
Nach beendeter Umsetzung wird das Bombenrohr geöffnet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter
Salzsäure versetzt, auf 1000C erhitzt und die erhaltene
heiße Lösung filtriert. Das FiItrat wird zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird in lOprozentiger Natronlauge gelöst und mit Essigsäure neutralisiert. Die entstandene Fällung
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert. Es wird das 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäurepentahydrat
als farbloses Pulver vom F. 226 bis 227°C erhalten.
Massenspektrum m/e: 319 (M ).
Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung wird unter vermindertem
Druck bei 100 bis 2000C getrocknet. Es wird die wasserfreie 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
als farbloses Pulver vom F. 215
809847/0624
Γ · Π
bis 220°C erhalten.
Massenspektrum m/e: 319 (M+), 275 (M+-CO2).
Beispiel 3
.5 Die gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellte Verbindung wird in
Ethanol gelöst und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit
Ethanol gewaschen und getrocknet. Es wird das 1-Ethyl-6-£luor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure-
Ethanol gelöst und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit
Ethanol gewaschen und getrocknet. Es wird das 1-Ethyl-6-£luor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure-
hydrochlorid in farblosen Nadeln erhalten, die oberhalb 3000C
schmelzen. | F; ber.: | 54 | C | H | 11 | N |
gef.: | 53 | ,01 | 5,38 | 11 | ,81 | |
C16H19O3N3Cl | ,85 | 5,43 | ,62 | |||
Ein Gemisch von 22 «g 1-Ethyl-6-fluor-7-chlor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
und 160 g Piperazin-hexahydrat wird 18 1/2 Stunden in einem Autoklaven auf 135 bis 145°C erhitzt.
Nach beendeter Umsetzung wird der Autoklaveninhalt zur Trockene eingedampft und der Rückstand in lOprozentiger Natronlauge
gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert und die entstandene Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
in 30prozentiger Essigsäure gelöst und filtriert.
Das FiItrat wird mit lOprozentiger Natronlauge neutralisiert.
Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und
Ethanol gewaschen und 90 Minuten unter vermindertem Druck bei 140 bis 145°C getrocknet. Es werden 14 g (54 % d.Th.) 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbon- säure als farbloses Pulver vom F. 227 bis 2280C erhalten.
Die Verbindung wird in lOprozentiger Natronlauge gelöst und
mit Essigsäure neutralisiert. Die entstandene Fällung wird
mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Es
wird das 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure-pentahydrat als farbloses Pulver vom
F. 226 bis 227°C erhalten.
Ethanol gewaschen und 90 Minuten unter vermindertem Druck bei 140 bis 145°C getrocknet. Es werden 14 g (54 % d.Th.) 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbon- säure als farbloses Pulver vom F. 227 bis 2280C erhalten.
Die Verbindung wird in lOprozentiger Natronlauge gelöst und
mit Essigsäure neutralisiert. Die entstandene Fällung wird
mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Es
wird das 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure-pentahydrat als farbloses Pulver vom
F. 226 bis 227°C erhalten.
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6H18°3N3F- | 5H2O; | ber.: | - 6 | - | H | 10 | 2804097 | N | |
gef.: | C | 6,89 | 10 | ,26 | |||||
C1 | 46 | ,94 | 6,68 | ,30 | |||||
47 | ,34 | ||||||||
B'e i s ρ i e 1 5 Ein Gemisch von 0,45 g 1-Ethyl-6-fluor-1 ^-dihydro-?- (1 -piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäuTe,
0,73 g Piperazin und 4 ml ß-Picolin wird 8 Stunden auf 140 bis 1450C erhitzt.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Es werden 0,34 g (64 % d. Th.)
1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
als farbloses Pulver vom F. 224 bis 226°C erhalten.
Es ist bekannt, daß viele Arzneistoffe, wie Chinioform,
d.h. 8-Hydroxy-7-jod-5-chinolinsulfosäure, und Ethambutol,
die mit Metallionen in vivo Komplexe bilden, unerwünschte Nebenwirkungen zeigen. Nalidixinsäure bildet bei der Umsetzung
mit Eisen(III)-ionen einen Metallkomplex; Chem. Abstr., Bd. 62 (1965), 1560Oh. Beim Vermischen von Nalidixinsäure
mit 1/3 Moläquivalent Eisen(III)-chlorid-hexahydrat in Gegenwart
von 1 Moläquivalent Natriumhydroxid in Wasser verschieben sich die Absorptionsmaxima der Nalidixinsäure
bei 256 und 326 nm gegen kürzere Wellenlängen bei 248 und 311 nm, und es wird ein 3 : 1 Eisen(III)-metallkomplex der
Nalidixinsäure erhalten.
Die Verbindungen der Erfindung bilden bei der Umsetzung mit Eisen(III)-ionen unter den vorstehend aufgeführten Bedingungen
keine Metallkomplexe.
Die Eignung der Verbindung der Formel I, ihrer Hydrate und Salze als Antibiotika geht aus den nachstehenden Versuchen
hervor.
35
35
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Γ "I
1
Versuch
Die minimale Hemmkonzentration (MHK) der 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-y-(1
-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-cart>onsäure (A)
5 wird nach der Agarverdünnungs-Strichmethode gegenüber vier
Stämmen von Pseudomonas aeruginosa und anderen pathogenen
Keimen "bestimmt und mit den MHK-Werten anderer Antibiotika
verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
8098 4 7/0624
- 8 Tabelle I
Keimspezies
Gram-MHK-Wert inyug/mli
Verbind
?PA
NA
GH
CBPG
Bacillus subtilis PCI 219
Staphylococcus aureus 209P
Sta. aureus ATCC 14775
Streptococcus pyogenes HD 692 Str. pyogenes S-8
Str. faecalis IID 682
Diplococcus pneumoniae HD 552 Corynebacteriuta pyogenes IID 548 Mycobactcrium phlei IFO "3142 Ky. sciegmatis IFO 3083
Escherichia coil NIHJ
E. coli ATCC 10536
Proteus vulgaris IFO 3167
Pr. vulgaris XK Denken
Klebsiella pneuaoniae IFO 3512 Salaonella enteritidis HD 604 Shigella sonnei HD 969
Haeaiophilus influenzae IID 986 Neisseria perflava HD 856
Pseudoconas aeruginosa V-I
Ps. aeruginosa IFO 12689
Ps. aeruginosa HD 1210
Ps. aeruginoca.IID 1130
Staphylococcus aureus 209P
Sta. aureus ATCC 14775
Streptococcus pyogenes HD 692 Str. pyogenes S-8
Str. faecalis IID 682
Diplococcus pneumoniae HD 552 Corynebacteriuta pyogenes IID 548 Mycobactcrium phlei IFO "3142 Ky. sciegmatis IFO 3083
Escherichia coil NIHJ
E. coli ATCC 10536
Proteus vulgaris IFO 3167
Pr. vulgaris XK Denken
Klebsiella pneuaoniae IFO 3512 Salaonella enteritidis HD 604 Shigella sonnei HD 969
Haeaiophilus influenzae IID 986 Neisseria perflava HD 856
Pseudoconas aeruginosa V-I
Ps. aeruginosa IFO 12689
Ps. aeruginosa HD 1210
Ps. aeruginoca.IID 1130
0y. 39 0.78
I7 56 3.13 1.56 3,13
12,5 3r13
0;39
1,56
0,10
0,05
0,05
0j20
0j05
0,20
0;10
0,05
0,05
0,39
1T56
1,56
0,78 6.25 25 100 >100 >100
>100 100 12.5 50 1.56 1.56 3.13 6.25 1.56 12.5 1.56 3.13 1.56 12.5
25 50 25
6.25 100 >1CO >100 >100
>100
100 >100
3713 3,13
•V3
3,13
1.56
12;5 1,56 1,56 1,56
100 >200 >200 >200
0^10 0.10 0,10 6;25
6,25 50
12,5
0;39 0.39 0,20
0.10
O7 1.56
0.78 1.56
0,78 0,78 12,5 12,5 3,13
0.39 0.39 6;25 0.10 0,10 100
0.39
0.78 | 0^20 |
6,25 | >200 |
O7 20 | 6.25 |
1,55 1.56
6,25
0,39
>200 12,5 1,56 O7 1;
1V
100
ICO 200
Die Abkürzungen haben folgende Bedeutung: PPA = Pip elaidinsäure; NA = Nalidixinsäure; GM
CBPC = Carbenicillin.
809847/0624 Gentamicin;
Γ · Π
Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß das antibakterielle Wirkungsspektrum
der Nalidixinsäure und Pipemidinsäure gram-negative Keine umfaßt und die Verbindungen gegenüber zahlreichen gram-positiven
Keimen und Stämmen von Pseudomonas aeruginosa, die gramnegativ
sind, inaktiv sind. Die Verbindung der Erfindung ist aktiver als Nalidixinsäure und Pipemidinsäure sowohl gegenüber
gram-positiven als auch gram-negativen Keimen. Ferner ist die Verbindung aktiver als ßentamycin und Carbenicillin gegenüber
gram-negativen Keimen, einschließlich Pseudomonas aeruginosa. Die Verbindung der Erfindung zeigt ein breites
WirkungsSpektrum gegenüber gram-positiven und gram-negativen
Keimen, sogar gegenüber solchen Keimen, die gegenüber Nalidixinsäure, Pipemidinsäure und Carbenicillin nicht
empfindlich sind.
Versuch 2
Männliche, 6 Wochen alte Mäuse des ddY-Stammes mit einem Körpergewicht
von 28 bis 33 g werden durch intraperitoneale Injektion mit einer Suspension von Pseudomonas aeruginosa
HD 1210 in 0,5 ml Hirn-Herz-Infusionsbrühe (Eiken) mit 5 %
Mucin infiziert, . 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
(Verbindung A) und Pipemidinsäure werden jeweils in 0,5prozentiger Carboxymethylcelluloselösung
suspendiert. Carbenicillin wird in Wasser gelöst. Die zu untersuchenden Verbindungen werden den
Mäusen zweimal gegeben, und zwar unmittelbar nach der Infektion sowie 6 Stunden später. Die therapeutische Wirkung der
Verbindungen wird aus der Überlebensrate bestimmt. Die Wirksamkeit
der Verbindungen wird durch die EDcq (berechnet
durch Probit-Analyse bei einer Vertrauensgrenze von 95 %)
nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
809847/0624
Testverbindung
Belastungs- ED50, ms/kg
Infektion; ,qg „, Vertrauens_
Zellen/Maus %ΐ£ΙΤ *
90 mg/kg
Verbindung A
Pipemidinsäure
Carbenicillin
3,5 x 10** 98,0 (79,7 - 120,5) 185
3,5 x 104 400 (317 - 504 ) 1120 3,5 x 104 800 (630 - 1 016) 1430
Verbindung A und Pipemidinsäure werden oral gegeben, während Carbenicillin subcutan injiziert wird.
Aus Tabelle II ist ersichtlich, daß die Verbindung A die Mäuse wirksam gegen die Pseudomonas aeruginosa Infektion
schützt. Die Verbindung ist wirksamer als Pipemidinsäure und Carbenicillin. Die LD10 der Verbindung A beträgt bei Mäusen
mehr als 4 g/kg. Der Quotient
21,6.
21,6.
zu EDq0 beträgt mehr als
Versuch 5
Bestimmung der Wirkung gegen aufsteigende Infektion der Nieren bei Mäusen mit Escherichia coli
Für die Versuche werden weibliche, 6 Wochen alte Mäuse des ddY-Stammes mit einem Körpergewicht von 22 bis 26 g verwendet.
Die Mäuse werden mit Natriumpentobarbital anästhetisiert. In die Harnleiter werden 0,04 ml einer Suspension von
Escherichia coli NIHJ JC-2 in Tryptosoyabrühe (Nissan) instilliert, indem man 6 Stunden die Mäuse in Kunststoffröhrchen
mit einem Durchmesser von 25 mm beläßt und den Ausgang des Harnleiters abklammert.
Die Verbindung A, Nalidixinsäure und Pipemidinsäure werden jeweils in 0,5prozentiger Carboxymethylcelluloselösung suspendiert.
Die Lösungen werden 3 Stunden nach der Infektion oral gegeben. 48 Stunden nach der Infektion werden die Mäuse
getötet. Die Nieren werden aseptisch entfernt und in zwei Hälften geteilt. Die beiden Hälften werden auf eine Agar-
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platte gepreßt und ausgestrichen, die Desoxycholsäuremedium
(Nissan) enthält. Die therapeutische Wirkung jeder Verbindung wird aus der fehlenden Vermehrung der Testkeime auf der
Agaroberfläche nach 20stündiger Inkubation bei 37° C berechnet.
Es wird die EDcn durch Probit-Analyse und bei einer 95prozentigen
Vertrauensgrenze berechnet. Die Ergebnisse sind in
Tabelle III zusammengefaßt.
Tabelle III | ED50, mg/kg (95 % Vertrauens grenze ) |
( 8,6 - (45,3 - (51,0 - |
mg/kg | |
15,0 86,0 74,0 |
- 26,3) - 163) - 107) |
61 345 235 |
||
Testverbindung | Belastungs infektion; Zellen/Maus |
|||
Verbindung A Nalidixinsäure Pipemidinsäure |
3,2 χ 107 3,2 x 107 3,2 χ 107 |
|||
Aus Tabelle III ist ersichtlich, daß die Verbindung A wirksam gegen aufsteigende Niereninfektion mit Escherichia coli
in Mäusen ist. Die Verbindung A ist aktiver als Nalidixinsäure und Pipemidinsäure.
Die LD10 der Verbindung A beträgt mehr als 4 g/kg in Mäusen
und der Quotient LD10 zu EDg0 beträgt mehr als 65,6.
Versuch 4
Bestimmung des Serumspiegels der Verbindung A in Ratten Der Serumspiegel der Verbindung A wird mikrobiologisch bestimmt.
Nähragar wird erwärmt und geschmolzen. Der geschmolzene
Agar wird mit Escherichia coli NIHJ JC-2 beimpft und gründlich vermischt. 5 ml des Gemisches werden in eine Petrischale
gegeben. Nach dem Erstarren des Agars werden auf den Agar Zylinder aufgesetzt, die mit Serumproben gefüllt werden.
Hierauf wird die Agarplatte 20 Stunden bei 37°C inkubiert.
Es wird der Durchmesser der Hemmzone bestimmt.
809847/0624
- 12 -
Das Serum wird 30 Minuten, 1,2,4 und 6 Stunden nach oraler Gabe der Verbindung A an Ratten entnommen. In Tabelle IV
sind die Serumspiegel der Verbindung A nach einer einzigen oralen Gabe von 50 mg/kg zusammengefaßt.
Tabelle | IV | |
Zeit nach Verabfolgung |
r Std. | Serumspiegel der Ver bindung A. μ g/ml |
0,5 1 2 4 6 |
0,87 +0,11 0,77 + 0,13 0,52 + 0,10 0,23 + 0,02 0,11 + 0,01 |
Die Verbindung A wird rasch resorbiert und 30 Minuten nach der oralen Gabe ist die ρeak-Konzentration erreicht. Die
antibakterielle Aktivität der Verbindung A wird durch das Serum nicht vermindert.
Versuch 5
nach oraler Verabfolgung an Ratten
Der Serumspiegel der Verbindung A bei Ratten 30 Minuten nach oraler Verabfolgung ist in Tabelle V angegeben. Die
Konzentration der Verbindung A im Serum wird mikrobiologisch gemäß Versuch 4 bestimmt. Die antibakterielle Aktivität der
Verbindung A wird durch Serum nicht vermindert. Der Serumspiegel der Verbindung A ist dosisabhängig. In Tabelle V
sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
809847/0624
Γ "I
- 13 -
Dosis, mg/kg Serumspiegel der Verbindung A, ,ug/ml
Mittelwert +_ Standard-
fehler ~
25 0,31 + 0,04
50 0,87 + 0,11
100 1,42 + 0,23
200 2,23 + 0,30
400 3,37 + 0,35
Versuch 6
Bestimmung des Konzentrationsverhältnisses der Verbindung A
.,_ im Serum zum MHK-Wert bei pathogenen Keimen nach oraler Gabe
von 50 mg/kg; an Ratten.
Die Konzentrationsverhältnisse der Verbindung A, Nalidixinsäure und Pipemidinsäure im Rattenserum zu den MHK-Werten
gegenüber pathogenen Keimen sind in den Figuren 1 bis 3 wiedergegeben.
Aus den Figuren 1 bis 3 ist ersichtlich, daß die Verbindung A rasch resorbiert wird, und daß die Serumkonzentrationen
18 mal höher liegen als die MHK-Werte gegenüber Escherichia coli 30 Minuten und 2 mal höher liegen 6 Stunden nach oraler
Verabfolgung. Andererseits sind die Konzentrationsverhältnisse von Nalidixinsäure und Pipemidinsäure geringer als
die der Verbindung A und die Serumspiegel der Pipemidinsäure bleiben nur während 2 Stunden nach oraler Verabfolgung
aufrechterhalten.
Es ist zu erwarten, daß die Verbindung A bei Infektionen durch die vorstehend aufgeführten Keime wirksamer ist als
Nalidixinsäure und Pipemidinsäure. Außerdem ist zu erwarten, daß die Verbindung A bei Infektionen durch Pseudomonas
aeruginosa und gram-positive Keime wirksamer ist als Nalixidinsäure und Pipemidinsäure.
809847/0824
Γ " Π
- 14 -
Versuch 7
Bestimmung der Gewebekonzentration der Verbindung A in
Ratten nach einmaliger oraler Verabreichung von 50 mg/kg Die Gewebekonzentration der Verbindung A wird mikrobiologisch
gemäß Versuch 4 bestimmt. Anstelle von Serum wird ein Gewebehomogenat verwendet. Es werden 1 : 4 Homogenate in
0,15 molarem Phosphatpuffer vom pH-Wert 7,5 hergestellt.
Die Konzentration der Verbindung A wird aus einer Eichkurve der Verbindung A in 0,15 molarem Phosphatpuffer berechnet.
Die Gesamtkonzentration wird aus der Eichkurve der Verbin-*
dung A im Gewebehomogenat berechnet.
In den Tabellen VI und VII sind die Gewebekonzentrationen der Verbindung A nach einer einzigen oralen Verabreichung
von 50 mg/kg zusammengefaßt. Durch Leber- und Nierenhomogenat wird die antibakterielle Aktivität der Verbindung A vermindert.
Tabelle VI
(Freie Konzentration) Gewebespiegel, jug/g
(Freie Konzentration) Gewebespiegel, jug/g
0,5 1 2 4 6 Std.
Leber 4,1+0,9 3,7+0,6 2,5+0,5 1,2+0,2 0,7+0,1 Niere 7,4+1,4 6,8+1,2 4,4+0,6 1,9+0,2 1,0+0,1
Mittelwert +. Standardfehler
Tabelle VII
(Gesamtkonzentration) Gewebespiegel, ug/g
(Gesamtkonzentration) Gewebespiegel, ug/g
0,5 1 2 4 6 Std.
Leber 9,0+1,9 7,9+1,2 5,4+1,0 2,6+0,4 1,5+0,2
Niere 11,1 + 2,1 10,3 + 2,0 6,5+0,9 3,5+1,0 1,4+0,1
Mittelwert + Standardfehler
35
35
809847/0624
280A097
Versuch 8
Bestimmung des Gewebespiegels der mit C-markierten Verbindung A an Ratten nach oraler Gabe
Die Verteilung der Verbindung A wird an Ratten untersucht, denen oral eine einzige Dosis von 50 mg der C-markierten Verbindung A pro kg verabfolgt wurde. In Tabelle VIII sind die Gewebespiegel der Verbindung A 30 Minuten nach Verabfolgung zusammengefaßt.
Die Verteilung der Verbindung A wird an Ratten untersucht, denen oral eine einzige Dosis von 50 mg der C-markierten Verbindung A pro kg verabfolgt wurde. In Tabelle VIII sind die Gewebespiegel der Verbindung A 30 Minuten nach Verabfolgung zusammengefaßt.
Gewebe 30 Minuten nach Verabfolgung
Blut 1,41 + O,44pg/Eq/ml
Lunge 1,91 ± 0,48 ug/Eq/ml
Leber 11,09 + 4,78 "
Niere 11,42 + 2,40 "
Gallenblase 15,10 + 20,28 " Knochen 0,73 + 0,28 "
Versuch 9
Bestimmung der Konzentration der Verbindung A in Galle bei Ratten nach einer einzigen oralen Verabfolgung von
50 mg/kg
Die Konzentration der Verbindung A in Galle nach einer einzigen oralen Verabreichung von 50. mg/kg an Ratten' ist in Tabelle IX zusammengefaßt. Die cumulative Wiedergewinnung ist in Tabelle X angegeben.
Die Konzentration der Verbindung A in Galle nach einer einzigen oralen Verabreichung von 50. mg/kg an Ratten' ist in Tabelle IX zusammengefaßt. Die cumulative Wiedergewinnung ist in Tabelle X angegeben.
Die Konzentration der Verbindung A, von Nalidixinsäure und Pip elaidinsäure in Galle wird mikrobiologisch gemäß Versuch
bestimmt.
Die Gallenspiegel und die cumulative Sekretion der Verbindung A sind besser als die von Nalidixinsäure und Pipemidinsäure.
Die antibiotische Aktivität der Verbindung A, von
809847/0624
Γ " -16-
Nalidixinsäure und Pipemidinsäure werden durch die Galle
nicht beeinflußt.
nicht beeinflußt.
Zeit nach Gallenspiegel, /ug/ml Mittelwert ± ftgndardder
Verab- Verbindung A Nalidixin- Pipemidinsäure folgung, säure
Std.
0-3 31.0 ± 3.5 14.7 ± 1.5 27.4 ±2.6 10
3-6 26.4 ± 3.2 16.6 ± 2.4 22.6 ± 1.7
6-24 18.9 + 1.6 9.3 ± 1.6 10.2 ± 1.2 24 - 27 6.7 ± 0.9 -* ' -*
-* nicht bestimmbar ( unter 2 ug/ml)
Zeit nach cumulative Wiedergewinnung, % Mittelwert +.
der Verab- Standardfehler
folgung, verbindung A Nalidixin- Pipemidin-
"Τ»α. squre säurt»
0-3 0.60 ± 0.06 0.29 ± 0.03 0.60 ± 0.07
0-6 1.02 ± 0.11 0.56 ± 0.05 1.01 ± 0.10
0-24 2.43 ± 0.23 1.33 ± 0.10 1.97 ± 0.09
0-27 2.50 ± 0.23 1.33 ± 0.10 1.97 ± 0.09
Versuch 10
Bestimmung der Verbindung A im Urin von Ratten und Mäusen nach oraler Verabfolgung
Die Konzentration der Verbindung A im Urin wird mikrobiologisch gemäß Versuch 4 bestimmt. Die Verbindung A geht rasch
in den Urin über, und die peak-Konzentration wird bei 0 bis 6 Stunden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle XI zusammengefaßt
.
u 809847/0Θ24
2S04097
■ | 1.56 | Zeit nach Verabfol- |
- 3 | Tabelle XI | 0,14 | Mittelwert +_ Standardfehler |
0,06 | |
Dosis, mg/kg |
gung, Std. |
- 6 | Urinspiegel | 0;14 | Maus | 0.04 | ||
0 | - 24 | Ratte | 0; 05 | 0,53 ± | O7O3 | |||
3 | - 27 | 1;36 ± | 0,01 | O7 22 ± | 0;02 | |||
3.13 | 6 | - 3 | 0,93 ± | 0;55 | O7 04 ± | 0,19 | ||
24 | - 6 | 0; 17 ± | O7 44 | 0,03 ± | 0.23 | |||
0 | - 24 | O7 04 ± | Oj. 09 | 1776 ± | 0,04 | |||
3 | - 27 | 3,39 ± | 0 | I7 46 ± | 0r01 | |||
6.25 | 6 | - 3 | 3.78 ± | 2,30 | 0,27 ± | 0,26 | ||
24 | — 6 | 0758 ± | 1,50 | 0.14 ± | 0,13 | |||
0 | - 24 | 0,03 ± | 0,20 | 3770 ± | 0,17 | |||
3 | - 27 | 9r69 ± | 0 | 2;04 ± | O1OS | |||
12.5 | 6 | - 3 | 8,08 ± | 3,6 | 3;01 ± | 0,9 | ||
24 | - 6 | 1,36 ± | 1,6 | 0;38 ± | 0.7 | |||
. 0 | - 24 | 0,04 ± | 0.5 | 1O73 ± | 078 | |||
3 | -· 27 | 21T9 ± | 0r02 | 873 ± | 0,1 | |||
25.0 | 6 | - 3 | 16,. 8 ± | 11,1 | 7,4 ± | 3,3 | ||
24 | - 6 | 4.0 ± | 3,8 | 1,2 ± | 1J7 | |||
0 | - 24 | 0,06 ± | 3,0 | 16;2 ± | 0,9 | |||
3 | - 27 | 56,8 ± | 0,5 | 20; 3 ± | 0,2 | |||
50.0 | 6 | 46;4 ± | 19,5 | 11,7 ± | 2,8 | |||
24 | - 6 | 13;5 ± | 15,9 | 2;5 ± | 3,2 | |||
0 | - 24 | 1,2 ± | O7I | 33,1 ± | 2,0 | |||
3 | - 27 | 89,3 ± | 0?9 | 27r2 ± | 1,1 | |||
6 | 99,2 + | 23;1 ± | ||||||
24 | 32;2 ± | 7,7 ± | ||||||
3,1 ± | ||||||||
809847/06
GBBlHAL INSPECTED
Versuch 11
Die akute Toxizität der Verbindung A wird an 7 Wochen alten Mäusen vom ddY-Stamm und Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht
von 180 Ms 230 g bestimmt. Die Tiere erhalten eine einzige orale, subcutane oder intravenöse Dosis, und sie
werden 10 Tage beobachtet. Die LDc0 wird nach der Methode
von Litchfield-Wilcoxon berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle XII zusammengefaßt.
Art der | 12 | Tabelle | XII | , mg/kg | |
Tier | Verabrei chung |
Geschlecht | LD5O | % Vertrauensgrenze) | |
p.o. | (95 | 000 | |||
Maus | männlich | >4 | 000 | ||
S.C. | weiblich | >4 | 500 | ||
männlich | >1 | 500 | |||
i.v. | weiblich | > 1 | ( 194 - 227 ) | ||
männlich | 210 | ( 207 - 236 ) | |||
p.o. | weiblich | 221 | 000 | ||
Ratte | männlich | >4 | 000 | ||
S.C. | weiblich | >4 | 500 | ||
männlich | >1 | 500 | |||
i.v. | weiblich | >1 | (288 - 323) | ||
männlich | 305 | ||||
Versuch | |||||
Untersuchung der subakuten Toxizität | |||||
Die Untersuchung der subakuten Toxizität der Verbindung A wird an Ratten nach 1monatiger oraler Verabfolgung von
250, 500 und 1000 mg/kg/Tag untersucht. An den Tieren konnten keine allgemeinen Symptome hinsichtlich Nahrungs- und
Wasseraufnahme, Körpergewicht,haeaiatologische Analyse,
haematobiochemische Analyse, Differentialzählung der Myelocyten,
biochemische Analyse der Leber und Niere, Urinanalyse,
809847/0624
- 19 -
Organgewicht, makroskopischer Befunde und histopathologischer
Befunde festgestellt werden.
Versuch Einfluß auf die Chromosomen Die Wirkungen der Verbindung A auf die Chromosomen von
Myelocyten wird nach oraler Verabreichung von 250 und 500 mg/kg an Chinesische Hamster und nach oraler Verabfolgung
von 1000 mg/kg/Tag an Ratten während 1 Monat bestimmt. Es konnten bei beiden Tierarten keine Wirkungen auf die
Chromosomen der Myelocyten festgestellt werden.
Versuch
Die Verbindung A wird hinsichtlich ihrer teratogenen Wirkung an Mäusen untersucht, denen während der Organogenese oral
500 bzw. 1000 mg/kg/Tag verabfolgt wurden. Es konnten keine teratogenen Wirkungen festgestellt werden.
809847/0624
2«
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Claims (2)
- VOSSIUS · VOSSIUS · HIL.TL · TAUCH N ER · H E U W&Mf&N NPATENTANWÄLTE 9 ft Π Α Π QSIEBERTSTRASSE 4- · SOOO MÖNCHEN 86 . PHONE: (Ο89) 4 7 4-O 7 5 CABLE: B EN ZOUPATENT MÜNCHEN -TELEX 5-29 45 3 VOPAT Du.Z.: M 569 (Vo/kä)
Case: 5460KYORIN SEIYAiOJ KABUSHIKI KAISHATokyo, Japan 31. Januar 1978" 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1 -piperazinyl) -4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze mit Säuren nPriorität: 16. 5. 1977, Japan, Nr. 56 219/77Patentansprüche1 -Ethyl-6-f luor-1,4-dihydro-7- (1 -piperazinyl )-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel I(Dihre Hydrate und Salze mit Säuren. - 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Piperazin mit 1 -Ethyl-6-f luor-7-chlor-1,^-dihydro^-oxochinolin^-carbonsäure der Formel IIο \Fv^vN/AVC00H C11),C2H5L -J809847/0624 ORIGINAL INSPECTED28Ü4097 r1 bei Temperaturen von 15 bis 2000C umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.5 3· Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Bekämpfung bakterieller Infektionen.809847/0624
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