BG60537B2

BG60537B2 - 6,8-дифлуоро-1,4-дихидро-1-/2-флуороетил/-4-оксо-7-/4-метил- 1-пиперазинил/-хинолин-3-карбоксилна киселина,нейни хидрати и соли, използуването им прибактериални инфекции и междинни продукти

Info

Publication number: BG60537B2
Application number: BG98545A
Authority: BG
Inventors: Tsutomu Irikura; Hiroshi Koga; Saitama Omiya; Satoshi Murayama
Original assignee: Kyorin Seiyaku K.K.
Priority date: 1981-02-18
Filing date: 1994-02-24
Publication date: 1995-07-28
Also published as: CS395491A3

Abstract

Флуорираното производно на 4-оксохинолин-3-карбоксилна киселина с наименование флероксацин, по-специално 6,8-дифлуоро-1,4-дихидро-1-/2-флуороетил/-4-оксо-7-/4-метил1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоксилна киселина, нейните хидрати и соли и междинните продукти за нейното получаване могат да се използватвъв фармацевтичната промишленост. Лекарственото средство има добри антибактериални свойства и понижена токсичност. Флероксацинът има следната формула

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Изобретението се отнася до 6,8-дифлуор-1,4-дихидро-1 -/2-флуоретил/-4-оксо-7-/4метил-1 -пиперазинил/-хинолин-3-карбоксилна киселина, нейните хидрати и фармацевтично приемливи соли, които притежават антибактериални свойства и са особено полезни като лекарствени препарати за лечение на бактериални инфекции. Изобретението се отнася и до получаването на междинни продукти за горното съединение, което е известно в практиката с наименованието флероксацин.

НИВО НА ТЕХНИКАТА

От /1/ е известно съединението, което представлява 6,8-дифлуор-1,4-дихидро-1 -етил-

4-оксо-7-/4-метил-1-пиперазинил/-хинолин-3карбоксилна киселина, означена с шифър АМ 805, нейните хидрати и соли. Съединението е показало добри антибиотични свойства и проявява активност срещу Грам-положителни и Грам-отрицателни бактерии. Съединението поддържа сравнително висока остра токсичност / неговата LD_J0 е установена чрез изпитване при мишки чрез перорално прилагане/ в количество 985 mg/kg и цитотоксичност. Съединението също така показва умерено действие при изпитване при заразени мишки, както и умерена резорбция при перорално приложение.

Изобретението се отнася до производно на 6,8-дифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-7-/4-метил1 -пиперазинил/-хинолин-3-карбоксилна киселина, което да се отличава с особено висока активност, както срещу Грам-положителни, така и срещу Грам-отрицателни бактерии, включително и срещу' Pseudomonas aeruginosa, и също така да има незначителна остра токсичност и цитотоксичност и висока резорбция при перорално приложение.

Настоящото изобретение се отнася също и до 6,8-дифлуор-1,4-дихидро-1-/2-флуоретил/ -4-оксо-7-/4-метил-1-пиперазинил/-хинолин-3карбоксилна киселина (означена с шифър АМ

833), както и нейните хидрати и соли. Предпочитани са нейните фармакологичноприсмливи соли.

Изобретението се отнася също така и до използването на тези съединения за лечение на бактериални инфекции. То се отнася и до 6,7,8-трифлуор-1,4-дихидро-1 -/2-флуоретил/-

4-оксо-хинолин-З-карбоксилна киселина и нейния етилов естер, както и до междинните продукти, необходими за получаването на горепосочената карбоксилна киселина.

Острата токсичност /Ш₅₀ при мишки, изпитана чрез перорално прилагане/ на съединението, означено като АМ 833 възлиза на повече от 4000 mg/kg, резорбцията при хора при перорално приложение е най-малко 80 %. Основните индикации на съединението АМ 833 са бактериалните инфекции на дихателната система и на уринарния тракт.

Съединението съгласно изобретението, означено като АМ 833 или флероксацин, може да бъде получено чрез заместителна реакция на междинните продукти с формула:

с N-метилпиперазин в среда от инертен разтворител като вода, алкохол, пиридин, пиколин, Ν,Ν-диметилформамид или диметилсулфоксид, или в отсъствие на разтворител при температура от 60 до 180°С.

Такива соли на съединенията от настоящото изобретение като натриева, калиева, калциева, магнезиева, алуминиева, цериева, хромова, кобалтова, медна, желязна, със сребро, цинк и соли с органични основи или хидрохлориди, сулфати, фосфати, ацетати, лактати и метансулфонати и други подобни са известни. Тези соли могат да бъдат получени по известни методи.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Пример 1. Получаване на 6,8-дифлуор-

1,4-дихидро-1 -/2-флуоретил/-4-оксо-7-/4-метил-1-пиперазинил/-хинолин-3-карбоксилна киселина (АМ 833).

Смес от 0,34 g 1-метилпиперазин, 3 ml пиридин и 0,12 g 6,7,8-трифлуор-1,4-дихидро2

-/2-флуоретил/-4-оксохинолин-3-карбоксилна киселина се загряват 6 часа на обратен хладник. След това разтворителят се отдестилира и остатъкът се охлажда и се нагласява до pH 1 с водна солна киселина. След това сместа се охлажда и получените кристали се отфилтруват и се прекристализират из вода. Получават се 0,08 g 6,8-дифлуор-1,4-дихидро-1-/2-флуоретил /-4-оксо-7-/4-метил-1 -пиперазинил/-хинолин-3-карбоксилна киселина хидрохлорид с т.т. 269 - 271 °C /с разпадане/.

C_|7H₁₈F₃N₃O₃HC1 изчислено: С 50,32, Н 4,72, N 10,36 намерено: С 50,12, Н 4,97, N 10,24 Пример 2. Получаване на междинния продукт 6,7,8-трифлуор-1,4-дихидро-1 -/2-флуоретил / -4-оксо-хинолин-карбоксилна киселина.

Смес от 2,2 g безводен калиев карбонат, 0,8 g 6,7,8-трифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-хинолин-3-карбоксилна киселина, 3,8 g 1-бром-2флуоретан, 4,5 g натриев йодид и 30 ml Ν,Νдиметилформамид /ДМФ/ се загряват 10 ч с разбъркване при 90 - 100°С. След това разтворителят се отдестилира и остатъкът се охлажда, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. Дихлорметановият екстракт се промива с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява. Полученият твърд остатък се смесва с 14 ml 18 % хлороводородна киселина и 7 ml 5 етанол и тази кисела смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 2,5 ч. След това към реакционната смес се прибавят 14 ml вода и 14 ml етанол и се охлажда. Полу-чената утайка се отфилтрува и се прекристализира из смес от IQ N,N-диметилформамид и етанол. Получават се

0,34 g 6,7,8-трифлуор-1,4-дихидро-1-/2-флуоретил/-4-оксо-хинолин-З-карбоксилна киселина с т.т. 208 - 210°С.

C₁₂H₇F₄NO₃изчислено: С 49,84, Н 2,44, N 4,84 намерено: С 49,86, Н 2,37, N 5,01 Пример 3. Изследване на антибактериалната активност. Антибактериалната активност на съединението АМ 833 съгласно настоящото изобретение установена чрез стандартен агаров метод на разреждане, осъществена срещу Грам-положителни и Грам-отрицателни бактерии по известен метод. (Chemotherapy, 1974, 22, 1126).

Резултатите от изпитването са показани в таблици 1, 2 и 3.

Таблица 1

Изпитани микроорганизми / Минимална инхибиторна концентрация
	AM 833	g/ml
Bacillus subtilis PCI 219			0,10
Staphylococcus aureus 209p			0,78
S. aureus Terajima			0,78
S. epidermidis IID 866			0,78
Escherichia coli NIHJ JC-2			<0,05
E.coli ATCC 10536			0,10
Proteus vulgaris 3167			<0,05
P. mirabilis IID 994			<0,05
P. morganii IID 602			0,10
Klebsiella pneumoniae 1FO 3512			<0,05
Enterobacter Cloacae IID 977			0,10
Citrobacter freundii IID 976			<0,05
Serratia marcescens IID 618			0,10
Shigella sonnei IID 969			<0,05
Salmonella enteritidis IID 604			0,10
Yersinia enterocolitica IID 918			0,10
Pseudomonas aeruginosa V-l			3,13
P. aeruginosa IFO 12689			3,13
Acinetobacter anitratus IID 876			0,39
Alcaligenes faecalis 0104002			0,78

Таблица 2

ЦИТОТОКСИЧНОСТ СРЕЩУ CHL - КЛЕТКИ

Изпитвано	Концентрация	Задържане на растежа
съединение	(Hg/ml)	(%)
АМ-833	50	27,3
АМ-805	50	66,7

Таблица 3

АКТИВНОСТ ПРИ ЗАРАЗЕНИ МИШКИ

Изпитван микроорганизъм/ Дози (клетки/мишки)	AM 833	AM 805
минимална инхибиторна концентрация (pg/ml)	ed₅₀ (mg/ml)	минимална инхибиторна концентрация (pg/ml)	^ED50 (mg/ml)
E.coli ML 4707 1,4 х 10¹	0,10	0,81	0,10	1,5
P.aeruginosa IID 1210 5,0 x 10⁵	3,13	8,2	6,25	10,7
S.marcescens GM 7577 2,4 x 10^s	1,56	6,3	1,56	18,6
S.aureus Smith 3,3 x 10⁵	0,39	4,3	0,39	14,6

Патентни претенции

Claims

Патентни претенции

1. 6,8-дифлуор-1,4-дихидро-1 -/2-флуоретил/-4-оксо-7-/4-метил-1 -пиперазинил /-хинолин-3-карбоксилна киселина, нейни хидрати и 40 соли.

2. Използване на съединенията съгласно претенция 1 за лечение на бактериални инфекции.

3. 6,7,8-трифлуор-1,4-дихидро-1 -/2-флуоретил/-4-оксохинолин-3-карбоксилна киселина и нейният етилов естер.