DE3106013A1 - "6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektion und als desinfektionsmittel - Google Patents

"6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektion und als desinfektionsmittel

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DE3106013A1
DE3106013A1 DE19813106013 DE3106013A DE3106013A1 DE 3106013 A1 DE3106013 A1 DE 3106013A1 DE 19813106013 DE19813106013 DE 19813106013 DE 3106013 A DE3106013 A DE 3106013A DE 3106013 A1 DE3106013 A1 DE 3106013A1
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Antibiotika, wie Nalidixinsäure, Piromidinsäure und Pipemidinsäure, eignen sich zur Bekämpfung, von Infektionen, die durch gram-negative Bakterien hervorgerufen werden. Diese Antibiotika haben den Nachteil, daß sie gegen die meisten gram-positiven Bakterien und Pseudomonas aeruginosa nur eine sehr schwache Wirkung entfalten.
'^ Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 6,8-Difluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-Verbindungen zu entwickeln, die sich durch eine hohe Aktivität sowohl gegenüber gram-positiven als auch gram-negativen Keimen, einschließlich Pseudomonas aeruginosa auszeichnen. Diese Auf-
gäbe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-methy1-4-0x0-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (I),
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-n-propyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (II),
6,8-Dif luor-1 ^-dihydro-i-allyl-^-oxo-?-{1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (III),
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(2-fluoräthyl)-4-OXO-7-(1-piperazinvl)-chinolin-3-carbonsäure (IV),
L J
- 7
6 ,8-Dif luor-1 , 4-dihydro-1 -(2-fluoräthyl)-4-oxo-7- (4-methy1-1-piperazinyI)-chinolin-S-carbonsäure (V), 6,8-Dif luor-1,4-dihydro-"I -äthyl-4-oxo-7- H-allyl-1 -piperaz inyl)-chinolin-3-carbonsäure (VI),
6,8-Difluor-1 ^-dihydro-i-äthyl-^-oxo-T-{4-äthyl-1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (VII),
6,8-Dif luor-1 ^-dihydro-i-äthyl^-oxo-?-[4-(2-hydroxyäthyl) piperazinyl]-chinolin-3-carbonsäure (VIII), 6,8-Dif luor-1 ,4-dihydro-1 -äthyi-4-o;:o-7- (4 -hydroxy-1 -piperidinyl)-chinolin-3-carbonsäure (IX),
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(3-hydroxy-1-piperidinyl)-chinolin-3-carbonsäure (X),
6 ,8-Dif luor-1,4-dihydro-1 -äthyl^-oxo-?- (1 -pyrrolidinyl) chinolin-3-carbonsäure (XI),
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(4-norpholinyl)-chinolin-3-carbonsäure (XII),
6 ,8-Dif luor-1 ^-dihydro-i-äthyl^-oxo-?- (4-dimethylainino-1-piperidinyl)-chinolin-3-carbonsäure (XIII) ,
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-7-(1-
piperazinyl)-chinolin-S-carbonsäure (XIV),
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-vinyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-
chinolin-3-carbonsäure (XV)
und ihre Hydrate und Salze. Bevorzugt werden die pharmako-
logisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, 25
Die Verbindungen der Erfindung werden nach folgenden Methoden hergestellt.
Die Verbindungen I bis V, IX bis XIV werden durch 30 Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ha
35 Χ-Χ/^Ν-^ dia)
Γ ~1
in der R1 einen C -Alkylrost, insbesondere eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe, eine Allyl-, 2-Fluoräthyl- oder 2-EIydr oxy äthy !gruppe und X ein Ilalogenaton. bedeutet, mit Piperazin, N-MethyIpineraζ in, 3-Hydroxypiperidin, Pyrrolidin, Morpholin, 4-Dimethylaminopiperidiri oder 4-Hydroxypiperidin in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, Pyridin, Picolin, «,!!-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid /oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Temperaturen von 60 bis 18O°C hergestellt.
10
Die Verbindungen VI bis VIII werden durch Umsetzung von 6 , S-Dif 3.uor-1 , 4-dihydro-1-äthyl-4-o::o-7~ (1-piperazinyl) chinolin--3-carbons'iurc und deren Salz mit einem Allylhalogenid, einem Äthy!halogenid oder einem 2-Kydro:cyäthylhalogenid hergestellt. Diese Umsetzung erfolgt im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150 C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Wasser, einem Alkohol, Pyridin, Picolin, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, oder in Abwe- ' seJiheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart einer Base
oder/Halogenwasserstoffacceptors, wie einem Alkalimetall-' hydroxid oder Alkalimetallcarbonat oder einem Amin.
Die Verbindung XV kann durch Behandlung von 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(2-chloräthyl)-4-0X0-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäureäthy!ester mit einer Base hergestellt werden.
Spezielle Beispiele für die Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-,. Aluminium-, Cer-, Chrom-, Kobalt-, ι · 30 Kupfer-, Eisen-, Silber- .und Zinksalze sowie die Salze mit organischen Basen sowie die Hydrochloride, Sulfate, Phospha-
j te, Acetate, Lactate und Methsnsulfonate. Diese Salze können
in üblicher Weise hergestellt werden.
j OC
< °° Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Γ - H
1 Beispieli
6 ,8-Dif luor-1 ,4-dihydro-1 -methyl^-oxo-?- (1 -piperazinyl) chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,22 g 6 ,7,8-Trif luor-1.,4-dihydro-1-methyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, 0,37 g Piperazin und 3 ml Pyridin wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit heißer, wäßriger Essigsäure angesäuert, und unlösliehe Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Es werden 0,13 g der Titelverbindung vom F. 286 bis 288°C (Zers.) erhalten. C15H15F2N3CHCl; CHN
ber.: 50,08 4,48 11,63
gef.: 49,98 4,38 11,58
Die Ausgangsverbindung wird folgendermaßen hergestellt: 20
Ein Gemisch aus 0,3 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureäthylester, 0,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 1,6 g Methyljodid und 10 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) wird 10 Stunden auf 90 bis 1000C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in ein Gemisch aus 5 ml 18prozentiger Salzsäure und 2,5 ml Äthanol gegeben und 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach werden 5 ml Wasser und 5 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,22 g 6,7,3-Trifluor-
1 ,4-dihydro-1-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure vom F. 255
bis 2580C erhalten.
L J
C 5 H 10 N
52 ,65 5 ,20 10 ,83
52 ,46 ,16 ,63
r --- ι
- ιοί Beispiel2
6 ,8-Dif luor-1., 4-dihydro-i -n-propyl-4-0x0-7- (1 -piperazinyl) -
chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,22 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-npropyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, 0,34 g Piperazin und
3 ml Pyridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach
wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und
abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Es werden 0,11 g der Titelverbindung vom F. 279 bis 282°C (Zers.) erhalten.
C17H19F2N3O3-HCl
15 ber.:
gef.:
Die Ausgangsverbindung vom F. 202 bis 2050C wird in analoger Weise wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von n-Propylbromid, hergestellt.
Beispiel 3
6 ,8-Dif luor-1 ,4-dihydrO'-1-allyl-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -
chinolin—S-carbonsäure-hydrochlorid.
25
Ein Gemisch aus 0,24 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-allyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, 0,37 g Piperazin und 3 ml Piridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das
Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert
und aus Wasser umkristallisiert. Es werden 0,12 g der Titelverbindung vom F. 278 bis 2810C (Zers.) erhalten.
35 C17H17F2N3O3-HCl ber.: gef.:
L- J
C 4 H N 89
52 ,93 4 ,70 10, 82
52 ,65 ,68 10,
- 11 -
Die Ausgangsverbindung vom F. 194 bis 197°C wird analog Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Allylbromid anstelle von Methyljodid, hergestellt.
5 Beispiel4
6 , 8-Dlfluor-1,4-dihydro-1-(2-fluoräthyl)-4-OXO-7-(1-piperazinyD-chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,2 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-(2-fluoräthyl) ^-oxo-chinolin^-carbonsäure, 0,3 g Piperazin und 5 ml Pyridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Es werden 0,09 g der Titelverbindung vom F. 291 bis 294°C (Zers.) erhalten.
C16H16F3N3°3
.HCl 49 C 4 H N 73
ber.: 49 ,05 4 ,37 10, 68
gef. : ,04 ,36 10,
Die Ausgangsverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
Ein Gemisch aus 2,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,8 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureäthylester, 3,8 g i-Bronv-2-fluaräthan, 4,5 g Natriumjodid und 30 ml DMF wird 10 Stunden auf 90 bis 1000C erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit Dichlor-
ou methan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt v/ird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird mit einem Gemisch aus 14 ml .18prozentiger Salzsäure und 7 ml Äthanol versetzt und 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reak-
tionsgemisch mit 14 ml Wasser und 14 ml Äthanol versetzt und abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und
L J
Γ - 12 -
aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,34 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-i-(2-fluoräthyl)-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure vom F. 208 bis 21O0C erhalten.
5
C12H7F4NO3; CHN
ber.: 49,84 2,44 4,84 gef.: 49,86 2,37 5,01
10 Beispiel5
6,8-Difluor-1,4-dihydro-i-(2-fluoräthyl)-4-OXO-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,34 g 1-Methylpiperazin, 3 ml Pyridin und 0,12 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-i-(2-fluoräthyl·)-4-oxochinolin-3-carbonsäure wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand abgekühlt und mit wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Nach den Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Es werden 0,08 g der Titelverbindung vom F. bis 2710C (Zers.) erhalten.
C17H18F3N3°3
HCl; 50 C 4 H 10 N
ber.: 50 ,32 4 ,72 10 ,36
gef. : ,12 ,97 ,24
Beispiel 6 6,8-Difluor-1,4~dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(4-allyl-1-pipera-
zinyl)-chinolin-S-carbonsäure
Ein Gemisch aus 0,18 g 6 ,8-D.if luor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid, 0,12 g Triäthylarain, 0,09 g Allylbromid und 3 ml DMF wird
3 Stunden auf 90°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 2 η Natron-
L J
lauge gelöst. Die alkalische Lösung wird mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,055 g der Titelverbindung vom F. 227 bis 23O°C (Zers.) erhalten.
1/4H2O 59 C 5 H N
ber. : 59 ,76 5 ,67 11 ,00
gef.: ,69 ,52 10,89
Beispiel 7
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7~(4-äthyl-1-15 piperazinyl)-chinolin-S-carbonsäure
Ein Gemisch aus O,2 g Triäthylamin, 0,3 g 6,8-Difluor-1 ,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -chinolin-3-c.arbonsäure-hydrochlorid, 0,19 g Äthyljodid und 5 ml DMF wird 3 Stunden auf 900C erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 2 η Natronlauge gelöst und die alkalische Lösung mit verdünnter Essigsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,06 g der Titelverbindung von F. 236 bis 2390C erhalten.
CHFNO
1/4H2O; C 45 H 86 1 N 36
ber.: 58, 38 5, 74 1 1, 31
gef.: 58, 5, 1,
r _ 14 _ .. ■-■ ■-.---· ·-■ -»π
1 Beispiele
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-?-[4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-chinolin-S-carbonsäure
Ein Gemisch von 0,3 g 6,8-Difluor-1,4-dihydro-i-äthyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid, 0,2 g Triäthylamin, 0,15 g 2-Bromäthanol und 5 ml DMF wird 3 Stunden auf 90°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 2 η Natronlauge gelöst, mit verdünnter Essigsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, · über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,08 g der
15 Titelverbindung vorn F. 225 bis 228°C erhalten.
C18H21F2N3°4'· 56 C 5 H 11 N
ber.: 56 ,69 5 ,55 10 ,02
gef.: /43 /62 ,93
Beispiel 9
6,8-Difluor-1/4-dihydro-1-äthyl-4-oxo«7-(4-hydroxy-1-piperidinyl)~chinolin-3-carbonsäure
^5 Ein Gemisch aus 3 ml Pyridin, 1,6 g 4-Hydroxypiperidin und 0,43 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Essigsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,42 g der Titelverbindung vom F. 216 bis 2180C erhalten.
L. J
C17H18F2N2°4
4H2O; 57 C 5 H 7 N
ber.: 57 ,22 5 ,23 8 ,85
gef. : ,41 ,01 ,03
5 Beispiel 10
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-^-oxo-?-(3-hydroxy-1-piperidinyl)-chinolin-S-carbonsäure
Ein Gemisch aus 0,43 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, 1,6 g 3-Hydroxypiperidin und. 3 ml Pyridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Essigsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,3 g der Titelverbindung vom F. 232 bis 2340C erhalten.
20 C17H18F2N2°4 '
H2O; C H N
ber.: 57,22 5,23 7,85
gef. : 57,18 5,13 7,97
Beispiel 11 25
6,8-Dif luor-1 , ^dihydro-iräthyl-'l-oxo-?- (1 -pyrrolidinyl) chinolin-3-carbonsäure
Ein Gemisch aus 0,43 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, 1,2 g Pyrrolidin und 3 ml Pyridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt, mit Essigsäure angesäuert und mit Dichlorinethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von
L J
Γ Π
DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,34 g der Titelverbindung vom F. 284 bis 2860C (Zers.) erhalten.
C16H16F2N2°3
ber.:
gef.:
C 5 H 8 N
58 ,80 4 ,09 8 ,57
58 ,54 ,87 ,62
Beispiel 12
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(4-morpholinyl)-chinolin-3-carbonsäure
Ein Gemisch aus 0,43 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, 1,4 g Morpholin und 3 ml Pyridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit verdünnter Essigsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,28 g der Tite!verbindung vom F. 268 bis 2710C (Zers.) erhalten.
C16H16F2N2°4
25
Beispiel 13
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(4-dimethylamino- ^ 1-piperidinyl)-chinolin-3-carbonsäure
Ein Gemisch aus 0,43 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 2,1 g 4-Dimethylaminopiperidin und 3 ml Pyridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Da-
nach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit verdünnter Es-
L. J
H2O; 56 C 4 H 8 N
ber.: 56 ,06 4 ,85 8 ,17
gef.: ,27 ,65 ,32
Γ - 17 -
sigsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 0,22 g der Tite!verbindung vom F. 210 bis 2110C erhalten.
1/4H2O; 59 C 6 H N 95
ber. : 59 ,44 6 ,17 10, 77
gef. : ,44 ,01 10,
Beispiel 14
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,14 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-l-(2-hydroxyäthyl) -^-oxochinolin-S-carbonsäure, 0,22 g Piperazin und 3 ml Pyridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Salzsäure angesäuert und abgekühlt. Die aus-
*® kristallisierte Titelverbindung wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.. Ausbeute 0,05 g vom F. 298 bis 300°C (Zers.).
Die Ausgangsverbindung wird gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-Broraäthanol anstelle von Methyljodid,
hergestellt.
Beispiel 15
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-vinyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-
chinolin-S-carbonsäure-hydrochlorid 35
Ein Gemisch aus 0,2 g Natriumhydroxid, 2,5 ml Wasser, 2,5 ml L J
C1 6H1 7F2N3°4 HC1; 49 C 4 H N 78
ber. : 48 ,30 4 ,65 10, 76
gef. : ,94 ,50 10,
Äthanol und 0,2 g 6,8-Difluor-1,4-dihydro-i-(2-chloräthyl)-4-oxo-7-(4-acctyl-1-pipera/'-inyl)-chinolin-3-carbonsäureäthylester wird 3 Stunden auf 80 bis 900C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 267 bis 27O°C (Zers.) erhalten. Massenspektrum m/e 335 (M+-HCl).
Die Ausgangsverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
Ein Gemisch aus 4,1 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureäthylester, 5,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 9,5 g 2-Bromäthanol und 90 ml DMF wird 10 Stunden auf 1000C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wird der 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4~oxo-chinolin-3-carbonsäureäthylester vom F. 175 bis 1770C erhalten.
1,2 g dieses Esters werden mit 1,7 g Piperazin und 10 ml Pyridin 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der erhaltene "Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird der 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-OXO-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäureäthylester erhalten.
Ein Gemisch aus 1,1 g des erhaltenen Esters, 6,5 ml Essig-
säure und 0,4 g Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde auf 80°C
erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch ein-L. J
γ ;
- 19 -
gedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird der 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-OXO-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaureathylester erhalten.
Ein Gemisch aus 1,0 g des erhaltenen Esters, 0,27 g Pyridin
und 30 ml Chloroform wird unter Eiskühlung troOfenweise mit 10
exner Lösung von 3,2 g Thionylchlorid in 13 ml Chloroform versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung schwach alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird Chloroform verwendet. Das Eluat wird eingedampft. Es wird der 6,8-Difluor-1,4-dihydro-i-(2-chloräthyl)-4-oxo-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäureäthylester erhalten.
Beispiel 16
6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(4~hydroxy-1-piper idinyD-chinolin-S-carbonsäure-Silber salz
Eine Lösung von 235 mg 6,8-Difluor-1.,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(4-hydroxy-i-piperidinyl)-chinolin-3-carbonsäure, 26,7 mg Natriumhydroxid und 3 ml Wasser wird mit einer Lösung von 113 mg Silbernitrat in 2 ml Wasser versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 284 mg der Titelverbindung vom F. 181 bis 1840C (Zers.) erhalten.
L J
r · π
Die antifaakterielle Aktivität der Verbindungen der Erfindung wird nach der Agar-Verdünnungsmethode gegenüber grampositiven und gram-negativen Bakterien bestimmt; vgl. Chemotherapy, Bd. 22 (1974) , S. 1126. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
L - -J
co
cn
co ο
Testkeim
to
cn
Tabelle I
MHK-Werte, ^g/ml Verbindung von Beispiel
Bacillus subtilis PCI 219 Staphylococcus aureus 209 ρ S.aureus Terajima ' S.epidermidis IID 866 Escherichia coli NIHJ JC-2 E. coli ATCC 10536 Proteus vulgaris 3167 P. mirabilis IID 994 P. morganii IID 602 Klebsieila pneumoniae IFO 3512 Enterobacter cloacae IID 977 Citrobacter freundii IID 976 Serratia nvarcescens IID 618 Shigella sonnei IID 969 Salmonella enteritidis IID Yersinia enterocolitica
IID 981
0,39 0.20 0.39 0.39 0,10 0.10 0.10 0.10
3.13 1.56 3.13 3.13 0.78 0.78 0.73 0.78
3.13 3.13 3.13 ■ 3.13 0,78 0.78 0,78 0.78
3.13 3.13 3,13 1.56 0.78 0.78 0.78 0.78
<0.05 <0.05 0.10 <0.05 <0.05 0.10 <0.05 <0, 05
0.10 0.20 0.39 0.10 0,10 0.39 0.10 0.20
0.10 <q.O5 0.10 <0.05 <0.05 0.20 <0.05 0,10
0.10 0.10 0.20 <0.05 <0.05 0.39 0.20 0.20
0.20. 0.39 0,39 0.20 0.10 0.78 0.39 0.78
£0.05 0.10 0,10 <0.05 <0.05 <0.05 <C.O5 <0.05
0.10 0.78 0.78 £0.05 0.10 1.56 0.39 0.39
£0.05 0.20 0.20 <0.05 £0.05 0.78 0.20 0.39
0.10 0.39 0.39 0.39 0.10 1.56 0.39 0.78
<0.05 0.10 0*10 <0.05 <0,05 0,20 0,10 0,10
0.10 0.20. 0.20 0.05 0.10 1.56 0,39 0.78
0,10 0,39 0.39 0,05 0.10 0.78 0.20 0.39
to
I
σι
ω
ο
ro
ο
Tabelle I - Fortsetzung
Testkeim
Bacillus subtilis PCI 219 Staphylococcus aureus 209 ρ S.aureus Terajdjua
■ S.epidermidis IID 866 Escherichia coli NIHJ JC-2 E. coli ATCC 10536 Proteus vuigaris 3167 P. mirabilis IID 994 P. roorganii IID 602 Klebsiella pneumoniae IFO 3512 Enterobacter cloacae IID 977 Citrobacter freundii IID 976 Serratia rtiarcescens IID 618 Shigella sonnei IID 969 Salmonella enteritidis IID Yersinia enterocolitica
IID 981
<0.05 Ό,20 0.20 0.39 0.20 0.20
<0.05
0.78 <0.05 1.56 0.78 1.56 0.20 1.56 0.78
Verbindung 10 11 12
<0,05 <0.05 <0.05 0,20 0.10 0.20 0,39 0.10 0.39
von Beispiel
13
0.78 0.20 0.39 0.20
0.39 0.20
0.78 0.20 0.39 0..10 <0.05 <0.05 0.39 0.10 0.20 1.56 0.39 0.78 0.10 <0.05 <0.05 6.25 1.56 1.56 0.39
1.56
3.13
0.78
6.25 1,56 1..56 0.39
0.78
1.56 1.56 0,20 0.20 1.56 0.39
14
16
0.10
0.39 12,5 0.39 0.39 12.5
<0.05 0.39 0.20 0.10 0.39 1.56
<0.05
3.13 0.39 0.39 0.20 0.78 6.25 0.10 0,20 0.78 0.39 0.78 0,39
3.13 <0.05 0.20 0.39· 0.39 0.73 0.78 0.10 0.39 1.56 0.10 3.13 1.56 3.13 0.39 1,56 1,56
0.39 0.39
1.56 1.56 0.39
cn
ω ο
Tabelle I - Fortsetzung
Testkeim
Pseudomonas aeruginosa V-I P. aeruginosa IFO 12689 Acinetobacter anitratus HD Alcaligenes faecalis 0104002 Verbindung von Beispiel
3,13 12,5 12,5 6,25 3.13 12,5 6,25 12,5
1.56 6,25 6.25 1.56 3.13 25 6,25 12,5
1.56 1.56 3,13 3.13 0.39 0.78 0.39 1.56
6,25 1,56 3.13 3.13 0.78 3.13 1.56 1.56
Testkeim Verbindung von Beispiel
Ui I
Pseudononas aerugiaiosa V-I P. aeruginosa IFO 12689 Acinetobacter anitratus HD Alcaligenes faecalis 0104002
8. 9· 10 U 12 13 14 16
12,5 6,25 25 6,25 12.5 12.5 1,56 3.13
12,5 12,5 25 6.25 12.5 25 12.5 25
1,56 1.56 1..56 0..39 1,55 0.78 25 1.56
1.56 1.56 3.13 0.39 1.56 6.25 100 3.13
O CT) O

Claims (21)

VOSSlUS VOSSlUS- TA UCHNER ·: ÜEU:N£MANN ·: RAUH PATENTANWALTS" SIEBERTSTRASSE 4 · BOOO MÜNCHEN 88 · PHONE: (O 89) 4-74O76 CABUE: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX B-29 453 VOPAT D 1 & Feb. 198ΐ 5 u.Z.: R 011 (Vo/kä) Case: 6956 KYORIN SSIYAKU KABUSHIKI KAISHA Tokyo, Japan 10 " 6,8-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen und als Desinfektionsmittel " 20 Patentansprüche
1. 6,8-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carfoonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I
25 F
in der R- ein C, .,-Alkylrest, eine Vinyl-, Allyl-, 2-Fluoräthyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe und R2 eine Piperazinogruppe der allgemeinen Formel
35 R3 - N
Γ~\
L .j
eine 3-Hydroxy-1-piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, 4-Dimethylaminopiperidino- oder 4-Hydroxypiperidinogruppe ist und R., ein Wasserstoffatom, einen C.._2-Alkylrest, eine 2-Hydroxyäthyl- oder Allylgruppe bedeutet, und ihre
5 Hydrate und Salze.
2. 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-S-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze.
3. 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-n-propyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze.
4. 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-ally1-4-0X0-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze.
5. 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(2-fluoräthyl)-4-OXO-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze.
6. 6,8-Difluor-1,4-dihydro-i-(2-fluoräthyl)-4-oxo-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate
und Salze.
7. 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(4-allyl-1-
piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze. 25
8. 6,8-Difluor-1,4-dihydro-i-äthyl-4-oxo-7-(4-äthyl-1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze.
9. 6,8-Difluor-1 ^-dihydro-i-äthyl^-oxo-?- [4- (2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-chinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze.
10. 6,8-Dif luor-1., 4-dihydro-1-äthy l-4-oxo-7-( 4-hydroxy-1-
piperidinyl)-chinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze
11. 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthy1-4-ΟΧΟ-7-(3-hydroxy-ipiperidinyl)-chinolin-S-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze.
12. 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-?-(1-pyrrolidiny1)-chinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze.
13. 6,8-Dif luor-1 , 4-dihydro-1 -äthyl^-oxo-?- (4-morpholinyl) chinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze.
14. 6,8-Difluor-1,4-dihydro-i-äthy1-4-OXO-7-(4-dimethy1-amino-1-pyperidiny1)-chinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze.
15. 6,8-Difluor-i,4-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-7-
(i-piperazinyD-chinolin-S-carbonsäure, ihre Hydrate und
Salze.
16. 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-vinyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze.
17. Verfahren zur Herstellung von 6,8-Difluor-1r4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
F ^\/\ COOH
in der R1 einen C, 3-Alkylrestf eine Vinyl-, Allyl-,
2-Fluoräthyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe und R? eine 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 3-Hydroxy-i-piperidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 4-Morpholinyl-f 4-Dimethylamino-i-piperidinyl- oder 4-Hydroxy-1-piperidinylgruppe bedeutet, und ihren Hydraten und Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß
L J
I ^J W U I vJ
man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha
COOH
(Ha)
in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, mit Piperazin, N-Methylpiperazin, 3-Hydro-" xypiperidin, Pyrrolidin, Morpholin-4—Dimethylaminopiperidin oder 4-Hydroxypiperidin zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
18. Verfahren zur Herstellung von 6,8-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
0OH
(Ib)
in der R3 eine Vinyl-, Allyl-, Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe bedeutet, und ihren Hydraten und Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb
.0
.COOH
(Hb)
C2H5
Γ -5 -
1 mit einem Vinylhalogenid, Allylhalogenid, Äthylhalogenid oder einem 2-Hydroxyäthylhalogenxd zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
19. Verfahren zur Herstellung von 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-vinyl-4-0X0-7-(1-piperazinyl)-chinolin-S-carbonsäure und ihren Hydraten und Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(2-chloräthyl)-4-oxo-7-(4-acetyl-
10 1-piperazinyl)-chinolin-B-carbonsäureäthylester mit einer Base behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.
20. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ^5 einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis
21. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen und
als Desinfektionsmittel. 20
DE19813106013 1981-02-18 1981-02-18 "6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektion und als desinfektionsmittel Granted DE3106013A1 (de)

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