CH650501A5 - Chinolin-carbonsaeurederivate. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue und nützliche Chinolin-carbonsäurederivate und Hydrate und Salze, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, die eine potente antibakterielle Wirksam-20 keit aufweisen, sowie auf Verfahren zu deren Herstellung. Die bakteriellen Mittel, wie Nalidixin-, Piromidin- und Pipemidinsäure, haben sich in der Therapie von Infektionen durch gramnegative Bakterien als höchst wirksam erwiesen, leiden jedoch an ernsthaften Nachteilen, indem sie gegen die 2s meisten grampositiven Bakterien und Pseudomonas aeruginosa nur schwache Wirksamkeit zeigen.
Es ist Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen aufzuzeigen, die potentielle antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegen grampositive wie auch gramnegative Bakterien, ein-30 schliesslich Pseudomonas aeruginosa, aufweisen.
Erfindungsgemässe Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung sind nachstehend angeführt:
6,8-Difluor-l,4-dihydro-l-methyl-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-33 chinolin-3-carbonsäure (I),
6,8-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1 -piperazinyl)-1 -n-propyl-chinolin-3-carbonsäure (II),
l-Allyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (III),
40 6,8-Difluor-1 -(2-fluoräthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1 -piper-azinyl)-chinolin-3-carbonsäure(IV),
6,8-Difluor-1 -(2-fluoräthyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1 -piper-azinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure (V),
7-(4-Allyl-1 -piperazinyl)-1 -äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-45 oxochinolin-3-carbonsäure (VI),
1 -ÄthyI-7-(4-äthyl-1 -piperazinyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (VII), 1 -Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyäthyl)-1 -piperazinyl]-4-oxochinolin-3-carbonsäure(VIII), so 1 -Äthyl-6,8-difluor-l ,4-dihydro-7-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure(IX),
1 -Äthyl-6,8-difluor-l ,4-dihydro-7-(3-hydroxy-1 -piperidinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure (X), 1 -Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1 -pyrrolidinyl)-55 chinolin-3-carbonsäure (XI),
1 -Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(4-morpholinyl)-4-oxochi-nolin-3-carbonsäure (XII),
1 -Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro 7-(4-dimethylamino-1 -piperidinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure (XIII), 60 6,8-Difluor-l ,4-dihydro-1 -(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-7-(l -piper-azinyl)-chinolin-3-carbonsäure(XIV), 6,8-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1 -piperazinyl)-1 -vinyl-chinolin-3-carbonsäure (XV),
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sowie die Hydrate und Salze, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von diesen Verbindungen.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, wie nachstehend beschrieben.
Von den vorstehend angeführten erfindungsgemässen Verbindungen werden die Verbindungen I-V, IX-XIII und XIV hergestellt durch Reaktion einer in 1-Stellung entsprechend substituierten 6,8-Difluor-1,4-dihydro-7-halogen-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure mit dem dem heterocyclischen Rest in 7-StelIung entsprechenden Heterocyclus, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, Pyridin, Picolin, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dergleichen, in einem Temperaturbereich von 60-180 °C.
Die Verbindungen VI-VIII werden hergestellt durch Behandlung von l-ÄthyI-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure oder einem Salz davon mit Allyl-, Äthyl- oder 2-HydroxyäthylhaIogenid. Die Reaktion erfolgt beispielsweise während mehreren h unter Erwärmung in einem Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis zu 150°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, Pyridin, Picolin, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dergleichen oder, in Abwesenheit eines Lösungsmittels, in Gegenwart einer Base, wie Alkalihydroxid oder -carbonat oder einem Amin, als Dehydrohaloge-nierungsmittel.
Die Verbindung XV wird hergestellt durch alkalische Behandlung des Äthylesters von 7-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-1 -(2-chloräthyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
Die Salze der erfindungsgemässen Verbindungen, beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium-, Cer-, Chrom-, Kobalt-, Kupfer-, Eisen-,
Silber-, Zinksalze; sowie Salze mit organischen Basen oder Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Me-thansulfonate und dergleichen, sind auf übliche Art erhältlich.
In den nachstehenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 0,22 g 6,7,8-Trifluor-l,4-dihydro-l-methyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, 0,37 g Piperazin und 3 ml Pyridin wurde während 4 h auf Rückflusstemperatur gehalten und dann zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde durch Zusatz von verdünnter heisser Essigsäure angesäuert, und unlösliche Anteile wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure konz. auf pH-Wert 1 eingestellt und gekühlt. Die erhaltene Ausfällung wurde abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei 0,13 g 6,8-Difluor-1,4-dihydro-l-methyl-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3-car-bonsäure-hydrochlorid mit F. 286-288°C (Zers.) und den nachstehenden Resultaten der Elementaranalyse für C15H15F2N3O3HCI erhalten wurde:
Ber., Gew.%: C 50,08; H 4,48; N 11,68 Gef., Gew.%: C 49,98; H 4,38; N 11,58.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8-Trifluor-l,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure wurde fol-gendermassen hergestellt:
Ein Gemisch von 0,3 g des Äthylesters von 6,7,8-Trifluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 0,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 1,6 g Methyljodid und 10 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) wurde erwärmt und unter Rühren während 10 h bei 90-100°C gehalten und dann zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde zu einem Gemisch von 5 ml 18 gew.%iger Salzsäure und 2,5 ml Äthanol gegeben und das Gemisch während 2,5 h bei Rückflusstemperatur gehalten. Nach Zusatz von je 5 ml Wasser und Äthanol und Kühlung wurde die Ausfällung abfiltriert und aus einem DMF/Äthanol-Gemisch umkristallisiert, wobei 0,22 g 6,7,8-Trifluor-l,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure mit F. 255 bis 258°C erhalten wurde.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 0,22 g 6,7,8-Trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-n-propyl-chinolin-3-carbonsäure, 0,34 g Piperazin und 3 ml Pyridin wurde während 6 h auf Rückflusstemperatur erwärmt, dann zur Trockene verdampft, mit Salzsäure auf pH-Wert 1 gestellt und gekühlt. Der Festkörper wurde abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei 0,11 g 6,8-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1 -piperazinyl)-1 -n-propyl-chinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid mit F. 279-282°C (Zers.) und den nachstehenden Resultaten der Elementaranalyse für C17H19F2N3O3HCI erhalten wurde:
Ber., Gew.%: C 52,65; H 5,20; N 10,83 Gef., Gew.%: C 52,46; H 5,16; N 10,68.
Die Herstellung des Ausgangsmaterials 6,7,8-Trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-n-propylchinolin-3-carbonsäure mit F. 202-205°C wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen unter Verwendung von n-Propylbromid anstelle von Methyljodid ausgeführt.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 0,24g l-Allyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, 0,37 g Piperazin und 3 ml Pyridin wurde während 6 h auf Rückflusstemperatur erwärmt, zur Trockene verdampft, mit verdünnter Salzsäure auf pH-Wert 1 gestellt und gekühlt. Der Festkörper wurde abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei 0,12 g 1 - Allyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l -piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid mit F. 278-281°C (Zers.) und den nachstehenden Resultaten der Elementaranalyse für C17H17F2N3O3HCI erhalten wurde:
Ber., Gew.%: C 52,93; H 4,70; N 10,89 Gef., Gew.%: C 52,65; H 4,68; N 10,82
Die Herstellung des Ausgangsmaterials l-Allyl-6,7,8-tri-fluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure mit F. 194-197°C wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen unter Verwendung von Allylbromid anstelle von Methyljodid ausgeführt.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 0,2 g 6,7,8-Trifluor-l-(2-fluoräthyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 0,3 g Piperazin und 5 ml Pyridin wurde während 6 h auf Rückflusstemperatur erwärmt, zur Trockene verdampft und mit Salzsäure stark angesäuert. Nach Abkühlung wurde der Festkörper abfil-triert und aus Wasser umkristallisiert, wobei 0,09 g 6,8-Difluor-1 -(2-fluoräthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1 -piper-azinyl)-chinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid mit F. 291-294°C (Zers.) und den nachstehenden Resultaten der Elementaranalyse für C16H16F3N3O3HCI erhalten wurde:
Ber., Gew.%: C 49,05; H 4,37; N 10,73 Gef., Gew.%: C 49,04; H 4,36; N 10,68.
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Das Ausgangsmaterial 6,7,8-Trifluor-l-(2-fluoräthyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure wurde folgender-massen hergestellt:
2,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 0,8 g des Äthylesters von 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbon-säure, 3,8 g l-Brom-2-fluoräthan, 4,5 g Natriumjodid und 30 ml DMF wurde während 10 h unter Rühren bei 90-100°C gehalten. Nach Verdampfung des Lösungsmittels und Rühren wurde dem Rückstand Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Dem festen Rückstand wurde ein Gemisch von 14 ml 18 gew.%iger Salzsäure und 7 ml Äthanol zugesetzt und das Gemisch während 2,5 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit je 14 ml Wasser und Äthanol versetzt und gekühlt. Die erhaltene Ausfällung wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert, wobei 0,34 g des Ausgangsmaterials mit F. 208-210°C und den nachstehenden Resultaten der Elementaranalyse für C12H7F4NO3 erhalten wurde:
Ber., Gew.%: C 49,84; H 2,44; N 4,84 Gef., Gew.%: C 49,86; H 2,37; N 5,01.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 0,34 g 1-Methylpiperazin und 3 ml Pyridin wurde zu 0,12 g 6,7,8-Trifluor-l-(2-fluoräthyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure gegeben und das erhaltene Gemisch während 6 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels und Kühlung wurde der Rückstand mit Salzsäure auf pH-Wert 1 gestellt, filtriert und der feste Rückstand aus Wasser umkristallisiert, wobei 0,08 g 6,8-Difluor-l-(2-fluoräthyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbon-säure-hydrochlorid mit F. 269-271°C (Zers.) und den nachstehenden Resultaten der Elementaranalyse für C17H18F3N3O3HCI erhalten wurde:
Ber., Gew.%: C 50,32; H 4,72; N 10,36 Gef., Gew.%: C 50,12; H 4,97; N 10,24.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 0,18 g l-Äthyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid, 0,12g Triäthylamin, 0,09 g Allylbromid und 3 ml DMF wurde unter Rühren während 3 h auf 90°C erwärmt und danach das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in 2N Natronlauge gelöst, die alkalische Lösung mit Essigsäure auf pH-Wert 7 gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert, wobei 0,055 g 7-(4-Allyl-l-piper-azinyl)-1 -äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-car-bonsäure mit F. 227-230°C (Zers.) und den nachstehenden Resultaten der Elementaranalyse für C19H21F2N3O3V4H2Q erhalten wurde:
Ber., Gew.%: C 59,76; H 5,67; N 11,00 Gef., Gew.%: C 59,69; H 5,52; N 10,89.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 0,2 g Triäthylamin, 0,3 g l-Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1 -piperazinyl)-chinolin-3-car-bonsäure-hydrochlorid, 0,19 g Äthyljodid und 5 ml DMF wurde unter Rühren während 3 h auf 90°C erwärmt und danach das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in 2N Natronlauge gelöst und die alkalische Lösung mit Essigsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert, wobei 0,06 g l-Äthyl-7-(4-äthyl-l-piperazinyl)^,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure mit F. 236-239°C und den nachstehenden Resultaten der Elementaranalyse für C18H21F2N3O3V4H2O erhalten wurde:
Ber., Gew.%: C 58,45; H 5,86; N 11,36 Gef., Gew.%: C 58,38; H 5,74; N 11,31.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 0,3 g l-Äthyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid, 0,2 g Triäthylamin, 0,15 g 2-Bromäthanol und 5 ml DMF wurde unter Rühren während 3 h auf 90°C erwärmt und danach das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in 2N Natronlauge gelöst und die alkalische Lösung mit Essigsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Festkörper wurde aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert, wobei 0,08 g l-Äthyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyäthyl)-1 -piperazinyl]-4-oxochinolin-3-carbonsäure mit F. 225-228°C und den nachstehenden Resultaten der Elementaranalyse für C18H21F2N3O4 erhalten wurde:
Ber., Gew.%: C 56,69; H 5,55; N 11,02 Gef., Gew.%: C 56,43; H 5,62; N 10,93.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 1,6 g 4-Hydroxypiperidin in 3 ml Pyridin wurde 0,43 g l-Äthyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure gegeben und das Gemisch während 6 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser behandelt, mit Essigsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert, wobei 0,42 g l-Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)-4-oxochi-nolin-3-carbonsäure mit F. 216-218°C und den nachstehenden Resultaten der Elementaranalyse für C17H18F2N2O4V4H2O erhalten wurde:
Ber., Gew.%: C 57,22; H 5,23; N 7,85 Gef., Gew.%: C 57,41; H 5,01; N 8,03.
Beispiel 10
Ein Gemisch von 0,43 g l-Äthyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1,6 g 3-Hydroxypiperidin und 3 ml Pyridin wurde während 6 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde zur Trockene verdampft, mit Wasser behandelt, mit Essigsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert, wobei 0,3 g 1 -Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-hydroxy-1 -piperidinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure mit F. 232-234qC und den nachstehenden Resultaten der Elementaranalyse für C17H18F2N2O4V4H2O erhalten wurde:
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Ber., Gew.%: C 57,22; H 5,23; N 7,85 Gef., Gew.%: C 57,18; H 5,13; N 7,97.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 0,43 g l-Äthyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, 1,2 g Pyrrolidin und 3 ml Pyridin wurde während 6 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser behandelt, mit Essigsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Festkörper wurde aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert,
wobei 0,34g l-Äthyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pyr-rolidinyl)-chinolin-3-carbonsäure mit F. 284-286°C (Zers.) und den nachstehenden Resultaten der Elementaranalyse für C iöHi6F2N2O3 V1H2O erhalten wurde:
Ber., Gew.%: C 58,80; H 5,09; N 8,57 Gef., Gew.%: C 58,54; H 4,87; N 8,62.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 0,43 g l-Äthyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1,4 g Morpholin und 3 ml Pyridin wurde während 6 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nachdem das Gemisch zur Trockene verdampft war, wurde der Rückstand mit Essigsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Festkörper wurde aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert, wobei 0,28 g l-Äthyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(4-morpholinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäuremit F. 268-271°C (Zers.) und den nachstehenden Resultaten der Elementaranalyse für Cif.HiôFîNîOi'AHhO erhalten wurde:
Ber., Gew.%: C 56,06; H 4,85; N 8,17 Gef., Gew.%: C 56,27; H 4,65; N 8,32.
Beispiel 13
Ein Gemisch von 0,43 g l-Äthyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 2,1 g 4-Dimethylaminopipe-ridin und 3 ml Pyridin wurde während 6 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Festkörper wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,22 g 1 -Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(4-dimethylamino-1 -piper-idinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure mit F. 210-211°C und den nachstehenden Resultaten der Elementaranalyse für C19H23F2N3O3 V4H2O erhalten wurde:
Ber., Gew.%: C 59,44; H 6,17; N 10,95 Gef., Gew.%: C 59,44; H 6,01; N 10,77.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 0,14 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1 -(2-hydroxyäthyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 0,22 g Piperazin und 3 ml Pyridin wurde während 6 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nachdem das Gemisch zur Trockene verdampft war, wurde der Rückstand mit Salzsäure stark angesäuert und gekühlt. Der Festkörper wurde abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei 0,05 g 6,8-Difluor-l,4-dihydro-1 -(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-7-( 1 -piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid mit F. 298-300°C (Zers.) und den nachstehenden Resultaten der Elementaranalyse für C16H17F2N3O4HCI erhalten wurde:
Ber., Gew.%: C 49,30; H 4,65; N 10,78 Gef., Gew.%: C 48,94; H 4,50; N 10,76.
Das Ausgangsmaterial 6,7,8-Trifluor-l,4-dihydro-l-(2-5 hydroxyäthyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen unter Verwendung von 2-Bromäthanol anstelle von Methyljodid hergestellt.
10 Beispiel 15
Zu einer Lösung von 0,2 g Natriumhydroxid in je 2,5 ml Wasser und Äthanol wurde 0,2 g des Äthylesters der 7-(4-Acetyl-1 -piperazinyl)-1 -(2-chloräthyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure gegeben und das is Gemisch unter Rühren während 3 h auf 80-90°C erwärmt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure konz. stark angesäuert. Die Ausfällung wurde abfiltriel und aus Wasser umkristallisiert, wobei 6,8-Difluor-l,4-dit /dro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l-vinylchinolin-3-carbonsäure-20 hydrochlorid mit F. 267-270°C (Zers.) und Massenspektrum m/e 335 (M+-HC1) erhalten wurde.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt:
Ein Gemisch von 4,1 g des Äthylesters von 6,7,8-Trifluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 5,2 g wasser-25 freiem Kaliumcarbonat, 9,5 g 2-Bromäthanol und 90 ml DMF wurde während 10 h bei 100°C gerührt, danach zur Trockene verdampft, der Rückstand mit Wasser behandelt, mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Festkörper wurde aus 30 Äthanol umkristallisiert, wobei der Äthylester von 6,7,8-Tri-fluor-1,4-dihydro-1 -(2-hydroxyäthyl)-4-oxochinolin-3 -car-bonsäure mit F. 175-177°C erhalten wurde.
Ein Gemisch von 1,2 g des erhaltenen Äthylesters, 1,7 g Piperazin und 10 ml Pyridin wurde während 4 h auf Rück-35 flusstemperatur erwärmt. Nach Verdampfung zur Trockene wurde der Rückstand mit Wasser behandelt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei der Äthylester von 40 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1 -(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-7-( 1 -piper-azinyl)-chinolin-3-carbonsäure erhalten wurde.
Einer Lösung von 1,1g des erhaltenen Äthylesters in 6,5 ml Essigsäure wurde 0,4 g Essigsäure-anhydrid zugesetzt und das Gemisch während 1 h bei 80°C gerührt. Nach Verdamp-45 fung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei der Äthylester von 7-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-1 -(2-hydroxyäthyl)-4-oxochinolin-3-50 carbonsäure erhalten wurde.
In eine eisgekühlte Lösung von 1,0 g des erhaltenen Äthylesters und 0,27 g Pyridin in 30 ml Chloroform wurde eine Lösung von 3,2 g Thionylchlorid in 13 ml Chloroform eingetropft, und das Gemisch wurde während 15 h bei Zimmer-55 temperatur gerührt und danach das Lösungsmittel verdampft.
Der Rückstand wurde mit wässrigem Kaliumcarbonat schwach alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rück-60 stand wurde durch Chromatographie auf Aluminiumoxid mit Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, wobei der Äthylester der 7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-l-(2-chloräthyl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure erhalten wurde.
65
Beispiel 16
Einer Lösung von 235 mg l-Äthyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure
und 26,7 mg Natriumhydroxid in 3 ml Wasser wurde unter Rühren eine Lösung von 113 mg Silbernitrat in 2 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 284 mg des Silbersalzes der l-Äthyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(4-hydroxy-l-piperidinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure mit F. 181-184°C (Zers.) erhalten wurde.
Die antibakterielle Wirksamkeit der gemäss den Beispielen 1-16 erhaltenen, erfindungsgemässen Verbindungen gegen grampositive und gramnegative Bakterien wurde nach der in «Chemotherapy», 22, S. 1126 (1974) beschriebenen Agar-Verdünnungsabstrich-Standardmethode bestimmt. Die mit verschiedenen Stämmen erhaltenen Resultate sind in der nachstehenden Tabelle angeführt.
Mikroorganismus Minimale inhibierende Konzentration, |xg/ml
Beispiel
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 16
Bacillus subtilis PCT 219
0.39
0.20
0.39
0.39
0.10
0.10
0.10
0.10
^ 0.05
^ 0.05
^0.05
g 0.05
0.10
3.13
^ 0.05
Staphylococcus aureus 209 p
3.13
1.56
3.13
3.13
0.78
0.78
0.78
0.78
0.20
0.20
0.10
0.20
0.39
12.5
0.20
S. aureus Terajima
3.13
3.13
3.13
3.13
0.78
0.78
0.78
0.78
0.20
0.39
0.10
0.39
0.39
25
0.39
S. epidermidis HD 866
3.13
3.13
3.13
1.56
0.78
0.78
0.78
0.78
0.39
0.78
0.20
0.39
0.39
12.5
0.39
Escherichia coli NIHJ JC-2
0.05
^ 0.05
0.10
^0.05
â0.05
0.10
^0.05
^ 0.05
0.20
0.39
0.20
0.20
S 0.05
0.39
0.78
E. coli ATCC 10536
0.10
0.20
0.39
0.10
0.10
0.39
0.10
0.20
0.20
0.78
0.20
0.39
0.20
0.39
0.78
Proteus vulgaris 3167
0.10
à 0.05
0.10
ä0.05
110.05
0.20
5s0.05
0.10
^ 0.05
0.10
^0.05
^ 0.05
0.10
0.39
0.10
P. mirabilis HD 994
0.10
0.10
0.20
ä0.05
iO.05
0.39
0.20
0.20
0.39
0.10
0.20
0.39
1.56
0.39
P. morganii HD 602
0.20
0.39
0.39
0.20
0.10
0.78
0.39
0.78
0.78
1.56
0.39
0.78
1.56
1.56
1.56
Klebsiella pneumoniae IFO 3512
g
0.05
0.10
0.10
ä0.05
^0.05
^ 0.05
S0.05
ä 0.05
^ 0.05
0.10
ä0.05
â 0.05
S 0.05
0.39
0.10
Enterobacter cloacae HD 977
0.10
0.78
0.78
S0.05
0.10
1.56
0.39
0.39
1.56
6.25
1.56
1.56
3.13
0.39
3.13
Citrobacter freundii HD 976
0.05
0.20
0.20
£0.05
SiO.05
0.78
0.20
0.39
0.78
1.56
0.39
0.78
0.39
0.20
1.56
Serratia marcescens IID 618
0.10
0.39
0.39
0.39
0.10
1.56
0.39
0.78
1.56
3.13
1.56
- 1.56
0.78
6.25
3.13
Sghigella sonnei IID 969
£
0.05
0.10
0.10
^0.05
^0.05
0.20
0.10
0.10
0.20
0.78
0.20
0.20
0.10
0.20
0.39
Salmonella enteritidis IID 604
0.10
0.20
0.20
0.05
0.10
1.56
0.39
0.78
1.56
6.25
1.56
1.56
0.78
0.39
1.56
Yersinia enterocolitica IID 981
0.10
0.39
0.39
0.05
0.10
0.78
0.20
0.39
0.78
1.56
0.39
0.39
0.78
0.39
1.56
Pseudomonas aeruginosa V-l
3.13
12.5
12.5
6.25
3.13
12.5
6.25
12.5
6.25
25
6.25
12.5
12.5
1.56
3.13
P. aeruginosa IFO 12689
1.56
6.25
6.25
1.56
3.13
25
6.25
12.5
12.5
25
6.25
12.5
25
12.5
25
Acinetobacter anitratus IID 876
1.56
1.56
3.13
3.13
0.39
0.78
0.39
1.56
1.56
1.56
0.39
1.56
0.78
25
1.56
Alcaligenes faecalis 0104002
6.25
1.56
3.13
3.13
0.78
3.13
1.56
1.56
1.56
3.13
0.39
1.56
6.25
100
3.13
Claims (18)
1. 6,8-DifIuor-1,4-dihydro-1 -methyl-4-oxo-7-(l -piper-azinyl)-chinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate und Salze.
2. 6,8-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l -piperazinyl)-1 -n-propylchinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate und Salze.
3. l-Allyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piper-azinyl)-chino!in-3-carbonsäure, deren Hydrate und Salze.
4. 6,8-Difluor-1 -(2-fluoräthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1 -piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate und Salze.
5. 6,8-Difluor-l-(2-fluoräthyl)-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate und Salze.
6,8-Difluor-l,4-dihydro-7-halogen-4-oxo-chinolin-3-carbon-säure mit dem dem heterocyclischen Rest in 7-Stellung entsprechenden Heterocyclus zur Reaktion bringt.
6. 7-(4-Allyl-1 -piperazinyl)-1 -äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate und Salze.
7. 1 -Äthyl-7-(4-äthyl-1 -piperazinyl)-6,8-difluor-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate und Salze.
8. l-Äthyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-4-oxochinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate und Salze.
9. l-Äthyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(4-hydroxy-l-piperi-dinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate und Salze.
10. 1 -Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-hydroxy-1 -piper-idinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate und Salze.
11. l-Äthyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pyrroli-dinyl)-chinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate und Salze.
12. l-Äthyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(4-morpholinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate und Salze.
13. 1 -Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(4-dimethylamino-l-piperidinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate und Salze.
14. 6,8-Difluor-l ,4-dihydro-1 -(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate und Salze.
15. 6,8-Difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l-vinylchinolin-3-carbonsäure, deren Hydrate und Salze.
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 1-Stellung entsprechend substituierte
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
O
worin R3 Allyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet, oder von deren Hydraten oder Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
0
mit Allyl-, Äthyl- oder 2-Hydroxyäthyl-halogenid zur Reaktion bringt.
18. Verfahren zur Herstellung von 6,8-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l -piperazinyl)-1 -vinylchinolin-3-carbon-s säure oder deren Hydraten oder Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-l-(2-chlor-äthyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-äthylester einer alkalischen Behandlung unterzieht.
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