CN1128995A - 新喹诺酮羟酸衍生物 - Google Patents

新喹诺酮羟酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1128995A
CN1128995A CN94193069A CN94193069A CN1128995A CN 1128995 A CN1128995 A CN 1128995A CN 94193069 A CN94193069 A CN 94193069A CN 94193069 A CN94193069 A CN 94193069A CN 1128995 A CN1128995 A CN 1128995A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluoro
compound
preparation
carboxylic acid
pyridyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN94193069A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1041202C (zh
Inventor
尹相俊
张永浩
李沼宇
吴润淑
崔东朴
金南斗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dong Wha Pharm Co Ltd
Original Assignee
Dong Wha Pharm Ind Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1019930015724A external-priority patent/KR0169500B1/ko
Application filed by Dong Wha Pharm Ind Co Ltd filed Critical Dong Wha Pharm Ind Co Ltd
Publication of CN1128995A publication Critical patent/CN1128995A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1041202C publication Critical patent/CN1041202C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明的新喹诺酮羧酸衍生物，其可作药用的盐类和水合物是由分子式(I)表示的：式中X为碳氢，碳氟或氮原子，Y为氢或甲基，R1为氢或C1～C5的烷基，R2为(式中A＝CF，B＝N或A＝N，B＝CF)，R3为(式中R4为氨基，可使化合物为内消旋和(S)-施光对映体)，或者(式中R5，R6，R7分别为氢或C1～C3的烷基)，该衍生物是由分子式(II)的化合物与HR3的酸受体在溶剂中反应而合成的。本发明的药物可用来作抗菌药物。
式中，X、Y、Z、R1和R2如前定义。

Description

新喹诺酮羧酸衍生物
本发明涉及一种喹诺酮羧酸衍生物，其酯类，其具有药物应用价值的盐类，其水合物和这些化合物的合成。具体地说是提供一种可用分子式(I)表示的新一类喹诺酮羟酸衍生物，这些衍生物具有广泛的应用范围，极好的药物性质和低毒性。
通常，目前开发出来的大部分喹诺酮类抗生素在N-1位或联接有小的烷基和环烷基[如诺氟沙星(氟哌酸)USP4,146,719，环丙氟哌酸USP4,620,0071，或联接有芳香性基团[替马沙基，J.Med.chem.34，168(1991)；托磺沙星USP4,704,459]。然而，在N-1位置联接有芳香性杂环基团这一类令人关注的喹诺酮类抗生素还没有被开发出来。大冢(Oesuka)、藤山(Toyeuma)和其他研究人员报道了有关将芳香性杂环基团如：呋喃基、噻嗯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基键合到N-1位的研究，但是可以应用到体内的化合物还没有被开发出来(JPK61-251667-A，62-174053-A，02-85255-A)。特别值得指出的是，目前开发出的这类化合物在试管内表现出好的活性，但这类在试管中良好的活性并不能引入体内。这是因为缺乏对他们药物代谢动力学的研究。药物代谢动力学性质包括半衰期(t1/2)，最大血药浓度(Cinax)，生物利用度(B)，药时曲线下面积(AUC)等。对于一个化合物来说，若要将在试管内的良好的活性保持在体内的活，这些性质是很重要的。
本发明的目的是提供一种新型的喹诺酮羧酸，它们的酯、有药物价值的盐及其水合物，同时提供这些化合物的合成过程。在这些化合物中某些种类具有广泛的应用范围，极好的药物性质和低毒性。对于将这些药物服用及药物在体内发生作用来说这些性质是非常重要的因素。
本发明是通过在N-1位键合上杂原子基团氟代吡啶基，具体地说是在喹诺酮和萘啶母核上键合5-氟-2吡啶基及3-氟-4吡啶基，合成出具有极好药物性质的喹诺酮羧衍生物。这种化合物在体内有良好的抗生能力和长的半衰期，可以每日只服一次，即可保持药物作用。它比通用的抗生素有更好的药物性质。如本发明的喹诺酮衍生物较已有的环丙氟哌酸具有更长的半衰期(t1/2)，更高的最大血药浓度(Cmax)和生物有效性(BA)及更大的药时曲线下面积(AUC)。另外，本发明的化合物甚至较已知具有极好的药物代谢动力学的氧氟沙星相比有更长的半衰期(t1/2)，更大的药时曲线下面积(AUC)。
                                  也就是说可以预测本发明的喹诺酮羧酸衍生物在体内活性必会有很大的提高。
本发明的新喹诺酮羧酸衍生物，可以用下分子式(I)表示：式中，X为碳氢基团、碳氟基团或氮原子，
Y为氢原子或甲基，
R1为氢原子或C1～C5的烷基，R2为 ，式中A和B为碳氟基团或氮原子，R3为 即A为CF，B为N，或者A为N，B为CF，式中R4为氨基，能使化合物产生外消旋或(S)-旋光对映体，或为
Figure A9419306900084
，式中R5，R6，R7分别为氢原子或C1～C3的烷基。
分子式(I)所示化合物可用下述方法制备。同时由分子式(I)所示的这类化合物中的每一种可以由没有什么实质区别的方法制得，不论如分子式(II)的化合物中X、Y、Z是那一种，只是反应温度有所变化。式中的X、Y、Z、R1、R2和R3所表达的定义也同前述相同。
Figure A9419306900091
上面反应在溶剂中进行，可作为溶剂物质的有醇类如甲醇，乙醇；醚类如四氢呋喃，二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷，甘二醇的醚(diglyme)；芳香烃类如苯，甲苯，二甲苯；也可以是惰性溶剂如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，吡啶等。该反应在0～150℃的反应温度下进行5分钟到48小时。另外，上述反应通常是在酸受体存在下进行的，酸受体与分子式(II)化合物的理想的当量比是1～3。此外，如分子式(VI)的化合物过量，其过量部分可作为酸受体。可作为酸受体的物质还有叔胺如三乙基胺、吡啶或1、8-重氮双环[5、4、0]十一-7-烯；碱金属碳酸盐如碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾。
为制备R1为氢原子的分子式(I)的化合物，可以利用R1为氢原子的化合物(II)与化合物(VI)HR3(其中R3如上述定义)反应制得。也可以首先将R1的烷基的化合物(II)与化合物(VI)HR3(其中R3如上述定义)反应，然后在酸性或碱性条件下进行水解制得。在后者的情况中，酸性条件水解可以利用盐酸、硫酸、而碱性条件水解可以利氢氧化钠和氢氧化钾，水解时的溶剂是水或含水的甲醇或乙醇溶液。化合物(II)可以通过下述方法制得(II＝II′＋II″)。
式中，X、Y、Z、R1和R2如前定义。
利用常规方法[Ger.Offen.DE3,142,85 ；Ger.Offen.DE3,318,145；J.Med.Chem.，29，2363(1986)]可制备化合物(III)，也可以利用常规方法[Rocz.chem，38，777-783(1964)；Synthesis，12，905-90891989)]合成化合物(IV)。化合物(III)与化合物(IV)，在醇类溶液剂如甲醇，乙醇或囟化烃类溶剂如二氯甲烷，氯仿中，在-10℃～30℃温度范围内，二者反应合成出化合物(V)。所得产物在含有碳酸钾和18-冠醚-6的乙腈中，或者在含有氢氧化钠的N，N-二甲基甲酰胺中可以进行闭环反应。该反应的理想的温度是由0℃到回流温度。化合物(II’)在酸性或碱性条件下，可以发生水解合成出化合物(II″)，二者统称为化合物(II)。在水解反应中，酸可以用盐酸，硫酸，而碱可以用氢氧化钠或氢氧化钾，溶剂选用水或含水的甲醇或乙醇。
下面是本发明中的各种典型的新喹诺酮羟衍生物。
1.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
2.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
3.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
4.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
5.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3-氨基-1-四氢吡咯基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
6.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-[(3S)-3-氨基-1-四氢吡咯基]-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
7.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
8.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
9.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
10.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
11.1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-[(3S)-3-氨基-1-四氢吡咯基]-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
12.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
13.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
14.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
15.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
16.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-氨基-1-四氢吡咯基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
17.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
18.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
19.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
20.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
21.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-氨基-1-四氢吡咯基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
22.1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-[(3S)-3-氨基-1-四氢吡咯基]-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
23.1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
24.1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
25.1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
26.1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
27.1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(3-氨基-1-四氢吡咯基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
28.5-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
29.5-甲基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
同时，本发明中的新型的喹诺酮羧酸衍生物是以如下三种形式应用的，1.化合物本身；2.化合物与酸加成所生的盐；3.化合物中羧酸基团生成的羧酸盐。可以用于生成盐的酸包括无机酸，例如盐酸，磷酸和有机盐，例如乙酸，草酸，琥珀酸，甲苯磺酸，马来酸，丙酰胺酸，葡萄糖酸。
上面谈到的具有药物价值的碱性盐是由化合物(I)与碱金属如钠，钾及碱土金属镁，钙反应生成。本发明中的化合物，其酸加成的盐及其羧酸盐均可以以水合物形式存在。
制备13-(3-氟-4-吡啶基)氨基-2-(2、4、5-三氟苯基)-丙烯酸乙酯的制备
2.5g 2，4，5一三氟苯基乙酸乙酯，2.55ml三乙基-0-甲酸酯，12ml乙酐一起混合，回流3～5小时，冷却到室温，减压蒸馏，将产物溶解于50ml无水二氯甲烷中，向其内加入1.26g 4-氨基-3-氟吡啶，在室温搅拌5小时，然后减压浓缩，产物不需提纯即可用于下一步反应。
制备2
3-(3-氟-4-吡啶基)氨基-2-(2，6-二氯-5-氟代菸酰基)丙烯酸乙酯的制备
制备2与制备1采用实质上是一样的方法合成出本化合物。
制备3
3-(5-氟-2-吡啶基)氨基-2-(2，6-二氯-5-氟代菸酰基)丙烯酸乙酯的制备。
制备3与制备1采用实质上是一样的方法合成出本化合物。
制备4
3-(5-氟-2-吡啶基)氨基-2-(2，3，4，5-四氟代苯基)丙烯酸乙酯的制备
制备4与制备1采用实质上是一样的方法合成出本化合物。
制备5
3-(5-氟-2-吡啶基)氨基-2-(2，4，5-三氟苯基)丙烯酸乙酯的制备
制备5与制备1采用实质上是一样的方法合成出本化合物。
制备6
3-(5-氟-2-吡啶基)氨基-2-(3-甲基-2，4，5-三氟苯基)丙烯酸乙酯的制备
制备6与制备1采用实质上是一样的方法合成出本化合物。
制备7
1-(3-氟-4-吡啶基)-6，7-二氟-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备
2.0g 3-(3-氟-4-吡啶基)氨基-2-(2，4，5-三氟苯基)-丙烯酸乙酯，1.5g碳酸钾和0.43g 18-冠醚-6与40ml无水乙腈一起混合。混合物回流3小时，冷却，加入100ml水并且搅拌30分钟，过滤，干燥，得到1.3g产物。
熔点：212℃，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：1.26(t，3H，J＝7.20Hz)，4.40(q，2H，J＝7.20Hz)，6.50-6.80(m，1H)，7.40-7.60(m，1H)，8.22-8.42(m，2H)，8.68-8.96(m，2H)。
制备8
1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-氯-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
制备方法与制备7采用实质上是一样的方法合成本化合物。
熔点：226℃，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：1.42(t，3H，J＝7.20Hz)，4.42(q，2H，J＝7.20Hz)，7.46-7.50(m，1H)，8.48-8.54(m，2H)，8.70-8.82(m，2H)。
制备9
1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-氯-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
制备工艺与制备7采用实质上是一样的方法合成本化合物。
熔点：230℃，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：1.36(t，3H，J＝7.20Hz)，4.38(q，2H，J＝7.20Hz)，7.60-7.80(m，2H)，8.36-8.54(m，2H)，8.94(s，1H)。
制备10
1-(5-氟-2吡啶基)-6、7-二氟-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备
制备方法与制备7采用实质上是一样的方法合成本化合物。
熔点：210～213℃，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：1.50(t，3H，J＝8.00Hz)，4.70(q，2H，J＝8.00Hz)，7.42(dd，1H，J＝3.04Hz，J＝10.04Hz)，7.92-8.19(m，2H)，8.50-8.79(m，2H)，9.45(s，1H)。
制备11
1-(5-氟-2-吡啶基)-6、7、8-三氟-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备
制备方法与制备7采用实质上是一样的方法合成本化合物。
熔点：203～205℃，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：1.32(t，3H，J＝7.20Hz)，4.32(q，2H，J＝7.20Hz)，7.32-7.72(m，2H)，8.00-8.22(m，1H)，8.30-8.50(m，2H)。
制备12
1-(3-氟-4-吡啶基)-6、7-二氟-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备
向5g 1-(3-氟-4-吡啶基)-6、7-二氟-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯中加入20ml水，30ml乙醇和15ml浓盐酸，回流8小时，冷却至室温后，静置2小时，过滤，干燥，得到4.2g产物。
熔点：271～273℃，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：
7.28-7.58(m，1H)，8.26-8.88(m，2H)，9.22-9.62(m，3H)。
制备13
1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-氯-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
制备方法与制备12采用实质上是一样的方法合成本化合物。
熔点：228-230℃，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：8.50-8.74(m，2H)，9.16-9.42(m，3H)。
制备14
1-(5-氟-2-吡啶基)-6、7-二氟-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备
制备方法与制备12采用实质上是一样的方法合成本化合物
熔点：275～280℃，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：7.40(dd，1H，J＝3.02Hz，J＝10.6Hz)，7.92-8.18(m，2H)，8.39-8.78(m，2H)，9.50(s，1H)。
制备15
1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-氯-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
制备方法与制备12采用实质上是一样的方法合成本化合物。
熔点：234～238℃，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：8.58-8.84(m，2H)，9.18-9.42(m，3H)。
制备16
1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸2酯的制备
将0.5g 1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-氯-1、4二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯，0.35g哌嗪加45ml吡啶中。混合物在10℃下搅拌1小时，然后减压浓缩，用色谱柱(丙酮/正一己烷＝5/2)分离，得到0.47g的产物。其产物的结构在进行下一步反应后确认(下一步反应见实例12)。
制备17
1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8萘啶-3-羧酸乙酯的制备
制备方法与制备16采用实质上是一样的方法合成本化合物。
产率：85.0％。
制备18
1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
制备方法与制备16采用实质上是一样的方法合成本化合物。
产率：91.5％。
制备19
1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
制备方法与制备16采用实质上是一样的方法合成本化合物。
产率：84.1％，熔点：165℃，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：0.94(s，3H)，1.00(s，3H)，1.35(t，3H，J＝6.40Hz)，2.24-3.06(m，4H)，4.00-4.42(m，4H)，7.44-8.24(m，3H)，8.38-8.52(m，1H)，8.76(s，1H)。
制备20
1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-乙酰胺基-1-四氢吡啶基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
制备工艺与制备16采用实质上是一样的方法合成本化合物。
产率：90.3％，熔点：200～202℃，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：1.30(t，3H，j＝6.40Hz)，1.90-2.16(m，5H)，3.40-3.94(m，4H)，4.28(q，2H，J＝6.40Hz)，4.76(m，1H)，7.44-8.06(m，3H)，8.32-8.46(m，1H)，8.68(s，1H)。
制备21
1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
制备工艺与制备16采用实质上是一样的方法合成本化合物。
产率：90.3％。
制备22
1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备
制备工艺与制备16采用实质上是一样的方法合成本化合物。
产率：91.3％。
制备23
1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(5-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备
制备工艺与制备16采用实质上是一样的方法合成本化合物。
产率：87.5％。
制备24
1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备
制备工艺与制备16采用实质上是一样的方法合成本化合物。
产率：89.3％。
制备25
1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(3-乙酰胺基-1-四氢吡咯基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备
制备工艺与制备16采用实质上是一样的方法合成本化合物。
产率：90.3％。
制备26
1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸2酯的制备
制备工艺与制备16采用实质上是一样的方法合成本化合物。
产率：84.5％。
制备27
1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备
制备工艺与制备16采用实质上是一样的方法合成本化合物。
产率：88.7％。
制备28
1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备
制备工艺与制备16采用实质上是一样的方法合成本化合物。
产率：83.7％。
制备29
1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备
制备工艺与制备16采用实质上是一样的方法合成本化合物。
产率：88.7％。
制备30
1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-乙酰胺基-1-四氢吡喀基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备
制备工艺与制备16采用实质上是一样的方法合成本化合物。
产率：92.7％。
制备31
1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3-乙酰胺基-1-四氢吡咯基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备
0.22g 1-(3-氟-4-吡啶基)-6、7-二氟-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和0.11g 3-乙酰胺基四氢吡咯，被加到12ml吡啶与0.13ml 1、8-重氮双环[5，4，0]十一-7-烯中，混合物在室温搅拌24小时，减压浓缩，完全去掉溶剂，残留物中加入20ml丙酮，在室温搅拌1小时后过滤，干燥，得到用于下一步反应的产物(下一步反应见实例5)。
制备32
5-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备
制备工艺与制备16采用实质是一样的方法合成本化合物。
产率：82.5％。
制备33
5-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备
制备工艺与制备16采用实质是一样的方法合成本化合物。
产率：85.0％。
实例1
制备1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
0.68g 1-(3-氟-4-吡啶基)-6、7-二氟-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和0.22mg哌嗪一起加到30ml吡啶中，混合物中被加进0.39ml 1.8-重氮双环[5，4，0]十一-7-烯，在室温搅拌24小时，减压浓缩，将色谱柱(氯仿/甲醇/氨水＝15/12/1)分离出的液体减压浓缩后，向残留物中加入15ml乙醇，10ml水和5ml浓盐酸，混合物在室温搅拌3小时，过滤，干燥，用甲醇或2醇与水的混合溶剂重结晶，得到产物0.47g。
熔点：284～286℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：3.26-4.24(m，8H)，6.84(d，1H，J＝4.82Hz)，8.38(d，1H，J＝12.82Hz)，8.70-9.02(m，1H)，9.20-9.62(m，3H)。
实例2
制备1-(3-氟-4-吡啶基)-氟-7(-4-甲基-1-哌萘基1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
制备工艺与实例1采用实质上是一样的方法制备本化合物。
熔点：274～276℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：3.12(s，3H)，3.28-4.32(m，8H)，6.88(d，1H，J＝4.80Hz)，8.38(d，1H，J＝12.80Hz)，8.68-8.98(m，1H)，9.20-9.60(m，3H)。
实例3
制备1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)1-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
制备工艺与实例1采用实质上是一样的方法制成本化合物。
熔点：270～272℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：1.52(d，3H，J＝5.62Hz)，3.36-4.24(m，7H)，6.86(d，1H，J＝4.80Hz)，8.36(d，1H，J＝12.80Hz)，8.70-8.92(m，1H)，9.26-9.60(m，3H)。
实例4
制备1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
制备工艺与实例1采用实质上是一样的方法制备本化合物。
熔点：285～287℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：1.38-1.62(m，6H)，3.20-4.28(m，6H)，6.90(d，1H，J＝4.80Hz)，8.38(d，1H，J＝12.80Hz)，8.68-9.00(m，3H)，9.20-9.56(m，3H)。
实例5
制备1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3-氨基-1-四氢吡咯基-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
0.59g 1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3-乙酰胺基-1-四氢吡咯基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸加到15ml乙醇，10ml水和5ml浓盐酸中，混合物回流18小时，冷却至室温，减压浓缩以完全除去溶剂。残渣用乙醇与水的混合溶剂重结晶，得到0.22g产物。
熔点：274～276℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：2.38-2.70(m，2H)，3.60-4.08(m，2H)，4.10-4.52(m，3H)，6.24(d，1H，J＝4.80Hz)，8.22(d，1H，J＝12.82Hz)，8.68-9.00(m，1H)，9.16-9.60(m，3H)。
实例6
制备1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-[(3 s)-3-氨基-1-四氢吡咯基]-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
制备工艺与实例1采用实质上是一样的方法制备本化合物。
熔点：225～227℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：2.38-2.72(m，2H)，3.60-3.98(m，2H)，4.18-4.60(m，3H)，6.26(d，1H，J＝4.80Hz)，8.28(d，1H，J＝12.80Hz)，8.58-8.84(m，1H)，9.12-9.52(m，3H)。
实例7
制备1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸盐酸盐
制备工艺与实例1采用实质上是一样的方法制备本化合物。
熔点：273～275℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：3.42-4.60(m，8H)，8.32(d，1H，J＝12.02Hz)，8.60-8.86(m，1H)，9.10-9.58(m，3H)。
实例8
制备1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸盐酸盐
制备工艺和实例1采用实质上是一样的方法制备本化合物。
熔点：275℃，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：3.10(s，3H)，3.14-4.10(m，6H)，4.26-4.92(m，2H)，8.30(d，1H，J＝12.00Hz)，8.60-8.88(m，1H)，9.20-9.50(m，3H)。
实例9
制备1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸盐酸盐
制备工艺和实例1采用实质上是一样的方法制备本化合物。
熔点：277～279℃，(dec.)核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：1.32-1.68(m，3H)，3.32-4.08(m，5H)，4.34-4.84(m，2H)，8.32(d，1H，J＝12.02Hz)，8.60-8.90(m，1H)，9.20-9.50(m，3H)。
实例10
制备1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1.8-萘啶-3-羧酸盐酸盐
制备工艺和实例1采用实质上是一样的方法制备本化合物。
熔点：270℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：1.30-1.66(m，6H)，3.32-3.92(m，4H)，4.44-4.92(m，2H)，8.36(d，1H，J＝12.02Hz)，8.62-8.90(m，1H)，9.16-9.52(m，3H)。
实例11
制备1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-[(3S)-3-氨基-1-四氢吡咯基]-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸盐酸盐
制备工艺和实例1采用实质上是一样的方法制备本化合物。
熔点：269℃，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：2.14-2.84(m，2H)，3.56-4.64(m，5H)，8.23(d，1H，J＝12.04Hz)，8.62-8.96(m，1H)，9.10-9.52(m，3H)。
实例12
制备1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸盐酸盐
0.5g 1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯被加到10ml水和10ml浓盐酸中，混合物回流24小时，冷却室温，减压浓缩，向浓缩液中加入20ml乙醇，在室温搅拌2小时，过滤，干燥，产物用水和乙醇的混合溶剂重结晶后得到0.39g。
熔点：＞300℃，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：3.60-3.80(m，4H)，4.14-4.46(m，4H)，7.92-8.50(m，3H)，8.70(bs，1H)，9.40(s，1H)。
实例13
制备1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-4-甲基-(1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸盐酸盐
制备方法与实例12采用实质上是一样的方法制本化合物。
熔点：275～277℃，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：3.10(s，3H)，3.60-5.00(m，3H)，7.84-8.50(m，3H)，8.68(bs，1H)，9.38(s，1H)。
实例14
制备1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸盐酸盐
制备方法与实例12采用实质上是一样的方法制本化合物。
熔点：268℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：1.40-1.60(m，3H)，3.50-3.90(m，5H)，4.56-4.80(m，2H)，8.12-8.46(m，3H)，8.74(bs，1H)，9.40(s，1H)。
实例15
制备1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸盐酸盐
制备方法与实例12采用实质上是一样的方法制本化合物。
熔点：289℃(dec)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：1.30-1.64(m，6H)，3.28-4.00(m，4H)，4.52-4.92(m，2H)，7.96-8.48(m，3H)，8.78(bs，1H)，9.40(s，1H)。
实例16
制备1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-氨基-1-四氢吡咯基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸盐酸盐
0.5g 1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-乙酰胺基-1-四氢吡咯基)-1、4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸乙酯，被加到10ml水和10ml浓盐酸中，混合物回流24小时，冷却至室温，减压浓缩，向浓缩内加入20ml乙醇，令其充分溶解，之后再加入70ml乙醚沉淀，然后在室温搅拌2小时，过滤，干燥，产物用甲醇与水的混合溶剂重结晶后得到0.35g。
熔点：208～210℃，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：2.30-2.80(m，2H)，3.78-4.68(m，5H)，7.96-8.32(m，3H)，8.70(bs，1H)，9.32(s，1H)。
实例17
制备1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
制备方法与实例12采用实质上是一样的方法制本化合物。
熔点：300℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：3.51-4.05(m，8H)，6.80(d.1H，J＝7.60Hz)，7.84-8.21(m，2H)，8.32(d，1H，J＝12.04Hz)，8.70(s，1H)，9.30(s，1H)。
实例18
制备1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
制备方法与实例12采用实质上是一样的方法制本化合物。
熔点：＞300℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：3.12(s，3H)，3.28-4.29(m，8H)，6.81(d，1H，J＝7.60Hz)，7.84-8.15(m，2H)，8.33(d，1H，J＝12.20Hz)，8.71(bs，1H)，9.29(s，1H)。
实例19
制备1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
制备方法与实例12采用实质上是一样的方法制本化合物。
熔点：295℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：1.51(d，3H，J＝4.40Hz)，3.23-4.11(m，7H)，6.80(d.1H，J＝6.20Hz)，7.96-8.16(m，2H)，8.30(d，1H，J＝14.00Hz)，8.69(s，1H)，9.30(s，1H)。
实例20
制备1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
制备方法与实例12采用实质上是一样的方法制本化合物。
熔点：297℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：1.30-1.65(m，6H)，3.10-4.57(m，6H)，6.89(d，1H，J＝6.20Hz)，7.93-8.20(m，2H)，8.70(d，3H，J＝12.82Hz)，8.48(s，1H)，9.32(s，1H)。
实例21
制备1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-氨基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
制备方法与实例12采用实质上是一样的方法制本化合物。
熔点：275℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：2.40-2.73(m，2H)，3.60-4.56(m，5H)，6.33(d，1H，J＝6.20Hz)，7.98-8.37(m，3H)，8.75(s，1H)，9.24(s，1H)。
实例22
制备1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-[(3S)-3-氨基-10哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
制备方法与实例12采用实质上是一样的方法制本化合物。
熔点：268～272℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：2.40-2.73(m，2H)，3.60-4.56(m，5H)，6.33(d，1H，J＝6.20Hz)，7.98-8.37(m，3H)，8.75(s，1H)，9.24(s，1H)。
实例23
制备1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
制备方法与实例12采用实质上是一样的方法制本化合物。
熔点：300℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：3.76-4.02(m，2H)，8.00-8.48(m，3H)，8.68(bs，1H)，9.32(s，1H)。
实例24
制备1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
制备方法与实例12采用实质上是一样的方法制本化合物。
熔点：247℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：3.10(s，3H)，3.20-4.00(m，8H)，7.98-8.38(m，3H)，8.58(bs，1H)，9.30(8，1H)。
实例25
制备1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
制备方法与实例12采用实质上是一样的方法制本化合物。
熔点：295℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：1.45-1.60(d，3H，J＝3.20Hz)，3.38-4.02(m，7H)，7.92-8.50(m，3H)，8.70(bs，1H)，9.30(s，1H)。
实例26
制备1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
制备方法与实例12采用实质上是一样的方法制本化合物。
熔点：297℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：1.32-1.60(m，6H)，3.38-3.90(m，6H)，7.96-8.41(m，3H)，8.64(bs，1H)，9.32(s，1H)。
实例27
制备1-(5-氟-2-吡啶基)-6、8-二氟-7-(3-氨基-1-四氢吡咯基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
制备方法与实例12采用实质上是一样的方法制本化合物。
熔点：275℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：2.40-2.60(m，2H)，3.98-4.24(m，5H)，8.08-8.38(m，3H)，8.64(s，1H)，9.24(s，1H)。
实例28
制备5-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
制备方法与实例12采用实质上是一样的方法制本化合物。
熔点：262℃(dec.)，核磁共整-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：2.99(s，3H)，3.10(s.3H)，3.15-4.20(m，8H)，6.60(d，1H，J＝7.20Hz)，8.02(m，2H)，8.70(s，1H)，9.24(s，1H)。
实例29
制备5-甲基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
制备方法与实例12采用实质上是一样的方法制本化合物。
熔点：276℃(dec.)，核磁共振-氢谱1H-NMR(CDCI3，ppm)：1.60(d，3H，J＝6.00Hz)，2.97(s，3H)，3.15-4.21(m，7H)，6.60(d，1H，J＝8.00Hz)，8.40(m，2H)，8.65(s，1H)，9.25(s，1H)。
目前，药物的试管抗生性是用双倍稀释法在微井板上测量的。细菌接种于37℃的心脑浸液的肉汤内过夜培养，接种量大约为105cfu/ml。本发明的新化合物先转变成盐酸盐，再用无菌蒸馏水稀释成10μg/ml的水溶液。化合物再稀释二倍后，得到的母液成为水溶液状后，将相应的稀释后液体转移到微井板的井上，用0.1ml的培养液接种，接种量大约为(105～106)/2cfu/ml。37℃培养后，可以测出最小抑菌浓度(MIC)并记录在表1～V中。表I～V给出了最小抑菌浓度(MIC)。
表I最小抑菌浓度(μg/ml)
    菌株     实    例
    1     2     3     4     5     6
 ATCC19606 0.625           0.625          0.625           2.50           0.313           0.1561.25            0.625           1.25            1.25           0.313           0.3131.25            1.25            1.25            1.25           0.156           0.3130.625           0.625           0.625           0.625          0.313           0.1561.25            1.25            0.625           1.25           0.156           0.0780.625           0.625           1.25            1.25           0.313           0.3130.625           0.625           0.625           0.625          0.156           0.1560.625           0.625           0.625           0.625          0.078           0.0780.625           0.625           0.625           0.625          0.313           0.1560.625           0.625           0.625           1.25           0.313           0.1560.625           0.625           2.50            1.25            0.625          0.3130.625           0.625           0.625           0.625           0.078          0.0200.313           0.625           0.625           1.25            0.313          0.0785               5               2.50            5               2.50           1.255               5               5                5               2.50           2.502.50            10              5                10              2.50           2.505               10              10               10              5              2.50
 ATCC8090
 ATCC13048
 ATCC23355
 ATCC25922
 ATCC35056
 ATCC13883
 ATCC13315
 ATCC27853
 ATCC14028
 ATCC12022
 ATCC25931
 ATCC8100
 ATCC19433
 ATCC29212
 ATCC6303
 ATCC19615
表II(最小抑菌浓度(μg/ml)
    菌株     实    例
   7    8     9     10     11     12
 ATCC19606 2.50           1.25           10             10           1.25            0.6251.25           1.25           1.25           1.25           0.156          1.250.625          0.625          0.625          1.25           0.156          0.6250.625          0.625          0.625          0.625          0.156          0.6250.625          0.313          0.625           1.25           0.078          0.3130.313          0.625          1.25           0.625          0.156          1.250.625          0.625          1.255          0.625          0.156          0.6250.313          0.313           0.625          0.625          0.313          0.6250.625          0.625           0.625          0.25           0.156          1.250.313          0.313          0.625           0.625          0.156          1.250.156           0.313          0.625          0.625          0.156          0.6250.313           0.625          0.625          0.625          0.010          0.3131.25          0.625           1.25           2.50           0.156          1.252.50          5               2.50           2.50           0.625          55             5                2.50           5              0.625          52.50          5                5              5              1.25           55             10              10              10             2.50           5
 ATCC8090
 ATCC13048
 ATCC23355
 ATCC25922
 ATCC35056
 ATCC13883
 ATCC13315
 ATCC27853
 ATCC14028
 ATCC12022
 ATCC25931
 ATCC8100
 ATCC19433
 ATCC29212
 ATCC6303
 ATCC19615
表III最小抑菌浓度(μg/ml)
    菌株     实    例
   13    14    15    16    17     18
 ATCC19606 0.313           0.625          0.625          0.156          2.50           0.6250.156          0.625          0.313          0.078          1.25           0.6250.625          1.25           1.25           0.313          1.25            0.250.313          0.625          0.625          0.156          1.25            0.6250.156          0.313          0.625          0.078          0.313          0.6250.625          1.25           2.50           0.078          1.25            0.6250.625          1.25           0.625          0.078          0.625          0.6250.625          0.625          1.25           0.078           0.625          0.3131.25           1.25           1.25           0.156           1.25           1.250.313          1.25            1.25          0.313           1.25           1.250.156          0.156           0.313          0.039          0.625          0.6250.156          0.078           0.078          0.020          0.625          0.6250.313          0.313           1.25           0.078          2.50           1.255              5               5              1.25           5              55              2.50            5              0.625          2.50            2.502.50           5               10             1.25           5               55              10              10             2.50           5              5
 ATCC8090
 ATCC13048
 ATCC23355
 ATCC25922
 ATCC35056
 ATCC13883
 ATCC13315
 ATCC27853
 ATCC14028
 ATCC12022
 ATCC25931
 ATCC8100
 ATCC19433
 ATCC29212
 ATCC6303
 ATCC19615
表IV最小抑菌浓度(μg/ml)
    菌株     实    例
    19     20     21     22     23     24
 ATCC19606 1.25          1.25          0.156         0.313         1.25          0.6251.25          0.625         0.078         0.039         0.625         0.6250.625         1.25          0.156         0.078         0.625         0.6250.625        0.625          0.156         0.078          0.625        0.6250.078        0.625          0.078         0.039          0.625        0.6250.625        1.25           0.078         0.078          0.625        0.3131.25         0.625          0.078         0.039          1.25         0.6250.156        0.625          0.078         0.078          0.313        0.6250.625        1.25           0.313          0.156         1.25          0.6250.313        1.25           0.156         0.078          0.313         0.3130.313        0.625          0.078         0.156          0.313         0.6250.313        0.313          0.020         0.039          0.078         0.1560.625        0.625          0.078″       0.078          0.625          0.6255            5              1.25          0.625          5              55            2.50           1.25          1.25           5              2.505            5              2.50          1.25           2.50            510           10              2.50          2.50          5              10
 ATCC8090
 ATCC13048
 ATCC23355
 ATCC25922
 ATCC35056
 ATCC13883
 ATCC13315
 ATCC27853
 ATCC14028
 ATCC12022
 ATCC25931
 ATCC8100
 ATCC19433
 ATCC29212
 ATCC6303
 ATCC19615
表V最小抑菌浓度(μg/ml)
    菌株     实    例
    25    26    27    28   29
 ATCC19606 1.25          1.25          0.313         1.25          0.6250.625         1.25          0.156         2.50          0.6250.625         0.625         0.156         0.625         0.3134.625         1.255          0.313         0.625         0.3130.625         0.625         0.078         2.25          1.2550.625         1.25          0.078         0.313         0.6250.625         0.625         0.156         1.25          1.250.625         0.255         0.156         0.625         1.250.313         0.625         0.313         1.25          1.250.625         0.625         0.078         1.25          0.6250.156         0.313         0.078         0.625         0.6250.156         0.313         0.005         1.25          0.6251.25          1.25          0.313         1.25          1.255             5             1.25          10            55             5             2.50          5           55             5             2.5           10            1010            10            2.50          10            10
 ATCC8090
 ATCC13048
 ATCC23355
 ATCC25922
 ATCC35056
 ATCC13883
 ATCC13315
 ATCC27853
 ATCC14028
 ATCC12022
 ATCC25931
 ATCC8100
 ATCC19433
 ATCC29212
 ATCC6303
 ATCC19615
下面是表I～V中菌株的原始名称
ATCC 19606为乙酸钙不动杆菌(Acinetobactercalcoacetics)，
ATCC 8090为弗劳地枸橼酸杆菌(Citrobacterfreundii)，
ATCC 13048为产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)，
ATCC 23355为阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)，
ATCC 25922为大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)，
ATCC 35056为流感嗜白杆菌(Haemophilus influenya)，
ATCC 13883为肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)，
ATCC 13315为普通变形菌(Proteus vulgaris)，
ATCC 27853为铜绿色假单孢菌(PSeudomonasaeruginosa)，
ATCC 14028为鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)，
ATCC 12022为福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)，
ATCC 25931为宋内氏志贺氏菌(Shigella sonnei)，
ATCC 8100为粘质赛氏杆菌(Serratia marcescens)，
ATCC 19433为粪链球菌(Streptococcus faecalis)，
ATCC 29212为粪链球菌(Streptococcus faecalis)，
ATCC 6303为肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，
ATCC 19615为酿脓链球菌(Streptococcus pyrogens)。
药物代谢动力学特性的检测是通过口服或皮下注射方式进行，实验对象为体重控制在22g±10％的ICR小鼠，分别在给药的10，20，30，45，60，90，120，150，180和240分钟后后抽取血样，用生化分析仪(培养基法)进行分析。每种化合物四次实验结果的平均值列于表VI。通过小鼠口服实验，实例13的化合物半数致死量LD50大约是1,000g/Kg。而实例18的化合物是＞3,000g/Kg。
表VI
   实例 用法    剂量(mh/kg)    t 1/2(h)       Cmax(μg/ml)   Tmax(h)     AUC(μg.h/ml)    生物有效性(％)     尿回收率(％)
13 口服     40     8.07    11.46    1.12     41.05 73.93     19.59
注射     40    11.46     8.00    0.81     55.51     30.82
14 口服     40     3.81     2.12    0.87     12.46 44.00     58.89
注射     40     7.28     4.28    0.60     28.07     21.10
18 口服     40     3.44     9.18    0.94     42.24 68.56     28.14
注射     40     3.15    19.56    1.00     63.46     39.85
19 口服     40     8.42     3.11    0.87     16.92 72.74     29.00
注射     40     5.32     5.11    0.87     23.26     48.69
28 口服     40     7.57     6.36    0.87     62.44 81.28     25.24
注射     40     7.26     6.94    1.00     76.12     13.36
29 口服     40     N.D     N.D    N.D      N.D N.D      9.35
注射     40     2.31     8.34    1.25     32.59     12.80
   环丙氟哌酸 口服     40     0.92     1.71    1.47      2.27 14.60     21.10
注射     40     2.37     7.77    1.56     15.55     61.80
  氧氟沙星 口服     40     N.D     9.41    0.75     12.79 89.75     32.20
注射     40     0.42    12.93    0.42     14.25     39.10

Claims (13)

1.一种喹诺酮羧酸衍生物，其有药用性的盐及其水合物相关的化合物，其特征在于该衍生物用分子式(I)表示：
Figure A9419306900021
式中，X为碳氢基团、碳氟基团或氮原子，
Y为氢原子或甲基，
R1为氢原子或C1～C5的烷基，R2为
Figure A9419306900022
，式中A和B为碳氟基团或氮原子，即A为CF，B为N，或者A为N，B为CF，R3为
Figure A9419306900023
式中R4为氨基，能使化合物产生外消旋或(S)-旋光对映体，或为 ，式中R5，R6，R7分别为氢原子或C1～C3的烷基。
2.按照权利要求1所述的化合物，其特征在于分子式(I)中的R3为哌嗪衍生物，则该衍生物用分子式(IA)表示：式中，X、Y、R1、R2、R5，R6，R7的定议如权利要求1。
3.按照权利要求1所述的化合物，其特征在于分子式(I)中的R3为四氢吡咯衍生物，则该衍生物用分子式(IB)表示：
Figure A9419306900032
式中，X，Y，R1、R2、R4的定义如权利要求1。
4.按照权利要求2所述的化合物，其特征在于用分子式(IA)表示的化合物为：1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
5.按照权利要求2所述的化合物，其特征在于用分子式(IA)表示的化合物为：1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧-1、8-萘啶-3-羧酸。
6.按照权利要求2所述的化合物，其特征在于用分子式(IA)表示的化合物为：1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
7.按照权利要求2所述的化合物，其特征在于用分子式(IA)表示的化合物为：1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
8.按照权利要求2所述的化合物，其特征在于用分子式(IA)表示的化合物为：5-甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
9.按照权利要求2所述的化合物，其特征在于用分子式(IA)表示的化合物为：5-甲基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
10.按照权利要求3所述的化合物，其特征在于用分子式(IB)表示的化合物为：1-(3-氟-4-吡啶基)-6-氟-7-[(3S)-3-俺基-1-四氢吡咯基]-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
11.按照权利要求3所述的化合物，其特征在于用分子式(IB)表示的化合物为：1-(5-氟-2-吡啶基)-6-氟-7-[(3S)-3-氨基-1-四氢吡咯基]-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
12.用分子式(I)表示的化合物及其有药用性的盐的制备方法，其特征是在有酸受体存在下，化合物(II)(分子式如(II)所示)和化合物(II)(分子式如II所示)反应制得化合物(I)。
Figure A9419306900051
13.按照权利要求12所述的制备方法，其特征是酸受体还可以选叔胺如吡啶、三乙基胺或1，8—重双环〔5，4、0〕＋—-7-烯，碱金属碳酸盐如碳酸钾，化合物(VI)的过量部分也可作为酸受体；反应的溶剂可以是吡啶，乙腈和N，N—二甲基甲酰胺；酸受体与分子式(II)化合物的摩尔比是1-3；反应温度通常是在0℃到150℃间进行。
CN94193069A 1993-08-13 1994-01-21 一种具有药物活性的喹诺酮羧酸衍生物 Expired - Fee Related CN1041202C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019930015724A KR0169500B1 (ko) 1993-08-13 1993-08-13 새로운 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
KR1993/15724 1993-08-13
US08/193,475 US5496947A (en) 1993-08-13 1994-02-08 Quinolone carboxylic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1128995A true CN1128995A (zh) 1996-08-14
CN1041202C CN1041202C (zh) 1998-12-16

Family

ID=26629827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94193069A Expired - Fee Related CN1041202C (zh) 1993-08-13 1994-01-21 一种具有药物活性的喹诺酮羧酸衍生物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5496947A (zh)
EP (1) EP0713487B1 (zh)
JP (1) JP2758722B2 (zh)
CN (1) CN1041202C (zh)
AU (1) AU679961B2 (zh)
BR (1) BR9407283A (zh)
CA (1) CA2168764C (zh)
FI (1) FI960634A0 (zh)
HU (1) HU216803B (zh)
WO (1) WO1995005373A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4342186A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten
CN1105715C (zh) * 1995-09-22 2003-04-16 涌永制药株式会社 新型吡啶酮羧酸衍生物或其盐以及以它们为有效成分的抗菌剂
WO1999000393A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Quinolone carboxylic acid derivatives
RU2270695C2 (ru) 1999-03-17 2006-02-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция
US6858625B1 (en) 1999-07-01 2005-02-22 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof
US20050239061A1 (en) * 2000-03-01 2005-10-27 Marshall William S Identification and use of effectors and allosteric molecules for the alteration of gene expression
EP1776109B1 (en) * 2004-08-13 2008-12-31 Schering-Plough Ltd. Pharmaceutical formulation comprising an antibiotic, a triazole and a corticosteroid
WO2016198342A1 (de) 2015-06-09 2016-12-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Positiv allosterische modulatoren des muskarinergen m2 rezeptors
JP2019524722A (ja) 2016-07-11 2019-09-05 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ７−置換１−ピリジル−ナフチリジン−３−カルボン酸アミドおよびその使用
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
EP3296298A1 (de) * 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
PT3512849T (pt) * 2016-12-06 2021-09-08 Bayer Pharma AG 1-arilnaftiridina-3-carboxamidas 7-substituídas e sua utilização

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
US4620007A (en) * 1980-09-03 1986-10-28 Bayer Aktiengesellschaft 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
NZ208470A (en) * 1983-07-18 1988-06-30 Abbott Lab 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such
JPS60237069A (ja) * 1984-04-19 1985-11-25 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン誘導体およびその塩、それらの製造法ならびにそれらを含有する抗菌剤
JPS6193949A (ja) * 1984-10-15 1986-05-12 Hitachi Ltd 渦電流検査装置
JPS62174053A (ja) * 1984-11-14 1987-07-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾヘテロ環化合物及び該化合物を含有する抗菌剤
JPS61152682A (ja) * 1984-12-27 1986-07-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
US4617308A (en) * 1985-01-25 1986-10-14 Warner-Lambert Company 7-substituted amino-1-aryl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and derivatives thereof as antibacterial agents
JPS61251667A (ja) * 1985-04-30 1986-11-08 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾヘテロ環化合物
DE3517535A1 (de) * 1985-05-15 1986-11-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-aryl-4-chinolon-3-carbonsaeuren
JPS6233176A (ja) * 1985-08-05 1987-02-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
JP2704428B2 (ja) * 1988-06-15 1998-01-26 富山化学工業株式会社 キノロンカルボン酸誘導体またはその塩
NZ229605A (en) * 1988-07-15 1990-07-26 Abbott Lab Preparation of 1,4-dihydro-6-fluoro-7-(piperazin-1-yl)-4-oxo-3-quinoline (or naphthyridine) carboxylic acid derivatives
AU5123690A (en) * 1989-03-13 1990-09-13 Bristol-Myers Squibb Company 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-nephthyridine-3-carboxylate antibacterial agents
DE3918544A1 (de) * 1989-06-07 1990-12-13 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 7-(3-amino- sowie 3-amino-methyl-1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- carbonsaeuren sowie -naphthyridoncarbonsaeuren

Also Published As

Publication number Publication date
HU216803B (hu) 1999-08-30
HU9600322D0 (en) 1996-04-29
CN1041202C (zh) 1998-12-16
FI960634A (fi) 1996-02-12
FI960634A0 (fi) 1996-02-12
BR9407283A (pt) 1996-10-01
HUT75640A (en) 1997-05-28
US5496947A (en) 1996-03-05
EP0713487A1 (en) 1996-05-29
WO1995005373A1 (en) 1995-02-23
CA2168764C (en) 2000-01-18
CA2168764A1 (en) 1995-02-23
AU679961B2 (en) 1997-07-17
JP2758722B2 (ja) 1998-05-28
EP0713487B1 (en) 2000-04-19
AU5866694A (en) 1995-03-14
JPH09500143A (ja) 1997-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1052231C (zh) 2－氧代－5－噁唑烷酮甲基化合物,它们的制备方法及含它们的药物组合物
CN1025999C (zh) 咪唑并[4，5-b]喹啉氧烷酰胺的制备方法
CN1165535C (zh) 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
CN1022036C (zh) 一种头孢菌素化合物的制备方法
CN1033087C (zh) 新颖的7-(取代)-8-(取代)-9-[(取代的甘氨酰)酰氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素
CN1476434A (zh) 新化合物
CN1055182A (zh) N-(吡咯并《2，3-d》嘧啶-3-基酰基)-谷氨酸衍生物
CN1041202C (zh) 一种具有药物活性的喹诺酮羧酸衍生物
CN1106806A (zh) 粘结受体拮抗剂iii
CN86107491A (zh) 新的喹啉衍生物及其制备方法
CN1039323C (zh) 咪唑并吡啶衍生物的制备方法
CN1946724A (zh) 2－芳基甲基吖丁啶碳青霉烯衍生物及其制备
CN1022322C (zh) 稠合吡唑3-氧代-丙腈衍生物的制备方法
CN1413205A (zh) 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺
CN1277820C (zh) 作为单胺氧化酶b的抑制剂的邻苯二甲酰亚氨基衍生物
CN1760193A (zh) 烷基取代的三氮唑类抗真菌化合物
CN1045972A (zh) 5-取代-1，4-二氢-4-氧代-二氮杂萘-3-羧酸(酯)抗菌药
CN1054980A (zh) 具有旋光活性的8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物，它们的制备方法以及它们的中间体
CN1069640C (zh) 噁唑烷酮衍生物,其制备方法及含它们的药物组合物
CN1079745A (zh) 新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯
CN1756753A (zh) 苯并呋喃衍生物
CN1926097A (zh) 杂芳基－烷基氨基甲酸酯的衍生物、其制备方法和作为faah酶抑制剂的用途
CN1080920A (zh) 新喹啉衍生物及其制备方法
CN1184221C (zh) 有7－(7－氨甲基－5－氮杂螺[2,4]庚烷)取代基的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法
CN1297556C (zh) 苯并[b]色烯并－萘啶－7－酮和吡喃并[2＇,3＇:7,8]喹啉并[2,3－b]喹喔啉－7－酮化合物、其制备方法及药用组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee