PL134315B1 - Process for preparing novel 3'-substituted-5'-/2-amino-4-pyridyl/-1',2',4'-triazoles - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 3'-podstawionych-|5'-v/!2-'amino-4-pirydy- lo-/l',2',4'^triazi(>Ti ewentualnie w postaci ich soli dopuszczalnych farmaceutycznie. Zwiazki te oraz ich sole, sa antagonistami rejpapitora H2 histaminy, a zatem sa przydatne do regulowania wydzielania zoladkowego.

Jednym ze znanych skutków fizjologicznego dzia¬ lania histaminy jest stymulowanie wydzielania kwasu zoladkowego. Stwierdzono, ze specyficzny receptor histaminy, receptor histaminy H2, utrzy¬ muje Stymulujace dzialanie histaminy (Black i in.

Nature, 1972, 236, 385). W zwiazku z tym przepro¬ wadzono szerokie badania w celu znalezienia czyn¬ ników blokujacych receptor H2 i tym samym ob¬ nizajacych poziom wydzielania kwasu zoladkowe¬ go.

W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 905 984 oraz nr 4 027 0218 podano, ze pirydyna podstawiona grupa tioalkilowa, oksyal- kilowa, tiomocznikowa i oksyaflkilomocznikowa jest inhibitorem aktywnosci hiteltaminy i receptora hi¬ staminy H2. W opisach patentowych Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 4 002 797 i nr 4 024 271 po¬ dano, ze guanidyny podstawione grupami tioalki- lowymi, aminoafflkilolwymi i ofcsyalkilowymi sa rów¬ niez mnibitooirami aktywnosci histaminy. Lipinski w. opisie patentowym Stanów Zjednoczonych A- meryki nr 4276 297 wykazal ostatnio, ze szereg 10 19 20 nowych 'pochodnych 5'-/4-pirydyloM',2',4'-itriazoli stanowi inhibitory receptora histaminy H2 i ze zwiazki te sa uzyteczne w terapii przeciwwrzodo- wej.

Wynalazek dotyczy wytwarzania nowych 3'-piod- stawionych-l5/^2-ammo-4-p1irydylloi/-il',2/,4,-'triazoli, antagonistów histaminy H2, które stanowia czyn¬ niki zapobiegajace wydzielaniu, a zatem sa przy¬ datne w leczeniu wrzodów ukladu trawiennego, oraz innych schorzen wywolanych lu'b spotegowa¬ nych przez nadkwasote zoladka. Budowa szcze¬ gólowa nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawiona jest wzorem o- gólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, R' oznacza atom wodoru, gruipe metylowa luib etylo¬ wa, zas Y oznacza atom wodoru, gruipe hydroksy- metylowa, lu/b gruipe alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla i ich farmaceutycznie dopuiszczailinych soli. Ko¬ rzystne sa awiazki, w których podstawnik R ozna¬ cza gru'pe metylowa lub grupe etylowa R' oznacza atom wodoru a Y oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa lub hydroksymetylowa.

Wedlug wynalazku sposób wytwarzania 3'-pod- staw.ionydh-5/-/2^miino-4-pirydyloy-l/,2',4,-triazoli o wzorze ogólnym 1, w kltórym R, R' i Y maja wy¬ zej podane znaczenie, polega na kontaktowaniu zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym X ozna¬ cza atom chlorowca a Y ma wyzej podane zna¬ czenie, z wodnym roztworem alkiloaminy o wzo¬ rze HNRiR' i ewentualnym przeksztalceniu otrzy- 134 315134315 S 4 Jesli zachodzi potrzeba, zwiazki o wzorce 1, mo¬ ga byc uzyskane z soli addycyjnych w postaci wol¬ nych zasad przez potraktowanie odpowiednia za¬ sada a nastepnie eksftrakcje odpowiednim rozpusz- 5 czalnikiem organicznym.

Zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole sa aktywnymi czynnikami przeciwwydzielniczymi oraz sa antagonistami H2 histaminy a co za tym idzie sa cenne terapeutycz¬ nie w leczeniu nadkwasoty zoladka i wrzodu tra¬ wiennego. Rozumie sie pod tym leczenie wrzodów oraz innych schorzen wywolanych wydzielaniem kwasu zoladkowego. Zwiajzki te moga byc poda¬ wane pacjentom róznymi tradycyjnymi drogami jak: doustnie, dozylnie lub pozajelitowó. Korzyst¬ nie zwiazki podawane sa doustnie w jednej lub kilku dawkach 2—fiK) mg na kg wagi ciala pacjen¬ ta , korzystnie 500—2000 mg dziennie, Jezeli zale¬ cane jest podawanie domiesniowe lulb dozylne to zwiazki te powinny byc podawane w dawkach dziennych 1—20 mg na kazdy kilogram wagi pa¬ cjenta. Jednakze pewne modyfikacje w wielkosci dawki moga wystepowac w zaleznosci od stanu pa¬ cjenta, oraz od zwiazku jaki uzyto w leczeniu.

Zwiazki te moga byc 'podawane same albo w kombinacji z nosnikami i rozpuszczalnikami stoso¬ wanymi w farmacji w pojedynczych lub wislckrct- nych dawkach. Odpowiednimi farmakologicznymi M nosnikami moga byc obojetne srodki rozpuszcza¬ jace lub wypelniacze, sterylne roztwory wodne o- raz rózne rozpuszczalniki organiczne. Mieszaniny farmakologiczne utworzone przez zmieszania no- „ wyoh zwiazków o wzorze 1 ,lub*ieh soli z odpo- ' wiednimi nosnikami, podaje sie pacjentom w po¬ staci talbldtek, proszków, kapsulek, pastylek, sy¬ ropów itp. Te mieszaniny moga ewentualnie za¬ wierac równiez inne dodatki jak srodki smakowe i zapachowe, srodki sklejajace, (rozozynnik leku ftp.

Przy podawaniu doustnym tabletki moga za¬ wierac rózne rozczyriniki np. cytrynian sodu. Do tabletek dodaje sie ponadlto takie zwiaizki jak skro¬ bia, kwas alginowy, pewne zlozone krzemiany o- 45 raz srodki sklejajace jak polrwinylopirolidon, sa¬ charoza, zelatyna i akacja, zwiazki o charakterze smarujacym takie jak stearynian magnezu, siar¬ czan sodowo-laurylowy i talk. Stale zwiazki o po¬ dobnych wlasciwosciach mcga byc takze zastoso- N wane w miekkich i twardych kafpsulkach zelaty¬ nowych. Najlepszymi ma&erialiami beda laktoza lufo cukier mlekowy, oraz glikol polietylenowy o du¬ zym ciezarze czasteczkowym. Kiedy podaje sie do¬ ustnie zawiesiny wodne lub eliksiry, substancja 50 aktywna moze byc zmieszana z preparataimi slo¬ dzacymi lub poprawiajacymi smak, ze srodkami barwiacymi oraz, jesli to konieczne, ze srodkami emulgujacymi lulb ulatwiajacymi powstawanie za¬ wiesin. manego zwiazku w farmaceutycznie dopuszczalna . sól.

^""Zwlazlci pgsrednie do syntez zwiazków ópisa- J TiychJ wzorem 1 * przedstawione sa wzorem 2, w ¦ którym Y oznacza atom. wodoru, grupe alkilowa / zabierajaca .1—4 atomów wegla, lub grupe hy- j^*koksymetylowa,i X oznacza atom chlorowca, ""*zwlais^c^^chloTQ. Zwiazki te mozna stosowac e- wentualnie w .postaci soli.

W praktycznej realizacji wynalazku nowe zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym Y oznacza afoim wodo¬ ru, grupe alkilowa lub hydroksyloalkilowa moga byc otrzymane w sekwencji reakcji przedstawio¬ nych na zalaczonym schemacie. Podana numera¬ cja dwu pierscieni heterocyklicznych przedstawio¬ nych na schemacie jest stosowana w calym opisie.

Jak przedstawiono na schemacie, 2-chloroweoizo- nikotynonitryl poddaje sie dzialaniu alkoholanu metalu alkalicznego takiego jak metanodan sodowy w metanolu jako rozpuszczalniku, w temperaturze 15°—35°C. Nastepnie dodaje sie równomolowa ilosc hydrazydu odpowiedniego kwasu karboksylowego rozpuszczonego w odl^^ietlnim rozpuszczalniku.

Korzystnie w metanolu,, mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia przez okolo 20 godzin.

W przypadku pochodnej 3-hydroksymetylGwej e- wentualnie wartosc pH utrzymuje sie w przedzia¬ le 9—'10 podczas wrzenia przez dodawanie rozcien¬ czonej zasady, ^Ap. wedorotlenku metalu alkfecz- nego — korzysltnie wodorotlenku sodu. W otrzy¬ manym zwiazku, produkcie posrednim o wzorze 2, podstawnik w pozycji 3' okresla hydrazyd kwaso- wy* Uzyty w syntezie. Przykladowo zastosowanie hydrazydu kwasu octowego w syntezie prowadzi do 3'-metylOJ5'-/2-chlorowco-4-pirydyloy-ll',2/,4'-,tria- zohi. Zastosowanie hydrazydu kwasu propionowe- go prowadzi do 3/-etylo^'-/2-chlorowcoT4-pirydyloi/ M',2',4'-tr.iazolu, a hydrazydu kwasu glikolowego do S^hydroksymietylo^^-chlorowoo^-pirydylo/- -l',2',4'-itriazolu.

Chlorowcowe pochodne zwiazku o wzorze 2 o- statecznie .przeksztalca sie w pochodne aminowe przedstawione wzorem 1 poprzez ogrzewanie w wodnym roztworze alkiloaminy, w temperaturze 160 do lO0°C, przez okolo 20 godzin. Przyklado¬ wo, korzystny zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grujpe etylowa, a R' oznacza atom wodo¬ ru, moze byc otrzymany z chlorowcowej pochod¬ nej okreslonej wzorem 2 oraz uwodnionej etyloa- miny poprzez ogrzewanie w temperaturze 160— lf80oC przez okrefs 16 do 18 godzin.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne no¬ wych zwiazków o wzorze 1 moga byc latwo o- trzymane w reakcji wolnej zasady z odpowiednim mineralnym lub organicznym kwasem badz w roz¬ tworze wodnym, badz w odpowiednim rozpuszczal¬ niku organicznym. Sole w stanie stalym moga byc otrzymane przez wytracenie lub tez przez od¬ parowanie rozpuszczalnika. Farmaceutycznie do¬ puszczalne sole wchodzace w zakres wynalazku to: chlorowodorek, siarczan, dwusiarozan, mesyian, to- sylan, azotan, fosforan, octan, mleczan, maleinian, fumaran, cytrynian, winian, burlsiztynian, gluko- niam i tym podobne. Korzystne sa chlorowodorki.

U Preparat podaje sie w rozpuszczalnikach takich jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna lub w iah komlbinacjach. Korzystnie nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa poda¬ wane doustnie w postaci pojedynczych dawek za¬ wierajacych odpowiednia ilosc aktywnego farma-134: 5 teologicznie zwiazku w polaczeniu z odpowiednim nosnikiem lub rozpuszczalnikiem.

•Przykladami takich dawek sa paistylki lub kap¬ sulki zawierajace od okolo 100 mg do 500 mg sub¬ stancji aktywnej czyli zwiazku o wzorze 1, który 8 stanowi 50*/o^9C*/t masy calej tabletki lub kap¬ sulki. Przy podawaniu domiesniowym moga byc stosowane roztwory zwiazków o wzorze 1 w ste¬ rylnych uwodnionych lub wodnych roztworach ta¬ kich jak: uwodniony glikol propylenowy, roztwór chlorku sodu, dekstrozy lufo kwasnego weglanu so¬ du. Takie roztwory powinny byc odpowiednio bu¬ forowane jesli to konieczne, i ciekly rozcienczal¬ nik powinien byc najpierw doprowadzony do izo- tonicznosci za pomoca soli fizjologicznej lub gluko- ** zy.

Przygotowanie odpowiednich sterylnych srodków w postaci cieklej jest dobrze znane. Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 jako czynników zapobiega- jacych sekrecji oraz jako antagonistów histaminy H2 moze byc okreslona za pomoca standardowych badan farmakologicznych takich jak: /l/ pomiar ich mozliwosci przeciwstawiania sie dzialaniu hi¬ staminy, która nie jest blokowana antyhistamina na przyklad mepiraimina; /2/ pomiar mozliwosci obnizenia wydzielania kwasu zoladkowego w zo¬ ladkach psów forbaczy Heidenhein, które byly u- •przednio traktowane pentagastryna w celu pobu¬ dzenia wydzielania kwasu zoladkowego. M Aktywnosc zwiaaków o wzorze 1 przeciwko pro¬ dukowaniu wydzielin zoladkowych sprawdzono na • przytomnych pisach — tortoaczach Heidenhein, któ¬ rym przez cala noc nie dawano pozywienia. Do stymulowania: wydzielania kwasu uzyto pentaga- M stryny (Peptarion — Ayerst) wyprowadzanej w spo¬ sób ciagly do podskórnej zyly ncgi w dawkach, które jak wczesniej ustalono, powoduja maksymal¬ ne wydzielanie kwasów zoladkowych. Soki zolad¬ kowe zbierano dziesieciokrotnie od kazdego psa 40 co 30 minut i mierzono z dokladnoscia do 0,1 ml.

Stezenie kwasu okreslono przez miareczkowanie 1,0 ml soku zoladkowego do pH 7,4 za pomoca 0,1 N roztworu wodojxritenfciu sodu, uzywajac bhirety automatycznej oraz pH-metru ze szklaina elektroda * (Radiometr). Lekarstwo lufo rozczynnik lekarstwa podawano dozylnie 90 minut po wprowadzeniu pentagastryny w dawkach 1 mg/kg. Efekt anty- wydzielnkzy w stosunku do kwasu zoladkowego obliczono porównujac najnizsza zawartosc kwa w wydzielinach po podaniu lekarstwa, ze srednia zawartoscia tuz przed podaniem leku. Stwierdzono, ze zwiazki opisane w przykladach: II, III, VIII, podawane w dawkach 10 mg,/kg lufo mniejszych powoduja wstrzymanie wydzielania kwasów u 95 psów o 5 Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 jako antago¬ nistów histaminy — H2, okreslono w sposób na¬ stepujacy: swinki morskie zabito gwatlownie cio¬ sem w glowe, wyjelo serceA analizowano prawy *> przedsionek serca. Przedsionki serca umieszczono izomerycznie w lazni tkankowej (ilO ml) kontrolo¬ wanej termicznie (32±2°C) zawierajacej utleniony (95*/o tlenu i 5*/t dwutlenku wegla) bufor Krebsa- -Henseleita. Uklad stalbiizowano okolo 1 godziny: U t w tym czasie laznie kilkakrotnie przeplukiwano.

Skurcze przedsionków sledzono za pomoca prze¬ kaznika skurczów i rozkurczów polaczonego z kar- diotachometrem i .rejestratorem poligraficznym Grassa. Po otrzymaniu zaleznosci dawka — odzew w stosunku do histaminy, laznia zawierajaca kaz¬ dy przedsionek serca byla przeplukiwana kilka¬ krotnie swiezym buforem i szybkosc ponownie zrównowazonych przedsionków ponownie sprowa¬ dzono do podstawowej.

Nastepnie dodano testowane zwiazki w ustalo¬ nych dawkach i ponownie rejestrowano krzywa hi- stamiriowa dawka t— odzew w obecnosci antago¬ nistów. Wyniki wyrazono jako stosunek dawek: stosunek stezenia histaminy wymaganego do wy¬ wolania polowy maksymalnej stymulacji w obec¬ nosci i pod nieobecnosc antagonisty. Ustalono rów¬ niez pozorna stala dysocjacji antagonisty recepto¬ ra — H2, pAj. Uzyskano odstepujace wyniki: zwiazki opisane w przykladach II, III i VI, osia¬ gaja wartosc pA2 6,0 lub wieksze, zwiazki opisane w przykladach V i VIII, Nosiagaja wartosc pA2 pomiedzy 5,0 i 6,0. Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek jiie ograniczajac jego zakresu.

Przyklad I. 3'-metylo-o'-,/12-*ohloro-4^pirydylo/ y-^^^-iriazol. Przyklad ten ilustruje otrzymywa¬ nie produktu posredniego o wzorze 2. [5,9 g /49,8 mmoW 2-cttk>iOiizc5iikotyrionitryflu zmieszano z me- tanolamem sodowym /5,2 mmola/ utworzonym z 120,2 mg sodu metalicznego i 100 ml metanolu. Re¬ agenty mieszano przez gddzine w temperaturze 25°C a nastepnie dodano 3,7 g /49,9 mmoli/ hy¬ drazydu kwasu, octowego. Po kilku minutach roz¬ twór stal sie klarowny. Mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia przez 20 godzin, po którym to czasie zaczal wypadac osad. Mieszanine utrzymy¬ wano w stanie wrzenia jeszcze przez 120 godzin i w ciagu tego czasu osad rozpuscil sie. Mieszanine ochlodzono a osad który ponownie wypadl odsaczo¬ no. Lugi pokrystalizacyjne zatezono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i nowa porcja osadu wypadla z roztworu. Po odsaczeniu i wysuszeniu preparatu otrzymano 1,8 g H&lwl 3'-metyio^5'-/2-chlbro-4-pi- rydylo/-il',i2',4'-triazolu o temperaturze topnienia 215—!218°C.

Analiza elementarna: Obliczono: C 49,37 H 3,63 N 28,79 Ol 18,22 Znaleziono: C 49,22 H 3,84 N 28,35 Cl 17,74 Przyklad II. 3'nmetyio-i5V2-metyloamino-4- -pixydyIoy-l'X4'^triazol. 6,8 g /27,23 mmolai/ 3'-metylo-6'-/2-ichloro-4-{pi- rydyloy-a'X4'-triazolu /otrzymanego wedlug przy¬ kladu 1/ zmieszano z 50 ml 40P/o wodnego roztwo¬ ru rnetyloaminy. Rozfcwór umieszczono w reaktorze o pojepanosci 150 mfl, wykonanym ze stali nierdze¬ wnej i reaktor ogrzewano przez 21 godzin w tem¬ peraturze 170°C. Po schlodzeniu lodem, reaktor' o- twarto i zawartosc reaktora zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem.

Otrzymano pomaranczowy olej, który wkrótce wykrystalizowal. Surowe oleiste cialo stale potrak¬ towano mieszanina octanu etylu i metanolu otrzy¬ mujac bialawe cialo stale, które odsaczono i ó- suszono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 2,1 g surowego produktu. Produkt ten przekryfta- /134 315 8 lizowano ponownie z mieszaniny octan etylu-meta¬ nol. Po zatezeniu i oziebieniu wytracilo sie 211 mg produktu o temperaturze topnienia 294-^295°C. Po dluizlszym staniu z lugów macierzyistyah wytracilo sie 395 mg /Wo/ 3,-metylo-5/-/2-m8tyloamino-4-pi- irydylo/-il',2',4'-triazolu o temperaturze -topnienia 208—2aO°C.

Widmo N/MR /MejjSO/ d 7,98 /Id, 1H/, 7,05 /m, 3H/, 2,86 /szeroki s, 3H/, 2,42 /s, 3H/. :¦¦<¦.

Przyklad III. 3'-metylo45V2-etyloaiminor4-pi- rydyJloi/-a/,2',4'-triazol. 1,6 g /3,22 mim-dla/ 3'-metylo-6V2-chloro-4-piry- dyloZ-ll^S^-triazolu /otrzymanego wedlug przykla¬ du Ii/ zmieszano z 50 ml 7<)P/o wodnego roztworu etyloaminy i umieszczono w reaktorze o pojem¬ nosci 150 ml wykonanym ze stali nierdzewnej.

Reagenty ogrzewano przez 16,6 godziny w tempe¬ raturze 170°C. W analogiczny sposób 4,4 g /22,61 mmola/ 3,-metylo-i5/H/2-chloiro-4-pirydy)10(/-l/,2/,4/- -triazolu zmieszano z 50 ml 70fyo wodnego roztwo¬ ru etyloaminy i ogrzewano przez 16,5 godziny w temperaturze 170°C. Po ochlodzeniu, zawartosc o- bu reaktorów zatezono pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac surowy produkt w postaci bra¬ zowej masy. Usunieto wode poprzez kilkakrotne odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem z me¬ tanolem, w wyniku tego otrzymano surowy staly produkt o barwie brazowej. Surowy produkt kry¬ stalizowano z mieszaniny aeetonitryfl-etanol otrzy¬ mujac cialo stale o bairwie brazowej i o , tempe¬ raturze topnienia 22l3—227°C. Ponowna krystaliza¬ cja z mieszaniny acetonitryl-etanol dal 1,636 g /26^/a/ 3,-meltylo^5'-/2-etyloaiminQ-4^pirydylo/-l,,2/,4'- -triazolu w postaci bialawego ciala stalego o tem¬ peraturze topnienia 226-J228°C.

Widmo NJVLR/Me2SO/ d 8,03 /IH, oV, 7,03 /2H, m/, 6,57 /IH, t/, 3,33 /2H, m/, 2,43 /3H, s/, 1,17 /3H, t/.

Analiza elementarna dla wzoru C10H13N5 Obliczono: C 59,09 H 6,45 N 34,46 Znaleziono: C 58,76 IH 6,42 N 34,48 Przyklad IV. Wodzian 5'-./2-ohloro-4-pirydy- loM',2',4'-triazolu.

Przyklad ten podaje spcsób otrzymywania zwiaz¬ ków posrednich o wzorze 2. 6,9 g /49,8 mmola/ 2-dhloroizonikotynonitrylu zmieszano z katalityczna iloscia metanolami sodo¬ wego /3,8 moli/ .otrzymanego z 86,4 mg sodu me¬ talicznego w 100 ml metanolu. W ciagu 5 minut caly izonflkotynionitryl rozpuscil sie. Mieszanine u- trzymywanó przez 1 godzine w temperaturze 25°C a nastepnie dodano 3,0 g /49,9 mmola/ hydrazydu kwasu mrówkowego uzyskujac w ten sposób kla¬ rowny roztwór. Mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia. Po 3 godzinach wypadal osald. Kontynuo¬ wano utrzymywanie mieszaniny w stanie wrzenia w sumie pnzez 24 giodainy. Po oziebieniu odsaczono wytracony zólty osad. Lugi macierzyste zatezono otrzymujac druga porcje osadu. Sumaryczna wy¬ dajnosc procesu wyniosla 4,9 g /50l%/ 5'-/2-chloro- -4-pirydylo/-a',2',4'-triazolu o temperaturze topnie¬ nia 184—tt86°C.

Analiza elementarna dla wzoru C7H5CIN4 H20 Obliczono: C 42,33 H 3;55 N 28,21 25 30 Znaleziono: C 42,53 H 3,74 N 28,37 Przyklad V. 5,-/l2-etyloamino-4-pirydylci/-l/,2/, 4'-triazol. 4,8 g /26,53 mmola/ 5V^-chloro-4-pirydylo/l',2', 5 4'-triazolu /ctrzymanogo wedlug przykladu IV/ zmieszano z 70 ml wodnego roztworu etyloaminy i reagenty umieszczono w reaktorze o pojemnosci 150 ml wykonanym ze stali nierdzewnej. Reaktor ogrzewano przez 18 godzin w temjperaturze 170°C. 10 Po ochlodzeniu zawartosc reaktora odsaczono i przesacz odparowano otrzymujac pomaranczowy o- lej. Ten surowy produkt poddano oczyszczeniu chromaitograificznemu na 400 g zelu krzemionko¬ wego uzywajac jako eluent octan etylu. Otrzyma- 15 no 2,li58 g /43l°/»/ 5V2-etyioamino-4-pirydylio/-l',2',4'- -triazolu w postaci ciala stalego o zabarwieniu kremowym i o temperaturze topnienia 153—i15g°C.

Widmo* N1MIR ^Me2SO/ 8 8,3'8 /s, IH/, 7,9«3 A, IH/, 6,96 Im, 2H/, 6,53 /t, IH/, 3y25 /m, 2H/, ivl3 7t, 20 3iH/.

Analiza elemenitarna dla wzoru C9NUN5 Obliczono: C 57,12 H-5,86 N 37,02 Znaleziono: C 56,56 H 5,84 N 36,53 Przyklad VI. Pólwodzian 3'-etylo-5'-2-etyloa- mino-4-/pir3Hdyloi/-i',2/,4/-triazolu. 5,0 g /36,08 mmola/ 2-chloroizonikotynonitrylu zmieszano^ z kataliczna iloscia metanolanu sodowe¬ go w metanolu, przygotowanego ze 124 mg /5,39 mmola/ sodu i 100 ml metanolu. Roztwór miesza¬ no w temperaturze 25°C przez 1 godzine, po czym dodano 6,0 g /I31,9 mmola/ hydrazydu kwasu pro- pionowego. Mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia przez 40 godzin. Dodano nowa porcje 3,3 g /17,5 mimola2hydrazydu kwasu propionowego i u- trzymywano mieszanine w stanie wrzenia jeszcze przez 120 godzin. Po oziebieniu zatezono ja pod zmniejszonym cisnieniem do 'pomaranczowego o- leju, który roztarto z mieszanina eter-octan etylu- An -metanol aby usunac mala ilosc zóltego osadu, 40 - który nie zawieral grupy ohroimoforowej.

Roztwór macierzysty ponownie zatezono pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac pomaranczo¬ wy olej. Olej ten zmieszano z 75 ml 70tyo wodnego 43 roztworu etyloaminy i umieszczono w reaktorze stalowym o pojemnosci 150 ml. Reaktor ogrzewa¬ no pnzez 17 godzin w temperaturze 160°C. Po o- chlodzeriiu zawartosc reaktora zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac zielony olej, który 50 zadano mieszanina octanu etylu i metanolu w ce¬ lu usuniecia osadu nie wykazujacego absorbcji promieni ultrafioletowych.

Roztwory macierzyste ponownie zatezono pod próznia otrzymujac olej, który chromatografowano 55 na zelu krzemionkowym. Jako eluent stosowano mieszanine 95:5 octan etylu-metanol. W ten spo¬ sób otrzymano 2114,1 mg /2,&/*/ pólwodzianu 3'-ety- lo-5/-/2^etyloaiminoT4-pirydylo/-il',2/,4'-triaz!Olu o temperaturze topnienia 142—.144°C. 60 Widmo NMR/CDCI3/ <5: 9,3 /szeroki s, IH/, 7,8 /d, IH/, 7,53 — 7,2 /m, 3H/, 3,53 M, IH/ Vi H20/, 3,41 /m, 2iH/, 2,9fl /q 2H/, 1,40 /t, 3H/, 1,13 /t, 3H/.

Analiza elementarna dla wzoru C11H15N5. ;V« H20 Obliczono: . C 58,3® H 7flis \ . N 30,95 * Znaleziono: C 58,07 H 6,89 N 30,62134 315 9 Przyklad VII. 3'-nydroksymetyio-i5'-/2-chloro- -4-pirydyW-ll',2',4'-triazol.

•Przyklad ten ilustruje otrzymanie produktów przejsciowych okreslonych wzorem 2. 23;5 g /169,6 mimoli/ 2-cMoroizoniko'tynonitrylu rozpuszczono w 300 ml metanolu zawierajacego 21,7 mmola metylanu sodu sporzadzonego z 500 mg so¬ du. Roztwór mieszano przez 1 godzine w tempera¬ turze 2i5°C, po czym dodano 15,3 g /)16'9,6 mmola/ hydrazydu kwasu glikolowego. Mieszanine utrzy¬ mywano w stanie wrzenia przez 2,5 godziny. Po ochlodzeniu, mieszanine reakcyjna zatejzono pod izmniejlszonym cisnieniem i zastapiono metanol roz¬ tworem dioksan-woda 1:1 stosowanym jako roz¬ puszczalnik. Mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia przez 6 godzin, dodajac od czasu roztwór wodorotlenku sodowego, a:by^ utrzymac wartosc pH pomiedzy 9 a 10. Mieszanine przesadzono na gora¬ co i klarowny przesacz pozostawiono na 60 godzin w temperaturze 25°C. W tym czasie wytracil sie* osad S^hy^koksymetyfo-S^^-cMoro^^iryWylo/-!'^', 4'-tniazolu o temperaturze topntórila 106—d68°C w ilosci 17,6 g /4i9*/o/. Wedlug wysokorozdzielczej spektroskopii mateowej dla zwjariku o wzorze C8H7N4OCI: dla izotopu *701 masa czasteczkowa obliczona wynosila 212.0278, znaleziona 212.0274, dla izotopu •'Ol obliczona masa czasteczkowa 210.0308, znaleziona 210j03)11.

Widmo NMR/MeiSO) 8 8,43 7d, 1H/, 7,87 /m, 2H/, 4,67 /s, 2H.

Analiza elementarna dla wzoru C8H7ON4O Obliczono: C 45,62 H 3,35 N 26,60 Znaleziono: C 45,70 H 3,67 N 26,55 Przyklad VIII. a^ydrokteymetylo-S^/a-etylo- amino-4-piryidylo-i/-l',2',4'-itraazol. 5,0 g /23,74 mmola/ S^hydroksymetylo-iS^^-chlo- 10 15 20 25 as ro-4-piirydylo/-fl',2',4'-triazolu /otrzymanego sposo¬ bem podanym w przykladzie VII/ zmieszano ze 1O0 ml 50% . wodnego roztworu etyloaminy i u- mieszczono w reaktorze stalowym. Reaktor ogrze¬ wano przez 18 gadzin w temperaturze I80qC. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zatezono pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc roztarto z mieszanina metanolu i octanu etylu. Otrzymany 'bszowy osad /3,6 g/ odsaczono i rekryfcitalizowano z mieiszaniny octan etylu metanol. Otrzymano 1,9 g /&GP/qJ SMhydiroksymetylcMS^a-etylo-amino^-piry- dyiiOi/-il',2',4'-triazolu o temperaturze topnienia 226— 223°C.

Widmo NMR/Me2Sq/ d: 7,93 /d, 1H/, 6,97 /im, 2H7, 6,47 /t, liH/, 4,6 /:s, 2H/, 3,27 /m, 2H/, 2,83 /t, 3H/.

Analiza dla wzoru CioH^N^O Oblozono: C 54,78 H 5,98 N 31,96 Znaleziono: C 54,53 H 6,15 N 311,49 Zastrzel ze nie patentowe Sposób wytwarzania nowych 3'-podStawionych- J5'-i/2-amino-4-piryldylOi/-l/,2',4/-triazoli o wzorze o- gólnym 1, w którym Y oznacza atom wodoru, gru¬ pe hydroksymetylowa lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R oznacza gru'pe alkilowa a R' 0- znacza atom wodoru, gruipe metylowa lub etylowa i ich farmaceutycznie dopuszczalnyoh soli, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chlorowca a Y ma wyzej podane znaczenie, "kontaktuje sie z wodnym roz¬ tworem alkiloaminy o wzorze HNRR' i ewentual¬ nie przeksztalca sie otrzymany zwiazek w farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól. /134 315 H \.

Wzon h W-ii—\ H NRR' :i Wzór 2 N- + Y-C^ O NHNH2 Y-4 N N H Wztf/" 2 N 4 1N 4' 5' \3 2^ Y^2,rN N NRR1 H Tizórl Schemat DN-3, zam. 772/85 Cena 100 zl