FI99013C - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI99013C FI99013C FI883930A FI883930A FI99013C FI 99013 C FI99013 C FI 99013C FI 883930 A FI883930 A FI 883930A FI 883930 A FI883930 A FI 883930A FI 99013 C FI99013 C FI 99013C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl
- dihydro
- thienyl
- preparation
- diaminophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
99013
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bents-imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee analogiamenetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 1 " "'‘Vfz 1
10 rYYV
yX/
N/ N
H
15 jossa R1 ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat kulloinkin mahdollisesti tienyylillä tai fenyylillä substi-tuoitu, suoraketjuinen tai haaroittunut C1.6-alkyyliryhmä ja X on happi tai rikki, sekä niiden happoadditiosuolojen 20 valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti saatavilla uusilla bentsimid-atsolijohdannaisilla on käyttöä lääkkeinä.
Patenttijulkaisussa W0-A-8 601 204 ja EP-A-0 175 525 kuvataan yhdisteitä, joissa on substituenttina 25 OH- tai OR-ryhmä. Näillä tunnetuilla yhdisteillä on perifeerinen dopaminerginen vaikutus, joten ne soveltuvat korkean verenpaineen hoitoon. Uudet kaavan I mukaiset sub-stituoidut bentsiraidatsolit puolestaan omaavat keskeisen dopaminergisen vaikutuksen, joten ne soveltuvat keskusher-30 mostosairauksien hoitoon. Mainituissa kahdessa patenttijulkaisussa ei esitetä eikä edes ehdoteta, että liittämällä vain yksi tietynlainen substituentti bentsimidatsolin 4-asemaan saadaan yhdisteitä, joilla yllättäen on keskeinen dopaminerginen vaikutus.
35 Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet käsittävät myös mahdolliset tautomeeriset muodot.
99013 2
Hiilivetyryhminä R1 ja R2 tulevat kyseeseen suora-ketjuiset ja haaroittuneet alemmat alkyyliryhmät, joissa on korkeintaan 6 hiiliatomia.
Esimerkkeinä mainitakoon seuraavat mahdolliset ryh-5 mät: mm. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tert.-butyyli, sek.-butyyli, pentyyli, heksyy-li, 2-metyylibutyyli ja 2,2-dimetyylipropyyli.
Alkyyliryhmä voi olla substituoitu missä asemassa tahansa tienyylillä tai fenyylillä.
10 Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden, joilla on kaava I, suolat ovat happoadditiosuoloja ja ovat tavallisesti käytettyjen epäorgaanisten ja orgaanisten happojen, kuten vetykloridihapon, vetybromidihapon, rikkihapon, sitruunahapon, maleiinihapon tai fumaarihapon johdannai-15 siä.
Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että syklisoidaan yhdiste, jolla on yleinen kaava II
20 "2' 00 (oi 25 nh2 jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, karbonyylidi-imidatsolin tai tiokarbonyylidi-imidatsolin avulla ja ha-30 luttaessa muodostetaan sen jälkeen happoadditiosuoloja.
Syklisointi suoritetaan kohotetussa lämpötilassa, joka on korkeintaan liuottimen kiehumislämpötila, ja se lopetetaan tavallisesti n. 3 tunnin kuluttua.
Liuottimiksi sopivat inertit liuottimet, kuten hii-35 livedyt, sykliset ja asykliset eetterit tai alifaattiset alemmat alkoholit, kuten esimerkiksi tolueeni, bentseeni, 99013 3 ksyleeni, tetrahydrofurani, dioksaani, metanoli, etanoli, propanoli.
Suolojen muodostamiseksi yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet liuotetaan esimerkiksi alkoholiin tai metyleeni-5 kloridiin ja sekoitetaan halutun hapon konsentroidun alko-holiliuoksen kanssa huoneen lämpötilassa.
Bentsimidatsolit voivat saada aikaan dopaminergisiä ja edrenergisiä tapahtumia, jolloin voi esiintyä sekä vaikutuksia keskushermostosysteemiin että perifeerisiä vaiku-10 tuksia (PCT/DE 85/00275).
Yllättävästi osoittautui, että keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on erittäin pieniä annoksina suurempi dopaminerginen vaikutus kuin levodopalla tai bromi-kriptiinillä, samalla kun ei-toivotut sivuvaikutukset vä-15 henevät.
Vaikutustapansa perusteella keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet sopivat käytettäviksi hoidettaessa kes-kushermostosysteemin sairauksia, joihin dopaminergiset aineet vaikuttavat, kuten esimerkiksi Parkinsonin tauti, 20 akromegalia ja liiallinen maidonuotanto, sekä hoidettaessa sydän- ja verenkiertosairauksia kuten esimerkiksi korkeaa verenpainetta, sydämen vajaatoimintaa, Angina pectorista ja verenkiertohäiriöitä, erityisesti parannettaessa munuaisten verenkiertoa.
25 Keksinnön mukaisesti saatavien uusien yhdisteiden edulliset ominaisuudet käyvät ilmi mm. seuraavista koetuloksista: 99013 4
aO XX
'-i XX
H r- cm -H O vo h lh 00 ^ S ra +J +J 1 1
JC i-H O
X O ra h ra oo S s 00 ^ > §------
_ ® M
M X X
• 3 5 x x x a 3 x o x o • n σ» r* σ' m h a m h m ra '—’ .,J (SJ H r* Ή - v v +1 +1 +1 +1
2 01 vO 2 ^ 0,1 VO
+* fli — ra^jtino ω $ 7^ co τ* o- h >i ^ g- m in in co S MO) .
+j (0 E * m g ^ ^ ΙΛ Π g ro « $ ™ £ 2 X * 4-> O m 2 2 S /*\ « S g g s s 3 (/} ' ^ _j i _ji 5 x—* z—x o c ^ * n
iH \ / M 0)-----S
3 )-( ro -P . u •x x~ / ^—·\\ v .S n ^ h o o c Y—( f ro •g *AW/ S Ϊ § 2 ί + h n 2 6 y vrry Ä S ® o ί ® 5 « £ 4. e! p: n τί u’ t}i t.
§ ro S CO ^ vo O
_ 7 \ Ό O * ro « oc -h vo_____ rH ro \ -μ
H X 30 01 SO
-h x m m row o -ή aa ·—· iS iG tao M ne 5 2 2 +-> e ro 000,¾ +i ^ i +j ä o c T-, xx ^ oo i! m ro >i .* roro x 3 ™ co 2 2 cm X CC (OH 2 VO ^ ^ fi >1
3 H H O. —* ^ r-H 3 H
H E H ------Q φ 3 ro h +j «ÄO . -H -μ h 3 ö co s oi h ro m a 5 ,n £ >i oi
HO) hM°'Sh aO
„ _ -H +, OV 2 H * ero ro^+i+^^ro ro h -μ $ m ® C:i0 oh m q h iY 2 ro m
H H φ 2 ΙΌ 00 ’“t H SO
ro w > oi so X o (N <n 2 2 c o •HC c 2 H H -H ro A! H c H 3 h ro μη o ro a: ro xooww >c *: @9 s°:l
2 f~ *» "» r~ ‘ ® 'Y
-¾ ^ascsa:ov/ro •H ry en cm ra m V | m Kouuuvai ro a o ^ ^ ^ ^ a x __i r*** r*- r** r* Π M M M M · *
(T\ MH t-*H MH »A* LJ
»U -h m m rn m · · ?S * · μ kuouuxxc 99013 5
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja sisältävien lääkemuotojen valmistus suoritetaan (riippuen halutusta käyttötavasta: oraalinen, parenteraa-linen, intravenoosinen jne.) tavallisella tavalla saatta-5 maila vaikuttavat aineet sopivien lisäaineiden, kantaja-aineiden ja maunparannusaineiden kanssa haluttuihin käyttömuotoihin, kuten tableteiksi, rakeiksi, kapseleiksi, liuoksiksi, injektioliuoksiksi jne.
Lähtöaineiden valmistus on tunnettua tai se suori- 10 tetaan tunnettuja menetelmiä käyttäen.
Seuraavat esimerkit on takoitettu keksinnön selventämiseksi.
Lähtöaineiden valmistus N-[2-(2,3-diaminofenyyli)etyyli]-N,N-dipropyyli- 15 amiini a) 5,5 g 2,3-dinitrotolueenia kuumennetaan yhdessä 13,0 g:n kanssa bisdipropyyliamino-tert-butoksimetaania 2 tuntia lämpötilaan 60 eC. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos erotetaan haihtuvista aineosista suurtyhjössä. Saadaan 20 7,6 g B-dipropyyliamino-2,3-dinitrostyreeniä öljynä.
b) 7,6 g kohdassa a) saatua yhdistettä liuotetaan seokseen, joka sisältää 80 ml metanolia, 55 ml tetrahydro-furaania ja 11 ml jääetikkaa ja jäähdytään lämpötilaan -20 °C. Tähän liuokseen lisätään annoksittain 2,1 g nat- 25 riumsyaaniboorihydridiä. Sen jälkeen sekoitusta jatketaan 2 tuntia lämpötilassa 20 °C. Liuokseen lisätään sen jälkeen 45 ml 2 M vetykloridihappoa ja sekoitusta jatketaan tunnin ajan. Sitten reaktioseos haihdutetaan ja siirretään natriumvetykarbonaattiliuokseen. Vesifaasia uutetaan usei- 30 ta kertoja dietyylieetterillä. Eetterifaasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja sekoitetaan oksaalihappoon. Saostuma erotetaan suodattamalla ja pestään dietyylieetterillä. Sen jälkeen emäs vapautetaan käyttäen nat-riumvetykarbonaattiliuosta ja uutetaan dietyylieetterillä.
35 Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 1,5 g N-[2-(2,3-dinitrofenyyli)etyyli]-N,N-dipropyyliamiinia öljynä.
99013 6 c) 0,35 g kohdassa b) saatua yhdistettä liuotetaan 40 ml:an metanolia ja hydrataan, kun ensin on lisätty 0,05 g palladiumia hiilessä. Vedyn kulumisen päätyttyä katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos haihdu-5 tetaan. Saadaan 0,3 g N-[2-(2,3-diaminofenyyli)etyyli]- Ν,Ν-dipropyyliamiinia öljynä.
N-[2-(2,3-diaminofenyyli)etyyli]-N-(2-fenyylietyy-li)-N-propyyliamiini a) 9,1 g 2,3-dinitrotolueenia kuumennetaan 15,0 g:n 10 kanssa bisdimetyyliamino-tert-butoksimetaania [Chem. Ber.
101 (1968) 41] 4 tuntia lämpötilaan 70 °C. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos erotetaan haihtuvista aineosista suur-tyhjössä. Saadaan 10,1 g B-dimetyyliamino-2,3-dinitrosty-reeniä öljynä.
15 b) 10,1 g kohdassa a) saatua yhdistettä liuotetaan seokseen, joka sisältää 250 ml vettä ja 100 ml metanolia. Tähän seokseen lisätään 14,0 g hydroksyyliamiini-O-sulfo-nihappoa samalla sekoittaen. 12 tunnin kuluttua reaktio-seos haihdutetaan ja uutetaan useita kertoja dikloorime-20 taanilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja erotetaan suodattamalla. Haihdutuksen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 5,4 g 2,3-dinitro-fenyyliasetonitriiliä, jonka sulamispiste on 88-90 "C.
c) 5,4 g kohdassa b) saatua yhdistettä kuumennetaan 25 30 ml:ssa 60-% rikkihappoa 4 tuntia lämpötilaan 100 °C.
Jäähdytyksen ja suodatuksen jälkeen saadaan 4,9 g 2,3-dinitrofenyylietikkahappoa, jonka sulamispiste on 209-215 °C.
d) 2,8 g:an kohdassa c) saatua yhdistettä ja 30 2,0 g:an N-propyylifenetyyliamiinia [J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) 4664] 50 mlrssa dikloorimetaania lisätään lämpötilassa 0 °C 2,6 g N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä liuotettuna 30 ml:an dikloorimetaania. Kun seosta on sekoitettu 5 tuntia lämpötilassa 20 °C, suoritetaan suodatus.
35 Liuos pestään 2 M vetykloridihapolla, 2 M natriumhydroksi-dilla ja vedellä. Natriumsulfaatilla kuivauksen jälkeen 99013 7 suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 3,5 g N-fenyylietyy-li-N-propyyli-(2,3-dinitrofenyyli)asetamidia öljynä.
e) 3,4 g kohdassa b) saatua yhdistettä liuotetaan 40 ml:an tetrahydrofuraania. Lämpötilassa 0 eC koko ajan 5 sekoittaen lisätään tiputtamalla 13 ml 1 M boraaniliuosta tetrahydrofuraanissa. Sekoitusta jatketaan 12 tuntia lämpötilassa 20 °C. Sen jälkeen hydrolysoidaan vedellä ja sen jälkeen väkevällä vetykloridihapolla. Reaktioseos haihdutetaan ja neutraloidaan natriumkarbonaattiliuoksella.
10 Uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, erotetaan suodattamalla ja haihdutetaan. Saadaan 2,3 g N-[2-(2,3-dinitrofenyyli)etyyli]-N-(2-fenyylietyyli)-N-propyyliamiinia öljynä.
f) 1,5 g kohdassa e) saatua yhdistettä liuotetaan 15 100 ml:an metanolia ja hydrataan lisäämällä 0,2 g palla diumia hiilessä. Vedyn kulutuksen päätyttyä katalysaattori erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan. Saadaan 1,1 g N-[2-(2,3-diaminofenyyli)etyyli)-N-(2-fenyylietyy-li)-N-propyyliamiinia öljynä.
20 N- [2-(2,3-diaminofenyyli )etyyli] -N-me tyyli-N-butyy- liamiini a) 9,0 g 2,l,3-bentsotiadiatsoli-4-etikkahappoa (Zhurnal Obshchei Khimii 34 (1964) 1272) liuotetaan 100 ml:an dikloorimetaania ja sekoitetaan 16,8 ml:an tio-25 nyylikloridia. Seosta kuumennetaan 5 tuntia refluksoiden ja jäähdytyksen jälkeen haihtuvat aineosat poistetaan va-kuumissa. Jäännös siirretään 50 ml:an dikloorimetaania ja tiputetaan samalla jäillä jäähdyttäen liuokseen, joka sisältää 10,5 ml N-metyylibutyyliamiinia 50 ml:ssa dikloori-30 metaania. Tunnin kuluttua reaktioseos siirretään veteen ja orgaaninen faasi pestään 1 M vetykloridihapolla ja 1 M natriumhydroksidilla. Orgaaninen faasi kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutuksen jälkeen jäännös tislataan paineessa 0,025 mbar ja lämpötilassa 170 °C. Saadaan 11,2 g 35 N-butyyli-N-metyyli-2,1,3-bentsotiadiatsoli-4-asetamidia öljynä.
99013 8 b) 11,2 g kohdassa a) saatua yhdistettä liuotetaan 100 ml:an tetrahydrofuraania. Tämä liuos lisätään tiputtamalla typpiatmosfäärissä 170 ml:an 1 M boraaniliuosta tetrahydrof uraanissa samalla jäillä jäähdyttäen. Reaktioseok- 5 sen sekoitusta jatketaan lämpötilassa 20 °C 20 tunnin ajan. Sen jälkeen sekoitetaan varovasti 100 ml:an 63-% vetybromidihappoa. Seosta sekoitetaan vielä 4 tuntia ja haihdutetaan sen jälkeen vakuumissa. Jäännös siirretään veteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi 10 erotetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen asetonista. Saadaan 6,3 g 4-[2-(N-butyyli-N-metyyliamino)-etyyli]-2,l,3-bentsotiadiatsoli-hydrobromidia, jonka sulamispiste on 130 °C.
c) 2,0 g kohdassa b) saatua yhdistettä suspendoi-15 daan 30 ml:an tetrahydrofuraania. Koko ajan jäähdyttäen lisätään 0,7 g litiumalumiinihydridiä. 2 tunnin kuluttua erä laitetaan natriumvetykarbonaattiliuokseen ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 1,3 g N-[2-(2,3-di-20 aminofenyyli)etyyli]-N-metyyli-N-butyyliamiinia.
Samalla tavalla valmistetaan N-[2—(2,3-diaminofe-nyyli )etyyli] -N- [2— ( 2-tienyyli )etyyli] -N-propyyliamiinia ja N-[2—(2,3-diaminofenyyli)etyyli]-N-[2-(3-tienyyli)-etyyli]-N-propyyliamiinia.
25 Esimerkki 1 4- [ 2- (N-butyyli-N-metyyliamino )etyyli] -2,3-dihydro-2-bentsimidatsolitioni-hydrobromidi 650 mg N-[2-(2,3-diaminofenyyli)etyyli]-N-metyyli-N-butyyliamiinia ja 600 mg N,N'-tiokarbonyylidi-imidatso-30 lia liuotetaan 30 ml:an tetrahydrofuraania ja kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen suoritetaan haihdutus. Jäännös siirretään veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös siirretään etanoliin ja sekoite-35 taan 33-% vetybromidihappoon. Toistamiseen suoritetun haihdutuksen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen isopro- 99013 9 panolista. Saadaan 370 mg 4-[2-(N-butyyli)-N-metyyliami-no)etyyli-2,3-dihydro-2-bentsimidatsolitioni-hydrobromi-dia, jonka sulamispiste on 264-266 °C.
Esimerkki 2 5 4-[2-[N-(2-fenyylietyyli)-N-propyyliamino]etyyli]- 2,3-dihydro-2-bentsimidatsolitioni-hydrobromidi 370 mg:sta N-[2-(2,3-diaminofenyyli)etyyli]-N-(2-fenyylietyyli)-N-propyyliamiinia ja 230 mg:sta N,N'-tio-karbonyylidi-imidatsolia saadaan esimerkissä 1 kuvatulla 10 tavalla 170 mg 4-[2-[N-(2-fenyylietyyli)-N-propyyliamino]~ etyyli]-2,3-dihydro-2-bentsimidatsolitioni-hydrobromidia, jonka sulamispiste on 198-201 eC.
Esimerkki 3 4-[2-[N-propyyli-N-[2-(2-tienyyli)etyyliamino]]-15 etyyli]-2,3-dihydro-2-bentsimidatsoloni-fumaraatti 1,40 g N-[2-(2,3-diaminofenyyli)etyyli]-N-[2-(2-tienyyli)etyyli]-N-propyyliamiinia ja 0,70 g Ν,Ν'-karbo-nyylidi-imidatsolia liuotetaan 50 ml:an tetrahydrofuraania ja kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia. Jäähdytyksen 20 jälkeen suoritetaan haihdutus. Jäännös siirretään veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös siirretään etanoliin ja sekoitetaan fumaarihappoon. Toistamiseen suoritetun haihdutuksen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen 25 isopropanolista. Saadaan 0,55 g 4-[2-[N-propyyli-N-[2-(2- tienyyli )etyyliamino] ]etyyli]-2,3-dihydro-2-bentsimidatso-loni-fumaraattia, jonka sulamispiste on 170-173 °C.
Esimerkki 4 4-[2-(N,N-dipropyyliamino)etyyli]-2,3-dihydro-2-30 bentsimidatsolitioni-hydrobromidi 360 mg N-[2-(2,3-diaminofenyyli)etyyli]-N,N-dipro-pyyliamiinia kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia 30 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja 360 mg:n kanssa Ν,Ν'-tiokar-bonyylidi-imidatsolia. Haihdutuksen jälkeen jäännös sekoi-35 tetaan veteen ja metanoliin. Saostuma liuotetaan etanoliin ja muutetaan vetybromidihapon avulla hydrobromidiksi. Saa- 99013 10 daan 120 mg 4-[2-(N,N-dipropyyliamino)etyyli]-2,3-dihydro-2-bentsimidatsolitioni-hydrobromidia, jonka sulamispiste on 250-255 eC.
Esimerkki 5 5 4-[2-(N,N-dipropyyliamino)etyyli]-2,3-dihydro-2- bentsimidatsoloni-hydrobromidi 360 mg N-[2-(2,3-diaminofenyyli)etyyli]-N,N-dipro-pyyliamiinia kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia 30 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja 300 mg:n kanssa Ν,Ν'-karbo-10 nyylidi-imidatsolia. Haihdutuksen jälkeen jäännös siirre tään alkoholin vesiliuokseen ja sekoitetaan vetybromidi-happoon. Toistamiseen suoritetun haihdutuksen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolin ja dietyyli-eetterin seoksesta. Saadaan 90 mg 4-[2-(N,N-dipropyyliami-15 no)etyyli]-2,3-dihydro-2-bentsimidatsoloni-hydrobromidia, jonka sulamispiste on 189-192 °C.
Esimerkki 6 4- [2-( N-butyyli-N-metyyliamino)etyyli]-2,3-dihydro-2-bentsimidatsoloni-hydrobromidi 20 400 mg:sta N-[2-(2,3-diaminofenyyli)etyyli]-N-me- tyyli-N-butyyliamiinia ja 350 mg:sta N,N'-karbonyylidi-imidatsolia saadaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla 185 mg 4-[2-(N-butyyli-N-metyyliamino)etyyli]-2,3-dihydro-2-bentsimidatsoloni-hydrobromidia, jonka sulamispiste on 25 240-242 °C.
Esimerkki 7 4-[2-[N—(2-fenyylietyyli)-N-propyyliamino]etyyli]-2,3-dihydro-2-bentsimidatsoloni-fumaraatti 250 mg:sta N-[2-(2,3-diaminofenyyli)etyyli]-N-(2-30 fenyylietyyli)-N-propyyliamiinia ja 250 mg:sta Ν,Ν'-karbo- nyylidi-imidatsolia saadaan esimerkissä 3 kuvatulla tavalla 147 mg 4-[2-[N-(2-fenyylietyyli)-N-propyyliamino]etyyli] -2, 3-dihydro-2-bentsimidatsoloni-fumaraattia, jonka sulamispiste on 176-177 eC.
99013 11
Esimerkki 8 4-[2-[N-propyyli-N-[2-(2-tienyyli)etyyliamino]]-etyyli]-2,3-dihydro-2-bentsimidatsolitioni-hydrobromidi 450 mg:sta N-[2-(2,3-diaminofenyyli)etyyli]-N-[2-5 [2-tienyyli)etyyli]-N-propyyliamiinia ja 400 mg:sta N,N'~ tiokarbonyylidi-imidatsolia saadaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla 260 mg 4-[2-[N-propyyli-N-[2-(2-tienyyli)etyyli amino] ] etyyli]-2,3-dihydro-2-bentsimidatsolitioni-hydro-bromidia, jonka sulamispiste on 193-195 °C.
10 Esimerkki 9 4- [ 2-[N-propyyli-N-[2—(3-tienyyli)etyyliamino]]-etyyli]-2,3-dihydro-2-bentsimidatsoloni-fumaraatti 450 mg:sta N-[2-(2,3-diaminofenyyli)etyyli]-N-[2-[3-tienyyli)etyyli]-N-propyyliamiinia ja 230 mg:sta N,N'-15 karbonyylidi-imidatsolia saadaan esimerkissä 3 kuvatulla tavalla 173 mg 4-[2-[N-propyyli-N-[2-(3-tienyyli)etyyli-amino] ]etyyli] -2,3-dihydro-2-bentsimidatsoloni-fumaraat-tia, jonka sulamispiste on 114-117 °C.
Esimerkki 10 20 4 - [ 2-[N-propyyli-N-[2-(3-tienyyli)etyyliamino]]- etyyli]-2,3-dihydro-2-bentsimidatsolitioni-fumaraatti 900 mg:sta N-[2-(2,3-diaminofenyyli)etyyli]-N-[2-[3-tienyyli)etyyli]-N-propyyliamiinia ja 500 mgrsta N,N'-tiokarbonyylidi-imidatsolia saadaan esimerkissä 3 kuvatul-25 la tavalla 455 mg 4-[2-[N-propyyli-N-[2-(3-tienyyli)etyy-liamino]]etyyli]-2,3-dihydro-2-bentsimidatsolitioni-fuma-raattia, jonka sulamispiste on 207-209 °C.
Claims (5)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla 5 on yleinen kaava I fi1 X N-CH -CH„ H VJ Λ 10 (Q V* (i> 11 H 15 jossa R1 ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat kulloinkin mahdollisesti tienyylillä tai fenyylillä substi-tuoitu, suoraketjuinen tai haaroittunut C1.6-alkyyliryhmä ja X on happi tai rikki, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että syklisoi- 20 daan yhdiste, jolla on yleinen kaava II R 1 25 ΓΤΛ (II) nh2 jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, karbonyylidi- 30 imidatsolin tai tiokarbonyylidi-imidatsolin avulla ja haluttaessa muodostetaan sen jälkeen happoadditiosuola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[2-(N,N-dipropyyli-amino)etyyli]-2,3-dihydro-2-bentsimidatsolitioni. 99013
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[2-(N,N-dipropyyli-amino)etyyli]-2,3-dihydro-2-bentsimidatsoloni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan 4-[2-[N-(2-fenyyli- etyyli)-N-propyyliamino] etyyli] -2,3-dihydro-2-bentsimidat-soloni.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[2-N-propyyli-N-[2- 10 (2-tienyyli )etyyliamino] etyyli] -2,3-dihydro-2-bentsimidat- solitioni. 99013
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873728695 DE3728695A1 (de) | 1987-08-25 | 1987-08-25 | Neue benzimidazol-derivate |
| DE3728695 | 1987-08-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883930A0 FI883930A0 (fi) | 1988-08-25 |
| FI883930A FI883930A (fi) | 1989-02-26 |
| FI99013B FI99013B (fi) | 1997-06-13 |
| FI99013C true FI99013C (fi) | 1997-09-25 |
Family
ID=6334659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883930A FI99013C (fi) | 1987-08-25 | 1988-08-25 | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4925854A (fi) |
| EP (1) | EP0304789B1 (fi) |
| JP (1) | JP2818170B2 (fi) |
| AT (1) | ATE86982T1 (fi) |
| AU (1) | AU615939B2 (fi) |
| CA (1) | CA1330440C (fi) |
| DD (1) | DD274215A5 (fi) |
| DE (2) | DE3728695A1 (fi) |
| DK (1) | DK169701B1 (fi) |
| ES (1) | ES2054752T3 (fi) |
| FI (1) | FI99013C (fi) |
| HU (1) | HU201746B (fi) |
| IE (1) | IE63283B1 (fi) |
| IL (1) | IL87561A (fi) |
| NO (1) | NO170852C (fi) |
| PT (1) | PT88326B (fi) |
| ZA (1) | ZA886336B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE914003A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-20 | Astra Pharma Prod | Biologically Active Amines |
| US5371102A (en) * | 1992-03-11 | 1994-12-06 | University Of Hawaii | Compositions and methods of inhibiting thyroid activity |
| IL113472A0 (en) | 1994-04-29 | 1995-07-31 | Lilly Co Eli | Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists |
| US5565454A (en) * | 1995-05-31 | 1996-10-15 | Ergo Science, Incorporated | Method for preventing intervention-associated stenosis and other symptoms associated with stenosis of blood vessels following non-bypass, invasive interventions |
| TW356468B (en) * | 1995-09-15 | 1999-04-21 | Astra Pharma Prod | Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same |
| GB9526511D0 (en) * | 1995-12-23 | 1996-02-28 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutically active compounds |
| WO2004032861A2 (en) * | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents |
| SG11201402551YA (en) | 2011-12-16 | 2014-08-28 | Colgate Palmolive Co | Color changing compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3813409A (en) * | 1972-07-31 | 1974-05-28 | Squibb & Sons Inc | Benzimidazolinone compounds |
| DE3042481A1 (de) * | 1980-11-11 | 1982-06-16 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | (omega)-(2-oxo-benzazolinyl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4367337A (en) * | 1981-01-05 | 1983-01-04 | The Sherwin-Williams Company | Process for conversion of benzimidazolones to benzotriazoles |
| DE3586123D1 (de) * | 1984-08-15 | 1992-07-02 | Schering Ag | Neue dopamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| US4554287A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | Antihypertensive 7-[2-(dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones |
-
1987
- 1987-08-25 DE DE19873728695 patent/DE3728695A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-08-17 ES ES88113339T patent/ES2054752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-17 AT AT88113339T patent/ATE86982T1/de active
- 1988-08-17 EP EP88113339A patent/EP0304789B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-17 DE DE8888113339T patent/DE3879322D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-22 IE IE255288A patent/IE63283B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-23 JP JP63207486A patent/JP2818170B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-23 DD DD88319141A patent/DD274215A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-24 HU HU884447A patent/HU201746B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-24 PT PT88326A patent/PT88326B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-24 NO NO883776A patent/NO170852C/no unknown
- 1988-08-24 CA CA000575617A patent/CA1330440C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-25 IL IL87561A patent/IL87561A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 FI FI883930A patent/FI99013C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 US US07/236,383 patent/US4925854A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-25 AU AU21498/88A patent/AU615939B2/en not_active Ceased
- 1988-08-25 ZA ZA886336A patent/ZA886336B/xx unknown
- 1988-08-25 DK DK474288A patent/DK169701B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI883930A0 (fi) | 1988-08-25 |
| AU2149888A (en) | 1989-03-02 |
| NO170852B (no) | 1992-09-07 |
| JP2818170B2 (ja) | 1998-10-30 |
| ZA886336B (en) | 1989-04-26 |
| DK474288A (da) | 1989-02-26 |
| IE882552L (en) | 1989-02-25 |
| IL87561A0 (en) | 1989-01-31 |
| US4925854A (en) | 1990-05-15 |
| HUT49589A (en) | 1989-10-30 |
| PT88326B (pt) | 1995-03-31 |
| NO170852C (no) | 1992-12-16 |
| IE63283B1 (en) | 1995-04-05 |
| NO883776D0 (no) | 1988-08-24 |
| DD274215A5 (de) | 1989-12-13 |
| ATE86982T1 (de) | 1993-04-15 |
| DE3879322D1 (de) | 1993-04-22 |
| EP0304789A3 (en) | 1989-10-04 |
| DK474288D0 (da) | 1988-08-25 |
| CA1330440C (en) | 1994-06-28 |
| FI883930A (fi) | 1989-02-26 |
| DK169701B1 (da) | 1995-01-16 |
| EP0304789A2 (de) | 1989-03-01 |
| HU201746B (en) | 1990-12-28 |
| JPS6468359A (en) | 1989-03-14 |
| AU615939B2 (en) | 1991-10-17 |
| NO883776L (no) | 1989-02-27 |
| FI99013B (fi) | 1997-06-13 |
| ES2054752T3 (es) | 1994-08-16 |
| PT88326A (pt) | 1989-06-30 |
| DE3728695A1 (de) | 1989-03-09 |
| IL87561A (en) | 1993-02-21 |
| EP0304789B1 (de) | 1993-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0463969B1 (fr) | Nouveau composés de l'acide 4-amino butyrique leur procédé de préparation et les préparations pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1467974B1 (fr) | Derives de benzimidazole et leur utilisation comme antagonistes de gnrh | |
| FR2654725A1 (fr) | Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FI99013C (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FR2764889A1 (fr) | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0244803B1 (en) | Novel dopamine beta hydroxylase inhibitors | |
| EP0478446A1 (fr) | Nouvelles amines alkyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| NZ243959A (en) | Substituted pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| FI114094B (fi) | Menetelmä substituoitujen indolonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP1144408B1 (fr) | N-(piperidin-4-yl)-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zines-2-amines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0638568B1 (fr) | Pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA1220479A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux derives heterocycliques substitues par un radical amine, et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| EP1143971B1 (fr) | 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothiourees substituees, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2008523123A (ja) | メタロプロテアーゼの阻害剤として使用される新規な環状尿素類 | |
| FR2539415A1 (fr) | Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2500828A1 (fr) | Derives de 4-(5)-alkylmercaptoimidazole, procede de preparation de ceux-ci et medicaments les contenant | |
| MXPA01002191A (en) | Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in medicines | |
| MXPA01007412A (en) | Substituted 1-(pieridin-4-yl)-3-(aryl) isothioureas their preparation and therapeutic application | |
| WO2004043947A1 (fr) | Nouveau derives de la pyridine, leur procede de preparation et l es compositions pharmaceutiques quiles contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |