Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Antibiotika, wie Nalidixinsäure, Piromidinsäure und Pipemidinsäure, eignen sich zur Bekämpfung, von Infektionen,
die durch gram-negative Bakterien hervorgerufen werden. Diese Antibiotika haben den Nachteil, daß sie gegen die
meisten gram-positiven Bakterien und Pseudomonas aeruginosa
nur eine sehr schwache Wirkung entfalten.
'^ Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 6,8-Difluor-1
,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-Verbindungen zu entwickeln, die sich durch eine hohe Aktivität sowohl gegenüber
gram-positiven als auch gram-negativen Keimen, einschließlich Pseudomonas aeruginosa auszeichnen. Diese Auf-
gäbe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-methy1-4-0x0-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure
(I),
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-n-propyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure
(II),
6,8-Dif luor-1 ^-dihydro-i-allyl-^-oxo-?-{1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure
(III),
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(2-fluoräthyl)-4-OXO-7-(1-piperazinvl)-chinolin-3-carbonsäure
(IV),
L J
- 7
6 ,8-Dif luor-1 , 4-dihydro-1 -(2-fluoräthyl)-4-oxo-7- (4-methy1-1-piperazinyI)-chinolin-S-carbonsäure
(V), 6,8-Dif luor-1,4-dihydro-"I -äthyl-4-oxo-7- H-allyl-1 -piperaz inyl)-chinolin-3-carbonsäure
(VI),
6,8-Difluor-1 ^-dihydro-i-äthyl-^-oxo-T-{4-äthyl-1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure
(VII),
6,8-Dif luor-1 ^-dihydro-i-äthyl^-oxo-?-[4-(2-hydroxyäthyl) piperazinyl]-chinolin-3-carbonsäure
(VIII), 6,8-Dif luor-1 ,4-dihydro-1 -äthyi-4-o;:o-7- (4 -hydroxy-1 -piperidinyl)-chinolin-3-carbonsäure
(IX),
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(3-hydroxy-1-piperidinyl)-chinolin-3-carbonsäure
(X),
6 ,8-Dif luor-1,4-dihydro-1 -äthyl^-oxo-?- (1 -pyrrolidinyl) chinolin-3-carbonsäure
(XI),
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(4-norpholinyl)-chinolin-3-carbonsäure
(XII),
6 ,8-Dif luor-1 ^-dihydro-i-äthyl^-oxo-?- (4-dimethylainino-1-piperidinyl)-chinolin-3-carbonsäure
(XIII) ,
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-7-(1-
piperazinyl)-chinolin-S-carbonsäure (XIV),
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-vinyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-
chinolin-3-carbonsäure (XV)
und ihre Hydrate und Salze. Bevorzugt werden die pharmako-
logisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, 25
Die Verbindungen der Erfindung werden nach folgenden Methoden hergestellt.
Die Verbindungen I bis V, IX bis XIV werden durch 30
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ha
35 Χ-Χ/^Ν-^ dia)
Γ ~1
in der R1 einen C -Alkylrost, insbesondere eine Methyl-,
Äthyl- oder n-Propylgruppe, eine Allyl-, 2-Fluoräthyl-
oder 2-EIydr oxy äthy !gruppe und X ein Ilalogenaton. bedeutet,
mit Piperazin, N-MethyIpineraζ in, 3-Hydroxypiperidin,
Pyrrolidin, Morpholin, 4-Dimethylaminopiperidiri oder
4-Hydroxypiperidin in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, Pyridin, Picolin, «,!!-Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxid /oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels
bei Temperaturen von 60 bis 18O°C hergestellt.
10
Die Verbindungen VI bis VIII werden durch Umsetzung von
6 , S-Dif 3.uor-1 , 4-dihydro-1-äthyl-4-o::o-7~ (1-piperazinyl) chinolin--3-carbons'iurc
und deren Salz mit einem Allylhalogenid, einem Äthy!halogenid oder einem 2-Kydro:cyäthylhalogenid
hergestellt. Diese Umsetzung erfolgt im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150 C in Gegenwart eines inerten
Lösungsmittels, wie Wasser, einem Alkohol, Pyridin, Picolin, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, oder in Abwe-
' seJiheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart einer Base
oder/Halogenwasserstoffacceptors, wie einem Alkalimetall-'
hydroxid oder Alkalimetallcarbonat oder einem Amin.
Die Verbindung XV kann durch Behandlung von 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(2-chloräthyl)-4-0X0-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäureäthy!ester
mit einer Base hergestellt werden.
Spezielle Beispiele für die Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-,. Aluminium-, Cer-, Chrom-, Kobalt-,
ι · 30 Kupfer-, Eisen-, Silber- .und Zinksalze sowie die Salze mit
organischen Basen sowie die Hydrochloride, Sulfate, Phospha-
j te, Acetate, Lactate und Methsnsulfonate. Diese Salze können
in üblicher Weise hergestellt werden.
j OC
< °° Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Γ - H
1 Beispieli
6 ,8-Dif luor-1 ,4-dihydro-1 -methyl^-oxo-?- (1 -piperazinyl) chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,22 g 6 ,7,8-Trif luor-1.,4-dihydro-1-methyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,
0,37 g Piperazin und 3 ml Pyridin wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird
das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird mit heißer, wäßriger Essigsäure angesäuert, und unlösliehe
Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt
und abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Es werden 0,13 g der Titelverbindung
vom F. 286 bis 288°C (Zers.) erhalten. C15H15F2N3CHCl; CHN
ber.: 50,08 4,48 11,63
gef.: 49,98 4,38 11,58
Die Ausgangsverbindung wird folgendermaßen hergestellt: 20
Ein Gemisch aus 0,3 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureäthylester,
0,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 1,6 g Methyljodid und 10 ml N,N-Dimethylformamid
(DMF) wird 10 Stunden auf 90 bis 1000C erhitzt und gerührt.
Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan
extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in ein Gemisch aus 5 ml 18prozentiger
Salzsäure und 2,5 ml Äthanol gegeben und 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach werden 5 ml Wasser und 5 ml Äthanol
zugegeben, und das Gemisch wird abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von DMF und
Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,22 g 6,7,3-Trifluor-
1 ,4-dihydro-1-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure vom F. 255
bis 2580C erhalten.
L J
|
C |
5 |
H |
10 |
N |
52 |
,65 |
5 |
,20 |
10 |
,83 |
52 |
,46 |
,16 |
,63 |
|
|
r --- ι
- ιοί Beispiel2
6 ,8-Dif luor-1., 4-dihydro-i -n-propyl-4-0x0-7- (1 -piperazinyl) -
chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,22 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-npropyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,
0,34 g Piperazin und
3 ml Pyridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach
wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und
abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Es werden 0,11 g der Titelverbindung
vom F. 279 bis 282°C (Zers.) erhalten.
C17H19F2N3O3-HCl
15 ber.:
gef.:
Die Ausgangsverbindung vom F. 202 bis 2050C wird in analoger
Weise wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von n-Propylbromid,
hergestellt.
Beispiel 3
6 ,8-Dif luor-1 ,4-dihydrO'-1-allyl-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -
chinolin—S-carbonsäure-hydrochlorid.
25
Ein Gemisch aus 0,24 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-allyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,
0,37 g Piperazin und 3 ml Piridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das
Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und
abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert
und aus Wasser umkristallisiert. Es werden 0,12 g der Titelverbindung vom F. 278 bis 2810C (Zers.) erhalten.
35 C17H17F2N3O3-HCl
ber.: gef.:
L- J
|
C |
4 |
H |
N |
89 |
52 |
,93 |
4 |
,70 |
10, |
82 |
52
|
,65 |
,68 |
10, |
|
|
- 11 -
Die Ausgangsverbindung vom F. 194 bis 197°C wird analog
Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Allylbromid anstelle
von Methyljodid, hergestellt.
5 Beispiel4
6
,
8-Dlfluor-1,4-dihydro-1-(2-fluoräthyl)-4-OXO-7-(1-piperazinyD-chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,2 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-(2-fluoräthyl)
^-oxo-chinolin^-carbonsäure, 0,3 g Piperazin und
5 ml Pyridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit
verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Es werden 0,09 g der Titelverbindung vom F. 291 bis 294°C (Zers.) erhalten.
C16H16F3N3°3
.HCl |
49 |
C |
4 |
H |
N |
73 |
ber.: |
49 |
,05 |
4 |
,37 |
10, |
68 |
gef. : |
,04 |
,36 |
10, |
|
|
|
Die Ausgangsverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
Ein Gemisch aus 2,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,8 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureäthylester,
3,8 g i-Bronv-2-fluaräthan, 4,5 g Natriumjodid
und 30 ml DMF wird 10 Stunden auf 90 bis 1000C erhitzt und
gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit Dichlor-
ou methan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt v/ird mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird mit einem Gemisch aus
14 ml .18prozentiger Salzsäure und 7 ml Äthanol versetzt und 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reak-
tionsgemisch mit 14 ml Wasser und 14 ml Äthanol versetzt und abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und
L J
Γ - 12 -
aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert.
Es werden 0,34 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-i-(2-fluoräthyl)-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
vom F. 208 bis 21O0C erhalten.
5
C12H7F4NO3; CHN
ber.: 49,84 2,44 4,84 gef.: 49,86 2,37 5,01
10 Beispiel5
6,8-Difluor-1,4-dihydro-i-(2-fluoräthyl)-4-OXO-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,34 g 1-Methylpiperazin, 3 ml Pyridin und
0,12 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-i-(2-fluoräthyl·)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der
Rückstand abgekühlt und mit wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Nach den Abkühlen werden die
entstandenen Kristalle abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Es werden 0,08 g der Titelverbindung vom F.
bis 2710C (Zers.) erhalten.
C17H18F3N3°3
HCl; |
50 |
C |
4 |
H |
10 |
N |
ber.: |
50 |
,32 |
4 |
,72 |
10 |
,36 |
gef. : |
,12 |
,97 |
,24 |
|
|
|
Beispiel 6 6,8-Difluor-1,4~dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(4-allyl-1-pipera-
zinyl)-chinolin-S-carbonsäure
Ein Gemisch aus 0,18 g 6 ,8-D.if luor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid,
0,12 g Triäthylarain, 0,09 g Allylbromid und 3 ml DMF wird
3 Stunden auf 90°C erhitzt und gerührt. Danach wird das
Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 2 η Natron-
L J
lauge gelöst. Die alkalische Lösung wird mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und mit
Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,055 g der Titelverbindung
vom F. 227 bis 23O°C (Zers.) erhalten.
1/4H2O |
59 |
C |
5 |
H |
N |
ber. : |
59 |
,76 |
5 |
,67 |
11 ,00 |
gef.: |
,69 |
,52 |
10,89 |
|
|
Beispiel 7
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7~(4-äthyl-1-15
piperazinyl)-chinolin-S-carbonsäure
Ein Gemisch aus O,2 g Triäthylamin, 0,3 g 6,8-Difluor-1 ,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-
(1-piperazinyl) -chinolin-3-c.arbonsäure-hydrochlorid,
0,19 g Äthyljodid und 5 ml DMF wird 3 Stunden auf 900C erhitzt und gerührt. Danach wird das
Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 2 η Natronlauge gelöst und die alkalische Lösung mit verdünnter Essigsäure
neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert.
Es werden 0,06 g der Titelverbindung von F. 236 bis 2390C erhalten.
CHFNO
1/4H2O; |
C |
45 |
H |
86 |
1 |
N |
36 |
ber.: |
58, |
38 |
5, |
74 |
1 |
1, |
31 |
gef.: |
58, |
5, |
|
1, |
|
|
|
r _ 14 _ .. ■-■ ■-.---· ·-■ -»π
1 Beispiele
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-?-[4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-chinolin-S-carbonsäure
Ein Gemisch von 0,3 g 6,8-Difluor-1,4-dihydro-i-äthyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid,
0,2 g Triäthylamin, 0,15 g 2-Bromäthanol und 5 ml DMF wird
3 Stunden auf 90°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 2 η Natronlauge
gelöst, mit verdünnter Essigsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt
wird mit Wasser gewaschen, · über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch
von DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,08 g der
15 Titelverbindung vorn F. 225 bis 228°C erhalten.
C18H21F2N3°4'· |
56 |
C |
5 |
H |
11 |
N |
ber.: |
56 |
,69 |
5 |
,55 |
10 |
,02 |
gef.: |
/43 |
/62 |
,93 |
|
|
|
Beispiel 9
6,8-Difluor-1/4-dihydro-1-äthyl-4-oxo«7-(4-hydroxy-1-piperidinyl)~chinolin-3-carbonsäure
^5 Ein Gemisch aus 3 ml Pyridin, 1,6 g 4-Hydroxypiperidin und
0,43 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand
mit Wasser versetzt, mit Essigsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von DMF und
Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,42 g der Titelverbindung
vom F. 216 bis 2180C erhalten.
L. J
C17H18F2N2°4
4H2O; |
57 |
C |
5 |
H |
7 |
N |
ber.: |
57 |
,22 |
5 |
,23 |
8 |
,85 |
gef. : |
,41 |
,01 |
,03 |
|
|
|
5 Beispiel 10
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-^-oxo-?-(3-hydroxy-1-piperidinyl)-chinolin-S-carbonsäure
Ein Gemisch aus 0,43 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,
1,6 g 3-Hydroxypiperidin und. 3 ml Pyridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach
wird das Gemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Essigsäure angesäuert und mit
Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,3 g der Titelverbindung
vom F. 232 bis 2340C erhalten.
20 C17H18F2N2°4 '
H2O; |
C |
H |
N |
ber.: |
57,22 |
5,23 |
7,85 |
gef. : |
57,18 |
5,13 |
7,97 |
Beispiel 11 25
6,8-Dif luor-1 , ^dihydro-iräthyl-'l-oxo-?- (1 -pyrrolidinyl) chinolin-3-carbonsäure
Ein Gemisch aus 0,43 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,
1,2 g Pyrrolidin und 3 ml Pyridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird
das Lösungsmittel abdestilliert, der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt, mit Essigsäure angesäuert und mit Dichlorinethan
extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von
L J
Γ Π
DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,34 g der Titelverbindung
vom F. 284 bis 2860C (Zers.) erhalten.
C16H16F2N2°3
ber.:
gef.:
|
C
|
5 |
H
|
8 |
N
|
58 |
,80 |
4 |
,09
|
8 |
,57 |
58 |
,54 |
,87 |
,62 |
|
|
Beispiel 12
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(4-morpholinyl)-chinolin-3-carbonsäure
Ein Gemisch aus 0,43 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,
1,4 g Morpholin und 3 ml Pyridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird
das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit verdünnter Essigsäure angesäuert
und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der erhaltene feste Rückstand wird aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden
0,28 g der Tite!verbindung vom F. 268 bis 2710C (Zers.)
erhalten.
C16H16F2N2°4
25
Beispiel 13
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(4-dimethylamino-
^ 1-piperidinyl)-chinolin-3-carbonsäure
Ein Gemisch aus 0,43 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure,
2,1 g 4-Dimethylaminopiperidin und 3 ml Pyridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Da-
nach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit verdünnter Es-
L. J
H2O;
|
56 |
C
|
4
|
H
|
8 |
N
|
ber.: |
56 |
,06
|
4
|
,85 |
8
|
,17 |
gef.: |
,27
|
,65
|
,32
|
|
|
|
Γ - 17 -
sigsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 0,22 g der Tite!verbindung vom
F. 210 bis 2110C erhalten.
1/4H2O; |
59 |
C |
6 |
H |
N |
95 |
ber. : |
59 |
,44 |
6 |
,17 |
10, |
77 |
gef. : |
,44 |
,01 |
10, |
|
|
|
Beispiel 14
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,14 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-l-(2-hydroxyäthyl)
-^-oxochinolin-S-carbonsäure, 0,22 g Piperazin
und 3 ml Pyridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch zur Trockene eingedampft, der
Rückstand mit Salzsäure angesäuert und abgekühlt. Die aus-
*® kristallisierte Titelverbindung wird abfiltriert und aus
Wasser umkristallisiert.. Ausbeute 0,05 g vom F. 298 bis 300°C (Zers.).
Die Ausgangsverbindung wird gemäß Beispiel 1, jedoch unter
Verwendung von 2-Broraäthanol anstelle von Methyljodid,
hergestellt.
Beispiel 15
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-vinyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-
chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid
35
Ein Gemisch aus 0,2 g Natriumhydroxid, 2,5 ml Wasser, 2,5 ml L J
C1 |
6H1 |
7F2N3°4 HC1; |
49 |
C |
4 |
H |
N |
78 |
|
|
ber. : |
48 |
,30 |
4 |
,65 |
10, |
76 |
|
|
gef. : |
,94 |
,50 |
10, |
|
|
|
Äthanol und 0,2 g 6,8-Difluor-1,4-dihydro-i-(2-chloräthyl)-4-oxo-7-(4-acctyl-1-pipera/'-inyl)-chinolin-3-carbonsäureäthylester
wird 3 Stunden auf 80 bis 900C erhitzt und gerührt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die entstandene Fällung
wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 267 bis 27O°C (Zers.) erhalten.
Massenspektrum m/e 335 (M+-HCl).
Die Ausgangsverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
Ein Gemisch aus 4,1 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureäthylester,
5,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 9,5 g 2-Bromäthanol und 90 ml DMF wird 10 Stunden
auf 1000C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird aus
Äthanol umkristallisiert. Es wird der 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4~oxo-chinolin-3-carbonsäureäthylester
vom F. 175 bis 1770C erhalten.
1,2 g dieses Esters werden mit 1,7 g Piperazin und 10 ml Pyridin 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das
Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der erhaltene "Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit Kaliumcarbonat alkalisch
gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Es wird der 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-OXO-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäureäthylester
erhalten.
Ein Gemisch aus 1,1 g des erhaltenen Esters, 6,5 ml Essig-
säure und 0,4 g Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde auf 80°C
erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch ein-L.
J
γ ;
- 19 -
gedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird der 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-OXO-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaureathylester
erhalten.
Ein Gemisch aus 1,0 g des erhaltenen Esters, 0,27 g Pyridin
und 30 ml Chloroform wird unter Eiskühlung troOfenweise mit
10
exner Lösung von 3,2 g Thionylchlorid in 13 ml Chloroform versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung
schwach alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird
Chloroform verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es wird der 6,8-Difluor-1,4-dihydro-i-(2-chloräthyl)-4-oxo-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäureäthylester
erhalten.
Beispiel 16
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(4~hydroxy-1-piper
idinyD-chinolin-S-carbonsäure-Silber salz
Eine Lösung von 235 mg 6,8-Difluor-1.,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(4-hydroxy-i-piperidinyl)-chinolin-3-carbonsäure,
26,7 mg Natriumhydroxid und 3 ml Wasser wird mit einer Lösung von 113 mg Silbernitrat in 2 ml Wasser versetzt.
Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 284 mg der Titelverbindung
vom F. 181 bis 1840C (Zers.) erhalten.
L J
r · π
Die antifaakterielle Aktivität der Verbindungen der Erfindung wird nach der Agar-Verdünnungsmethode gegenüber grampositiven und gram-negativen Bakterien bestimmt; vgl.
Chemotherapy, Bd. 22 (1974) , S. 1126. Die Ergebnisse sind
in Tabelle I zusammengefaßt.
L - -J
co
cn
co ο
Testkeim
to
cn
Tabelle I
MHK-Werte, ^g/ml
Verbindung von Beispiel
Bacillus subtilis PCI 219 Staphylococcus aureus 209 ρ
S.aureus Terajima ' S.epidermidis IID 866
Escherichia coli NIHJ JC-2 E. coli ATCC 10536 Proteus vulgaris 3167
P. mirabilis IID 994 P. morganii IID 602 Klebsieila pneumoniae IFO 3512
Enterobacter cloacae IID 977 Citrobacter freundii IID 976 Serratia nvarcescens IID 618
Shigella sonnei IID 969 Salmonella enteritidis IID Yersinia enterocolitica
IID 981
0,39 |
0.20 |
0.39 |
0.39 |
0,10 |
0.10 |
0.10 |
0.10 |
3.13 |
1.56 |
3.13 |
3.13 |
0.78 |
0.78 |
0.73 |
0.78 |
3.13 |
3.13 |
3.13 |
■ 3.13 |
0,78 |
0.78 |
0,78 |
0.78 |
3.13 |
3.13 |
3,13 |
1.56 |
0.78 |
0.78 |
0.78 |
0.78 |
<0.05 |
<0.05 |
0.10 |
<0.05 |
<0.05 |
0.10 |
<0.05 |
<0, 05 |
0.10 |
0.20 |
0.39 |
0.10 |
0,10 |
0.39 |
0.10 |
0.20 |
0.10 |
<q.O5 |
0.10 |
<0.05 |
<0.05 |
0.20 |
<0.05 |
0,10 |
0.10 |
0.10 |
0.20 |
<0.05 |
<0.05 |
0.39 |
0.20 |
0.20 |
0.20. |
0.39 |
0,39 |
0.20 |
0.10 |
0.78 |
0.39 |
0.78 |
£0.05 |
0.10 |
0,10 |
<0.05 |
<0.05 |
<0.05 |
<C.O5 |
<0.05 |
0.10 |
0.78 |
0.78 |
£0.05 |
0.10 |
1.56 |
0.39 |
0.39 |
£0.05 |
0.20 |
0.20 |
<0.05 |
£0.05 |
0.78 |
0.20 |
0.39 |
0.10 |
0.39 |
0.39 |
0.39 |
0.10 |
1.56 |
0.39 |
0.78 |
<0.05 |
0.10 |
0*10 |
<0.05 |
<0,05 |
0,20 |
0,10 |
0,10 |
0.10 |
0.20. |
0.20 |
0.05 |
0.10 |
1.56 |
0,39 |
0.78 |
0,10 |
0,39 |
0.39 |
0,05 |
0.10 |
0.78 |
0.20 |
0.39 |
to
I
σι
ω
ο
ro
ο
Tabelle I - Fortsetzung
Testkeim
Bacillus subtilis PCI 219 Staphylococcus aureus 209 ρ S.aureus Terajdjua
■ S.epidermidis IID 866
Escherichia coli NIHJ JC-2 E. coli ATCC 10536 Proteus vuigaris 3167
P. mirabilis IID 994 P. roorganii IID 602 Klebsiella pneumoniae IFO 3512
Enterobacter cloacae IID 977 Citrobacter freundii IID 976 Serratia rtiarcescens IID 618
Shigella sonnei IID 969 Salmonella enteritidis IID Yersinia enterocolitica
IID 981
<0.05 Ό,20 0.20 0.39 0.20 0.20
<0.05
0.78 <0.05 1.56 0.78 1.56 0.20 1.56 0.78
Verbindung 10 11 12
<0,05 <0.05 <0.05 0,20 0.10 0.20
0,39 0.10 0.39
von Beispiel
13
0.78 0.20 0.39 0.20
0.39 0.20
0.78 0.20 0.39 0..10 <0.05 <0.05 0.39 0.10 0.20 1.56 0.39 0.78
0.10 <0.05 <0.05 6.25 1.56 1.56 0.39
1.56
3.13
0.78
6.25 1,56 1..56 0.39
0.78
1.56 1.56 0,20 0.20 1.56 0.39
14
16
0.10
0.39 12,5 0.39 0.39 12.5
<0.05 0.39 0.20 0.10 0.39 1.56
<0.05
3.13 0.39 0.39 0.20 0.78 6.25 0.10 0,20 0.78 0.39
0.78 0,39
3.13 <0.05 0.20 0.39· 0.39 0.73 0.78 0.10 0.39 1.56
0.10 3.13 1.56 3.13 0.39 1,56 1,56
0.39 0.39
1.56 1.56 0.39
cn
ω
ο
Tabelle I - Fortsetzung
Testkeim
Pseudomonas aeruginosa V-I
P. aeruginosa IFO 12689 Acinetobacter anitratus HD Alcaligenes faecalis 0104002
Verbindung von Beispiel
3,13 12,5 12,5 6,25 3.13 12,5 6,25 12,5
1.56 6,25 6.25 1.56 3.13 25 6,25 12,5
1.56 1.56 3,13 3.13 0.39 0.78 0.39 1.56
6,25 1,56 3.13 3.13 0.78 3.13 1.56 1.56
Testkeim Verbindung von Beispiel
Ui
I
Pseudononas aerugiaiosa V-I
P. aeruginosa IFO 12689 Acinetobacter anitratus HD Alcaligenes faecalis 0104002
8. 9· 10 U 12 13 14 16
12,5 6,25 25 6,25 12.5 12.5 1,56 3.13
12,5 12,5 25 6.25 12.5 25 12.5 25
1,56 1.56 1..56 0..39 1,55 0.78 25 1.56
1.56 1.56 3.13 0.39 1.56 6.25 100 3.13
O CT) O