HU216803B

HU216803B - Új kinolon-karbonsav-származékok

Info

Publication number: HU216803B
Application number: HU9600322A
Authority: HU
Inventors: Dong Rack Choi; Yong Ho Chung; Nam Doo Kim; Chi Woo Lee; Yoon Seok Oh; Sung June Yoon
Original assignee: Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd.
Priority date: 1993-08-13
Filing date: 1994-01-21
Publication date: 1999-08-30
Also published as: CA2168764A1; AU679961B2; CA2168764C; WO1995005373A1; FI960634A0; AU5866694A; HU9600322D0; CN1041202C; JP2758722B2; BR9407283A; CN1128995A; FI960634A; HUT75640A; EP0713487A1; EP0713487B1; JPH09500143A; US5496947A

Abstract

A találmány (I) általánős képletű kinőlőn-karbőnsav-származékőkra,valamint azők gyógyászatilag elfőgadható sóira és hidrátjairavőnatkőzik – ahől a képletben X jelentése CH-csőpőrt, CF-csőpőrt vagynitrőgénatőm, Y jelentése hidrőgénatőm vagy metilcsőpőrt, R1 jelentésehidrőgénatőm vagy 1–5 szénatőmős alkilcsőpőrt, R2 jelentése (a)általánős képletű csőpőrt, amelyben A és B jelentése CF-csőpőrt vagynitrőgénatőm, azzal a megkötéssel, hőgy ha A jelentése CF-csőpőrt,akkőr B jelentése nitrőgénatőm, és ha A elentése nitrőgénatőm, akkőr Bjelentése CF-csőpőrt, R3 jelentése (b) általánős képletű csőpőrt,amelyben R4 jelentése aminőcsőpőrt, amivel racemát vagy (S)-enantiőmerképződik, vagy (c) általánős képletű csőpőrt, amelyben R5, R6 és Rjelentése hidrőgénatőm vagy 1–3 szénatőmős alkilcsőpőrt. A találmányszerinti vegyületeket úgy állítják elő, hőgy egy (II) általánősképletű vegyületet egy HR3 általánős képletű vegyülettel reagáltatnak– a képletekben a szimbólűmők jelentése a fenti. A találmány szerintivegyületek széles hatásspektrűmmal, kitűnő farmakőkinetikaitűlajdőnságőkkal és csekély tőxicitással rendelkező, baktériűmelleneshatóanyagők. ŕ

Description

A találmány az (I) általános képletű új kinolon-karbonsav-származékokra, azok észtereire, gyógyászatilag elfogadható sóira és hidrátjaira vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek széles hatásspektrumot, kitűnő farmakológiái tulajdonságokat és csekély toxicitást mutatnak.

Az (I) általános képletben

X jelentése CH-csoport, CF-csoport vagy nitrogénatom,

Y jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben

A és B jelentése CF-csoport vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése CF-csoport, akkor B jelentése nitrogénatom, és ha A jelentése nitrogénatom, akkor B jelentése CF-csoport,

R³ jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben R⁴jelentése aminocsoport, amivel racemát vagy (S)enantiomer képződik, vagy (c) általános képletű csoport, amelyben R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.

Általában az eddig kifejlesztett legtöbb kinolon típusú antibiotikumban az 1-helyzetű nitrogénatomhoz rövid szénláncú alkilcsoport vagy cikloalkilcsoport kapcsolódik (például a Norfloxacin: USP 4146719; Ciprofloxacin: USP 4620007) és az 1-helyzetű nitrogénatomhoz aromás csoport kapcsolódik (például Temafloxacin: J. Med. Chem., 34,168 (1991), Tosufloxacin: USP 4704459).

Az 1-es helyzetű nitrogénatomon heteroaromás csoportot tartalmazó, figyelemre méltó kinolon-antibiotikumot még nem fejlesztettek ki. Otsuka, Toyama és mások beszámoltak olyan kísérletekről, amelyek során heteroaromás csoportot, így furil-, tienil-, tiazolil-, imidazolil-, piridil- és pirimidil-csoportot vittek be az 1-es helyzetű nitrogénatomra, azonban nem fejlesztettek ki olyan vegyületet, amely in vivő körülmények között hatást mutatott volna (JPK 61-251667-A, 62-174053-A, 02-85255-A).

A mostanáig kifejlesztett vegyületek jó in vitro hatékonyságot mutatnak, azonban az ilyen in vitro aktivitás nem vezetett in vivő aktivitáshoz a rossz farmakokinetikai tulajdonságok miatt, ideértve a felezési időt (t_1/2), a maximális vérszintet (C_max), a biofelhasználhatóságot (BA), a görbe alatti területet (UAC) stb., amelyek fontos tulajdonságai a jó in vitro aktivitást mutató vegyületeknek, és amelyeket in vivő is meg kell tartani.

így a találmány célja, hogy olyan vegyületeket fejlesszen ki, amelyek kitűnő farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezt a találmány oly módon valósítja meg, hogy fluor-piridil-csoportot vezet be amely egy heteroaromás csoport - az 1-es helyzetű nitrogénre. Ezáltal olyan vegyületeket állítottunk elő, amelyek in vivő jó antibiotikus hatékonyságot mutatnak, és hosszú felezési idővel (t_1/2) rendelkeznek, aminek révén lehetővé válik a vegyületek naponként egyszeri dózisban való alkalmazása. Ezért a találmány olyan vegyületeket szolgáltat, amelyek még kitűnőbb farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a szokásos kinolon antibiotikumok, és ezt a találmány révén 5-fluor-2-piridil- és 3-fluor-4-piridil-csoportnak a kinolon és naftiridin anyagyűrűkbe való bevezetésével értük el.

A fentiek alapján a találmány új kinolon-karbonsavszármazékokra vonatkozik, amelyek az 1-es helyzetű nitrogénen fluor-piridil-csoportot tartalmaznak.

A találmány célja új kinolon-karbonsavak, továbbá e vegyületek észtereinek, gyógyászatilag elfogadható sóinak és hidrátjainak az előállítása, amelyek széles hatásspektrummal, kitűnő farmakokinetikai tulajdonságokkal és csekély toxicitással rendelkeznek, ami igen fontos e gyógyszerként felhasználandó vegyületek esetén. A találmány továbbá eljárást szolgáltat a fenti vegyületek előállítására.

A találmány szerinti új kinolonszármazékok közül egyeseknek hosszabb a felezési ideje (t_1/2), még magasabb a vérszintje (C_max) és a bio-hozzáférhetősége (BA) és még nagyobb a görbe alatti területe (AUC), mint az ismert ciprofloxaciné. Emellett a találmány szerinti vegyületeknek még hosszabb a felezési ideje (t_1/2) és nagyobb a görbe alatti területe (AUC), mint az ofloxaciné, amelyről ismert, hogy kitűnő farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik. Például a találmány szerinti egyik vegyületnek a farmakokinetikai tulajdonságai a következők: felezési idő: 8,07 óra, C_max: 11,46 pg/ml; AUC: 41,05 pg-h/ml, bio-hozzáférhetőség: 73,95% orális adagolás esetén egéren.

Másrészről a ciprofloxacin hasonló adatai: felezési idő: 0,92 óra; C_max: 1,71 pg/ml; AUC: 2,27 pgh/ml; bio-hozzáférhetőség: 14,6%. így a találmány szerinti vegyületek az ilyen kitűnő farmakokinetikai tulajdonságok révén jelentősen megnövelt in vivő hatékonysággal rendelkeznek.

A találmány szerinti vegyület és a ciprofloxacin átlagos ED₅₀-értékei 25 mg/kg, illetve >50 mg/kg voltak egéren S. aureus giorgio mikroorganizmus által okozott szisztémás fertőzéssel szemben. A két vegyület minimális gátlókoncentrációja (MIC) in vitro 0,78 pg/ml, illetve 0,39 pg/ml volt. Ennek megfelelően az várható, hogy egyes, találmány szerinti új kinolon-karbonsavszármazékok jelentősen megnövekedett in vivő hatékonysággal rendelkeznek.

A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeket az alábbi módon lehet előállítani. Minden egyes vegyületet lényegileg ugyanazzal a módszerrel állítunk elő, és csak a reakció-hőmérsékletben van különbség, függetlenül attól, hogy a (II) általános képletben mi az X, Y és Z szubsztituensek jelentése. Az előállítási reakciót az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol az X, Y, Z, R¹, R² és R³ szubsztituensek jelentése a fenti.

A fenti reakciót oldószerben folytatjuk le, ahol az oldószerek a következők lehetnek: alkoholok, így metanol vagy etanol, éterek, így tetrahidrofurán, dioxán, 1,2dimetoxi-etán vagy diglim, aromás szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol, valamint inért oldószerek, így acetonitril, Ν,Ν-dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxid, piridin stb. A reakciót 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le, és a reakcióidő 5 perc és 48 óra kö2

HU 216 803 Β zött változhat. Emellett a fenti reakciót általában egy savakceptor jelenlétében folytatjuk le, ahol a (II) általános képletű vegyület kívánt mennyisége 1-3 ekvivalens. Egy másik változat szerint a (VI) általános képletű vegyületet feleslegben alkalmazhatjuk savakceptorként. A savakceptor tercier-amin lehet, így például piridin, trietil-amin vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én, vagy egy alkálifém-karbonát, így nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát.

Annak érdekében, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet állítsunk elő, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom, egy (II”) általános képletű vegyületet (amelyben R¹ jelentése hidrogénatom) reagáltatunk egy (VI) általános képletű vegyülettel (amelyben R³ jelentése a fenti). Egy másik változat szerint a (II’) általános képletű vegyületet (amelyben R¹ jelentése alkilcsoport) reagáltatjuk először a (VI) általános képletű vegyülettel (amelyben R³ jelentése a fenti), majd hidrolízist végzünk sav vagy lúg alkalmazásával. Ekkor a savas hidrolízisben például sósavat vagy kénsavat használhatunk fel, míg a lúgos hidrolízishez például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használhatunk. A hidrolízis során a savat vagy a lúgot vizes oldatban vagy vizet tartalmazó etanolban vagy metanolban használhatjuk.

A (II) általános képletű vegyületet a 2. reakcióvázlaton bemutatott reakcióval állíthatjuk elő a (III) általános képletű vegyületnek és a (IV) általános képletű vegyületnek a reagáltatásával, ahol X, Y, Z, R¹ és R²jelentése a fenti.

A (III) általános képletű vegyületet a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő [3 142 854 és 3 318 145 számú német közrebocsátási iratok; J. Med. Chem. 29, 2363 (1986)], és az így kapott, (III) általános képletű vegyületet reagáltatjuk a szokásos módon [Rocz. Chem. 38, 777-783 (1964); Synthesis 12, 905-908 (1989)] előállított (IV) általános képletű vegyülettel alkohol oldószerben, így metanolban vagy etanolban, vagy egy halogén-hangyasavas oldószerben, diklór-metánban vagy kloroformban, -10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. Az így kapott (V) általános képletű vegyületet gyűrűzárásnak vetjük alá kálium-karbonátot és 18-korona-6 vegyületet használva acetonitrilben, vagy pedig a gyűrűzárást nátrium-hidriddel végezzük N,N-dimetil-formamidban, ami által a (II’) általános képletű vegyületet kapjuk. Ebben a reakcióban a hőmérsékletet célszerű 0 °C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete között tartani. A (II’) általános képletű vegyületet savas vagy lúgos kezeléssel hidrolizáljuk, és így a (II”) általános képletű vegyületet kapjuk. Mind a (II’), mind a (II”) általános képletű vegyületet közösen (II) általános képletű vegyületnek nevezzük. A savas hidrolízishez savként sósavat vagy kénsavat, míg a lúgos hidrolízishez lúgként például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használhatunk. A hidrolízishez a savat vagy a lúgot vizes oldatban vagy vizet tartalmazó etanolban vagy metanolban használhatjuk fel.

A találmány szerinti új kinolon-karbonsav-származékok példáiként az alábbiakat nevezzük meg:

1. 1 -(3-fluor-4-piridil)-6-fluor-7-( 1 -piperazinil)-1,4dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

2. l-(3-fluor-4-piridil)-6-fluor-7-(4-metil-l-piperazinil)- 1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

3. 1 -(3-fluor-4-piridil)-6-fluor-7-(3-metil-1 -piperazinil)- 1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

4. 1 -(3-íluor-4-piridil)-6-fluor-7-(3,5-dimetil-1 -piperazinil)- 1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

5. 1 -(3-fluor-4-piridil)-6-fluor-7-(3-amino-1 -pirrolidinil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

6. l-(3-fluor-4-piridil)-6-fluor-7-[(3S)-3-amino-lpirrolidinil] -1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

7. 1 -(3-fluor-4-piridil)-6-fluor-7-( 1 -piperazinil)-1,4dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,

8. l-(3-fluor-4-piridil)-6-fluor-7-(4-metil-l-piperazinil)- 1,4-dihidro-4-oxo~ 1,8-naftiridin-3-karbonsav,

9. 1 -(3-fluor-4-piridil)-6-fluor-7-(3-metil-1 -piperazinil)- 1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,

10. l-(3-fluor-4-piridil)-6-fluor-7-(3,5-dimetil-l-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,

11. l-(3-fluor-4-piridil)-6-fluor-7-[(3S)-3-amino-lpirrolidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,

12.1 -(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-( 1 -piperazinil)-1,4dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,

13.1 -(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(4-metil-1 -piperazinil)- 1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,

14. l-(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3-metil-l -piperazinil)- 1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,

15.1 -(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3,5-dimetil-1 piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,

16. l-(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,

17.1 -(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-( 1 -piperazinil)-1,4dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

18.1 -(5-fluor-2-piridil)-6“fluor-7-(4-metil-1 piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

19.1 -(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3-metil-l -piperazinil)- 1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

20. 1 -(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3,5-dimetil-1 -piperazinil)- 1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

21.1 -(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3-amino-1 -pirrolidinil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

22. l-(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-[(3S)-3-amino-lpirrolidinil] -1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

23.1 -(5-fluor-2-piridil)-6,8-difluor-7-(1 -piperazinil)l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

24. l-(5-fluor-2-piridil)-6,8-difluor-7-(4-metil-lpiperazinil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

25.1 -(5-fluor-2-piridil)-6,8-difluor-7-(3-metil-1 -piperazinil)- 1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

26. l-(5-fluor-2-piridil)-6,8-difluor-7-(3,5-dimetil-lpiperazinil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

27. l-(5-fluor-2-piridil)-6,8-difluor-7-(3-amino-lpirrolidinil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

28. 5-metil-7-(4-metil-1 -piperazinil)-1 -(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav,

29. 5-metil-7-(3-metil-1 -piperazinil)-1 -(5-fluor-2piridil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav.

HU 216 803 Β

A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk szabad alakban, savaddíciós sókként vagy a karboxilcsoportokon képzett sókként. A sóképzéshez felhasználható savak közül megemlítjük a sósavat, a foszforsavat, valamint a szerves savakat, így az ecetsavat, az oxálsavat, a borostyánkősavat, a metánszulfonsavat, a maleinsavat, a malonsavat és a glukonsavat.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható bázikus sóit alkálifémekkel, így nátriummal, káliummal vagy alkáliföldfémekkel, így magnéziummal vagy kalciummal képezhetjük. A találmány szerinti vegyületek szabad alakjai, savaddíciós sói és a karboxilcsoporton képzett sói hidrátokként is létezhetnek.

Az alábbi (1-29.) példák a találmány szerinti vegyületek, az (1-33.) referenciapéldák azok intermedieijeinek célszerű előállítási eljárását szemléltetik.

1. referenciapélda

Etil-3-(3-fluor-4-piridil)-amino-2-(2,4,5-trtfluorbenzoilfakrilát előállítása

2,5 g etil-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátot, 2,55 ml trietil-o-formiátot, 12 ml ecetsavanhidridet összekeverünk és 3-5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott terméket 50 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, majd 1,26 g 4-amino-3-fluorpiridint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 5 órán át keveijük, végül csökkentett nyomáson betöményítjük. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban.

2. referenciapélda

Etil-3-(3-fluor-4-piridil)-amino-2-(2,6-diklór-5fluor-nikotinil)-akrilát előállítása A cím szerinti vegyületet lényegileg az 1. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.

3. referenciapélda

Etil-3-(5-fluor-2-piridil)-amino-2-(2,6-diklór-5fluor-nikotinil)-akrilát előállítása A cím szerinti vegyületet lényegileg az 1. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.

4. referenciapélda

Etil-3-(5-fluor-2-piridil)-amino-2-(2,3,4,5tetrafluor-benzoilfakrilát előállítása A cím szerinti vegyületet lényegileg az 1. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.

5. referenciapélda

Etil-3-(5-fluor-2-piridil)-amino-2-(2,4,5-trifluorbenzoilfakrilát előállítása

A cím szerinti vegyületet lényegileg az 1. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.

6. referenciapélda

Etil-3-(5-fluor-2-piridil)-amino-2-(3-metil-2,4,5trifluor-benzoilfakrilát előállítása A cím szerinti vegyületet lényegileg az 1. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.

7. referenciapélda

Etil-l-(3-fluor-4-piridil)-6,7-difluor-l,4-dihidro-4oxokinolin-3-karboxilát előállítása

2,0 g etil-3-(3-fluor-4-piridil)-amino-2-(2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilátot, 1,50 g kálium-karbonátot és 0,43 g 18-korona-6 vegyületet elegyítünk 40 ml vízmentes acetonitrillel.

Az így kapott reakcióelegyet 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, 100 ml vizet adunk hozzá, és 30 percen át tovább keverjük, majd leszűrjük és megszárítjuk. így 1,3 g kívánt vegyületet kapunk.

Op.: 212 °C.

‘H-NMR (CDClj,ppm): 1,26 (t, 3H, J=7,20 Hz), 4,40 (q, 2H), J = 7,20 Hz), 6,50-6,80 (m, 1H),

7,40-7,60 (m, 1H), 8,22-8,42 (m, 2H), 8,68-8,96 (m, 2H).

8. referenciapélda

Etil-l-(3-fluor-4-piridil)-6-fluor-7-klőr-l,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karboxilát előállítása A cím szerinti vegyületet lényegileg a 7. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.

Op.: 226 °C.

‘H-NMR (CDC1₃, ppm): 1,42 (t, 3H, J=7,20 Hz),

4,42 (q, 2H, J=7,20 Hz), 7,46-7,50 (m, 1H),

8,48-8,54 (m, 2H), 8,70-8,82 (m, 2H).

9. referenciapélda

Etil-l-(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karboxilát előállítása A cím szerinti vegyületet lényegileg a 7. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Op.: 230 °C.

Ή-NMR (CDC1₃, ppm): 1,36 (t, 3H, J=7,20 Hz), 4,38 (q, 2H, J = 7,20 Hz), 7,60-7,80 (m, 2H),

8,36-8,54 (m, 2H), 8,94 (s, 1H).

10. referenciapélda

Etil-l-(5fluor-2-piridil)-6,7-difluor-l,4-dihidro-4oxokinolin-3-karboxilát előállítása A cím szerinti vegyületet lényegileg a 7. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.

Op.: 210-213 °C.

‘H-NMR (CDC1₃, ppm): 1,50 (t, 3H, J=8,00 Hz),

4,70 (q, 2H, J=8,00 Hz), 7,42 (dd, 1H, J=3,04 Hz,

J= 10,04 Hz), 7,92-8,19 (m, 2H), 8,50-8,79 (m,

2H), 9,45 (s, 1H).

11. referenciapélda

Etil-l-(5-fluor-2-piridil)-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro4-oxokinolin-3-karboxilát előállítása

A cím szerinti vegyületet lényegileg a 7. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.

Op.: 203-205 °C.

Ή-NMR (CDC1₃, ppm): 1,32 (t, 3H, J=7,20 Hz),

4,32 (q, 2H, J = 7,20 Hz), 7,36-7,72 (m, 2H),

8,00-8,22 (m, 1H), 8,30-8,50 (m, 2H).

HU 216 803 Β

12. referenciapélda l-(3-Fluor-4-piridil)-6,7-difluor-l,4-dihidro-4oxokinolin-3-karbonsav előállítása 5 g etil-l-(3-fluor-4-piridil)-6,7-difluor-l,4-dihidro4-oxokinolin-3-karboxiláthoz 20 ml vizet, 30 ml etanolt és 15 ml tömény sósavat adunk, majd az elegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után 2 órán át állni hagyjuk, majd szűrjük és megszárítjuk. így 4,2 g kívánt vegyületet kapunk.

Op.: 271-273 °C.

Ή-NMR(CFjCOOD, ppm): 7,28-7,58 (m, 1H), 8,268,88 (m, 2H), 9,22-9,62 (m, 3H).

13. referenciapélda l-(3-Fluor-4-piridil)-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro-4oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav előállítása A cím szerinti vegyületet lényegileg a 12. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.

Op.: 228-230 °C.

Ή-NMR (CDClj, ppm): 8,50-8,74 (m, 2H), 9,169,42 (m, 3H).

14. referenciapélda l-(5-Fluor-2-piridil)-6,7-difluor-l,4-dihidro-4oxokinolin-3-karbonsav előállítása A cím szerinti vegyületet lényegileg a 12. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Op.: 275-280 °C.

Ή-NMR (CF₃COOD, ppm): 7,40 (dd, 1H, J=3,02 Hz,

J= 10,06 Hz), 7,92-8,18 (m, 2H), 8,39-8,78 (m,

2H), 9,50 (s, 1H).

75. referenciapélda l-(5-Fluor-2-piridil)-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro-4oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav előállítása A cím szerinti vegyületet lényegileg a 12. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.

Op.: 234-238 °C.

Ή-NMR (CDCI3, ppm): 8,58-8,84 (m, 2H),

9,18-9,42 (m, 3H).

16. referenciapélda

Etil-l-(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(l-piperazinil)l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karboxilát előállítása

0,5 g etil-l-(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karboxilátot és 0,35 g piperazint adunk 45 ml piridinhez. Az így kapott elegyet 10 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük és oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként aceton és n-hexán 5:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,47 g kívánt vegyületet kapunk, amelyet szerkezetmeghatározás céljából a következő reakciónak vetünk alá (a következő reakció a 12. példában).

17. referenciapélda

Etil-l-(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(4-metil-lpiperazinil)-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3karboxilát előállítása

A cím szerinti vegyületet lényegileg a 16. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.

Hozam: 85,0%.

18. referenciapélda

Etil-l-(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3-metil-lpiperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3karboxilát előállítása

A cím szerinti vegyületet lényegileg a 16. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hozam: 91,5%.

19. referenciapélda

Etil-1 -(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3,5-dimetil-1piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3karboxilát előállítása

A cím szerinti vegyületet lényegileg a 16. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hozam: 84,1%.

Op.: 165 °C.

Ή-NMR (CDClj, ppm): 0,94 (s, 3H), 1,00 (s, 3H),

1,35 (t, 3H, J=6,40 Hz), 2,24-3,06 (m, 4H),

4,00-4,42 (m, 4H), 7,44-8,24 (m,-3H), 8,38-8,52 (m, 1H), 8,76 (s, 1H).

20. referenciapélda

Etil-l-(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3-acetamido-lpirrolidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3karboxilát előállítása

A cím szerinti vegyületet lényegileg a 16. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hozam: 90,3%.

Op.: 200-202 °C.

Ή-NMR (CDClj, ppm): 1,30 (t, 3H, J=6,40 Hz),

1,90-2,16 (m, 5H), 3,40-3,94 (m, 4H), 4,28 (q,

2H, J=6,40 Hz), 4,76 (m, 1H), 7,44-8,06 (m, 3H),

8,32-8,46 (m, 1H), 8,68 (s, 1H).

27. referenciapélda

Etil-l-(5-fluor-2-piridil)-6,8-difluor-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karboxilát előállítása

Hozam: 90,3%.

22. referenciapélda

Etil-l-(5-fluor-2-piridil)-6,8-difluor-7-(4-metil-lpiperazinil)-! ,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karboxilát előállítása

A cím szerinti vegyületet lényegileg aló. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.

Hozam: 91,3%.

23. referenciapélda

Etil-l-(5-fluor-2-piridil)-6,8-difluor-7-(3-metil-lpiperazinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karboxilát előállítása

HU 216 803 Β

Hozam: 87,5%.

24. referenciapélda

Etil-l-(5-fluor-2-piridil)-6,8-difluor-7-(3,5dimetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3karboxilát előállítása

A cím szerinti vegyületet lényegileg aló. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hozam: 89,3%.

25. referenciapélda

Etil-l-(5-fluor-2-piridil)-6,8-difluor-7-(3acetamido-1 -pirrolidinil)-! ,4-dihidro-4oxokinolin-3-karboxilát előállítása A cím szerinti vegyületet lényegileg a 16. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hozam: 90,3%.

26. referenciapélda

Etil-l-(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(l-piperazinil)1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karboxilát előállítása

Hozam: 84,5%.

27. referenciapélda

Etil-l-(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(4-metil-lpiperazinilfl ,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karboxilát előállítása

A cím szerinti vegyületet lényegileg a 16. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hozam: 88,7%.

28. referenciapélda

Etil-l-(5fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3-metil-lpiperazinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karboxilát előállítása

A cím szerinti vegyületet lényegileg aló. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hozam: 83,7%.

29. referenciapélda

Etil-l-(5-Fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3,5-dimetil-lpiperazinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karboxilát előállítása

30. referenciapélda

Etil-l-(5-Fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3-acetamido1-pirrolidinil)-1,4-dihidr o-4-oxokinolin-3karboxilát előállítása

A cím szerinti vegyületet lényegileg aló. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hozam: 92,7%.

31. referenciapélda l-(3-Fluor-4-piridil)-6-fluor-7-(3-acetamido-lpirrolidinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav előállítása

0,22 g l-(3-fluor-4-piridil)-6,7-difluor-l,4-dihidro4-oxokinolin-3-karbonsavat és 0,11 g 3-acetamidopirrolidint adunk 12 ml piridinhez, majd 0,13 ml 1,8diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én-t adunk az elegyhez. Ezután a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük az oldószer teljes eltávolítása céljából. A maradékhoz 20 ml acetont adunk, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Az így kapott terméket szüljük és megszárítjuk, majd a következő reakcióban használjuk fel (a következő reakció az 5. példában).

32. referenciapélda

Etil-5-metil-7-(4-metil-l-piperazinil)-l-(5-fluor-2piridil)-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxokinolin-3karboxilát előállítása

A cím szerinti vegyületet lényegileg aló. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hozam: 82,5%.

33. referenciapélda

Etil-5-metil-7-(3-metil-l-piperazinil)-l-(5-fluor-2piridil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3karboxilát előállítása

A cím szerinti vegyületet lényegileg a 16. referenciapélda szerinti eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hozam: 85,0%.

1. példa l-(3-Fluor-4-piridil)-6-fluor-7-(l-piperazinil)-l,4dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

0,66 g l-(3-fluor-4-piridil)-6,7-difluor-l,4-dihidro4-oxokinolin-3-karbonsavat és 0,22 mg piperazint adunk 30 ml piridinhez. Az elegyhez 0,39 ml 1,8diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-én-t adunk, majd szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük, és ezt követően csökkentett nyomáson betöményítjük. A koncentrátumot oszlopkromatografálásnak vetjük alá a kívánt termék elkülönítése céljából, eluálószerként kloroform, metanol és vizes ammónia 15:12:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékhoz 15 ml etanolt, 10 ml vizet és 5 ml tömény sósavat adunk, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. Szűrés és szárítás után a kapott terméket vizes metanolból vagy etanolból átkristályosítjuk. így 0,47 g kívánt vegyületet kapunk.

Op.: 284-286 °C (bomlással).

’H-NMR (CF₃COOD, ppm): 3,26-4,24 (m, 8H),

6,84 (d, 1H, J=4,82 Hz), 8,38 (d, 1H, J= 12,82 Hz),

8,70-9,02 (m, 1H), 9,20-9,62 (m, 3H).

2. példa l-(3-Fluor-4-piridil)-6-fluor-7-(4-metil-lpiperazinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

HU 216 803 Β

Az 1. példa szerinti eljáráshoz lényegileg hasonló módszerrel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Op.: 274-276 °C (bomlással).

•H-NMR (CF₃COOD, ppm): 3,12 (s, 3H), 3,28-4,32 (m, 8H), 6,88 (d, 1H, J=4,80 Hz), 8,38 (d, 1H,

J= 12,80 Hz), 8,68-8,98 (m, 1H), 9,20-9,60 (m,

3H).

3. példa l-(3-Fluor-4-piridil)-6-fluor-7-(3-metil-lpiperazinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

Op.: 270-272 °C (bomlással).

•H-NMR (CF₃COOD, ppm): 1,52 (d, 3H, J=5,62 Hz),

3,36-4,24 (m, 7H), 6,86 (d, 1H, J=4,80 Hz), 8,36 (d, 1H, J= 12,80 Hz), 8,70-8,92 (m, 1H),

9,26-9,60 (m, 3H).

4. példa l-(3-Fluor-4-piridil)-6-fluor-7-(3,5-dimetil-lpiperazinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

Op.: 285-287 °C (bomlással).

•H-NMR (CF₃COOD, ppm): 1,38-1,62 (m, 6H),

3.20- 4,28 (m, 6H), 6,90 (d, 1H, J = 4,80 Hz),

8,38 (d, 1H, J= 12,80 Hz), 8,68-9,00 (m, 1H),

9.20- 9,56 (m, 3H).

5. példa l-(3-Fluor-4-piridil)-6-fluor-7-(3-amino-lpirrolidinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

0,5 g l-(3-fluor-4-piridil)-6-fluor-7-(3-acetamido1 -pirrolidil)-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavat 15 ml etanol, 10 ml víz és 5 ml tömény kénsav elegyéhez adunk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson betöményítjük, hogy az oldószert teljesen eltávolítsuk.

A maradékot etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 0,22 g kívánt terméket kapunk.

Op.: 274-276 °C (bomlással).

•H-NMR (CF₃COOD, ppm): 2,38-2,70 (m, 2H),

3.60- 4,08 (m, 2H), 4,10-4,52 (m, 3H), 6,24 (d,

1H, J = 4,80 Hz), 8,22 (d, 1H, J= 12,82 Hz),

8,68-9,00 (m, 1H), 9,16-9,60 (m, 3H).

6. példa

I-(3-Fluor-4-piridil)-6-fluor-7-[(3S)-3-amino-lpirrolidinil]-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav előállítása

Op.: 225-227 °C (bomlással).

•H-NMR (CF₃COOD, ppm): 2,38-2,72 (m, 2H),

3.60- 3,98 (m, 2H), 4,18-4,60 (m, 3H), 6,26 (d,

1H, J = 4,80 Hz), 8,28 (d, 1H, J=12,82 Hz),

8,58-8,84 (m, 1H), 9,12-9,52 (m, 3H).

7. példa l-(3-Fluor-4-piridil)-6-fluor-7-(l-piperazinil)-l,4dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavhidroklorid előállítása

Op.: 273-275 °C (bomlással).

•H-NMR (CF₃COOD, ppm): 3,42-4,60 (m, 8H),

8,32 (d, 1H, J= 12,02 Hz), 8,60-8,86 (m, 1H),

9,10-9,58 (m, 3H).

8. példa l-(3-Fluor-4-piridil)-6-fluor-7-(4-metil-lpiperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3karbonsav-hidroklorid előállítása Az 1. példa szerinti eljáráshoz lényegileg hasonló módszerrel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Op.: 275 °C.

•H-NMR (CFjCOOD, ppm): 3,10 (s, 3H), 3,14-4,10 (m, 6H), 4,26-4,92 (m, 2H), 8,30 (d, 1H,

J= 12,00 Hz), 8,60-8,88 (m, 1H), 9,20-9,50 (m,

3H).

9. példa l-(3-Fluor-4-piridil)-6-fluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsavhidroklorid előállítása

Op.: 277-279 °C (bomlással).

•H-NMR (CF₃COOD, ppm): 1,32-1,68 (m, 3H),

3.32- 4,08 (m, 5H), 4,34-4,84 (m, 2H), 8,32 (d,

1H, J= 12,02 Hz), 8,60-8,90 (m, 1H), 9,20-9,50 (m, 3H).

10. példa l-(3-Fluor-4-piridil)-6-fluor-7-(3,5-dimetil-lpiperazinil)-l, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3karbonsav-hidroklorid előállítása Az 1. példa szerinti eljáráshoz lényegileg hasonló módszerrel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Op.: 270 °C (bomlással).

•H-NMR (CF₃COOD, ppm): 1,30-1,60 (m, 6H),

3.32- 3,92 (m, 4H), 4,44-4,92 (m, 2H), 8,36 (d,

1H, J= 12,02 Hz), 8,62-8,90 (m, 1H), 9,16-9,52 (m, 3H).

77. példa l-(3-Fluor-4-piridil)-6-fluor-7-[(3S)-3-amino-lpirrolidinil]-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3karbonsav-hidroklorid előállítása Az 1. példa szerinti eljáráshoz lényegileg hasonló módszerrel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Op.: 269 °C.

•H-NMR (CF₃COOD, ppm): 2,14 (m, 2H), 3,56-4,64 (m, 5H), 8,23 (d, 1H, J= 12,04 Hz), 8,62-8,96 (m,

1H), 9,10-9,52 (m, 3H).

HU 216 803 Β

12. példa l-(5-Fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(l-piperazinil)-l,4dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

0,5 g etil-l-(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(l-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karboxilátot 10 ml víz és 10 ml tömény sósav elegyéhez adunk. Az elegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szobahőmérsékletre lehűtjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A koncentrátumhoz 20 ml etanolt adunk, szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, leszűrjük és megszárítjuk. A terméket víz és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így 0,39 g kívánt vegyületet kapunk.

Op.: >300 °C.

H-NMR (CF₃COOD, ppm): 3,60-3,80 (m, 4H),

4,14-4,46 (m, 4H), 7,92-8,50 (m, 3H), 8,70 (széles s, 1H), 9,40 (s, 1H).

13. példa l-(5-Fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(4-metil-l-piperazinil)-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsavhidroklorid előállítása

A 12. példa szerinti eljáráshoz lényegileg hasonló módszerrel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Op.: 275-277 °C.

H-NMR (CF3COOD, ppm): 3,10 (s, 3H), 3,60-5,00 (m, 8H), 7,84-8,50 (m, 3H), 8,68 (széles s, 1H),

9,38 (s, 1H).

14. példa l-(5-Fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l ,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavhidroklorid előállítása

Op.: 268 °C (bomlással).

H-NMR (CF₃COOD, ppm): 1,40-1,60 (m, 3H),

3,50-3,90 (m, 5H), 4,56-4,80 (m, 2H), 8,12-8,46 (m, 3H), 8,74 (széles s, 1H), 9,40 (s, 1H).

15. példa l-(5-Fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3,5-dimetil-lpiperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3karbonsav-hidroklorid előállítása

Op.: 289 °C (bomlással).

H-NMR (CF₃COOD, ppm): 1,30-1,64 (m, 6H),

3,28-4,00 (m, 4H), 4,52-4,92 (m, 2H), 7,96-8,48 (m, 3H), 8,78 (széles s, 1H), 9,40 (s, 1H).

16. példa l-(5-Fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

0,5 g etil-l-(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(acetamido1 -p irrol idinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karboxilátot 10 ml víz és 10 ml tömény sósav elegyéhez adunk. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A koncentrátumhoz 20 ml etanolt adunk, majd teljes feloldódás után 70 ml etil-étert adunk hozzá csapadékképzés céljából. Az elegyet ezután 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és megszárítjuk. A terméket metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 0,35 g kívánt vegyületet kapunk.

Op.: 208-210 °C.

H-NMR (CF₃COOD, ppm): 2,30-2,80 (m, 2H),

3,78-4,68 (m, 5H), 7,96-8,32 (m, 3H), 8,70 (széles s, 1H), 9,32 (s, 1H).

17. példa

-(5-Fluor-2-piridil)-6-fluor- 7-(l -piperazinil)-l, 4dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

Op.: 300 °C (bomlással).

H-NMR (CF₃COOD, ppm): 3,51-4,05 (m, 8H),

6,80 (d, 1H, J=7,60 Hz), 7,84-8,21 (m, 2H), 8,32 (d, 1H, J= 12,04 Hz), 8,70 (széles s, 1H), 9,30 (s,

1H).

18. példa l-(5-Fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(4-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

Op.: >300 °C (bomlással).

H-NMR (CF₃COOD, ppm): 3,12 (s, 3H), 3,28-4,29 (m, 8H), 6,81 (d, 1H, J=7,60 Hz), 7,84-8,15 (m,

2H), 8,33 (d, 1H, J= 12,20 Hz), 8,71 (széles s, 1H),

9,29 (s, 1H).

19. példa l-(5-Fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3-metd-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

A 12. példa szerinti eljáráshoz lényegileg hasonló módszenei állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Op.: 295 °C (bomlással).

H-NMR(CF₃COOD, ppm): 1,51 (d, 3H, J=4,40 Hz),

3,23-4,11 (m, 7H), 6,80 (d, 1H, J=6,20 Hz),

7,96-8,16 (m, 2H), 8,30 (d, 1H, J= 14,00 Hz), 8,69 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).

20. példa l-(5-Fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3,5-dimetil-lpiperazinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

Op.: 297 °C (bomlással).

H-NMR (CF₃COOD, ppm): 1,30-1,65 (m, 6H),

3,10-4,57 (m, 6H), 6,89 (d, 1H, J=6,20 Hz),

7,93-8,20 (m, 2H), 8,70 (d, 1H, J= 12,82 Hz), 8,48 (s, 1H), 9,32 (s, 1H).

HU 216 803 Β

21. példa l-(5-Fluor-2-piridil)-6-fluor-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavhidroklorid előállítása

A 16. példa szerinti eljáráshoz lényegileg hasonló módszerrel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Op.: 275 °C (bomlással).

Ή-NMR (CF₃COOD, ppm): 2,40-2,73 (m, 2H),

3,60-4,56 (m, 5H), 6,33 (d, 1H, J = 6,20 Hz),

7,98-8,37 (m, 3H), 8,75 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).

22. példa l-(5-Fluor-2-piridil)-6-ftuor-7-[(3S)-3-amino-lpirrolidinil]-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

Op.: 268-272 °C (bomlással).

Ή-NMR (CF₃COOD, ppm): 2,40-2,73 (m, 2H),

3,60-4,56 (m, 5H), 6,33 (d, 1H, J=6,20 Hz),

7,98-8,37 (m, 3H), 8,75 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).

23. példa l-(5-Fluor-2-piridil)-6,8-difluor- 7-(l-piperazinil)l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

Op.: 300 °C (bomlással).

Ή-NMR (CF₃COOD, ppm): 3,76-4,02 (m, 8H),

8,00-8,48 (m, 3H), 8,68 (széles s, 1H), 9,32 (s, 1H).

24. példa l-(5-Fluor-2-piridil)-6,8-difluor-7-(4-metil-lpiperazinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

Op.: 247 °C (bomlással).

Ή-NMR (CF₃COOD, ppm): 3,10 (s, 3H), 3,20-4,00 (m, 8H), 7,98-8,38 (m, 3H), 8,58 (széles s, 1H),

9,30 (s, 1H).

25. példa l-(5-Fluor-2-piridil)-6,8-difluor-7-(3-metil-lpiperazinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

Op.: 295 °C (bomlással).

Ή-NMR (CFjCOOD, ppm): 1,45-1,60 (d, 3H,

J=3,20 Hz), 3,38-4,02 (m, 7H), 7,92-8,50 (m,

3H), 8,70 (széles s, 1H), 9,30 (s, 1H).

26. példa l-(5-Fluor-2-piridil)-6,8-difluor-7-(3,5-dimetil-lpiperazinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

Op.: 297 °C (bomlással).

Ή-NMR (CF₃COOD, ppm): 1,32-1,60 (m, 6H),

3,38-3,90 (m, 6H), 7,96-8,41 (m, 3H), 8,64 (széles s, 1H), 9,32 (s, 1H).

27. példa l-(5-Fluor-2-piridil)-6,8-difluor-7-(3-amino-lpirrolidinil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

Op.: 275 °C (bomlással).

Ή-NMR (CFjCOOD, ppm): 2,40-2,60 (m, 2H),

3,98-4,24 (m, 5H), 8,08-8,38 (m, 3H), 8,64 (s,

1H), 9,24 (s, 1H).

28. példa

5-Metil-7-(4-metil-l-piperazinil)-l-(5-fluor-2piridil)-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

Op.: 262 °C (bomlással).

Ή-NMR (CF₃COOD, ppm): 2,99 (s, 3H), 3,10 (s,

3H), 3,15-4,20 (m, 8H), 6,60 (d, 1H, J=7,20 Hz),

8,02 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).

29. példa

5-Metil-7-(3-metil-l-piperazinil)-l-(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavhidroklorid előállítása

Op.: 276 °C (bomlással).

Ή-NMR(CF₃COOD, ppm): 1,60 (d, 3H, J=6,00 Hz),

2,97 (s, 3H), 3,15-4,21 (m, 7H), 6,60 (d, 1H,

J=8,00 Hz), 8,40 (m, 2H), 8,65 (s, 1H), 9,25 (s,

1H).

A jelen vegyület in vitro antibiotikus aktivitását úgy méijük, hogy 2-szeres hígítási módszert alkalmazunk mikromélyedéses lemezen, és a baktériumokat közelítőleg 10⁵ cfu/ml koncentrációban oltjuk be a vegyületekkel agy-szív infúziós (BHI) táptalajon 37 °C hőmérsékleten egy éjjelen át készített tenyésztés után. A találmány szerinti új vegyületeket hidroklorid-sóvá alakítjuk át, majd sterilizált desztillált vízzel hígítjuk 10 mg/ml töménységű vizes oldat előállítása céljából. Miután az anyalúgot, amelyben a vegyületet tízszeres töménységűre hígítottuk, vizes oldat formájában megkaptuk, az egyes, 0,1 ml térfogatú hígított oldatokat egy mélyedésbe visszük át, és a tenyészfolyadék 0,1 ml-jével beoltjuk, aminek révén körülbelül (10⁵—10⁶)/2 cfu/ml töménységű oldatokat kapunk.

°C hőmérsékleten végzett tenyésztés után nyerjük és feljegyezzük a minimális gátlókoncentrációt (MIC). Az eredményeket az I-V. táblázatokban adjuk meg, amelyek a minimális gátlókoncentrációkat (MIC) mutatják.

HU 216 803 Β

I. táblázat

Minimális gátlókoncentráció (pg/ml)

Törzsek	A példa száma
1	2	3	4	5	6
A. calcoaceticus ATCC19606	0,625	0,625	0,625	2,50	0,313	0,156
C. freundii	ATCC8090	1,25	0,625	1,25	1,25	0,313	0,313
E.aerogenes	ATCC 13048	1,25	1,25	1,25	1,25	0,156	0,313
E.cloacae	ATCC23355	0,625	0,625	0,625	0,625	0,313	0,156
E. coli	ATCC25922	1,25	1,25	0,625	1,25	0,156	0,078
H. influenzáé	ATCC35056	0,625	0,625	1,25	1,25	0,313	0,313
K. pneumoniae	ATCC 13883	0,625	0,625	0,625	0,625	0,156	0,156
P. vulgáris	ATCC 13315	0,625	0,625	0,625	0,625	0,078	0,078
P. aeruginosa	ATCC27853	0,625	0,625	0,625	0,625	0,313	0,156
S. typhimuriun	ATCC14028	0,625	0,625	0,625	1,25	0,313	0,156
S. flexneri	ATCC 12022	0,625	0,625	2,50	1,25	0,625	0,313
S. sonnei	ATCC25931	0,625	0,625	0,625	0,625	0,078	0,020
S. marcescens	ATCC8100	0,313	0,625	0,625	1,25	0,313	0,078
S. faecalis	ATCC 19433	5	5	2,50	5	2,50	1,25
S. faecalis	ATCC29212	5	5	5	5	2,50	2,50
S. pneumoniae	ATCC6303	2,50	10	5	10	2,50	2,50
S. pyrogenes	ATCC 19615	5	10	10	10	5	2,50

II. táblázat

Minimális gátlókoncentráció (gg/ml)

Törzsek	A példa száma
7	8	9	10	11	12
A. calcoaceticus ATCC 19606	2,50	1,25	10	10	1,25	0,625
C. freundii	ATCC8090	1,25	1,25	1,25	1,25	0,156	1,25
E. aerogenes	ATCC 13048	0,625	0,625	0,625	1,25	0,156	0,625
E. cloacae	ATCC23355	0,625	0,625	0,625	0,625	0,156	0,625
E. coli	ATCC25922	0,625	0,313	0,625	1,25	0,078	0,313
H. influenzáé	ATCC35056	0,313	0,625	1,25	0,625	0,156	1,25
K. pneumoniae	ATCC 13883	0,625	0,625	1,255	0,625	0,156	0,625
P. vulgáris	ATCC 13315	0,313	0,313	0,625	0,625	0,313	0,625
P. aeruginosa	ATCC27853	0,625	0,625	0,625	0,25	0,156	1,25
S. typhimurium ATCC 14028	0,313	0,313	0,625	0,625	0,156	1,25
S. flexneri	ATCC 12022	0,156	0,313	0,625	0,625	0,156	0,625
S. sonnei	ATCC25931	0,313	0,625	0,625	0,625	0,010	0,313
S. marcescens	ATCC8100	1,25	0,625	1,25	2,50	0,156	1,25
S. faecalis	ATCC 1943 3	2,50	5	2,50	2,50	0,625	5
S. faecalis	ATCC29212	5	5	2,50	5	0,625	5
S. pneumoniae	ATCC6303	2,50	5	5	5	1,25	5
S. pyrogenes	ATCC 19615	5	10	10	10	2,50	5

HU 216 803 Β

III. táblázat

Minimális gátlókoncentráció (pg/ml)

Törzsek	A példa száma
13	14	15	16	17	18
A. calcoaceticus ATCC 19606	0,313	0,625	0,625	0,156	2,50	0,625
C. freundii	ATCC8090	0,156	0,625	0,313	0,078	1,25	0,625
E. aerogenes	ATCC 13048	0,625	1,25	1,25	0,313	1,25	0,25
E. cloacae	ATCC23355	0,313	0,625	0,625	0,156	1,25	0,625
E. coli	ATCC25922	0,156	0,313	0,625	0,078	0,313	0,625
H. influenzáé	ATCC35056	0,625	1,25	2,50	0,078	1,25	0,625
K. pneumoniae	ATCC13883	0,625	1,25	0,625	0,078	0,625	0,625
P. vulgáris	ATCC13315	0,625	0,625	1,25	0,078	0,625	0,313
P. aeruginosa	ATCC27853	1,25	1,25	1,25	0,156	1,25	1,125
S. typhimurium ATCC 14028	0,313	1,25	1,25	0,313	1,25	1,25
S. flexneri	ATCC 12022	0,156	0,156	0,313	0,039	0,625	0,625
S. sonnei	ATCC25931	0,156	0,078	0,078	0,020	0,625	0,625
S. marcescens	ATCC8100	0,313	0,313	1,25	0,078	2,50	1,25
S. faecalis	ATCC 19433	5	5	5	1,25	5	5
S. faecalis	ATCC29212	5	2,50	5	0,62	2,50	2,50
S. pneumoniae	ATCC6303	2,50	5	10	1,25	5	5
S. pyrogenes	ATCC 19615	5	10	10	2,50	5	5

IV. táblázat

Minimális gátlókoncentráció (gg/ml)

Törzsek	A példa száma
19	20	21	22	23	24
A. calcoaceticus ATCC 19606	1,25	1,25	0,156	0,313	1,25	0,625
C. freundii	ATCC8090	1,25	0,625	0,078	0,039	0,625	0,625
E.aerogenes	ATCC 13048	0,625	1,25	0,156	0,078	0,625	0,625
E. cloacae	ATCC23355	0,625	0,625	0,156	0,078	0,625	0,625
E. coli	ATCC25922	0,078	0,625	0,078	0,039	0,625	0,625
H. influenzáé	ATCC35056	0,625	1,25	0,078	0,078	0,625	0,313
K. pneumoniae	ATCC13883	1,25	0,625	0,078	0,039	1,25	0,625
P. vulgáris	ATCC 13315	0,156	0,625	0,078	0,078	0,313	0,625
P. aeruginosa	ATCC27853	0,625	1,25	0,313	0,156	1,25	0,625
S. typhimurium ATCC 14028	0,313	1,25	0,156	0,078	0,313	0,313
S. flexneri	ATCC 12022	0,313	0,625	0,078	0,156	0,313	0,625
S. sonnei	ATCC25931	0,313	0,313	0,020	0,039	0,078	0,156
S. marcescens	ATCC8100	0,625	0,625	0,078	0,078	0,625	0,625
S. faecalis	ATCC 19433	5	5	1,25	0,625	5	5
S. faecalis	ATCC29212	5	2,50	1,25	1,25	5	2,50
S. pneumoniae	ATCC6303	5	5	2,50	1,25	2,50	5
S. pyrogenes	ATCC 19615	10	10	2,50	2,50	5	10

HU 216 803 Β

V. táblázat

Minimális gátlókoncentráció (pg/ml)

Törzsek	A példa száma
25	26	27	28	29
A. calcooaceticus ATCC 19606	1,25	1,25	0,313	1,25	0,625
C. freundii	ATCC8090	0,625	1,25	0,156	2,50	0,625
E.aerogenes	ATCC 13048	0,625	0,625	0,156	0,625	0,313
E. cloacae	ATCC23355	0,625	1,25	0,313	0,625	0,313
E. coli	ATCC25922	0,625	0,625	0,078	1,25	1,25
H. influenzáé	ATCC35056	0,625	1,25	0,078	0,313	0,625
K. pneumoniae	ATCC 13883	0,625	0,625	0,156	1,25	1,25
P. vulgáris	ATCC 13315	0,625	0,255	0,156	0,625	1,25
P. aeruginosa	ATCC27853	0,313	0,625	0,313	1,25	1,25
S. typhimurium	ATCC 14028	0,625	0,625	0,078	1,25	0,625
S. flexneri	ATCC 12022	0,156	0,313	0,078	0,625	0,625
S. sonnei	ATCC25931	0,156	0,313	0,005	1,25	0,625
S. marcescens	ATCC8100	1,25	1,25	0,313	1,25	1,25
S. faecalis	ATCC 19433	5	5	1,25	10	5
S. faecalis	ATCC29212	5	5	2,50	5	5
S. pneumoniae	ATCC6303	5	5	2,50	10	10
S. pyrogenes	ATCC 19615	10	10	2,50	10	10

Az I-V. táblázatokban feltüntetett törzsek eredeti nevei a következők:

Acinetobacter calcoaceticus ATCC 19606 Citrobacter freundii ATCC 8090 Enterobacter aerogenes ATCC 13048 Enterobacter cloacae ATCC 23355 Escherichia coli ATCC 25922 Haemophilus influenza ATCC 35056 Klebsiella pneumoniae ATCC 13883 Proteus vulgáris ATCC 13315 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 Salmonella typhimuriun ATCC 14028 Shigella flexneri ATCC 12022 Shigella sonnei ATCC 25931

Serratia marcescens ATCC 8100 Streptococcus faecalis ATCC 19433 Streptococcus faecalis ATCC 29212 Streptococcus pneumoniae ATCC 6303

Streptococcus pyrogens ATCC 19615

A farmakokinetikai tulajdonságokat úgy vizsgáljuk, hogy a vizsgálati vegyületet és a kontrollvegyületet orálisan adagoljuk és szubkután injektáljuk 22 g±10% tömegű ICR egereknek, 10, 20, 30, 45, 60,

90, 120, 150, 180 és 240 perc eltelte után vérmintát veszünk, és azt biopróbával (agarlemez mélyedéseiben) elemezzük.

Az egyes kísérleti vegyületek kapcsán végzett négy próba átlagértékeit az alábbi VI. táblázatban adjuk meg.

VI. táblázat

Példa	Adagolási mód	Dózis (mg/kg)	t_V2 (°ra)	^Cmax (Pg/ml)	^Tmax (Óra)	AUC (pg-h/ml)	Bio-hozzáférhetőség (%)	Vizelet-visszanyerés (%)
13	P.O	40	8,07	11,46	1,12	41,05	73,95	19,59
s.c	40	11,46	8,00	0,81	55,51	30,82
14	P.O	40	3,81	2,12	0,87	12,46	44,00	58,89
s.c	40	7,28	4,28	0,60	28,07	21,10
18	P.O	40	3,44	9,18	0,94	42,24	68,56	28,14
s.c	40	3,15	19,56	1,00	63,45	39,85
19	P.O	40	8,42	3,11	0,87	16,92	72,74	29,00
s.c	40	5,32	5,11	0,87	23,26	48,69

HU 216 803 Β

VI. táblázat (folytatás)

Példa	Adagolási mód	Dózis (mg/kg)	ti/2 (óra)	C_max (pg/ml)	Tnax (Óra)	AUC (Ugh/ml)	Bio-hozzáférhetőség (%)	Vizelct-visszanycrés (%)
28	P. 0	40	7,57	6,36	0,87	62,44	81,28	25,24
s. c	40	7,26	6,94	1,00	76,12	13,36
29	P.O	40	N.D	N.D	N.D	N.D	N.D	9,35
s.c	40	2,31	8,34	1,25	32,59	12,80
Cipro- floxacin	P.O	40	0,92	L71	1,47	2,27	14,60	21,10
s.c	40	2,37	7,77	1,56	15,55	61,80
Ofloxacin	P.O	40	N.D	9,41	0,75	12,79	89,75	32,20
s.c	40	0,42	12,93	0,42	14,25	39,10

A VI. táblázatból kiolvashatjuk, hogy a 13. példa szerinti vegyület farmakokinetikai tulajdonságai a következők: felezési idő: 8,07 óra; C_max: 11,46 pg/ml; AUC: 41,05 pg-h/ml; bio-hozzáférhetőség: 73,95% egéren, orális adagolás esetén.

Ezzel szemben a ciprofloxacinnal kapott értékek: felezési idő: 0,92 óra; C_max: 1,71 pg/ml; AUC: 2,27 pg-h/ml; bio-hozzáférhetőség: 14,6%. így megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek in vivő aktivitása az ismertetett kitűnő farmakokinetikai tulajdonságok révén nagymértékben megnövekedett.

A 13. példa szerinti vegyület és a ciprofloxacin átlagos EDjQ-értékei 25 mg/kg, illetve >50 mg/kg voltak S. aureus giorgio mikroorganizmus által egérben előidézett szisztémás fertőzéssel szemben. A minimális gátlókoncentráció (MIC) in vitro a két említett vegyület esetében 0,78 pg/ml, illetve 39 pg/ml volt.

A 13. példa szerinti vegyület LD₅₀-értéke közelítőleg 1000 g/kg, a 18. példa szerinti vegyület esetében pedig 3000 g/kg fölötti érték volt egéren, orális adagolás esetén.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű kinolon-karbonsav-származékok, azok gyógyászatilag elfogadható sói és hidrátjai - ahol a képletben

X jelentése CH-csoport, CF-csoport vagy nitrogénatom,

Y jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben

A és B jelentése CF-csoport vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése CF-csoport, akkor B jelentése nitrogénatom, és ha A jelentése nitrogénatom, akkor B jelentése CF-csoport,

R³ jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben R⁴jelentése aminocsoport, amivel racemát vagy (S)enantiomer képződik, vagy (c) általános képletű csoport, amelyben R⁵, R⁶ és R⁷jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.

20
2. Az 1. igénypont szerinti, (IA) általános képletű vegyületek, ahol a képletben X, Y, R¹, R², R⁵, R⁶ és R⁷jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti. Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.
3. Az 1. igénypont szerinti, (IB) általános képletű

25 vegyületek, ahol a képletben X, Y, R¹, R² és R⁴ jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti. Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.
4. A 2. igénypont szerinti l-(5-fluor-2-piridil)-6fluor-7-(4-metil-1 -piperazinil)-l ,4-dihidro-4-oxo-1,830 naftiridin-3-karbonsav. Módosítási elsőbbsége: 1994. 07.01.
5. A 2. igénypont szerinti 1 -(5-fluor-2-piridil)-6fluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8naftiridin-3-karbonsav. Módosítási elsőbbsége: 1994.

35 07.01.
6. A 2. igénypont szerinti 1 -(5-fluor-2-piridil)-6fluor-7-(4-metil-1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav. Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.
7. A 2. igénypont szerinti l-(5-fluor-2-piridil)-640 fluor-7-(3-metil-1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav. Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.
8. A 2. igénypont szerinti 5-metil-7-(4-metil-lpiperazinil)-1 -(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav. Módosítási elsőbbsége:

45 1994.07.01.
9. A 2. igénypont szerinti 5-metil-7-(3-metil-lpiperazinil)-1 -(5-fluor-2-piridil)-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav. Módosítási elsőbbsége: 1994. 07.01.

50
10. A 3. igénypont szerinti l-(3-fluor-4-piridil)-6fluor-7-[(3S)-3-amino-l-pirrolidinil]-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav. Módosítási elsőbbsége: 1994. 07.01.
11. A 3. igénypont szerinti l-(5-fluor-2-piridil)-655 fluor-7-[(3S)-3-amino-l-pirrolidinil]-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav. Módosítási elsőbbsége: