DE3106013C2 - - Google Patents

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Description

Aus den offengelegten Unterlagen der BE-PS 8 84 824 sind die 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-äthyl-4-oxo-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- chinolin-3-carbonsäure (AM 805), ihre Hydrate und Salze bekannt. Die Verbindung ist ein Antibiotikum mit Wirkung auf gram-negative und gram-positive Keime. Nachteilig ist ihre verhältnismäßig hohe akute Toxizität (LD₅₀, Maus, p.o. 985 mg/kg) und Cytotoxizität sowie eine mäßige Wirkung in Schutzversuchen bei der infizierten Maus und mäßige Resorption bei oraler Verabreichung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine 6,8-Difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure-- Verbindung zu entwickeln, die sich insbesondere durch eine hohe Aktivität sowohl gegenüber gram-positiven als auch gram-negativen Keimen, einschließlich Pseudomonas aeruginosa, geringe akute Toxizität und Cytotoxizität und hohe Resorption bei oraler Verabreichung auszeichnet. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit die 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1- (2-fluoräthyl)-4-oxo-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-chinolin-3- carbonsäure (AM 833), ihre Hydrate und Salze. Bevorzugt werden die pharmakologisch verträglichen Salze.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung dieser Verbindungen bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen. Schließlich betrifft die Erfindung die 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro- 1-(2-fluoräthyl)-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure und ihren Äthylester, die Zwischenprodukte zur Herstellung der vorgenannten Carbonsäure sind.
Die akute Toxizität (LD₅₀, Maus, p.o.) von AM 833 beträgt mehr als 4000 mg/kg, die Resorption beim Menschen nach oraler Verabreichung mindestens 80%. Hauptindikationen sind bakterielle Infektionen der Atmungsorgane und Harnwege.
Die Verbindung der Erfindung AM 833 kann durch Umsetzung des Zwischenprodukts der Formel
mit N-Methylpiperazin in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, Pyridin, Picolin, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Temperaturen von 60 bis 180°C hergestellt werden.
Spezielle Beispiele für die Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium-, Cer-, Chrom-, Kobalt-, Kupfer-, Eisen-, Silber- und Zinksalze sowie die Salze mit organischen Basen sowie die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Acetate, Lactate und Methansulfonate. Diese Salze können in üblicher Weise hergestellt werden.
Beispiel 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(2-fluoräthyl)-4-oxo-7-(4-methyl- 1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (AM 833)
Ein Gemisch aus 0,34 g 1-Methylpiperazin, 3 ml Pyridin und 0,12 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-(2-fluoräthyl)-4-oxo- chinolin-3-carbonsäure wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand abgekühlt und mit wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Es werden 0,08 g der Titelverbindung in Form des Hydrochlorids vom F. 269 bis 271°C (Zers.) erhalten.
C₁₇H₁₈F₃N₃O₃ HCl;
ber.:C 50,32,  H 4,72,  N 10,36; gef.:C 50,12,  H 4,97,  N 10,24.
Die Ausgangsverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
Ein Gemisch aus 2,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,8 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure- äthylester, 3,8 g 1-Brom-2-fluoräthan, 4,5 g Natriumjodid und 30 ml DMF wird 10 Stunden auf 90 bis 100°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird mit einem Gemisch aus 14 ml 18prozentiger Salzsäure und 7 ml Äthanol versetzt und 2½ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 14 ml Wasser und 14 ml Äthanol versetzt und abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,34 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-(2-fluoräthyl)- 4-oxo-chinolin-3-carbonsäure vom F. 208 bis 210°C erhalten.
C₁₂H₇F₄NO₃;
ber.:C 49,84,  H 2,44,  N 4,84; gef.:C 49,86,  H 2,37,  N 5,01.
Die antibakterielle Aktivität der Verbindung der Erfindung AM 833 wird nach der Agar-Verdünnungsmethode gegenüber gram- positiven und gram-negativen Bakterien bestimmt; vgl. Chemotherapy, Bd. 22 (1974), S. 1126. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
TestkeimAM 833 Bacillus subtilis PCI 219  0,10 Staphylococcus aureus 209 p  0,78 S. aureus Terajima  0,78 S. epidermidis IID 866  0,78 Escherichia coli NIHJ JC-2≦0,05 E. coli ATCC 10536  0,10 Proteus vulgaris 3167≦0,05 P. mirabilis IID 994≦0,05 P. morganii IID 602  0,10 Klebsiella pneumoniae IFO 3512≦0,05 Enterobacter cloacae IID 977  0,10 Citrobacter freundii IID 976≦0,05 Serratia marcescens IID 618  0,10 Shigella sonnei IID 969≦0,05 Salmonella enteritidis IID 604  0,10 Yersinia enterocolitica IID 981  0,10 Pseudomonas aeruginosa V-1  3,13 P. aeruginosa IFO 12689  3,13 Acinetobacter anitratus IID 876  0,39 Alcaligenes faecalis 0104002  0,78
Tabelle II
Cytotoxizität gegenüber CHL-Zellen
Tabelle III
Schutzwirkung bei der infizierten Maus

Claims (3)

1. 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(2-fluoräthyl)-4-oxo-7-(4- methyl-1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze.
2. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.
3. 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-(2-fluoräthyl)-4-oxo- chinolin-3-carbonsäure und ihr Äthylester.
DE19813106013 1981-02-18 1981-02-18 "6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektion und als desinfektionsmittel Granted DE3106013A1 (de)

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